VITRAKVI caps 25 mg

Principi attivi

Larotrectinibum (ut larotrectinibi sulfas).

Sostanze ausiliarie

Capsule:

Gelatina, titanii dioxidum (E171), inchiostro di stampa: lacca, indigotinum (E132), titanii dioxidum (E171), propylenglycolum (E1520), dimeticonum.

Soluzione orale:

Acidum citricum (E330), maltodextrinum, triethylis citras (E1505), aromatica (fragum) cum alcohol benzylicus (max. 0,065 mg/ml), propylenglycolum (E1520), hydroxypropylbetadexum 174,6 mg/ml, natrii benzoas (E211) 2,0 mg/ml, natrii citras dihydricus (E331), sucralosum (E955), aqua purificata.

La soluzione orale contiene un massimo di 4,17 mg/ml di sodio.

Capsule:

Capsule rigide da 25 mg e 100 mg di larotrectinib.

Capsula rigida da 25 mg: capsula di gelatina rigida, bianca, opaca, di dimensione 2, con la croce «BAYER» e «25 mg» stampate in blu sul corpo della capsula

Capsula rigida da 100 mg: capsula di gelatina rigida, bianca, opaca, di dimensione 0, con la croce «BAYER» e «100 mg» stampate in blu sul corpo della capsula

Soluzione orale:

Soluzione da incolore a gialla o arancione o rossa o brunastra.

50 ml di soluzione orale contengono 1 g di larotrectinib.

VITRAKVI è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici affetti da tumori solidi:

• con tumore che presenti una fusione genica NTRK (recettore della tirosin chinasi neurotrofica) senza mutazione di resistenza NTRK nota e
• con tumore che sia metastatizzato o nei quali è probabile che una resezione chirurgica determini una severa morbilità e
• che non dispongano di opzioni terapeutiche soddisfacenti o presentino progressione dopo una precedente terapia.

VITRAKVI non è indicato per il trattamento dei linfomi (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»).

Il trattamento con VITRAKVI deve essere avviato esclusivamente da medici esperti nella somministrazione di terapie oncologiche.

La presenza di un tumore con fusione genica NTRK deve essere confermata con un test convalidato prima di iniziare il trattamento con VITRAKVI (vedere il paragrafo «Proprietà/effetti»).

Posologia

Pazienti adulti: la dose raccomandata di VITRAKVI è di 100 mg per via orale due volte al giorno fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Pazienti pediatrici: la posologia per i pazienti pediatrici dipende dall'area di superficie corporea. La dose raccomandata di VITRAKVI nei pazienti pediatrici con area di superficie corporea di almeno 1 m² è di 100 mg per via orale due volte al giorno fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. La dose raccomandata di VITRAKVI nei pazienti pediatrici con area di superficie corporea inferiore a 1 m² è di 100 mg/m² per via orale due volte al giorno fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. Particolare cautela è richiesta nel trattamento di bambini di età inferiore a 3 mesi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Dose dimenticata

Non si deve assumere contemporaneamente una dose doppia, se è stata dimenticata l'assunzione precedente di una dose. I pazienti devono poi assumere la dose successiva all'orario previsto. Se dopo l'assunzione di una dose di VITRAKVI subentra vomito, non si deve assumere un'ulteriore dose.

Aggiustamento della posologia a causa di effetti indesiderati/ interazioni

In caso di effetti indesiderati, può essere necessaria una temporanea riduzione della dose, una sospensione del trattamento o un'interruzione della terapia.

Per tutti gli effetti collaterali di grado 2, può essere indicato proseguire il trattamento. Si raccomanda tuttavia uno stretto monitoraggio per assicurarsi che la tossicità non peggiori.

Tutti gli effetti collaterali di grado 3 o 4 che non sono riferiti ad anomalie dei valori epatici:

• VITRAKVI deve essere interrotto fino alla risoluzione dell'effetto collaterale o alla sua regressione al grado 1. Se l'effetto collaterale si risolve entro 4 settimane, il trattamento riprende alla dose più bassa successiva come riportato nella tabella 1.
• VITRAKVI deve essere interrotto definitivamente se un effetto collaterale non si risolve entro 4 settimane.

Gli aggiustamenti della dose raccomandati per VITRAKVI sono indicati nella tabella 1.

Tabella 1: Aggiustamenti della dose raccomandati in caso di effetti indesiderati

^a I pazienti pediatrici che ricevono 25 mg/m² due volte al giorno devono continuare a essere trattati con questa dose anche se durante il trattamento l'area di superficie corporea aumenta superando 1,0 m². Al terzo aggiustamento della dose, la dose massima deve essere di 25 mg/m² due volte al giorno.

VITRAKVI deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non tollerano VITRAKVI dopo tre aggiustamenti della dose.

Per gli aggiustamenti della dose in caso di anomalie dei valori epatici durante la terapia con VITRAKVI fare riferimento alla tabella 2 sottostante (vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella 2: Aggiustamenti della dose raccomandati e gestione di VITRAKVI in caso di anomalie epatiche

ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; ULN = Upper Limit of Normal (limite superiore della norma)

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (Child-Pugh A).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata (Child-Pugh B) a grave (Child-Pugh C) la dose iniziale di VITRAKVI deve essere ridotta del 50% (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Dati clinici di uno studio farmacocinetico hanno mostrato che nei pazienti con insufficienza renale terminale l'esposizione a larotrectinib è aumentata di 1,46 volte (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti della dose.

Pazienti anziani

Dati clinici suggeriscono che l'età (> 65 versus ≤65 anni) non ha effetti rilevanti sull'esposizione sistemica a larotrectinib (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Alla dose raccomandata (100 mg/m² due volte al giorno, massimo 100 mg due volte al giorno), non vi sono differenze rilevanti in termini di esposizione sistemica tra i bambini e gli adolescenti (da 18 giorni a 18 anni) rispetto agli adulti che avevano ricevuto 100 mg due volte al giorno (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). La sicurezza e l'efficacia di VITRAKVI sono state finora esaminate in 2 neonati di età inferiore a 28 giorni con fibrosarcoma infantile. Oltre a ciò, i dati farmacocinetici nei bambini di età inferiore ai 3 mesi sono limitati (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4

Se la somministrazione concomitante di VITRAKVI con potenti inibitori del CYP3A4 è inevitabile , la dose di VITRAKVI deve essere ridotta del 50%. Dopo un'interruzione dell'inibitore per un periodo pari a 3-5 emivite di eliminazione, è possibile riprendere VITRAKVI alla dose assunta prima di iniziare il trattamento con il potente inibitore del CYP3A4 (vedere il paragrafo «Interazioni»). Il consumo di pompelmo e succo di pompelmo va evitato poiché ciò può aumentare anche la concentrazione plasmatica di larotrectinib.

Uso concomitante con induttori potenti o moderati del CYP3A4 e della P-gp

Se l'uso concomitante con induttori potenti o moderati del CYP3A4 e induttori potenti della P-gp (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina o erba di San Giovanni) è inevitabile, la dose di VITRAKVI deve essere raddoppiata. Dopo l'interruzione dell'induttore del CYP3A4 per un periodo pari a 3-5 emivite di eliminazione, è possibile riprendere VITRAKVI alla dose assunta prima del trattamento con l'induttore del CYP3A4 (vedere il paragrafo «Interazioni»).

Genotipo/polimorfismi genetici

Sesso:

Analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che il sesso non ha effetti sull'esposizione sistemica a larotrectinib (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Differenze etniche:

Analisi farmacocinetiche di popolazione suggeriscono che l'origine etnica non ha effetti sull'esposizione sistemica a larotrectinib (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Peso corporeo:

Analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che il peso corporeo (≤70 kg versus > 70 kg) non ha effetti rilevanti sull'esposizione sistemica a larotrectinib (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Modo di somministrazione

VITRAKVI è disponibile sotto forma di capsula o soluzione orale con equivalente biodisponibilità orale. Le formulazioni sono intercambiabili.

VITRAKVI può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Capsule: le capsule di VITRAKVI devono essere deglutite intere con acqua. A causa del suo gusto amaro, la capsula non deve essere aperta, masticata o frantumata.

Soluzione orale: La soluzione orale deve essere somministrata per bocca con una siringa per somministrazione orale da 1 ml o 5 ml o per via enterale attraverso una sonda di alimentazione naso-gastrica.

