DOVATO cpr pell 50/300 mg

Principi attivi

Dolutegravir (come dolutegravir sodico, equivale a 2,56 – 3,05 mg di sodio per compressa), lamivudina.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato (equivale a 1,09 – 1,64 mg di sodio per compressa), magnesio stearato, mannitolo, povidone K29/32, sodio stearil fumarato (equivale a 0,35 mg di sodio per compressa).

Rivestimento della compressa: ipromellosa (E464), macrogol, titanio diossido (E171).

Il contenuto complessivo di sodio è pari a 4,01 – 5,04 mg di sodio per compressa.

Compressa rivestita con film da 50 mg di dolutegravir (come dolutegravir sodico) e 300 mg di lamivudina.

Dovato è indicato per il trattamento delle infezioni da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con un peso corporeo di almeno 40 kg, non trattati in precedenza, o in sostituzione di una terapia antiretrovirale (ATR) attuale in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con un peso corporeo di almeno 40 kg, in soppressione virologica da almeno 6 mesi con una terapia antiretrovirale stabile (HIV-1 RNA <50 copie/ml) senza fallimento virologico nell'anamnesi e nei quali non sono state dimostrate mutazioni HIV-1 contro la classe degli inibitori dell'integrasi o contro inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (cfr. Proprietà/effetti).

Il trattamento va avviato da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

La dose raccomandata di Dovato per adulti e adolescenti con un peso minimo di 40 kg è di una compressa una volta al giorno.

Dovato può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Dovato è una compressa ad associazione fissa e non deve essere prescritto a pazienti per i quali sono necessari aggiustamenti della dose, per esempio pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.

Per i casi in cui si rende necessario un aggiustamento della dose a causa di interazioni farmacologiche, è disponibile un preparato separato del dolutegravir (Tivicay) (cfr. Interazioni).

Nei pazienti con HIV-1 resistente agli inibitori dell'integrasi, Dovato non è raccomandato. In questi casi, il medico deve consultare l'informazione professionale di Tivicay.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini

Dovato non deve essere usato in bambini sotto i 12 anni di età o con un peso inferiore a 40 kg. Non sono disponibili dati clinici su questa associazione e un aggiustamento della dose non è possibile. Si devono consultare le informazioni sul prodotto del dolutegravir e della lamivudina.

Pazienti anziani

Sull'uso di dolutegravir e lamivudina in pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono disponibili solo dati limitati. Tuttavia non ci sono evidenze che indichino la necessità di un dosaggio diverso nei pazienti anziani rispetto ad adulti più giovani (cfr. Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali). Nel trattamento dei pazienti anziani si deve tenere conto di fattori frequenti quali riduzione della funzionalità epatica e renale, disturbi ematologici e medicamenti concomitanti.

Disturbi della funzionalità renale

Mentre per il dolutegravir nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose, la dose di lamivudina deve essere diminuita a causa della clearance ridotta. Pertanto Dovato non è raccomandato nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. Nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min, l'esposizione alla lamivudina aumenta in misura significativa (cfr. Avvertenze e misure precauzionali, cfr. Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali).

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh grado A o B) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Tuttavia in questi pazienti vanno monitorati i parametri epatici clinico-chimici. Non sono disponibili dati per il dolutegravir nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (Child-Pugh grado C) (cfr. Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali).

Dovato è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a dolutegravir o lamivudina o a uno qualsiasi degli altri componenti del preparato.

Dovato non deve essere somministrato in concomitanza con medicamenti a spettro terapeutico stretto che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), quali dofetilide, pilsicainide o fampridina (nota anche come dalfampridina); (cfr. Interazioni).

Dovato non deve essere somministrato in concomitanza con alte dosi di cotrimossazolo, come quelle utilizzate per il trattamento delle infezioni da Pneumocystis jirovecii.

Questa rubrica contiene le avvertenze e le misure precauzionali specifiche relative al dolutegravir e alla lamivudina. Non ci sono ulteriori avvertenze e misure precauzionali specifiche per Dovato.

Ipersensibilità

Con gli inibitori dell'integrasi, tra cui il dolutegravir, sono state riportate reazioni da ipersensibilità. Tali reazioni sono state caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici e talvolta disfunzioni d'organo, tra cui danni epatici. Alla comparsa dei segni e dei sintomi di una reazione da ipersensibilità (tra cui eruzione cutanea grave o associata a febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vescicole cutanee, infiammazioni/ulcere della mucosa orale, congiuntivite, edema della faccia, epatite, eosinofilia, angioedema), bisogna sospendere immediatamente Dovato o altri principi attivi sospetti. Occorre monitorare le condizioni cliniche, compresi i valori delle aminotransferasi epatiche. Se necessario, si deve avviare un trattamento appropriato. Se il trattamento con Dovato o altri principi attivi sospetti viene interrotto troppo tardi in seguito alla comparsa di una reazione da ipersensibilità, la reazione può assumere proporzioni tali da mettere in pericolo la vita.

Acidosi lattica

Durante il trattamento con analoghi nucleosidici è stata riportata la comparsa di acidosi lattica, di regola associata a epatomegalia e steatosi epatica. I primi segni (iperlattatemia sintomatica) comprendono disturbi digestivi benigni (nausea, vomito e dolore addominale), malessere aspecifico, inappetenza, calo ponderale, sintomi respiratori (respirazione rapida e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria).

L'acidosi lattica è correlata a mortalità elevata e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.

L'acidosi lattica compare generalmente dopo pochi o diversi mesi di trattamento.

Il trattamento con analoghi nucleosidici va interrotto alla comparsa di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/acidosi lattica, epatomegalia progressiva o aumento rapido dei livelli di transaminasi.

È necessaria cautela quando si somministrano analoghi nucleosidici a pazienti (soprattutto donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per malattie epatiche e steatosi epatica (compresi determinati medicamenti e alcool). I pazienti con coinfezione da epatite C trattati con interferone alfa e ribavirina costituiscono un particolare gruppo a rischio.

I pazienti a rischio aumentato devono essere strettamente monitorati.

Lipidi sierici e glicemia

Durante una terapia antiretrovirale si può verificare un aumento delle concentrazioni dei lipidi sierici e del glucosio ematico. A ciò possono concorrere anche il controllo della malattia e i cambiamenti dello stile di vita. Si deve prendere in considerazione la determinazione delle concentrazioni dei lipidi sierici e del glucosio ematico. I disturbi del metabolismo lipidico vanno trattati a seconda delle esigenze cliniche.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV e grave deficit immunitario, al momento dell'avvio della terapia antiretrovirale (ART) di associazione può comparire una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue che causa condizioni cliniche gravi o il peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate per lo più entro le prime settimane o i primi mesi dall'inizio della ART. Ne costituiscono esempi la retinite da CMV, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso denominata PCP). Qualsiasi sintomo infiammatorio va subito accertato e, se necessario, va avviato il trattamento. Sono state riportate patologie autoimmuni (quali morbo di Basedow, polimiosite e sindrome di Guillain-Barré) nell'ambito di una riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo alla comparsa dei sintomi è variabile. Queste malattie possono comparire molti mesi dopo l'inizio del trattamento e manifestarsi talvolta in maniera atipica.

All'inizio del trattamento con dolutegravir, in alcuni pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C si è osservato un aumento dei parametri di funzionalità epatica, che è indice di una sindrome da riattivazione immunitaria. Nei pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C si raccomanda di monitorare i parametri epatici clinico-chimici (cfr. Pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B (HBV) più avanti in questa rubrica).

Pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B

È necessaria la dovuta prudenza nell'avviare o nel continuare un trattamento efficace contro l'epatite B, nel caso in cui nei pazienti con una coinfezione da virus dell'epatite B venga iniziato un trattamento con Dovato.

Gli studi clinici e l'esperienza post-marketing con la lamivudina hanno dimostrato che alla fine del trattamento con lamivudina determinati pazienti con epatite B cronica presentano segni clinici e risultati di laboratorio di una recidiva dell'epatite, che può avere conseguenze più gravi nei pazienti con malattia epatica scompensata. Quando si interrompe la somministrazione di Dovato in pazienti con coinfezione da HBV, si deve prendere in considerazione il monitoraggio periodico sia dei valori della funzionalità epatica sia dei marcatori della replicazione dell'HBV.

