CO-OLMESARTAN AMLO Spirig HC 20/5/12.5mg

Principi attivi

Olmesartan medoxomil / amlodipina (sotto forma di amlodipina besilato) / idroclorotiazide.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato (102.56 mg [20 mg/5 mg/12,5 mg], 224.56 mg [40 mg/5 mg/12,5 mg], 217.63 mg [40 mg/10 mg/12,5 mg], 212.06 mg [40 mg/5 mg/25 mg], 205.13 mg [40 mg/10 mg/25 mg]), cellulosa microcristallina, crospovidone typ A, magnesio stearato e silice colloidale anidra.

Film di rivestimento: Ipromellosa, lattosio monoidrato (1.96 mg [20 mg/5 mg/12,5 mg], 3.92 mg [40 mg/5 mg/12,5 mg], 3.92 mg [40 mg/10 mg/12,5 mg], 3.92 mg [40 mg/5 mg/25 mg], 3.92 mg [40 mg/10 mg/25 mg]), titanio diossido (E171), macrogol 4000, ossido de ferro giallo (E172), ossido de ferro rosso (E172), ossido de ferro nero (E172) (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg e 40 mg/10 mg/25 mg).

Compresse rivestite con film

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 20 mg/5 mg/12,5 mg: compressa rivestita con film rotonda, di colore arancione chiaro, contenente 20 mg di olmesartan medoxomil, 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/5 mg/12,5 mg: compressa rivestita con film rotonda, di colore giallo chiaro, contenente 40 mg di olmesartan medoxomil, 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/10 mg/12,5 mg: compressa rivestita con film rotonda, di colore rosso-grigiastro, contenente 40 mg di olmesartan medoxomil, 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/5 mg/25 mg: compressa rivestita con film ovale, di colore giallo chiaro, contenente 40 mg di olmesartan medoxomil, 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 25 mg di idroclorotiazide.

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/10 mg/25 mg: compressa rivestita con film ovale, di colore rosso-grigiastro, contenente 40 mg di olmesartan medoxomil, 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 25 mg di idroclorotiazide.

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC è indicato per la terapia di sostituzione in pazienti adulti la cui pressione arteriosa è adeguatamente controllata con una combinazione di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide somministrati sia sotto forma di tre preparati singoli sia come combinazione di due preparati e preparato singolo.

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC è anche indicato in pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con una duplice terapia.

Posologia abituale

Adulti

La dose raccomandata di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC è una compressa al giorno.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di una combinazione di 40 mg di olmesartan medoxomil, 10 mg di amlodipina e 25 mg di idroclorotiazide.

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC può essere assunto a digiuno o dopo il pasto.

Modo di somministrazione

La compressa deve essere deglutita con una quantità sufficiente di liquido (ad es. un bicchiere d'acqua). La compressa non deve essere masticata e va assunta ogni giorno alla stessa ora.

In caso di terapia di sostituzione, la pressione arteriosa dei pazienti deve essere controllata con dosi stabili di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide assunti in concomitanza sotto forma di tre preparati singoli o come combinazione di due preparati e preparato singolo. La dose di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC deve essere basata sulle dosi dei singoli componenti della combinazione nel momento in cui viene effettuato il passaggio a Co-Olmesartan Amlo Spirig HC.

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 20 mg/5 mg/12,5 mg può essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con una duplice terapia a base di olmesartan medoxomil 20 mg e 5 mg di amlodipina.

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/5 mg/12,5 mg può essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con una duplice terapia a base di olmesartan medoxomil 40 mg e 5 mg di amlodipina o Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 20 mg/5 mg/12,5 mg.

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/5 mg/25 mg può essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/5 mg/12,5 mg.

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/10 mg/12,5 mg può essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con una duplice terapia a base di olmesartan medoxomil 40 mg e 10 mg di amlodipina o con Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/5 mg/12,5 mg.

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/10 mg/25 mg può essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/10 mg/12,5 mg o con Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/5 mg/25 mg.

Le compresse rivestite con film di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/5 mg/25 mg e Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/10 mg/25 mg presentano una linea di frattura. Esse possono essere dimezzate per facilitarne l'assunzione, ma non per somministrare la metà della dose.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni)

Per i pazienti anziani non sono generalmente necessari adeguamenti della dose, tuttavia è richiesta cautela in caso di aumento della dose (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). È necessario uno stretto monitoraggio della pressione arteriosa.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari adeguamenti della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min).

Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale è necessario un attento monitoraggio dei valori del potassio e della funzionalità renale.

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC è controindicato in pazienti con compromissione severa della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (cfr. le rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari adeguamenti della dose in pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica.

È richiesta cautela nell'uso di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). In questi pazienti, soprattutto quelli trattati in via aggiuntiva con diuretici e/o altri medicamenti antipertensivi, la pressione arteriosa e la funzionalità renale devono essere strettamente monitorate.