• Per dosi inferiori a 1 ml deve essere utilizzata una siringa per somministrazione orale da 1 ml. La dose deve essere calcolata arrotondando il valore agli 0,1 ml più vicini.
• Per dosi pari o superiori a 1 ml deve essere utilizzata una siringa per somministrazione orale da 5 ml. La dose deve essere calcolata arrotondando il valore agli 0,2 ml più vicini.
• VITRAKVI non deve essere mescolato con prodotti per la nutrizione se viene somministrato con una sonda di alimentazione naso-gastrica. L'interazione con i prodotti per la nutrizione potrebbe comportare il blocco della sonda.

Per le istruzioni relative all'uso delle siringhe per somministrazione orale e delle sonde di alimentazione naso-gastrica vedere la rubrica «Altre indicazioni», sezione «Indicazioni per la manipolazione».

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Efficacia in rapporto ai tipi di tumore

Il beneficio di VITRAKVI è stato stabilito attraverso studi clinici a braccio singolo che comprendono un campione relativamente piccolo di pazienti affetti da tumori che presentavano una fusione genica NTRK. Gli effetti positivi di VITRAKVI sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta complessiva (ORR) e della durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore. L'entità dell'effetto può variare a seconda del tipo di tumore nonché di altre alterazioni genomiche concomitanti. Per questi motivi VITRAKVI deve essere utilizzato solo in assenza di opzioni terapeutiche per le quali sia stato stabilito un beneficio clinico, o quando tali opzioni terapeutiche siano esaurite (ovvero in assenza di opzioni terapeutiche soddisfacenti) (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»).

Resistenza primaria

Il meccanismo molecolare che provoca resistenza primaria a larotrectinib non è noto. Non è quindi noto se la presenza di un driver oncogenico concomitante, in aggiunta a una fusione genica NTRK, influisca sull'efficacia dell'inibizione TRK. L'impatto misurato di eventuali alterazioni genomiche concomitanti sull'efficacia di larotrectinib è riportato nella rubrica «Efficacia clinica».

Mutazioni di resistenza acquisite

Sono state osservate mutazioni da resistenza acquisita dopo progressione al trattamento con inibitori TRK. Larotrectinib ha dimostrato un'attività minima su linee cellulari con mutazioni puntiformi nel dominio chinasico TRKA, inclusa la mutazione da resistenza acquisita, clinicamente identificata, G595R. Le mutazioni puntiformi nel dominio chinasico TRKC, con resistenza acquisita, clinicamente identificata, a larotrectinib includono G623R, G696A e F617L.

Reazioni neurologiche

Per la popolazione di sicurezza complessiva (n=444) sono stati riferiti eventi indesiderati emersi durante il trattamento associati a malattie del sistema nervoso nel 56% dei pazienti. La severità massima delle reazioni neurologiche osservate è stata di grado 4 per il disturbo della percezione e la sonnolenza, in 1 paziente ciascuno (<1%). Queste reazioni di grado 3 sono disturbo della percezione in 8 pazienti (2%), disturbo dell'andatura e incapacità a camminare in 6 pazienti (1%), cefalea in 5 pazienti (1%), capogiro in 4 pazienti (1%), parestesia e disestesia in 3 pazienti (<1%), neuropatia periferica e polineuropatia e disturbi della coordinazione in 2 pazienti ciascuno (<1% in ciascun caso), tremore, e iperestesia in 1 paziente ciascuno (<1% in ciascun caso). In un paziente, il trattamento è stato interrotto definitivamente a causa di disturbo dell'andatura e incapacità a camminare (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere avvisati che non devono guidare veicoli e utilizzare macchine qualora manifestino reazioni neurologiche. A seconda della severità e della persistenza di questi sintomi si deve prendere in considerazione l'interruzione o la sospensione del trattamento con VITRAKVI (vedere i paragrafi «Posologia/impiego» e « Effetto sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Epatotossicità

In pazienti trattati con VITRAKVI sono state osservate anomalie dei valori epatici, tra cui ALT, AST, ALP (fosfatasi alcalina) e bilirubina aumentati (vedere il paragrafo «Effetti collaterali»). La maggior parte degli aumenti di ALT e AST si sono verificati nei primi tre mesi di trattamento. Sono stati segnalati casi di epatotossicità con valori elevati di ALT e/o AST di grado 2, 3 o 4 e valori elevati di bilirubina ≥2 x ULN (compresa la legge di Hy).

Nei pazienti con livelli elevati di transaminasi epatiche, a seconda del grado di severità, VITRAKVI deve essere temporaneamente sospeso o definitivamente interrotto o la dose deve essere aggiustata (vedere il paragrafo «Posologia/impiego»).

La funzionalità epatica, comprese ALT, AST, ALP e bilirubina, deve essere controllata prima della prima dose, ogni 2 settimane durante il primo mese di trattamento, mensilmente per i successivi 6 mesi di trattamento e poi regolarmente durante il trattamento. Nei pazienti che mostrano aumenti delle transaminasi, i controlli devono essere più frequenti (cfr. il paragrafo «Posologia/impiego»).

Fratture

Durante il trattamento con VITRAKVI sono stati riportati casi di fratture. Le fratture più comunemente riportate erano associate a cadute, traumatismi o sottostanti metastasi ossee. I pazienti con segni o sintomi di una possibile frattura (ad es. dolore, alterata mobilità, deformità) devono essere visitati immediatamente. Non sono disponibili dati sugli effetti di VITRAKVI sulla guarigione di fratture note o sul rischio di comparsa di future fratture (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

Embriotossicità

Sulla base del meccanismo d'azione, non può essere escluso un rischio di danno per il nascituro quando VITRAKVI viene somministrato a donne in gravidanza. Le donne in gravidanza trattate con VITRAKVI devono essere informate del potenziale rischio di danno al feto. Le pazienti in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con VITRAKVI per almeno 1 mese dopo l'ultima dose (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Gli uomini con partner in età fertile devono essere avvisati che devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose (vedere «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

Raccomandazione posologica per i bambini di età inferiore a 3 mesi

Dal momento che sulla base dei dati farmacocinetici limitati per i bambini di età inferiore a 3 mesi non è possibile escludere un'esposizione nettamente superiore a quella degli adulti (vedere «Farmacocinetica»), i bambini di questa età devono essere sottoposti a monitoraggio particolarmente stretto per rilevare eventuali effetti indesiderati e la dose deve essere eventualmente aggiustata come specificato in «Posologia/impiego».

Importanti informazioni su determinate sostanze ausiliarie di VITRAKVI soluzione:

• Sodio: questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 ml, cioè essenzialmente «senza sodio».
• Idrossipropil betadex: le informazioni sugli effetti delle ciclodestrine nei bambini con meno di 2 anni di età sono insufficienti. Quindi, la valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente deve essere fatta caso per caso. Sulla base di studi sull'animale e sulla esperienza clinica, gli effetti dannosi delle ciclodestrine non sono attesi a dosi inferiori a 20 mg/kg/giorno.
• Sodio benzoato: l'aumento della bilirubinemia a seguito del suo distacco dall'albumina può aumentare l'ittero neonatale che può evolvere in kernittero (depositi di bilirubina non coniugata nel tessuto cerebrale).
• Alcol benzilico: l'aroma di fragola contenuto in VITRAKVI soluzione contiene alcol benzilico; massimo 0,325 mg per 5 ml di soluzione, equivalente a 0,065 mg/ml. Alcol benzilico può causare reazioni allergiche. La somministrazione endovenosa di alcol benzilico è stata associata a gravi eventi avversi e morte in neonati (sindrome da respiro agonico). Non è nota la minima quantità di alcol benzilico per cui si manifesta la tossicità. Rischio aumentato nei bambini piccoli (meno di 3 anni di età) a causa di accumulo. Grandi volumi di alcol benzilico devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica) e durante la gravidanza e l'allattamento.

Effetti di larotrectinib su altri medicamenti

Effetti di larotrectinib sui substrati del CYP3A4:

Dati clinici in soggetti sani hanno mostrato che, in caso di utilizzo concomitante di VITRAKVI (100 mg due volte al giorno per 10 giorni), la C_max e l'AUC di midazolam orale (un substrato sensibile del CYP3A4) aumentano di 1,7 volte rispetto a quando midazolam è utilizzato da solo, il che indica che larotrectinib è un debole inibitore del CYP3A4.