Epatotossicità

Nei pazienti trattati con una terapia contenente dolutegravir, sono stati riportati effetti collaterali epatici (cfr. Effetti indesiderati). I pazienti con epatite B o C sottostante o con aumenti pronunciati delle transaminasi prima del trattamento possono presentare un aumentato rischio di peggioramento o sviluppo di aumenti del livello delle transaminasi. Inoltre, in alcuni pazienti che ricevevano terapie contenenti dolutegravir, l'aumento delle transaminasi era associato a una sindrome da immunoricostituzione o alla riattivazione dell'epatite B, in particolare in una situazione in cui la terapia anti-epatite era stata interrotta. Casi di tossicità epatica, tra cui valori epatici aumentati nel siero ed epatite, sono stati riportati anche nei pazienti che ricevevano un regime a base di dolutegravir e non presentavano malattie epatiche preesistenti o altri fattori di rischio identificabili. Con regimi contenenti dolutegravir è stato riportato un danno epatico da medicamenti che porta a insufficienza epatica acuta, fino al trapianto di fegato e all'esito fatale con Triumeq (dolutegravir, abacavir, lamivudina). Si raccomanda il monitoraggio dell'epatotossicità. Nei pazienti che sviluppano segni di scompenso epatico va presa in considerazione una terapia alternativa.

Infezioni opportunistiche

Come con qualsiasi altra terapia antiretrovirale, anche con Dovato sussiste sempre il rischio di infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di queste patologie associate all'HIV.

Utilizzo nei pazienti con disturbi della funzionalità renale di grado moderato

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min trattati con Dovato, l'esposizione alla lamivudina (AUC) può essere da 1,6 a 3,3 volte superiore a quella dei pazienti con clearance della creatinina ≥50 ml/min. Non sono disponibili dati di sicurezza provenienti da studi randomizzati e controllati che confrontino Dovato con i singoli componenti in pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min che hanno ricevuto una dose aggiustata di lamivudina. Negli studi di omologazione originari per la lamivudina, all'uso combinato con zidovudina sono state associate esposizioni alla lamivudina più elevate, con tassi più alti di tossicità ematologica (neutropenia e anemia), sebbene le interruzioni dello studio dovute a neutropenia o anemia si siano verificate in <1% dei pazienti. Possono comparire altri effetti collaterali associati alla lamivudina (come disturbi gastrointestinali ed epatici).

I pazienti con clearance della creatinina persistentemente compresa tra 30 e 49 ml/min trattati con Dovato devono essere monitorati per rilevare eventuali effetti collaterali associati alla lamivudina (in particolare le tossicità ematologiche). Nel caso in cui si presenti o peggiori una neutropenia o un'anemia è indicato un aggiustamento della dose di lamivudina secondo quanto riportato nell'informazione professionale della lamivudina. Poiché con Dovato ciò non è fattibile, si deve interrompere l'assunzione di Dovato e utilizzare i singoli componenti al fine di riprodurre il regime terapeutico.

Trasmissione dell'infezione

I risultati di studi osservazionali hanno dimostrato che non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell'HIV, qualora venga raggiunta e mantenuta la soppressione virale. Tuttavia, se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non viene raggiunta e mantenuta, non si può escludere il rischio di una trasmissione sessuale dell'HIV.

Interazioni con altri medicamenti

È necessaria prudenza nella somministrazione assieme ad altri medicamenti (soggetti a prescrizione medica o senza obbligo di ricetta) che potrebbero influire sull'esposizione a dolutegravir e lamivudina, o assieme a medicamenti la cui esposizione è influenzata da Dovato (cfr. Interazioni).

Dovato non deve essere usato con altri medicamenti contenenti dolutegravir, lamivudina o emtricitabina (cfr. Interazioni), a meno che non sia necessaria una dose aggiuntiva di 50 mg di dolutegravir a causa di interazioni farmacologiche.

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno se somministrato in concomitanza con rifampicina, carbamazepina, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), efavirenz, nevirapina o tipranavir/ritonavir (cfr. Interazioni).

Il dolutegravir non va somministrato in concomitanza con antiacidi contenenti cationi polivalenti. Pertanto si raccomanda di somministrare Dovato 2 ore prima o 6 ore dopo questi medicamenti (cfr. Interazioni).

Dovato deve essere assunto 2 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di integratori di calcio o ferro (cfr. Interazioni).

Il dolutegravir ha causato un aumento delle concentrazioni di metformina. Quando si inizia o si interrompe la co-somministrazione con Dovato, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di metformina per mantenere il controllo glicemico (cfr. Interazioni).

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Poiché Dovato contiene dolutegravir e lamivudina, con Dovato sono possibili tutte le interazioni osservate con questi principi attivi somministrati singolarmente. Date le differenze di metabolismo ed eliminazione, non sono previste interazioni rilevanti tra il dolutegravir e la lamivudina.

Effetti del dolutegravir e della lamivudina sulla farmacocinetica di altri medicamenti

In vitro il dolutegravir ha mostrato effetti inibitori diretti assenti o deboli (IC₅₀ >50 μM) sugli enzimi citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 o UGT2B7, e sui trasportatori Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 o MRP4. In vitro il dolutegravir non ha prodotto alcuna induzione di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. In vivo il dolutegravir non ha avuto alcun effetto sul midazolam, un substrato del CYP3A4. Sulla base di questi dati non si prevede che il dolutegravir abbia effetti sulla farmacocinetica di medicamenti che sono substrati degli enzimi o dei trasportatori citati.

Negli studi di interazione, il dolutegravir non ha presentato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicamenti: tenofovir, ritonavir, metadone, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirina, fosamprenavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, daclatasvir e contraccettivi orali a base di norgestimato ed etinilestradiolo.

In vitro, il dolutegravir ha inibito il trasportatore renale OCT2 (IC50 = 1,93 µM), il trasportatore MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) e il trasportatore MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). Data l'esposizione del dolutegravir in vivo, sussiste un basso potenziale di influenza sul trasporto di substrati per MATE2-K in vivo. In vivo, il dolutegravir aumenta le concentrazioni plasmatiche dei principi attivi per i quali l'eliminazione è dipendente da OCT2 o MATE1 (p. es. dofetilide, pilsicainide, fampridina [nota anche come dalfampridina] o metformina) (cfr. tabella 1).

In vitro, il dolutegravir ha inibito i trasportatori renali basolaterali OAT1 (IC50 = 2,12 µM) e OAT3 (IC50 = 1,97 µM). Tuttavia, il dolutegravir non ha avuto alcun effetto evidente sulla farmacocinetica in vivo dei substrati per OAT tenofovir e acido para-aminoippurico, pertanto presenta solo uno scarso potenziale di interazioni farmacologiche tramite l'inibizione degli OAT. I possibili effetti di un'inibizione di OAT3 non sono stati studiati in vivo, quindi è possibile un aumento delle concentrazioni plasmatiche di un principio attivo eliminato attraverso OAT3.

In vitro la lamivudina non esplica alcuna inibizione o induzione degli enzimi CYP (p. es. CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) e nessuna o solo una debole inibizione dei trasportatori di principi attivi OATP1B1, OATP1B3, BCRP e Pgp, OCT3, MATE1 o MATE2-K. Pertanto non si prevede che la lamivudina influisca sulle concentrazioni plasmatiche di sostanze medicamentose che sono substrati di questi enzimi o trasportatori.

Sebbene in vitro la lamivudina inibisca OCT1 e OCT2, con l'esposizione raggiunta alla posologia terapeutica (300 mg) sussiste solo una scarsa probabilità che influisca sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati di questi trasportatori.

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica del dolutegravir e della lamivudina

Il dolutegravir viene eliminato principalmente attraverso la via metabolica dell'UGT1A1. Il dolutegravir è inoltre un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP.

Induttori: gli induttori di UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp o BCRP possono pertanto portare a una diminuzione della concentrazione plasmatica e dell'effetto terapeutico del dolutegravir.