L'utilizzo di substrati del CYP3A4 con intervallo terapeutico ristretto (ad es. alfentanil, ciclosporina, fentanil, sirolimus o tacrolimus) nei pazienti in trattamento con VITRAKVI richiede cautela. Qualora l'utilizzo concomitante di questi substrati del CYP3A4 con intervallo terapeutico ristretto nei pazienti in trattamento con VITRAKVI sia necessario, è possibile che si debba aggiustare la dose dei substrati del CYP3A4 a causa di effetti indesiderati.

Effetti di larotrectinib su altri substrati del CYP e substrati di trasporto:

Studi in vitro hanno mostrato che larotrectinib a concentrazioni clinicamente rilevanti non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ed è improbabile che abbia un effetto sulla clearance dei substrati di questi CYP.

Studi in vitro hanno evidenziato che larotrectinib è un induttore del CYP2B6 ma non del CYP1A2.

Studi in vitro hanno rilevato che larotrectinib a concentrazioni clinicamente rilevanti non è un inibitore dei trasportatori BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 e MATE2 K ed è improbabile che abbia un effetto sulla clearance dei substrati di questi trasportatori.

Effetti di altri medicamenti su larotrectinib

Larotrectinib è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A, della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP).

Effetti degli inibitori di CYP3A4, P-gp e BCRP su larotrectinib:

Se VITRAKVI viene somministrato assieme a inibitori potenti o moderati del CYP3A4 nonché inibitori di P-gp e BCRP, la concentrazione plasmatica di larotrectinib aumenta (vedere «Posologia/impiego»).

Dati clinici in soggetti adulti sani hanno mostrato che con la somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con itraconazolo (un potente inibitore del CYP3A4 nonché inibitore di P-gp e BCRP) 200 mg una volta al giorno per 7 giorni la C_max e l'AUC di larotrectinib sono aumentate rispettivamente di 2,8 e 4,3 volte.

Dati clinici in soggetti sani hanno mostrato che con la somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con una singola dose da 600 mg di rifampicina (un inibitore di P-gp e BCRP) la C_max e l'AUC di larotrectinib sono aumentate rispettivamente di 1,8 e 1,7 volte.

Modelli di farmacocinetica fisiologica (PBPK) indicano che inibitori moderati del CYP3A4 (fluconazolo e diltiazem) possono aumentare la C_max e l'AUC di larotrectinib rispettivamente di 1,5-1,9 e 1,9-2,7 volte.

Effetti di induttori di CYP3A4 e P-gp su larotrectinib:

Quando VITRAKVI viene somministrato con induttori potenti o moderati di CYP3A4 e induttori potenti di P-gp, la concentrazione plasmatica di larotrectinib diminuisce (vedere «Posologia/impiego»).

Dati clinici in soggetti adulti sani hanno mostrato che la somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con rifampicina (un potente induttore di CYP3A4 e P-gp) 600 mg una volta al giorno per 11 giorni ha provocato una riduzione della C_max e dell'AUC di larotrectinib, rispettivamente, del 71% e dell'81%.

Modelli di farmacocinetica fisiologica (PBPK) indicano che un induttore moderato del CYP3A4 (efavirenz) può ridurre la C_max e l'AUC di larotrectinib rispettivamente del 60% e del 72%.

Effetti di altri inibitori di trasporto su larotrectinib:

In vitro, larotrectinib non è un substrato per i trasportatori OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 e OATP1B3.

Effetti di sostanze che aumentano il pH gastrico su larotrectinib:

La solubilità di larotrectinib è pH-dipendente. Studi in vitro dimostrano che larotrectinib, in volumi liquidi rilevanti per il tratto gastrointestinale, è totalmente solubile nell'intero intervallo del pH del tratto gastrointestinale. Pertanto è improbabile che le sostanze modificanti il pH abbiano effetti negativi su larotrectinib.

Contraccezione

Le donne in età fertile devono essere sottoposte a un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con VITRAKVI.

Le pazienti fertili devono essere avvisate che devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l'assunzione dell'ultima dose.

I pazienti fertili con partner fertili non gravide devono essere avvisati che devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno 1 mese dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza

VITRAKVI non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Finora non sono disponibili esperienze cliniche con l'uso di VITRAKVI in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»).

Sulla base del meccanismo d'azione, non può essere escluso un rischio di danno per il nascituro quando VITRAKVI viene somministrato a donne in gravidanza (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»). Le donne in gravidanza devono essere avvisate del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non sono disponibili dati sul passaggio di larotrectinib nel latte materno e sugli effetti di larotrectinib sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte materno. Poiché il rischio di larotrectinib per i lattanti non è noto, le madri devono essere avvisate che devono interrompere l'allattamento nel corso del trattamento con VITRAKVI e per 3 giorni (6 emivite plasmatiche di larotrectinib e dei suoi metaboliti) dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Fertilità

Finora non sono disponibili esperienze cliniche sull'effetto di larotrectinib sulla fertilità. Non sono stati effettuati studi preclinici con larotrectinib per valutare la fertilità. In studi di tossicità per somministrazione ripetuta non sono state riscontrate alterazioni a carico degli organi della riproduzione in ratti femmina. In giovani ratti trattati con dosi elevate è stata riscontrata una ridotta fertilità (vedere «Dati clinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito.

In pazienti trattati con VITRAKVI sono state descritte reazioni neurologiche, che possono avere un effetto sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti devono avvisati che non devono guidare veicoli e utilizzare macchine qualora manifestino reazioni neurologiche (vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di VITRAKVI è stata valutata in 444 pazienti (popolazione di sicurezza complessiva) con tumori solidi localmente avanzati o metastatici (indipendentemente dallo stato della fusione genica NTRK), che avevano ricevuto almeno una dose di VITRAKVI in uno dei tre studi clinici «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» e «SCOUT». La popolazione di sicurezza complessiva ha compreso pazienti con un'età mediana di 44 anni (intervallo: 0 – 90 anni), il 35% dei quali era costituito da pazienti pediatrici (<18 anni).

La maggioranza (91%) degli adulti (a partire dai 18 anni) ha ricevuto come dose iniziale 100 mg di VITRAKVI due volte al giorno. Sono stati valutati tre dosaggi pediatrici, con il 91% dei pazienti pediatrici che ha ricevuto una dose iniziale di 100 mg/m² (max. 100 mg) due volte al giorno. La durata mediana del trattamento per la popolazione di sicurezza complessiva è stata di 11,15 mesi (intervallo: 0,0 – 99,4).

Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati durante il trattamento con VITRAKVI sono dolore muscoloscheletrico (42%), transaminasi aumentate (39%), riduzione generale della forza e dell'energia (32%), anemia (30%), vomito (30%), tosse (29%), stipsi (28%), leucopenia (28%), febbre (28%), diarrea (27%), nausea (25%), dolore gastrointestinale e addominale (23%), capogiro (22%).

La maggioranza degli effetti indesiderati emersi durante il trattamento è stata di grado 1 o 2. Il grado più elevato riportato per VITRAKVI è stato il grado 4 per transaminasi aumentate (ALT, AST), leucopenia, neutropenia, linfopenia, fosfatasi alcalina ematica aumentata, funzionalità epatica ridotta, ipernatriemia, iponatriemia, iperlipidemia, iperglicemia, ipoglicemia, ipocalcemia, ipokaliemia, disturbo della percezione, febbre, debolezza muscolare, ascite, epatite, trombocitopenia, polmonite, disturbi dell'umore e sonnolenza.

Per la maggior parte, gli eventi che hanno portato a una riduzione della dose si sono manifestati nei primi tre mesi di trattamento. Il 2% dei pazienti ha interrotto definitivamente VITRAKVI a causa di effetti indesiderati dovuti al trattamento (transaminasi (ALT, AST) aumentate, debolezza muscolare, nausea, fistola enterocutanea, neutropenia, lipasi aumentata, amilasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, povertà emotiva e ipoventilazione).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati insorti durante il trattamento con VITRAKVI negli studi clinici «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» e «SCOUT» (popolazione di sicurezza complessiva, n=444)* e dopo l'omologazione sul mercato sono elencati per classe sistemico-organica (versione MedDRA 27.0).

Gli effetti indesiderati sono riepilogati in base alla frequenza con cui si sono manifestati. La frequenza è indicata come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore muscoloscheletrico (42%; grado ≥3: 4%)ⁱ.

Comune: debolezza muscolare (grado ≥3: 0,9%), tono muscolare aumentato e crampi, CPK (creatin fosfochinasi) aumentata.

Non comune: tumefazione articolare.

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): fratture.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: riduzione generale della forza e dell'energia (32%; grado ≥3: 3%)ⁱⁱ, febbre (28%; grado ≥3: 2%), edema (16%; grado ≥3: 0,5%).

Comune: dolore (grado ≥3; 1%), malattia simil-influenzale, dolore toracico, edema localizzato (grado ≥3: 0,5%), sindrome da astinenza, brividi, malessere, iperidrosi, dolore al viso, fastidio al torace, alterazione nella guarigione della ferita non infettiva (grado ≥3: 0,2%).

Non comune: sensazione di freddo, infiammazione della mucosa (grado ≥3: 0,2%).

Patologie epatobiliari

Molto comune: transaminasi aumentate (39%, incl. ALT aumentata 33%; grado ≥3: 5%), AST aumentata 31%; grado ≥3: 4%).

Comune: bilirubina aumentata (grado ≥3; 2%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (grado ≥3: 1%), funzionalità epatica ridotta (grado ≥3: 1%).

Non comune: colestasi (grado ≥3: 0,2%), epatite (grado ≥3: 0,2%).

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): lesione epatica, casi di ALT/AST ≥3 x ULN e bilirubina ≥2 x ULN (incl. legge di Hy).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (29%; grado ≥3: 0,5%), dispnea (17%; grado ≥3: 3%), congestione nasale (11%).

Comune: rinite e disturbi nasali, rinite allergica, ipossia (grado ≥3: 2%), sinusite e congestione dei seni paranasali, disfonia, versamento pleurico (grado ≥3: 0,7%).

Non comune: ipoventilazione (grado ≥3: 0,2%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: vomito (30%; grado ≥3: 1%), stipsi (28%; grado ≥3: 0,5%), diarrea (27%; grado ≥3: 3%), nausea (25%; grado ≥3: 0,5%), dolore gastrointestinale e addominale (23%; grado ≥3: 1%).

Comune: alterazioni del gusto, distensione addominale, flatulenza, dispepsia, disfagia (grado ≥3: 0,9%), malattia da reflusso gastroesofageo, bocca secca, stomatite, carie, gastrite (grado ≥3: 0,2%), ascite (grado ≥3: 0,7%), mal di denti.

Non comune: fistola enterocutanea (grado ≥3: 0,2%), incontinenza anale, parodontite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (30%; grado ≥3: 8%), leucopenia (28%; grado ≥3: 12%), neutropenia (17%; grado ≥3: 8%), linfopenia (12%; grado ≥3: 4%).

Comune: trombocitopenia (grado ≥3; 0,9%), conta linfocitaria aumentata, leucocitosi (grado ≥3: 0,2%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiro (22%; grado ≥3: 0,9%), cefalea (18%; grado ≥3: 1%), disturbo della percezione (11%; grado ≥3: 2%)ⁱⁱⁱ.

Comune: disturbo dell'andatura e incapacità a camminare (grado ≥3: 1%), disturbo della coordinazione (grado ≥3: 0,5%), sonnolenza (grado ≥3: 0,2%), tremore (grado ≥3: 0,2%), neuropatia periferica e polineuropatia (grado ≥3: 0,5%), parestesia e disestesia (grado ≥3: 0,7%), ipoestesia, letargia, iperestesia (grado ≥3: 0,2%), nevralgia.

Non comune: vertigine.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (18%; grado ≥3: 0,2%).

Comune: cute secca, prurito, eritema cutaneo, orticaria (grado ≥3: 0,2%), eczema, dolore cutaneo, alopecia localizzata e generalizzata, acne, pelle sensibile.

Non comune: onicoclasia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: disturbi dell'umore (15%; grado ≥3: 1%)^iv.

Comune: disturbi del sonno.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: peso aumentato (18%; grado ≥3: 6%), appetito ridotto e ridotta assunzione di alimenti (15%; grado ≥3: 1%), ipoalbuminemia (12%; grado ≥3: 0,7%), iperlipidemia (12%, grado ≥3: 0,9%), fosfatasi alcalina ematica aumentata (10%; grado ≥3: 1%).

Comune: iperglicemia (grado ≥3: 1%), ipocalcemia (grado ≥3: 1%), ipokaliemia (grado ≥3: 3%), iperkaliemia (grado ≥3: 0,7%), iponatriemia (grado ≥3: 3%), perdita di peso (grado ≥3: 0,2%), ipofosfatemia (grado ≥3: 3%), ipernatriemia (grado ≥3: 0,5%), ipoglicemia (grado ≥3: 0,7%), ipomagnesiemia, ipercalcemia (grado ≥3: 0,5%), lattato-deidrogenasi aumentata, appetito aumentato, iperuricemia, ipermagnesiemia, iperfosfatemia, carenza di vitamina D.

Non comune: amilasi aumentata.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione delle vie urinarie (14%; grado ≥3: 2%)^v, nasofaringite (12%).

Comune: infezioni fungine mucocutanee, sistemiche e sepsi fungina (grado ≥3: 0,2%), infezioni micotiche gastrointestinali, cellulite (grado ≥3: 1%), infezione della mucosa, faringite, polmonite (grado ≥3: 4%).

Patologie renali e urinarie

Molto comune: creatinina ematica aumentata (12%; grado ≥3: 0,5%).

Comune: sanguinamento urogenitale (grado ≥3: 0,2%), proteinuria, ematuria (grado ≥3: 0,2%), ritenzione urinaria (grado ≥3: 0,2%), incontinenza urinaria.

Non comune: ritardo minzionale.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, palpitazioni, tachiaritmia sopraventricolare (grado ≥3: 0,5%), bradicardia.

Non comune: frazione di eiezione ridotta (grado ≥3; 0,2%).

Patologie vascolari

Comune: ipertensione (grado ≥3: 2%), vasodilatazione e vampate di calore, ipotensione (grado ≥3: 2%).

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite, disturbi della vista (grado ≥3: 0,5%), dolore oculare e disturbi oculari, lacrimazione aumentata, fotofobia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: edema allergico e angioedema, reazione allergica (grado ≥3: 0,5%).

Patologie endocrine

Comune: ipotiroidismo.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: dolore all'orecchio, tinnito.

Non comune: disturbi all'orecchio.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: contusione.

Esami diagnostici

Comune: emoglobina aumentata, proteine totali diminuite, bicarbonato ematico diminuito, urea ematica aumentata, globuli bianchi nelle urine positivi, acidi biliari aumentati.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: dolore oncologico.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: dolore testicolare.

* ove pertinente, i dati sulla frequenza relativamente al grado di severità ≥3 sono riportati in parentesi

ⁱ comprende i seguenti termini preferiti segnalati: artralgia, mal di schiena, dolore osseo, dolore al fianco, dolore inguinale, dolori di crescita, dolore toracico muscoloscheletrico, disturbi muscoloscheletrici, dolore muscoloscheletrico, rigidità muscoloscheletrica, mialgia, dolore cervicale, dolore toracico non cardiaco, dolore agli arti, dolore mandibolare, dolore tendineo

ⁱⁱ comprende i seguenti termini preferiti segnalati: affaticamento e astenia

ⁱⁱⁱ comprende i seguenti termini preferiti segnalati: amnesia, afasia, disturbo della percezione, confusione mentale, delirio, disturbo dell'attenzione, allucinazione, disturbo della memoria, disturbo mentale, alterazioni dello stato mentale

^iv comprende i seguenti termini preferiti segnalati: agitazione, ansia, umore depresso, depressione, umore euforico, paura, sensazione di agitazione, irritabilità, attacco di panico, iperattività psicomotoria, irrequietezza

^v comprende i seguenti termini preferiti segnalati: cistite, cistite da E. coli, infezione delle vie urinarie da E. coli, infezione renale, pielonefrite, pielonefrite acuta, pielonefrite cronica, infezione delle vie urinarie

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Reazioni neurologiche:

Le reazioni neurologiche che hanno determinato aggiustamenti della dose, comprese le interruzioni, sono disturbo della percezione in 10 pazienti (2%), capogiro in 8 pazienti (2%), cefalea in 6 pazienti (1%), parestesia e disestesia oltre che disturbo dell'andatura e incapacità a camminare in 4 pazienti ciascuno (<1% in ciascun caso), disturbi della coordinazione e sonnolenza in 2 pazienti ciascuno (<1% in ciascun case), neuropatia periferica e polineuropatia, tremore, iperestesia e ipoestesia in 1 paziente ciascuno (<1% in ciascun caso). In un paziente, il trattamento è stato interrotto definitivamente a causa di disturbo dell'andatura e incapacità a camminare (vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Epatotossicità:

In pazienti trattati con VITRAKVI sono state osservate anomalie dei valori epatici, tra cui ALT, AST, ALP e bilirubina aumentati.