Rifampicina, carbamazepina, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), efavirenz, nevirapina o tipranavir/ritonavir hanno ridotto in misura significativa le concentrazioni plasmatiche del dolutegravir e rendono quindi necessario un aggiustamento della dose di dolutegravir a 50 mg due volte al giorno. Per i casi in cui si rende necessario un aggiustamento della dose a causa di interazioni farmacologiche, è disponibile un monopreparato di dolutegravir (Tivicay). Circa 12 ore dopo Dovato deve essere somministrata una dose aggiuntiva da 50 mg di dolutegravir (Tivicay). In questi casi va consultata l'informazione professionale di Tivicay.

Inhibitori: la somministrazione concomitante di dolutegravir e altri medicamenti che inibiscono UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/o Pgp può causare un aumento della concentrazione plasmatica del dolutegravir (cfr. tabella 1).

Uno studio sulle interazioni con atazanavir, inibitore di UGT1A1, ha evidenziato un aumento (+ 90% AUC) delle concentrazioni plasmatiche di dolutegravir, che però probabilmente non richiede alcun aggiustamento della dose. Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, prednisone, rifabutina, daclatasvir e omeprazolo non hanno avuto effetti, o questi sono stati solo minimi, sulla farmacocinetica del dolutegravir; nella somministrazione concomitante con questi medicamenti non è necessario, quindi, alcun aggiustamento della dose di dolutegravir.

In vitro, il dolutegravir non è un substrato dei polipeptidi trasportatori di anioni organici umani (OATP)1B1, OATP1B3 o OCT1, pertanto i medicamenti che modulano solo queste molecole di trasporto non dovrebbero influenzare le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir.

La probabilità di interazioni metaboliche con la lamivudina è bassa per via del limitato metabolismo, del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance quasi completamente renale. La lamivudina non viene degradata in misura rilevante dagli enzimi CYP. Sebbene in vitro la lamivudina si sia dimostrata un substrato di BCRP e Pgp, è improbabile che gli inibitori di questi trasportatori di efflusso influiscano sulla disponibilità di lamivudina data la sua elevata biodisponibilità. In vitro la lamivudina si dimostra un substrato di MATE1, MATE2-K e OCT2 ed è dimostrato che il trimetoprim (un inibitore di questi trasportatori di principi attivi) aumenta le concentrazioni plasmatiche di lamivudina; tuttavia, l'entità del risultante aumento non dovrebbe però avere rilevanza clinica, di conseguenza non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di lamivudina. La lamivudina è un substrato del trasportatore di captazione epatica OCT1. Siccome l'eliminazione epatica ha solo un ruolo minore nella clearance della lamivudina, le interazioni farmacologiche dovute all'inibizione di OCT1 non dovrebbero avere rilevanza clinica.

Nelle tabelle 1 e 2 sono riportate alcune interazioni con altri medicamenti. Le raccomandazioni si basano sugli studi di interazione o sulle previsioni di interazione in ragione dell'attesa entità dell'interazione e del potenziale di eventi indesiderati seri o di perdita di efficacia. Non si prevede che Dovato venga somministrato in concomitanza con altri principi attivi antivirali specifici per l'HIV-1; pertanto questi dati hanno solo uno scopo informativo.

Tabella 1: Interazioni farmacologiche studiate con il dolutegravir

Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓ = riduzione; ↔ = nessuna variazione significativa; AUC = area sotto la curva concentrazione/tempo; C_max= massima concentrazione plasmatica osservata, Cτ = concentrazione alla fine dell'intervallo fra le dosi

Tabella 2: Interazioni farmacologiche studiate con la lamivudina

Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↔ = nessuna modifica significativa; AUC = area sotto la curva concentrazione/tempo

Gravidanza

Sono disponibili solo informazioni limitate sull'uso di Dovato in gravidanza. Dovato va usato in gravidanza solo se i benefici attesi per la madre superano i possibili rischi per il feto.

Due studi osservazionali sugli esiti della gravidanza condotti in Botswana (Tsepamo) ed Eswatini su oltre 14 000 donne che al momento del concepimento ricevevano trattamenti contenenti dolutegravir, non hanno messo in evidenza alcuna differenza statisticamente significativa riguardante il rischio di difetti del tubo neurale in neonati le cui madri al momento del concepimento ricevevano dolutegravir, rispetto ai neonati di donne che al momento del concepimento ricevevano un trattamento non contenente dolutegravir o ai neonati di donne HIV-negative. Questi studi confutano il risultato originario di un'analisi provvisoria dello studio Tsepamo, che suggeriva un possibilie aumento del rischio.

Nello studio Tsepamo, che comprendeva oltre 9460 esposizioni al dolutegravir al momento del concepimento, la prevalenza di difetti del tubo neurale nei lattanti di donne che avevano ricevuto dolutegravir al momento del concepimento era 0,11% (10/9460). Questo corrispondeva alla prevalenza di schemi di trattamento non contenenti dolutegravir (0,11%; 25/23 664) e non differiva significativamente dalla prevalenza nei lattanti di donne senza HIV (0,07%; 108/170 723).

Nello studio Eswatini, che comprendeva oltre 4800 esposizioni al dolutegravir al momento del concepimento, la prevalenza di difetti del tubo neurale nei lattanti di donne che avevano ricevuto dolutegravir al momento del concepimento era 0,08% (4/4832) e corrispondeva a quella nei lattanti di donne senza HIV (0,08%; 13/17 270).

L'incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale è pari allo 0,05-0,1% dei nati vivi.

Dalla valutazione dei dati tratti dal registro delle gravidanze con antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) e relativi a esposizioni al dolutegravir (oltre 870) e alla lamivudina (oltre 5600) nel primo trimestre di gravidanza, non risulta un aumento del rischio di gravi difetti congeniti rispetto all'incidenza di fondo.

In oltre 1000 risultati sull'esposizione al dolutegravir di donne in gravidanza nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, non si è osservato alcun aumento del rischio di esiti indesiderati alla nascita.

Nell'essere umano il dolutegravir attraversa facilmente la placenta. Nelle donne in gravidanza con HIV le concentrazioni fetali del dolutegravir nel sangue del cordone ombelicale erano più alte in mediana (intervallo) di un fattore 1,28 (da 1,21 a 1,28) rispetto alle concentrazioni nel plasma periferico materno.

Non sono disponibili dati sufficienti sugli effetti del dolutegravir sul neonato.

Disfunzione mitocondriale: nei neonati e nei bambini esposti agli NRTI (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) in utero o durante il parto sono stati segnalati aumenti lievi e transitori dei valori di lattato sierico, che potrebbero essere riconducibili a una disfunzione mitocondriale. La rilevanza clinica di questi valori temporaneamente aumentati di lattato sierico non è nota. Inoltre, sono stati riportati solo isolati casi di ritardi dello sviluppo, crisi epilettiche e altre malattie neurologiche. Tuttavia, non è stato dimostrato alcun nesso causale tra la comparsa di questi disturbi e la somministrazione di NRTI. Questi dati non hanno alcun influsso sulle attuali raccomandazioni per l'uso di una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire una trasmissione materno-fetale dell'HIV.

Gli studi sperimentali con il dolutegravir negli animali non hanno evidenziato risultati negativi per lo sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale. Con la lamivudina è stata evidenziata una tossicità per la riproduzione (cfr. Dati preclinici). Gli studi sperimentali negli animali hanno mostrato che la lamivudina attraversa la placenta.

Allattamento

Nell'essere umano, il dolutegravir viene escreto in piccole quantità nel latte materno (rapporto mediano delle concentrazioni di dolutegravir tra latte materno e plasma materno: 0,033). Insieme al passaggio transplacentare del dolutegravir descritto in precedenza e a una presumibile clearance ritardata del dolutegravir nei neonati, potrebbero verificarsi esposizioni significative al dolutegravir nel neonato. Non sono disponibili dati sufficienti sugli effetti del dolutegravir su neonati e lattanti.

La lamivudina passa nel latte materno. Le informazioni disponibili non sono sufficienti per stabilire se i principi attivi di Dovato abbiano effetti sui neonati/bambini. Perciò Dovato non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Le donne con infezione da HIV non devono allattare al seno, al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti del dolutegravir o della lamivudina sulla fertilità nell'uomo o nella donna. Gli studi sperimentali negli animali non hanno prodotto evidenze di effetti del dolutegravir o della lamivudina sulla fertilità maschile o femminile (cfr. Dati preclinici).