Nella popolazione di sicurezza complessiva (n=444) è stato riportato un aumento di ALT e di AST rispettivamente nel 33% e nel 31% dei pazienti. Il massimo grado osservato di aumento delle transaminasi è stato un aumento di ALT di grado 4 in 4 pazienti (<1%) e un aumento di AST di grado 4 in 3 pazienti (<1%). Aumenti di ALT e AST di grado 3 sono stati osservati rispettivamente in 19 (4%) e 16 (4%) pazienti. La maggior parte degli aumenti di ALT e AST di grado 3 e 4 si è manifestata temporaneamente nei primi due mesi di trattamento ed è regredita al grado 1 nei mesi 3‑4. Aumenti di ALT e AST di grado 3 o 4 sono stati osservati nel primo mese in 2 pazienti (<1%) e hanno portato all'interruzione permanente del trattamento. Aumenti di ALT e AST di grado 2 sono stati osservati rispettivamente in 31 (7%) e 25 (6%) pazienti, un aumento di ALT e AST di grado 1 ha interessato rispettivamente 91 pazienti (20%) e 93 pazienti (21%). La maggior parte degli aumenti delle transaminasi di grado 1 e 2 non è peggiorata quando la posologia è rimasta invariata. Aumenti di ALT e AST che hanno portato a modifiche della dose o interruzioni si sono verificati in 29 pazienti (7%) e 26 pazienti (6%) (vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati segnalati casi di epatotossicità con valori elevati di ALT e/o AST di grado 2, 3 o 4 e valori elevati di bilirubina ≥2 x ULN. In alcuni casi il trattamento con VITRAKVI deve essere sospeso e ripreso a dose ridotta, in altri deve essere interrotto definitivamente (cfr. il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Fratture:

Durante il trattamento con VITRAKVI sono stati riportati casi di fratture. In studi clinici, le fratture hanno interessato il 6,2% dei pazienti adulti (n=290) e il 9,7% dei pazienti pediatrici (n=154). Il tempo mediano alla comparsa di frattura è stato di 14,1 mesi nei pazienti adulti e di 10,3 mesi nei pazienti pediatrici. Le fratture più comuni sono state a carico delle costole, del perone, del piede e del polso.

Ulteriori informazioni per particolari gruppi di pazienti

Pazienti pediatrici:

Dei 444 pazienti (popolazione di sicurezza complessiva) trattati con VITRAKVI, 154 (35%) avevano un'età compresa tra la nascita e 18 anni (popolazione di studio pediatrica: n=13<3 mesi, n=4 da ≥3 mesi a <6 mesi, n=19 da ≥6 mesi a <12 mesi, n=11 da ≥12 mesi a <2 anni, n=36 da ≥2 anni a <6 anni, n=39 da ≥6 anni a <12 anni, n=32 da ≥12 anni a <18 anni). Gli effetti indesiderati di grado 3 o 4 sono stati osservati con maggiore frequenza nei pazienti di età <6 anni. Gli effetti indesiderati che si sono manifestati con maggiore frequenza (superiore al 5%) nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti sono stati vomito (53% versus 18%), febbre (50% versus 16%), transaminasi aumentate (ALT 42% versus 28% e AST 40% versus 26%), leucopenia (40% versus 22%), tosse (40% versus 23%), diarrea (36% versus 22%), neutropenia (32% versus 10%), cefalea (27% versus 13%), eruzione cutanea (26% versus 14%), nasofaringite (23% versus 7%), rinite e disturbi nasali (20% versus 2%), disturbi dell'umore (18% versus 13%), congestione nasale (18% versus 7%), ipoalbuminemia (16% versus 10%), creatinina ematica aumentata (16% versus 10%), fosfatasi alcalina ematica aumentata (16% versus 7%), cute secca (14% versus 6%), congiuntivite (12% versus 3%), trombocitopenia (12% versus 6%), ipotensione (12% versus 5%), iperkaliemia (11% versus 6%), lattato deidrogenasi aumentata (10% versus 3%), ipoglicemia (9% versus 2%), tachicardia (9% versus 2%), malattia simil-influenzale (8% versus 3%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (8% versus 2%), contusione (7% versus 1%), eczema (7% versus <1%). Sono stati riportati casi di neutropenia che hanno portato a interruzione dello studio, modifica della dose e interruzione della dose.

Pazienti anziani:

Dei 444 pazienti della popolazione di sicurezza complessiva che hanno ricevuto VITRAKVI, 88 pazienti (20%) avevano un'età ≥65 anni e 25 (6%) avevano un'età ≥75 anni. Gli effetti indesiderati che si sono manifestati nei pazienti di età ≥65 anni con maggiore frequenza (superiore al 5%) rispetto ai pazienti adulti (età ≥18 anni) sono stati riduzione generale della forza e dell'energia (44% versus 37%), anemia (41% versus 30%), iponatriemia (14% versus 7%) e disturbo dell'andatura e incapacità a camminare (11% versus 6%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Trattamento

Non esiste un antidoto noto per VITRAKVI. In caso di sovradosaggio di VITRAKVI, il trattamento consiste in misure di supporto generali.

Codice ATC

L01EX12

Meccanismo d'azione

Larotrectinib è un inibitore del recettore della tropomiosina chinasi (Tropomyosin Receptor Kinase, TRK), potente, altamente selettivo, competitivo per l'ATP (adenosina trifosfato), con biodisponibilità orale, appositamente disegnato in modo da escludere un'attività sulle chinasi off-target. Il target di larotrectinib è la famiglia di proteine TRK, con TRKA, TRKB e TRKC codificate rispettivamente dai geni NTRK1, NTRK2 e NTRK3.

Le fusioni geniche in-frame conseguenti a riarrangiamenti cromosomici dei geni umani NTRK1, NTRK2 e NTRK3 portano alla formazione di proteine di fusione TRK oncogene. Le risultanti nuove proteine oncogene chimeriche presentano espressione aberrante e controllano l'attività chinasica costitutiva, con successiva attivazione delle vie di segnalazione cellulare a valle, implicate nella proliferazione cellulare e nella sopravvivenza cellulare, con conseguente sviluppo di tumori con fusione NTRK.

Per larotrectinib è stata dimostrata una forte inibizione delle proteine TRK nonché un'inibizione della proliferazione delle cellule tumorali, in entrambi i casi in misura dipendente dalla concentrazione. In modelli murini di xenotrapianto con fusione TRK, larotrectinib ha indotto una riduzione significativa della crescita del tumore.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca:

In 36 soggetti sani che hanno ricevuto singole dosi da 100-900 mg di VITRAKVI non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QT e non sono emerse associazioni tra l'esposizione (C_max) e la variazione dell'intervallo QT.

Efficacia clinica

Panoramica degli studi:

L'efficacia e la sicurezza di VITRAKVI sono state dimostrate in tre studi clinici multicentrici, in aperto, a singolo braccio su pazienti oncologici adulti e pediatrici (n=364). La popolazione esaminata comprende 304 pazienti con tumori solidi e 60 pazienti con tumori primitivi del SNC con valutazione della risposta tumorale da parte dell'IRC (per questi ultimi, vedere il paragrafo sotto «Pazienti con tumori primitivi del SNC»).

Studio di fase I «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913): studio di incremento ed espansione della dose, in aperto, su pazienti adulti (≥18 anni) con tumori solidi avanzati (la fase di espansione presupponeva la presenza di una fusione genica NTRK). Nella fase di incremento della dose, larotrectinib è stato somministrato a dosi comprese tra 50 mg al giorno e 200 mg due volte al giorno. Tredici (13) pazienti di questo studio con i seguenti tipi di tumore di questo studio sono stati inclusi nella popolazione di efficacia complessiva: carcinoma tiroideo (n=4), carcinoma della ghiandola salivare (n=3), tumore stromale gastrointestinale (GIST) (n=2), sarcoma dei tessuti molli (n=2), carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) (n=1), tumore primitivo sconosciuto (n=1).