Non sono stati effettuati studi specifici sugli effetti di Dovato sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine. Considerata la farmacologia di questi principi attivi, tali attività non dovrebbero essere influenzate negativamente. Per valutare la capacità del paziente di guidare veicoli o di utilizzare macchine, si devono considerare le condizioni cliniche del paziente e il profilo degli effetti collaterali di Dovato.

Nella tabella 3 riportata di seguito sono elencati, in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza di comparsa, gli EI riscontrati nell'ambito degli studi clinici con Dovato e con i suoi singoli componenti. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000) e molto raro (<1/10 000), compresi i casi isolati.

Dati di studi clinici

I dati di sicurezza clinica su Dovato sono limitati. Gli EI osservati per l'associazione DTG+3TC in un'analisi dei dati aggregati degli studi clinici di fase III (GEMINI-1 e GEMINI-2) in pazienti naive alla terapia e nello studio clinico di fase III (TANGO) in pazienti adulti in soppressione virologica non naive alla terapia, che ricevevano Dovato, corrispondevano in generale ai profili degli EI e ai gradi di gravità per i singoli componenti nella somministrazione con altri principi attivi antiretrovirali. Nella terapia con l'associazione è stato osservato soltanto un effetto indesiderato correlato al trattamento (patologie del sistema nervoso: sonnolenza; frequenza di comparsa: comune) che non era già riportato nell'informazione professionale del dolutegravir o della lamivudina. Per nessuno degli effetti indesiderati osservati sono state evidenziate differenze di gravità tra l'associazione e i singoli componenti. Gli EI correlati al trattamento osservati in almeno il 2% dei partecipanti in un braccio di trattamento nell'analisi dei dati aggregati degli studi GEMINI-1 e GEMINI-2 sono stati nausea, cefalea, diarrea, insonnia e capogiro. L'insonnia osservata nel braccio Dovato è stata l'unico EI correlato al trattamento riportato in almeno il 2% dei partecipanti in entrambi i bracci di trattamento dello studio TANGO.

Tabella 3: Riassunto in forma tabellare degli effetti indesiderati di Dovato sulla base degli studi clinici con Dovato e i suoi singoli componenti e dopo l'introduzione sul mercato

¹ Le frequenze indicate si basano sulle frequenze massime osservate nei dati aggregati degli studi GEMINI o in studi sui singoli componenti.

² Osservato in un singolo partecipante dello studio TANGO.

³ È stata riportata anemia sideroblastica reversibile durante terapie contenenti dolutegravir. Il ruolo di dolutegravir in questi casi non è chiaro.

⁴ Consistenti negli eventi apatia, irritabilità, svogliatezza, umore alterato, osservati rispettivamente in un singolo partecipante dello studio TANGO.

⁵ Neuropatia periferica e pancreatite sono state riportate con un regime contenente lamivudina. Tuttavia non è stata accertata una correlazione causale con la lamivudina.

⁶ Insufficienza epatica acuta è stata riportata con un regime contenente dolutegravir. Il ruolo del dolutegravir in questi casi non è stato chiarito.

⁷ Esperienza post-marketing.

Alterazioni dei valori di laboratorio

Nelle prime 4 settimane di trattamento con dolutegravir più lamivudina sono stati osservati livelli sierici aumentati di creatinina che sono rimasti invariati fino alla settimana 144. Dopo 144 settimane di trattamento è stata accertata una variazione media di 12,76 µmol/l (range: da -31,8 µmol/l a 71,7 µmol/l) rispetto al basale. Queste variazioni sono classificate come clinicamente non rilevanti, perché non riflettono una variazione del tasso di filtrazione glomerulare (cfr. Proprietà/effetti – Effetti sulla funzione renale).

Con dolutegravir più lamivudina si è osservato un lieve aumento della bilirubina totale (senza manifestazioni cliniche di ittero). Queste anomalie sono classificate come clinicamente non rilevanti e sono probabilmente da ricondurre al fatto che il dolutegravir e la bilirubina non coniugata competono per la stessa via catabolica (UGT1A1) (cfr. Farmacocinetica – Metabolismo).

Durante il trattamento con dolutegravir sono stati riportati aumenti asintomatici dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK), principalmente correlati a stress fisico.

Parametri metabolici

Nel corso di una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un aumento dei lipidi ematici e dei valori glicemici.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi clinici in bambini e adolescenti con Dovato o con la somministrazione combinata di dolutegravir e lamivudina.

Sulla base dei limitati dati disponibili su dolutegravir o lamivudina come singolo preparato in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali utilizzati nel trattamento degli adolescenti (di età compresa tra i 12 e i 17 anni), non sono comparsi effetti indesiderati oltre a quelli osservati negli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Attualmente sono disponibili solo esperienze limitate sul sovradosaggio di dolutegravir. Dall'esperienza limitata con dosi singole elevate (fino a 250 mg in partecipanti sani) non risultano sintomi o segni specifici oltre a quelli riportati nella rubrica Effetti indesiderati.

A parte gli effetti indesiderati elencati, non sono stati rilevati segni o sintomi specifici dopo un sovradosaggio acuto di lamivudina.

Trattamento

La procedura deve basarsi sulle necessità cliniche e, se disponibili, sulle raccomandazioni del rispettivo Centro d'Informazione Tossicologica.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere il rispettivo trattamento di supporto appropriato ed essere monitorato in modo adeguato.

Siccome la lamivudina è dializzabile, per trattare il sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua; non sono tuttavia disponibili studi al riguardo. Siccome il dolutegravir presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche, probabilmente non è possibile eliminarlo dall'organismo in misura rilevante con la dialisi.

Codice ATC

J05AR25

Meccanismo d'azione

Il dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'integrasi e bloccando la fase di strand transfer dell'integrazione dell'acido desossiribonucleico (DNA) retrovirale, che è essenziale per il ciclo di replicazione dell'HIV.

Nei test biochimici di strand transfer con integrasi dell'HIV-1 purificata e DNA preparato in funzione di substrato sono stati misurati valori di IC₅₀ rispettivamente di 2,7 nM e 12,6 nM. In vitro, il dolutegravir si dissocia lentamente dal sito attivo del complesso integrasi/DNA wild type (t_½ = 71 ore).

La lamivudina è un NRTI e un potente inibitore selettivo dell'HIV-1 e dell'HIV-2. La lamivudina viene metabolizzata sequenzialmente nel relativo trifosfato (TP) dalle chinasi intracellulari. La lamivudina-TP è un substrato e un inibitore competitivo della trascrittasi inversa (TI) dei virus HIV. Tuttavia, esplica la sua principale attività antivirale incorporando la forma monofosfato nella catena del DNA virale, con conseguente interruzione della catena. La lamivudina trifosfato presenta un'affinità significativamente inferiore per la DNA polimerasi delle cellule ospiti.

Farmacodinamica

Attività antivirale in colture cellulari

Il dolutegravir ha mostrato un'attività antivirale in cellule mononucleate da sangue periferico (PBMC) e cellule MT-4 contro ceppi di laboratorio di HIV-1 wild type, con concentrazioni medie necessarie per una riduzione del 50% della replicazione virale (EC₅₀) da 0,5 nM (0,21 ng per ml) a 2,1 nM (0,85 ng per ml).

In un test per misurare la suscettibilità dell'integrasi virale, nel quale sono state utilizzate le regioni codificanti per l'integrasi di 13 isolati del sottotipo B clinicamente diversi, il dolutegravir ha mostrato una potenza antivirale comparabile contro i ceppi di laboratorio di riferimento, con un valore medio di EC₅₀ di 0,52 nM. Nei saggi con PBMC contro un pannello di 24 isolati clinici di HIV-1 (gruppo M [sottotipi A, B, C, D, E, F e G] e gruppo O) e 3 isolati clinici di HIV-2, la media geometrica di EC₅₀ è stata di 0,20 nM (intervallo da 0,02 a 2,14 nM) per gli isolati di HIV-1 e di 0,18 nM (intervallo da 0,09 a 0,61 nM) per gli isolati di HIV-2.

L'efficacia antivirale della lamivudina contro l'HIV-1 è stata indagata mediante test di suscettibilità standard in una serie di linee cellulari, tra cui monociti e PBMC. I valori EC₅₀ andavano da 0,003 a 15 μM. I valori EC₅₀ della lamivudina nelle PBMC erano compresi tra 0,001 e 0,120 μM contro diversi sottotipi di HIV-1 (A-G) e tra 0,003 e 0,120 μM contro isolati di HIV-2.

Attività antivirale in associazione con altri principi attivi antivirali

Nessun medicamento con inerente efficacia anti-HIV si è comportato in maniera antagonista al dolutegravir (sono stati condotti studi in vitro a scacchiera per le combinazioni con stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc, adefovir e raltegravir). Anche i principi attivi antivirali senza attività specifica contro l'HIV (ribavirina) non hanno avuto alcun effetto riconoscibile sull'efficacia del dolutegravir.

Non sono stati osservati effetti antagonisti in vitro con lamivudina e altre sostanze antiretrovirali (sostanze esaminate: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

Effetto del siero umano e delle proteine sieriche

Gli studi in vitro con PBMC hanno evidenziato uno spostamento di un fattore 75 (metodo di estrapolazione) della EC₅₀ del dolutegravir in presenza del 100% di siero umano e una EC₉₀ aggiustata per le proteine (PA-EC₉₀) stimata di 64 ng/ml. La lamivudina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosaggio terapeutico, con basso legame con le proteine plasmatiche (<36%).

Resistenza in vitro e in vivo (dolutegravir)

Virus altamente resistenti al dolutegravir non sono stati osservati nel passaggio del ceppo IIIB per 112 giorni, con un fold change (FC) massimo di 4,1 nelle popolazioni virali resistenti sottoposte a passaggi, con sostituzioni nelle posizioni IN conservate S153Y e S153F. In studi condotti in pazienti naive alla terapia, con dolutegravir 50 mg una volta al giorno non sono stati isolati ceppi con mutazioni che mediano resistenza agli INI.

Nel passaggio del ceppo HIV-1 wild type NL432 con dolutegravir, il giorno 56 sono state osservate le sostituzioni E92Q (FC della popolazione virale sottoposta a passaggi: 3,1) e G193E (FC della popolazione virale sottoposta a passaggi: 3,2). Un ulteriore passaggio dei sottotipi virali wild type B, C e A/G in presenza di dolutegravir ha selezionato G118R (mutante sito-specifico, FC 10), S153T e R263K (mutante sito-specifico, FC = 1,5).

Resistenza in vitro e in vivo (lamivudina)

Nella resistenza dell'HIV-1 alla lamivudina è coinvolto lo sviluppo di una sostituzione di aminoacidi M184I o M184V vicino al sito attivo della TI virale. Questa variante si forma sia nella selezione in vitro sia nei pazienti con infezione da HIV-1 che assumono una terapia antiretrovirale contenente lamivudina. In vitro i mutanti M184V mostrano una suscettibilità notevolmente diminuita alla lamivudina e una capacità di replicazione virale ridotta.

Resistenza in vivo (dolutegravir più lamivudina)

Nessuno dei partecipanti che hanno soddisfatto i criteri CVW (confirmed virologic withdrawal [CVW] criteria) secondo il protocollo di studio negli studi aggregati GEMINI-1 e GEMINI-2 fino alla settimana 144 o nello studio TANGO fino alla settimana 144 ha presentato sostituzioni di resistenza a INSTI o NRTI correlate al trattamento.

Resistenza crociata

Virus con mutazioni di resistenza agli INSTI sito-specifiche: l'attività del dolutegravir è stata determinata contro uno spettro di 60 virus HIV di tipo 1 resistenti agli INI con mutazioni sito-specifiche (28 con sostituzioni singole e 32 con sostituzioni doppie o multiple). Le sostituzioni singole che mediano la resistenza agli INSTI denominate T66K, I151L e S153Y hanno portato a una diminuzione di oltre il fattore 2 della sensibilità al dolutegravir (intervallo: da 2,3 a 3,6 volte il valore di riferimento). Le combinazioni di sostituzioni multiple T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R o K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 e le sostituzioni in E138/G140/Q148 hanno portato a una diminuzione di oltre il fattore 2 della sensibilità al dolutegravir (intervallo: da 2,5 a 21 volte il valore di riferimento).

Resistenza crociata mediata dalla mutazione M184V della trascrittasi inversa: all'interno della classe degli inibitori nucleosidici si verificano solo limitate resistenze crociate. Zidovudina e stavudina mantengono la loro efficacia antiretrovirale contro l'HIV-1 resistente alla lamivudina. Abacavir e tenofovir mantengono la loro efficacia antiretrovirale contro l'HIV-1 resistente alla lamivudina quando questo presenta soltanto la mutazione M184V.

Effetti sull'elettrocardiogramma

In uno studio cross-over randomizzato controllato con placebo, 42 partecipanti sani hanno ricevuto singole dosi orali di placebo, dolutegravir 250 mg sospensione (esposizioni di circa 3 volte la dose da 50 mg una volta al giorno all'equilibrio) e moxifloxacina (400 mg, controllo attivo) in ordine casuale. Il dolutegravir non ha prolungato l'intervallo QTc nel periodo di 24 ore dalla somministrazione. Dopo aggiustamento per il valore iniziale e per il placebo, la variazione QTc media più elevata basata sul metodo di correzione di Fridericia (QTcF) è stata di 1,99 ms (IC 95% unilaterale superiore: 4,53 ms).

Non sono stati condotti studi simili per la lamivudina.

Effetti sulla funzione renale

L'influenza del dolutegravir sulla clearance della creatinina sierica (CrCl), sul tasso di filtrazione glomerulare (GFR) (utilizzando ioexolo) e sul flusso plasmatico renale effettivo (ERPF) (utilizzando acido para-aminoippurico) è stata esaminata in uno studio a gruppi paralleli, in aperto, randomizzato, a tre bracci e controllato con placebo su 37 partecipanti sani che hanno ricevuto dolutegravir 50 mg una volta al giorno (n = 12), 50 mg due volte al giorno (n = 13) o placebo una volta al giorno (n = 12) per 14 giorni. Con dolutegravir, si è osservata una lieve riduzione della CrCl nella prima settimana di trattamento, riscontrata anche negli studi clinici. Nessuno dei due dosaggi di dolutegravir ha avuto un effetto significativo sul GFR o sull'ERPF. Questi dati supportano i risultati di studi in vitro che indicano che i lievi aumenti della creatinina osservati negli studi clinici sono dovuti a un'inibizione non patologica del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) nei tubuli prossimali, che è responsabile della secrezione tubulare della creatinina.

Efficacia clinica

Pazienti naive agli antiretrovirali

L'efficacia di Dovato è stata provata dai risultati di due studi identici di non inferiorità, di fase III, a gruppi paralleli, randomizzati, in doppio cieco, multicentrici e controllati, della durata di 148 settimane, (GEMINI-1 [204861] e GEMINI-2 [205543]). In questi studi sono stati trattati in totale 1433 adulti con infezione da HIV-1, naive agli antiretrovirali. Agli esami preliminari i partecipanti inclusi presentavano HIV-1 RNA da 1000 copie/ml fino a ≤500 000 copie/ml senza evidenze di mutazioni associate a resistenza o di infezione da HBV. I partecipanti sono stati randomizzati e hanno ricevuto un regime a due medicamenti costituito da dolutegravir più lamivudina una volta al giorno o dolutegravir più un'associazione a dose fissa di tenofovir/emtricitabina una volta al giorno. L'endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi GEMINI era la quota di partecipanti con un HIV-1 RNA di <50 copie/ml alla settimana 48 (algoritmo snapshot per la popolazione ITT-E).

All'inizio dello studio, secondo l'analisi aggregata, l'età mediana dei partecipanti era di 33 anni, il 15% era di sesso femminile, il 69% era caucasico, il 9% si trovava allo stadio 3 secondo la classificazione CDC (AIDS), il 20% presentava un HIV-1 RNA di >100 000 copie/ml e l'8% una conta delle cellule CD4+ inferiore a 200 cellule al mm³; tali caratteristiche erano comparabili trasversalmente agli studi e ai bracci di trattamento.