Studio di fase II «NAVIGATE» (NCT02576431): studio basket in aperto su pazienti adulti e pediatrici (≥12 anni) con tumori solidi avanzati che presentavano fusione genica NTRK. È stata somministrata una dose di 100 mg due volte al giorno. Duecentodieci (210) pazienti di questo studio sono stati inclusi nella popolazione di efficacia complessiva: carcinoma polmonare (n=31), sarcoma dei tessuti molli (n=28), carcinoma tiroideo (n=26), carcinoma della ghiandola salivare (n=24), carcinoma del colon (n=25), tumore primitivo dell'SNC (n=19), melanoma (n=10), carcinoma mammario, secretorio (n=5), carcinoma mammario, non secretorio (n=10), carcinoma del pancreas (n=7), colangiocarcinoma (n=4), tumore stromale gastrointestinale (GIST, n=3), carcinoma gastrico (n=3), carcinoma prostatico (n=2), carcinoma dell'appendice (n=1), sarcoma osseo (n=1), carcinoma epatocellulare (n=1), carcinoma della cervice uterina (n=1), carcinoma duodenale (n=1), carcinoma esofageo (n=1), carcinoma del canale uditivo (n=1), carcinoma del retto (n=1), carcinoma del timo (n=1), carcinoma uroteliale (n=1), carcinoma uterino (n=1), carcinoma del testicolo (n=1), tumore primitivo sconosciuto (n=1).

Studio di fase I/II «SCOUT» (NCT02637687): studio di incremento e di espansione della dose, in aperto, su pazienti pediatrici (di età compresa tra la nascita e 21 anni) con tumori solidi avanzati o tumori primitivi dell'SNC (la fase di espansione presupponeva la presenza di una fusione genica NTRK). È stata somministrata una dose fino a 100 mg/m² due volte al giorno. Centoquarantuno (141) pazienti di questo studio sono stati inclusi nella popolazione di efficacia complessiva: fibrosarcoma infantile (n=49), sarcoma dei tessuti molli (n=42), tumore primitivo dell'SNC (n=41), nefroma mesoblastico congenito (n=2), sarcoma osseo (n=2), carcinoma mammario, secretorio (n=1), melanoma (n=1), carcinoma tiroideo (n=1), carcinoma della cervice (n=1), lipofibromatosi (n=1).

La popolazione complessiva per l'analisi di efficacia (popolazione di efficacia complessiva) era costituita da 304 pazienti con tumore che presentava fusione genica NTRK provenienti da tutti i tre studi. Inoltre i pazienti presentavano malattia misurabile secondo i criteri RECIST, un tumore primitivo non-SNC e avevano ricevuto almeno una dose di larotrectinib. I pazienti dovevano aver ricevuto in precedenza una terapia standard in funzione del tipo di tumore e dello stadio della malattia, o avrebbero dovuto sottoporsi, a giudizio dello sperimentatore, a un intervento radicale (ad es. amputazione di arto, resezione facciale o interventi che provocano paralisi) o non avrebbero probabilmente tollerato le terapie standard disponibili per le malattie avanzate o non ne avrebbero tratto un beneficio clinicamente rilevante.

Inoltre, negli studi «NAVIGATE» e «SCOUT» sono stati trattati 60 pazienti con tumori primitivi dell'SNC che presentavano fusione genica NTRK (vedere il paragrafo «Pazienti con tumori primitivi dell'SNC»).

L'identificazione delle fusioni geniche NTRK si è basata nella maggior parte dei casi sulle procedure di test molecolari: sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS; 327 pazienti), reazione a catena della polimerasi (Polymerase Chain Reaction, PCR; 14 pazienti), ibridazione fluorescente in situ (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH; 18 pazienti), effettuate di routine in laboratori certificati. In singoli casi sono state usate altre procedure di test.

Per l'analisi di efficacia sulla popolazione complessiva sono stati definiti i seguenti endpoint. L'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR; percentuale di pazienti con la migliore risposta complessiva con remissione completa (CR) certa, remissione patologica completa (pCR) o remissione parziale (PR) certa secondo i criteri RECIST 1.1 per i tumori solidi), determinata da un comitato indipendente di esperti (IRC). Il principale endpoint secondario di efficacia era la durata della risposta (DOR).

Le caratteristiche basali dei 304 pazienti con tumori solidi con fusione genica NTRK erano: età mediana 44,5 anni (intervallo da 0 a 90 anni); 33% con età <18 anni e 67% con età ≥18 anni; 55% bianchi, 31% asiatici, 2% neri, 13% etnia mista/altro/sconosciuta/dati assenti; 47% di sesso maschile e 53% di sesso femminile; ECOG PS 0 (49%), 1 (39%), 2 (10%) o 3 (2%).

Il 91% dei pazienti aveva già ricevuto un trattamento per la patologia tumorale da cui erano affetti (definito come intervento chirurgico, radioterapia o terapia sistemica). Il 75% aveva ricevuto in precedenza una terapia sistemica (mediana di 1 regime sistemico precedente). Il 25% di tutti i pazienti non aveva mai ricevuto terapie sistemiche.

I tipi di tumore più comuni sono stati il sarcoma dei tessuti molli (24%), il fibrosarcoma infantile (16%), il carcinoma polmonare (11%), il carcinoma tiroideo (10%), il carcinoma della ghiandola salivare (9%) e il carcinoma del colon (8%).

Risultati di efficacia:

Nella popolazione di efficacia dei tumori solidi senza tumori primitivi dell'SNC (n=304), l'ORR è risultata pari al 65% [intervallo di confidenza (IC) al 95%: 59, 70]. In 66 pazienti (22%) è stata osservata una risposta completa; in 20 pazienti (7%) è stata osservata una risposta patologica completa. 112 pazienti (37%) hanno conseguito una risposta parziale; 32 pazienti (11%) hanno mostrato progressione come migliore risposta tumorale e 16 (5%) sono risultati non valutabili.

L'ORR è risultato del 55% nella sottopopolazione adulta (n=205) e dell'86% nella sottopopolazione pediatrica (n=99).

In 216 pazienti sottoposti ad un'ampia caratterizzazione molecolare prima del trattamento con larotrectinib, l'ORR è stato del 59% in 104 pazienti che presentavano altre alterazioni genomiche in aggiunta alla fusione genica NTRK e del 76% in 112 pazienti che non presentavano ulteriori alterazioni genomiche.

Nella tabella 3 sono elencati i risultati per il tasso di risposta complessiva e la durata della riposta in base al tipo di tumore (esclusi i tumori primitivi dell'SNC).

Tabella 3: Tasso di risposta complessiva e durata della risposta per tipo di tumore

ORR: tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate), DOR: durata della risposta (Duration Of Response)

SD: malattia stabile (Stable Disease), PD: progressione della malattia (Progressive Disease), NV: non valutabile

-: non calcolato o non disponibile a causa dell'assenza di risposta

+ indica una risposta tuttora in corso

La durata mediana del trattamento per la popolazione di efficacia dei tumori solidi senza tumori primitivi del SNC è stata di 15,9 mesi (intervallo: 0,1-99,4 mesi) sulla base del cut-off di luglio 2024. Il 55% dei pazienti aveva ricevuto VITRAKVI per un periodo pari o superiore a 12 mesi e il 37% per un periodo pari o superiore a 24 mesi, e al momento dell'analisi il follow-up non si era ancora concluso.

Al momento dell'analisi dei dati, la durata mediata della risposta era di 43,3 mesi (intervallo: da 0,0+ a 84,7+). Tra i pazienti con risposta tumorale è stata osservata risposta sostenuta nell'80% [IC 95%: 74, 86] dei pazienti per un periodo pari o superiore a 12 mesi, nel 66% [IC 95%: 59, 74] dei pazienti per un periodo pari o superiore a 24, nel 48% [IC 95%: 40, 57] dei pazienti per un periodo pari o superiore a 48 mesi.

Pazienti con tumori primitivi del SNC

In totale 60 pazienti con tumori primitivi del SNC sono stati arruolati negli studi «SCOUT» e «NAVIGATE»: 57 dei 60 pazienti avevano già ricevuto un trattamento per la loro patologia tumorale (definito come intervento chirurgico, radioterapia o terapia sistemica). In termini mediani, i pazienti avevano ricevuto 1 precedente regime sistemico. La risposta del tumore è stata valutata da un comitato indipendente di esperti sulla base dei criteri RANO o RECIST v1.1.