Nell'analisi primaria della settimana 48 degli studi GEMINI-1 e GEMINI-2, dolutegravir più lamivudina si è dimostrato non inferiore al trattamento con dolutegravir più associazione a dose fissa di tenofovir/emtricitabina. Questo è stato confermato dall'analisi dei dati aggregati, cfr. tabella 4.

Tabella 4: Risultati virologici del trattamento randomizzato degli studi GEMINI alle settimane 48, 96 e 144 (algoritmo snapshot)

* I risultati dell'analisi aggregata concordano con quelli dei singoli studi, per i quali è stato raggiunto l'endpoint primario (differenza della quota di partecipanti con un HIV-1 RNA di <50 copie/ml dopo 48 settimane secondo l'algoritmo snapshot per dolutegravir più lamivudina rispetto a dolutegravir più associazione a dose fissa di tenofovir/emtricitabina). La differenza corretta era di -2,6 (IC 95%: -6,7; 1,5) in GEMINI-1 e di -0,7 (IC 95%: -4,3; 2,9) in GEMINI-2, con una soglia di non inferiorità predefinita del 10%.

† Sulla base di un'analisi stratificata CMH, aggiustata secondo i seguenti fattori di stratificazione al basale: HIV-1 RNA plasmatico (≤100 000 copie/ml vs. >100 000 copie/ml) e conta delle cellule CD4+ (≤200 cellule/mm³ vs. >200 cellule/mm³). L'analisi aggregata è stata stratificata anche per studio. La valutazione è stata eseguita utilizzando una soglia di non inferiorità del 10%.

N = numero di pazienti in ciascun gruppo di trattamento

I risultati virologici secondo la conta delle cellule CD4+ al basale (cellule/mm³) in GEMINI-1 e GEMINI-2 sono riportati nella tabella 5. In entrambi gli studi sono stati osservati tassi di risposta più bassi (HIV-1 RNA <50 copie/ml) in pazienti con conta delle cellule CD4+ al basale ≤200 cellule/mm³. Questi risultati sono stati osservati indipendentemente dall'HIV-1 RNA plasmatico al basale.

Tabella 5: Risultati virologici secondo la conta delle cellule CD4+ al basale negli studi GEMINI-1 e GEMINI-2 alla settimana 48 (algoritmo snapshot)

^a A eccezione di un partecipante trattato con DTG + 3TC in GEMINI-1 che ha dovuto interrompere a causa di una perdita confermata della risposta virologica, in nessuno dei partecipanti trattati con DTG + 3TC che alla settimana 48 non presentavano un HIV-1 RNA <50 copie/ml (in base all'algoritmo snapshot) è stata sospesa la terapia fino alla settimana 48 per motivi correlati al trattamento. Un paziente in GEMINI-1, il cui ultimo HIV-1 RNA era di 64 366 copie/ml, è stato perso al follow-up.

L'aumento medio aggiustato della conta delle cellule T CD4+ nella settimana 144 è stato di 302 cellule/mm³ nel braccio DTG+3TC e di 300 cellule/mm³ nel braccio DTG+FTC/TDF.

Pazienti in soppressione virologica

L'efficacia di Dovato in pazienti con infezione da HIV, già trattati con terapia antiretrovirale, in soppressione virologica è provata dai dati di uno studio di non inferiorità, di fase III, a gruppi paralleli, randomizzato, in aperto, multicentrico e controllato (TANGO [204862]). In questo studio sono stati trattati in totale 741 pazienti adulti con infezione da HIV-1 che erano in un regime soppressivo stabile a base di tenofovir alafenamide (TBR). I partecipanti inclusi nello studio non erano precedentemente passati a un altro regime a causa di un fallimento virologico e non avevano mutazioni associate a resistenze a NRTI o INSTI. I partecipanti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere Dovato una volta al giorno o a proseguire il trattamento con TBR. La randomizzazione è stata stratificata per classe del terzo agente al basale (inibitore della proteasi [PI], inibitore dell'integrasi [INSTI] o inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa [NNRTI]). L'endpoint primario di efficacia era la quota di partecipanti con un HIV-1 RNA ≥50 copie/ml (nessuna risposta virologica) in base all'algoritmo snapshot dell'FDA nella settimana 48 (algoritmo snapshot aggiustato per fattori di stratificazione per la randomizzazione: classe del terzo agente al basale [INSTI, PI, NNRT]).

All'inizio dello studio l'età mediana dei partecipanti era di 39 anni, l'8% era di sesso femminile, il 21% di origine non caucasica, il 5% si trovava allo stadio 3 secondo la classificazione CDC (AIDS), il 98% presentava una conta delle cellule CD4+ ≥200 cellule/mm³; tali caratteristiche erano comparabili tra i bracci dello studio.

I pazienti erano in terapia antiretrovirale rispettivamente in mediana da 2,8 anni (braccio Dovato) e da 2,9 anni (braccio TBR) prima del Giorno 1. All'inizio dello studio la maggior parte dei partecipanti era in TBR a base di INSTI, con il 78% nel braccio Dovato e l'80% nel braccio TBR.

Nell'analisi primaria alla settimana 48, Dovato è risultato non-inferiore al TBR, con <1% dei pazienti in entrambi i bracci che presentava un fallimento virologico (HIV-1 RNA ≥50 copie/ml) in base all'algoritmo snapshot (tabella 6).

Tabella 6: Risultati virologici del trattamento randomizzato di TANGO alle settimane 48, 96 e 144 (algoritmo snapshot)

* Sulla base di un limite di non inferiorità dell'8% nell'analisi secondaria, nella settimana 48 Dovato non è inferiore a TBR (quota di partecipanti che raggiungono un HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/ml) perché il limite inferiore dell'IC al 95% per la differenza di trattamento aggiustata è superiore al -8% (algoritmo snapshot).

Differenza aggiustata (IC 95%) 0,2, (-3,4, 3,9).

** Sulla base di un limite di non inferiorità del 4% nell'analisi primaria, nelle settimane 48, 96 e 144 Dovato non è inferiore a TBR (quota di partecipanti con HIV-1 RNA plasmatico ≥50 copie/ml) perché il limite superiore dell'IC al 95% per la differenza di trattamento aggiustata è inferiore al 4%.

† Sulla base dell'analisi stratificata CMH corretta per classe del terzo agente al basale (PI, NNRTI, INSTI).

N = numero di partecipanti in ciascun gruppo di trattamento, TBR = regime a base di tenofovir alafenamide; INSTI = inibitore dell'integrasi; NNRTI = inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa; PI = inibitore della proteasi.

I risultati del trattamento nei bracci di trattamento alla settimana 48 era comparabili per fattore di stratificazione, classe farmacologica del core agent all'inizio dello studio e nei sottogruppi per età, sesso, appartenenza etnica, conta delle cellule CD4+ al basale, stadio CDC della malattia da HIV e Paese. La variazione mediana della conta delle cellule CD4+ alla settimana 48 rispetto al basale era di 22,5 cellule per mm³ nei pazienti passati a dolutegravir/lamivudina e di 11,0 cellule per mm³ nei pazienti rimasti in TBR.

La variazione mediana della conta delle cellule T CD4+ alla settimana 144 rispetto al basale era di 36 cellule/mm³ nel braccio Dovato e di 35 cellule/mm³ nel braccio TBR.

Bambini

Non sono stati condotti studi clinici con Dovato in bambini e adolescenti.

Con somministrazione a digiuno, per quanto riguarda AUC e C_max è stata raggiunta la bioequivalenza per il dolutegravir tra la compressa di Dovato e la co-somministrazione di dolutegravir 50 mg e lamivudina 300 mg.

Con somministrazione a digiuno, tra la compressa di Dovato e la co-somministrazione di lamivudina 300 mg e dolutegravir 50 mg è stata raggiunta la bioequivalenza relativamente alla AUC della lamivudina. La C_max della lamivudina nella compressa di Dovato era del 32% più alta rispetto alla lamivudina 300 mg in co-somministrazione con dolutegravir 50 mg. In base a dati storici sull'efficacia clinica e la sicurezza a dosi/esposizioni più elevate di lamivudina, una C_max di lamivudina più alta, che riflette differenze nei tassi di assorbimento ma non nell'entità dell'assorbimento, non ha alcuna influenza rilevante sulla sicurezza dei pazienti o sull'efficacia antivirale.

Assorbimento

Dolutegravir e lamivudina vengono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta del dolutegravir non è stata stabilita. La biodisponibilità assoluta della lamivudina orale negli adulti è tra l'80 e l'85%. Per Dovato, il tempo mediano al raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche massime (t_max) nella somministrazione a digiuno è di 2,5 ore per il dolutegravir e di 1,0 ora per la lamivudina.

Dopo ripetute dosi orali di dolutegravir 50 mg una volta al giorno, i parametri farmacocinetici stimati (media geometrica) all'equilibrio (steady-state) sono di 53,6 µg.h/ml per la AUC₂₄, 3,67 µg/ml per la C_max e 1,11 µg/ml per la C₂₄.

Dopo somministrazione orale ripetuta di 300 mg di lamivudina una volta al giorno per sette giorni, la C_max media allo steady-state è di 2,04 µg/ml e la AUC₂₄ media è di 8,87 µg.h/ml.

Influenza del cibo

La somministrazione della compressa di Dovato con un pasto ad alto contenuto di grassi ha portato a un aumento della AUC e della C_max del dolutegravir rispettivamente del 33% e del 21% e ha ridotto la C_max della lamivudina del 30% rispetto alla somministrazione a digiuno. La AUC della lamivudina non ha subito l'influenza di un pasto ad alto contenuto di grassi. Queste variazioni sono considerate clinicamente non rilevanti. Dovato può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente del dolutegravir (dopo somministrazione orale) varia da 17 a 20 l nei pazienti con HIV-1, sulla base di un'analisi cinetica di popolazione.

Gli studi di somministrazione per via endovenosa hanno mostrato che il volume di distribuzione apparente medio della lamivudina è di 1,3 l/kg.

Sulla base di dati di studi in vitro, il dolutegravir risulta altamente legato alle proteine plasmatiche (circa 99,3%). Il legame del dolutegravir alle proteine plasmatiche era indipendente dalla concentrazione. Il rapporto tra sangue totale e plasma della concentrazione di radioattività correlata al medicamento variava in media tra 0,441 e 0,535, indicando un legame minimo della radioattività ai componenti cellulari del sangue. La frazione di dolutegravir non legata nel plasma è di circa lo 0,2-1,1% nelle persone sane, di circa lo 0,4-0,5% nelle persone con disfunzione epatica moderata, dello 0,8-1,0% nelle persone con disfunzione renale grave e dello 0,5% nei pazienti con infezione da HIV-1.

La lamivudina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosaggio terapeutico e si lega poco alle proteine plasmatiche (per meno del 36%).

Dolutegravir e lamivudina sono rilevabili nel liquido cerebrospinale (CSF). In 12 partecipanti naive alla terapia, che hanno ricevuto per 16 settimane un regime con dolutegravir più abacavir/lamivudina, la concentrazione di dolutegravir nel CSF è stata in media di 15,4 ng/ml alla settimana 2 e di 12,6 ng/ml alla settimana 16, con valori nell'intervallo tra 3,7 e 23,2 ng/ml (simile alla concentrazione plasmatica della sostanza non legata). Il rapporto tra la concentrazione di dolutegravir nel liquido cerebrospinale e nel plasma variava dallo 0,11% al 2,04%. Le concentrazioni di dolutegravir nel CSF hanno superato il valore di IC50 e spiegano così la diminuzione mediana di HIV-1 RNA nel CSF di 2,2 log dopo due settimane di trattamento e di 3,4 log dopo 16 settimane (cfr. Proprietà/effetti).

Il rapporto medio tra la concentrazione di lamivudina nel CSF e quella nel siero dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale era di circa il 12%. Non è nota la reale entità del passaggio della lamivudina nel SNC né la sua correlazione con un'eventuale efficacia clinica.

Il dolutegravir è rilevabile nel tratto genitale femminile e maschile. La AUC nel liquido cervico-vaginale e nei tessuti cervicali e vaginali era pari al 6-10% del valore plasmatico all'equilibrio. L'AUC nello sperma era pari al 7% e nei tessuti del retto al 17% dei valori plasmatici all'equilibrio.

Metabolismo

Il dolutegravir viene metabolizzato principalmente attraverso UGT1A1, una piccola quota attraverso CYP3A (9,7% della dose complessiva somministrata in uno studio mass balance nell'uomo). Il dolutegravir è il principale composto circolante nel plasma; l'eliminazione renale del principio attivo immodificato è bassa (<1% della dose). Il 53% della dose orale totale viene eliminato immodificato nelle feci. Non è noto in che misura si tratti del principio attivo non assorbito o del coniugato glucuronide eliminato per via biliare che nel lume intestinale può essere ulteriormente degradato nel composto genitore. Il 31% della dose orale totale viene eliminato nelle urine e si compone dell'etere glucuronidato del dolutegravir (18,9% della dose totale), del metabolita derivante dalla N-dealchilazione (3,6% della dose totale) e di un metabolita derivante dall'ossidazione del carbonio benzilico (3,0% della dose totale).

La metabolizzazione rappresenta una via di eliminazione minore per la lamivudina. La lamivudina viene eliminata soprattutto in forma immodificata per via renale.

Eliminazione

Il dolutegravir presenta un'emivita terminale di ~14 ore e una clearance orale apparente (CL/F) di 1 l/h nei pazienti con HIV-1, sulla base di un'analisi cinetica di popolazione. L'emivita di eliminazione terminale media della lamivudina è di 13-19 ore. Nei pazienti trattati con lamivudina 300 mg una volta al giorno, l'emivita terminale della lamivudina trifosfato intracellulare era di 16-19 ore. La clearance sistemica media della lamivudina è pari a circa 0,32 l/h/kg e si basa prevalentemente sulla clearance renale (per oltre il 70%) attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini

In uno studio pediatrico condotto su 23 bambini e adolescenti (di età compresa tra i 12 e i 18 anni) con infezione da HIV-1, precedentemente trattati con antiretrovirali, è stata esaminata la farmacocinetica del dolutegravir in dieci bambini. Lo studio ha mostrato che il dolutegravir a dosi di 50 mg una volta al giorno porta a un'esposizione al dolutegravir nei pazienti pediatrici comparabile a quella negli adulti trattati con 50 mg una volta al giorno.

Sono disponibili solo dati limitati sugli adolescenti trattati con una dose giornaliera di 300 mg di lamivudina. I parametri farmacocinetici sono paragonabili a quelli riportati per gli adulti.

Pazienti anziani

L'analisi farmacocinetica di popolazione per il dolutegravir, con dati di adulti con infezione da HIV-1, non ha evidenziato effetti rilevanti dell'età sull'esposizione al dolutegravir.

Per le persone di età superiore ai 65 anni sono disponibili solo dati farmacocinetici limitati per il dolutegravir e la lamivudina.

Disturbi della funzionalità renale

I dati di farmacocinetica sono stati rilevati per i singoli componenti dolutegravir e lamivudina.

Dovato non va utilizzato nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, perché in questi pazienti non è necessario alcun aggiustamento della dose di dolutegravir, ma è necessario un aggiustamento della dose di lamivudina. Pertanto, per trattare questi pazienti si devono usare i preparati separati con i singoli principi attivi.

Gli studi sulla lamivudina mostrano che nei pazienti con disfunzione renale le concentrazioni plasmatiche (AUC) sono più alte a causa della clearance ridotta. Nei pazienti con clearance della creatinina di 30-49 ml/min trattati con Dovato, l'esposizione alla lamivudina (AUC) può essere da 1,6 a 3,3 volte superiore rispetto ai pazienti con clearance della creatinina ≥50 ml/min (cfr. Posologia nei pazienti con disturbi della funzionalità renale, cfr. Avvertenze e misure precauzionali). L'eliminazione del principio attivo immodificato per via renale è di scarsa importanza nell'escrezione del dolutegravir. È stato condotto uno studio sulla farmacocinetica del dolutegravir nei pazienti con disfunzione renale grave (ClCr <30 ml/min). L'esposizione al dolutegravir era ridotta di circa il 40% nei pazienti con disfunzione renale grave rispetto a corrispondenti soggetti con funzione renale integra. Il meccanismo preciso di questa riduzione non è noto. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario alcun aggiustamento della posologia. Il dolutegravir non è stato studiato in pazienti in dialisi.