Le caratteristiche basali per i 60 pazienti affetti da tumori primitivi del SNC con una fusione genica NTRK erano: età mediana 9,1 anni (intervallo 0-79 anni); 43 pazienti con età <18 anni, 17 pazienti con età ≥18 anni, 39 bianchi, 9 asiatici, 2 neri e 10 di altra etnia/etnia non nota/non riferita, 28 di sesso maschile e 32 di sesso femminile; ECOG PS pari a 0 (36 pazienti), 1 (16 pazienti) o 2 (5 pazienti); per tre pazienti l'ECOG PS non è stato riportato.

I pazienti presentavano i seguenti tipi di tumore: glioma (19 pazienti), astrocitoma (17 pazienti), glioblastoma (15 pazienti), tumore neuronale e misto neuronale gliale (2 pazienti), ganglioglioma (1 paziente), tumore glioneuronale (1 paziente), tumore neuroectodermico primitivo (PNET) (1 paziente), oligodendroglioma (1 paziente) e tumore non ulteriormente specificato (3 pazienti).

Una risposta confermata è stata osservata in 21 (35%; IC 95%: 23, 48) pazienti, dei quali 5 (8%) hanno mostrato una risposta completa e 16 (27%) una remissione parziale; in altri 24 (40%) pazienti è stata osservata malattia stabile; 13 (22%) hanno mostrato progressione.

La durata mediana della risposta è stata di 17,2 mesi (IC 95%: 11,1, non stimabile]. Al momento del cut-off, la durata mediana del trattamento era di 15,7 mesi (intervallo: 1,2-67,3 mesi).

Assorbimento

Dopo somministrazione di una singola dose orale da 100 mg, la biodisponibilità assoluta media di larotrectinib è risultata del 34% (intervallo: 32-37%). In soggetti adulti sani, la biodisponibilità della formulazione soluzione orale di larotrectinib è risultata simile a quella della capsula, con una C_max della soluzione orale superiore del 36%.

La C_max di larotrectinib è stata ridotta del 35% circa e non è stato riscontrato alcun effetto sull'AUC nei soggetti sani ai quali VITRAKVI è stato somministrato dopo un pasto ricco di lipidi e altamente calorico in confronto alla C_max e all'AUC dopo un digiuno dalla sera precedente.

In pazienti oncologici che hanno ricevuto VITRAKVI in capsule, le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) di larotrectinib sono state raggiunte a circa 1 ora dall'assunzione. Alla dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno, la media aritmetica (± deviazione standard) della C_max e dell'AUC giornaliera allo stato stazionario sono risultate rispettivamente pari a 914 (± 445) ng/ml e a 5410 (± 3813) ng*h/ml negli adulti.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione (Vss) di larotrectinib in soggetti adulti sani è stato di 48 l dopo somministrazione endovenosa di un microtracciante e.v. con una dose orale da 100 mg, , il che indica una distribuzione moderata dal plasma ai tessuti. Il legame di larotrectinib con le proteine plasmatiche umane in vitro è risultato pari al 70% circa e indipendente dalla concentrazione di principio attivo. Il rapporto concentrazione ematica-plasmatica è stato di circa 0,9.

Metabolismo

In vitro, larotrectinib viene metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4. Dopo somministrazione di una singola dose orale da 100 mg di larotrectinib radiomarcato a soggetti adulti sani, i principali componenti radioattivi circolanti del principio attivo sono risultati essere larotrectinib immodificato (19%) e un O‑glucoronide che si forma dopo la perdita della frazione idrossipirrolidina-urea (26%).

Eliminazione

L'emivita di larotrectinib nel plasma dei pazienti oncologici che hanno ricevuto 100 mg di VITRAKVI due volte al giorno è stata di circa 3 ore (media aritmetica (± deviazione standard) e lo stato stazionario viene raggiunto entro 8 giorni con un accumulo sistemico allo stato stazionario di 1,6 volte. Dopo somministrazione endovenosa di un microtracciante e.v. assieme a una dose orale da 100 mg di VITRAKVI, la clearance (CL) media di larotrectinib è stata di circa 34 l/h.

Dopo somministrazione orale di 100 mg di larotrectinib radiomarcato a soggetti adulti sani, il 58% della radioattività somministrata è stato ritrovato nelle feci e il 39% nelle urine. La frazione escreta nelle urine sotto forma di principio attivo immodificato dopo somministrazione e.v. di un microtracciante è stata del 29%, il che indica che l'escrezione renale diretta rappresenta il 29% della clearance totale.

Linearità/non linearità

In soggetti adulti sani, i valori per l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) e la concentrazione plasmatica massima (C_max) di larotrectinib sono risultati proporzionali alla dose fino a 400 mg e leggermente più che proporzionali alla dose per dosi comprese tra 600 e 900 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

È stato effettuato uno studio farmacocinetico su pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve (Child-Pugh A), moderato (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) nonché su controlli adulti sani con funzionalità epatica normale abbinati per età, indice di massa corporea e sesso. Tutti i pazienti hanno ricevuto una singola dose da 100 mg di larotrectinib. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve, moderata e grave è stato osservato un aumento dell'AUC_0-inf di larotrectinib rispettivamente di 1,3‑, 2‑ e 3,2‑ volte. La C_max è aumentata leggermente, rispettivamente di 1,1‑, 1,1‑ e 1,5 volte.

Disturbi della funzionalità renale

È stato condotto uno studio farmacocinetico in pazienti dializzati con insufficienza renale terminale e in soggetti adulti sani di controllo con funzionalità renale normale, abbinati per età, indice di massa corporea e sesso. Tutti i pazienti hanno ricevuto una singola dose da 100 mg di larotrectinib. Nei soggetti con compromissione della funzionalità renale è stato osservato un aumento della C_max e AUC_0-inf di larotrectinib rispettivamente di 1,25‑ e 1,46‑ volte.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età >65 anni non vi sono differenze rilevanti in termini di esposizione a larotrectinib rispetto ai pazienti più giovani (≤65 anni).

Bambini e adolescenti

Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, nei pazienti pediatrici (da 18 giorni a <3 mesi) la C_max e l'AUC di larotrectinib alla dose raccomandata di 100 mg/m² (massimo 100 mg due volte al giorno) sono state, rispettivamente, 3,2 e 4,5 volte più alte rispetto agli adulti (età ≥18 anni) trattati con una dose di 100 mg due volte al giorno. Tuttavia, questi risultati si basano su analisi farmacocinetiche di 12 bambini di età inferiore a 3 mesi e sono pertanto soggetti a una marcata incertezza (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Alla dose raccomandata, la C_max e l'AUC nei pazienti pediatrici (da ≥3 mesi a <1 anno) sono risultate circa 2-3 volte più alte rispetto agli adulti. Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 anno e <12 anni, la C_max era leggermente superiore, mentre l'AUC era paragonabile a quella degli adulti. Nei pazienti pediatrici di età superiore a 12 anni, la C_max e l'AUC alla dose raccomandata erano leggermente inferiori a quelle degli adulti, ma questo dato non è rilevante.

Polimorfismi genetici

Sesso, origine etnica, peso corporeo:

Sulla base di analisi farmacocinetiche, il sesso, l'origine etnica e il peso corporeo (≤70 kg versus >70 kg) non hanno avuto effetti rilevanti sull'esposizione sistemica a larotrectinib alla dose raccomandata.

Farmacologia di sicurezza

La farmacologia di sicurezza di larotrectinib è stata valutata in diversi studi in vitro e in vivo, che hanno esaminato l'effetto sull'apparato cardiovascolare, sul sistema nervoso centrale, sull'apparato respiratorio e quello gastrointestinale di diverse specie (ratto, topo, cane e scimmia). In scimmie monitorate mediante telemetria, dopo esposizioni (C_max) corrispondenti a circa 6 volte l'esposizione terapeutica nell'essere umano, larotrectinib non ha mostrato effetti indesiderati sui parametri emodinamici né sugli intervalli ECG. Larotrectinib non ha determinato effetti neurocomportamentali nei ratti a seguito di esposizioni (C_max) corrispondenti a circa 8 volte l'esposizione terapeutica nell'essere umano e non ha avuto effetti sulla funzione neuromuscolare. Nei ratti, a seguito di esposizioni (C_max) corrispondenti a circa 8 volte l'esposizione terapeutica nell'essere umano, larotrectinib non ha mostrato effetti sulla funzione respiratoria e ha accelerato il transito intestinale e aumentato la secrezione e l'acidità dei succhi gastrici.

Tossicità sistemica

La tossicità sistemica è stata esaminata in studi su ratti e scimmie con somministrazione orale giornaliera per un periodo fino a 13 settimane. Lesioni cutanee limitanti la dose si sono verificate soltanto nei ratti e sono state la principale causa di mortalità e morbilità. Nelle scimmie non sono state osservate lesioni cutanee. Segni clinici di tossicità gastrointestinale hanno avuto un effetto dose-limitante nelle scimmie. I seguenti riscontri rilevanti sono stati osservati gli animali, ma non nell'uomo: entrambe le specie hanno mostrato alterazioni istopatologiche a carico del tessuto linfoide senza corrispondente alterazione della conta dei leucociti; nei ratti sono state osservate alterazioni a carico del pancreas; inoltre è stato descritto un aumento del peso del cuore senza correlato istopatologico. La dose che nel 10% dei ratti provoca grave tossicità corrisponde a 1-2 volte l'AUC nell'uomo alla dose clinica raccomandata. Nelle scimmie non è stata osservata tossicità sistemica rilevante a esposizioni corrispondenti a >10 volte l'AUC nell'uomo alla dose clinica raccomandata.

Mutagenicità

Larotrectinib non è risultato mutageno al test di mutazione inversa batterica (Ames) e ai test di mutagenesi in vitro nei mammiferi. In vivo, larotrectinib è risultato negativo al test del micronucleo nel topo.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con larotrectinib.

Embriotossicità/teratogenicità

Nell'ambito di studi sullo sviluppo embriofetale larotrectinib è stato somministrato a femmine gravide di ratto e coniglio durante l'organogenesi. A esposizioni materne rispettivamente pari all'incirca a 0,6 e 9 volte l'esposizione terapeutica nell'essere umano (sulla base dell'AUC), sono stati osservati casi isolati di malformazioni non dose-dipendenti (anasarca nei ratti e onfalocele nei conigli). Nell'intervallo fino a dosi materne tossiche (fino a 32 volte (ratto) e 16 volte (coniglio) le esposizioni terapeutiche) , larotrectinib non è risultato embriotossico. In entrambe le specie, larotrectinib attraversa la barriera placentare e può essere ritrovato nei campioni ematici dei feti.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità con larotrectinib. A dosi corrispondenti all'incirca a 2 volte (ratti) e 10 volte (scimmie) l'AUC nell'uomo alla dose clinica raccomandata, larotrectinib non ha avuto effetti sulla spermatogenesi (ratti) e sugli organi maschili della riproduzione (ratti e scimmie).

In uno studio di un mese condotto nei ratti sono stati osservati meno corpi lutei, un aumento dell'incidenza di anestro e una riduzione del peso dell'utero con atrofia uterina. Questi effetti sono risultati reversibili. In uno studio di 13 settimane su ratti e scimmie, a dosi corrispondenti a 3 volta (ratti) e 17 volte (scimmie) l'AUC nell'uomo alla dose clinica raccomandata, non sono stati osservati effetti a carico degli organi femminili della riproduzione.

Tossicità giovanile

Nell'ambito di uno studio sulla tossicità giovanile, larotrectinib è stato somministrato a ratti a dosi di 0,2, 2 e 7,5 mg/kg due volte al giorno nel periodo dal giorno postnatale (PND) 7-27 e a dosi di 0,6, 6 e 22,5 mg/kg due volte al giorno nel periodo dal PND 28-70. Il periodo di somministrazione è stato coerente con le popolazioni pediatriche umane, dall'età del neonato all'età adulta. La posologia più bassa (0,2 e 0,6 mg/kg due volte al giorno) corrispondeva a 0,02 volte l'esposizione alla posologia clinica raccomandata ed è stata classificata come NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). A dosi ≥2/6 mg/kg due volte al giorno (0,5 volte l'esposizione alla posologia clinica raccomandata) sono stati osservati una maggiore mortalità, reperti neurologici (aumentata incidenza di palpebre parzialmente chiuse nonché forza di prensione ridotta delle zampe posteriori e maggiore separazione tra le dita), una crescita ridotta (ridotta lunghezza della tibia e ridotti aumenti di peso con assunzione ridotta di mangime) nonché un ritardo nello sviluppo sessuale. A dosi di 7,5 e 22,5 mg/kg due volte al giorno (3 volte l'esposizione alla posologia clinica raccomandata) sono stati osservati sintomi a carico del sistema nervoso centrale come scuotimenti di testa e girare in tondo, ridotta capacità di apprendimento e memoria al test del labirinto acquatico, lesioni cutanee e gonfiore addominale (femmine). In ratti giovani trattati con dosi elevate è stata riscontrata una ridotta fertilità.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Soluzione orale:

Dopo l'apertura, conservare in frigorifero (2-8°C) per un massimo di 10 giorni.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Capsule:

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 30°C.

Tenere il flacone ben chiuso. Non usare il medicamento se le capsule sono danneggiate.

Soluzione orale:

Conservare in frigorifero (2-8°C) nella confezione originale. Non congelare.

Tenere il flacone ben chiuso. VITRAKVI soluzione non deve essere assunto se il flacone o la chiusura sono danneggiati o se vi è fuoriuscita di liquido.

Indicazioni per la manipolazione

Siringa per somministrazione orale

• Usare un'idonea siringa per somministrazione orale con marcatura CE e un adattatore per il flacone (28 mm di diametro), se necessario.
• Per volumi inferiori a 1 ml, usare una siringa per somministrazione orale da 1 ml con scala graduata a incrementi di 0,1 ml
• Per volumi pari e superiori a 1 ml, usare una siringa per somministrazione orale da 5 ml con scala graduata a incrementi di 0,2 ml.
• Aprire il flacone: premere sulla capsula di chiusura del flacone e ruotarla in senso antiorario.
• Introdurre l'adattatore nel collo del flacone e accertarsi che sia ben fissato.
• Prendere la siringa per somministrazione orale e accertarsi che lo stantuffo sia premuto fino in fondo. Introdurre la siringa per somministrazione orale nell'apertura dell'adattatore. Capovolgere il flacone.
• Riempire la siringa per somministrazione orale con una piccola quantità di soluzione tirando lo stantuffo verso il basso, quindi spingere lo stantuffo verso l'alto per rimuovere eventuali bolle d'aria.
• Tirare lo stantuffo verso il basso fino alla tacca corrispondente alla dose in ml prescritta.
• Raddrizzare il flacone ed estrarre la siringa per somministrazione orale dall'adattatore.
• Premere lentamente sullo stantuffo e spingere la soluzione verso l'interno della guancia per consentire una deglutizione naturale del medicamento.
• Richiudere il flacone con la capsula di chiusura originale (lasciando l'adattatore in posizione).

Sonda di alimentazione naso-gastrica

• Usare una sonda di alimentazione naso-gastrica adeguata. Il diametro esterno della sonda di alimentazione naso-gastrica deve essere selezionato tenendo conto delle caratteristiche del paziente. La tabella 4 riporta i valori standard del diametro e della lunghezza della sonda e i volumi di riempimento derivati.
• L'alimentazione deve essere interrotta e la sonda deve essere lavata con almeno 10 ml di acqua. NOTA: per i neonati e i pazienti con introito di liquidi ridotto vedere le eccezioni riportate sotto.
• Deve essere usata una siringa adeguata per somministrazione di VITRAKVI attraverso la sonda di alimentazione naso-gastrica.
• La sonda deve essere lavata nuovamente con almeno 10 ml di acqua per garantire la somministrazione di VITRAKVI e la pulizia della sonda.
• Nei neonati e nei bambini con introito di liquidi ridotto, per la somministrazione di VITRAKVI possono essere necessari un volume di irrigazione minimo compreso tra 0,5 e 1 ml oppure l'insufflazione di aria.
• Proseguire con l'alimentazione.

Tabella 4: Dimensioni della sonda raccomandate per fascia di età

Capsule: 67281 (Swissmedic).

Soluzione orale: 67282 (Swissmedic).

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Novembre 2025