Disturbi della funzionalità epatica

I dati di farmacocinetica sono stati rilevati per i singoli componenti dolutegravir e lamivudina.

I dati sulla lamivudina nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave e i dati sul dolutegravir nei pazienti con disfunzione epatica moderata mostrano che la farmacocinetica non viene alterata in maniera significativa dalla disfunzione epatica.

Il dolutegravir viene metabolizzato ed eliminato principalmente per via epatica. In uno studio, 8 pazienti con disfunzione epatica moderata (Child-Pugh stadio B) sono stati confrontati con 8 corrispondenti persone di controllo con funzione epatica integra. L'esposizione al dolutegravir dopo somministrazione di una singola dose di 50 mg era simile nei due gruppi.

L'effetto di una disfunzione epatica grave sulla farmacocinetica del dolutegravir non è stato studiato.

Polimorfismi degli enzimi metabolizzanti i medicamenti

Non vi è evidenza che i comuni polimorfismi degli enzimi che metabolizzano i medicamenti alterino la farmacocinetica del dolutegravir in misura clinicamente rilevante. In una metanalisi di dati di farmacogenomica (da studi clinici), i partecipanti sani con genotipi UGT1A1 (n=7) che comportano un lento metabolismo del dolutegravir presentavano una clearance del dolutegravir inferiore del 32% e una AUC maggiore del 46% rispetto alle persone con genotipi associati a un normale metabolismo mediato da UGT1A1 (n = 41). I polimorfismi di CYP3A4, CYP3A5 e NR1I2 non erano associati a differenze nella farmacocinetica del dolutegravir.

Sesso

Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno messo in evidenza alcun effetto clinicamente rilevante del sesso sull'esposizione al dolutegravir.

Tra uomini e donne non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica della lamivudina.

Appartenenza etnica

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno messo in evidenza alcun effetto clinicamente rilevante dell'origine etnica sull'esposizione al dolutegravir.

Infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che l'infezione concomitante con virus dell'epatite C non ha alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione al dolutegravir. Sono disponibili solo dati limitati sulle persone con coinfezione da virus dell'epatite B (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Gravidanza

La farmacocinetica della lamivudina nelle donne in gravidanza è paragonabile a quella nelle donne adulte non in gravidanza e negli uomini. Poiché la lamivudina attraversa la placenta per diffusione passiva, nell'essere umano le concentrazioni di lamivudina nel siero dei bambini alla nascita erano simili a quelle osservate nel siero materno e nel siero del cordone ombelicale.

Non sono disponibili dati farmacocinetici sull'uso del dolutegravir in gravidanza.

Con Dovato non sono stati condotti studi farmacologici di sicurezza né studi tossicologici. Sono invece stati condotti studi con i singoli principi attivi.

Dolutegravir

Tossicità generale

L'effetto di un trattamento giornaliero a lungo termine con dolutegravir ad alte dosi è stato esaminato nell'ambito di studi sulla tossicità cronica con somministrazione orale nel ratto (fino a 26 settimane) e nella scimmia (fino a 38 settimane). L'effetto principale del dolutegravir consisteva in un'intolleranza o un'irritazione gastrointestinale nel ratto e nella scimmia. Poiché l'intolleranza gastrointestinale (GI) è probabilmente da ricondursi alla via di somministrazione orale, le grandezze mg/kg o mg/m² costituiscono determinanti della sicurezza adeguati per quanto riguarda questa forma di tossicità. Il NOAEL per lo studio di tossicità di 38 settimane nella scimmia (15 mg/kg/giorno) corrisponde a 15 volte la dose umana equivalente in mg/kg (a partire da una persona con un peso di 50 kg) e a 5 volte la dose umana equivalente in mg/m² per una dose di 50 mg 1 volta al giorno. La tossicità gastrointestinale negli animali non ha portato a un aumento del rischio di effetti collaterali clinici a dosi di DTG di 50 mg 1 volta al giorno.

Mutagenicità e cancerogenicità

Il dolutegravir si è dimostrato non mutageno né clastogeno in vitro, in batteri e colture di cellule di mammifero, e in vivo, nel test del micronucleo nei roditori. Negli studi a lungo termine condotti nel topo e nel ratto, il dolutegravir non è risultato cancerogeno con esposizioni equivalenti a circa 17-20 volte i livelli plasmatici clinici.

Tossicità per la riproduzione

La somministrazione orale di dolutegravir in ratte gravide a dosi fino a 1000 mg/kg al giorno, dal giorno 6 al giorno 17 di gestazione (corrisponde, riferita alla AUC, a 37,9 volte l'esposizione clinica umana a una dose di 50 mg BID), non ha provocato tossicità materna, tossicità sullo sviluppo né teratogenicità. La somministrazione orale di dolutegravir in coniglie gravide a dosi fino a 1000 mg/kg al giorno, dal giorno 6 al giorno 18 di gestazione (corrisponde, riferita alla AUC, a 0,56 volte l'esposizione clinica umana a una dose di 50 mg BID), non ha provocato tossicità sullo sviluppo né teratogenicità. Questa dose era associata a tossicità materna (ridotta assunzione alimentare, ridotta/assente eliminazione di feci/urina, ridotto aumento di peso). Il dolutegravir non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile nel ratto a dosi fino a 1000 mg/kg/giorno, la dose più alta studiata (corrisponde, riferita alla AUC, a 33 volte l'esposizione clinica umana a una dose di 50 mg BID).

È stato dimostrato che il dolutegravir viene escreto nel latte materno e attraversa la placenta. Il rapporto di distribuzione tessuti/plasma nei feti era più elevato di quello nelle madri.

Tossicità giovanile

In uno studio sulla tossicità in ratti giovani, il dolutegravir ha provocato 2 casi di morte nel periodo dell'allattamento alla dose di 75 mg/kg/giorno. L'aumento medio del peso corporeo in questo gruppo era ridotto durante il periodo dell'allattamento ed è rimasto tale nei ratti femmina dopo lo svezzamento per tutta la durata dello studio. L'esposizione sistemica al dolutegravir a questa dose (basata sull'AUC) era approssimativamente da 17 a 20 volte superiore all'esposizione raccomandata in pediatria. Non è stato identificato alcun nuovo organo bersaglio negli animali giovani rispetto agli animali adulti. L'aumentata sensibilità al dolutegravir osservata negli animali molto giovani si può spiegare con una riduzione della clearance del dolutegravir nell'animale giovane.

Lamivudina

Tossicità generale

La somministrazione di lamivudina a dosaggi molto elevati non è stata associata a tossicità d'organo grave negli studi di tossicità condotti su animali. Le variazioni osservate nei parametri clinicamente rilevanti sono state una riduzione della conta eritrocitaria e neutropenia.

Mutagenicità e cancerogenicità

La lamivudina non è risultata mutagena in test batterici ma, come molti altri analoghi nucleosidici, mostra un'attività in vitro nei test sui mammiferi, p. es. nel test sul linfoma del topo. Ciò è in linea con gli effetti noti di altri analoghi nucleosidici. Due test del micronucleo in-vivo nel ratto con la lamivudina sono risultati negativi. La lamivudina non ha mostrato alcun effetto genotossico in altri studi in vivo nel ratto (analisi in metafase del midollo osseo e test della sintesi non programmata del DNA). I risultati degli studi di cancerogenicità a lungo termine nel topo e nel ratto non hanno indicato alcun potenziale cancerogeno a esposizioni equivalenti a 12-72 volte i livelli plasmatici clinici.

Tossicità per la riproduzione

La lamivudina non si è dimostrata teratogena negli studi sperimentali sugli animali, ma vi sono state evidenze di un incremento delle perdite embrionali precoci nel coniglio a esposizioni comparabili a quelle raggiunte nell'uomo. Al contrario, nel ratto non sono state riscontrate evidenze di perdite embrionali a esposizioni equivalenti a circa 32 volte l'esposizione clinica (riferita alla C_max).

Gli studi sperimentali negli animali hanno dimostrato che la lamivudina attraversa la placenta.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare le compresse a temperature superiori a 30 °C e tenerle fuori dalla portata dei bambini.

67313 (Swissmedic).

ViiV Healthcare GmbH, 6340 Baar.

Agosto 2025