In presenza di una compromissione moderata della funzionalità epatica, non si deve superare la dose massima di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC 20 mg/5 mg/12,5 mg al giorno (cfr. rubrica «Controindicazioni»). Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica è consigliato uno stretto monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. L'emivita di amlodipina aumenta con l'aumentare della compromissione della funzionalità epatica.

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC è controindicato nei pazienti con compromissione severa della funzionalità epatica (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Farmacocinetica») o ostruzione delle vie biliari (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC in bambini di età inferiore ai 18 anni non è dimostrata. Non sono disponibili dati.

Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidropiridinici o ai derivati sulfonamidici (poiché l'idroclorotiazide è un derivato sulfonamidico) o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. rubrica «Composizione»).

Compromissione severa della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min, cfr. rubrica «Farmacocinetica»), anuria.

Ipokaliemia refrattaria alla terapia, ipercalcemia, iponatriemia e iperuricemia sintomatica (gotta o calcoli di urato in anamnesi).

Compromissione severa della funzionalità epatica, moderata compromissione della funzionalità epatica (per Co-Olmesartan Amlo Spirig HC con un contenuto di olmesartan medoxomil di 40 mg), colestasi e ostruzione delle vie biliari (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Gravidanza (cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento»).

L'uso concomitante di ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II con medicamenti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (GFR <60 ml/min/1,73 m²).

Angioedema ereditario o edema angioneurotico nel corso di un precedente trattamento con un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

A causa del componente amlodipina, Co-Olmesartan Amlo Spirig HC è controindicato in pazienti con:

• ipotensione grave,
• shock (incl. shock cardiogeno),
• ostruzione dell'efflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi aortica di alto grado),
• insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile a seguito di infarto miocardico acuto.

Pazienti con ipovolemia o iponatriemia

Nei pazienti con ipovolemia e/o iponatriemia dovuta all'impiego di diuretici ad alto dosaggio, al ridotto apporto di sale con la dieta, a diarrea o vomito può manifestarsi ipotensione sintomatica, soprattutto dopo la dose iniziale. Si raccomanda di correggere tale condizione prima della somministrazione della prima dose di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC o di effettuare uno stretto monitoraggio medico all'inizio del trattamento.

Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Il trattamento di pazienti con tono vascolare e funzionalità renale principalmente dipendenti dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca ostruttiva o malattia renale sottostante, inclusa la stenosi dell'arteria renale) con altri medicamenti che influenzano questo sistema, come ad es. gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, è associato a ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, in rari casi, insufficienza renale acuta.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

È stato dimostrato che l'utilizzo concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Pertanto è sconsigliato un duplice blocco del RAAS con l'utilizzo concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren.

Se la terapia con duplice blocco è ritenuta una necessità assoluta, deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e sotto stretto monitoraggio della funzionalità renale, dei valori degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati in concomitanza in pazienti con nefropatia diabetica.

Ipertensione nefrovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria afferente al singolo rene funzionante trattati con medicamenti che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone sussiste un aumentato rischio di ipotensione grave e insufficienza renale.

Angioedema intestinale

Nei pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso olmesartan medoxomil, sono stati segnalati casi di angioedema intestinale (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno manifestato dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono regrediti dopo l'interruzione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Qualora venga diagnosticato un angioedema intestinale, occorre interrompere la somministrazione di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC e avviare un monitoraggio adeguato fino alla completa regressione dei sintomi.

Compromissione della funzionalità renale e trapianto renale

Quando Co-Olmesartan Amlo Spirig HC viene impiegato in pazienti con compromissione da lieve a moderata della funzionalità renale, si raccomandano controlli periodici dei livelli sierici del potassio e della creatinina. Co-Olmesartan Amlo Spirig HC deve essere somministrato con cautela a questi pazienti.

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC non deve essere usato in pazienti con compromissione severa della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (cfr. le rubriche «Controindicazioni», «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

In pazienti con compromissione della funzionalità renale può subentrare azotemia associata ai diuretici tiazidici.

In caso di progressione evidente dell'insufficienza renale è necessaria un'attenta rivalutazione della terapia e si deve prendere in considerazione un'interruzione della terapia con i diuretici.

Non vi è esperienza con l'uso di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC in pazienti sottoposti a trapianto renale o in pazienti con disturbo della funzionalità renale in stadio terminale (cioè clearance della creatinina <12 ml/min).

Compromissione della funzionalità epatica

L'esposizione ad amlodipina e olmesartan medoxomil è aumentata nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Inoltre, nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata o malattia epatica avanzata, lievi variazioni dell'equilibrio dei liquidi e dell'equilibrio elettrolitico durante il trattamento con diuretici tiazidici possono causare coma epatico.

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione da lieve a moderata della funzionalità epatica. È consigliato uno stretto monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale.

In presenza di una compromissione moderata della funzionalità epatica, non si deve superare la dose massima di 20 mg di olmesartan medoxomil al giorno (cfr. rubrica «Controindicazioni»). Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, la terapia con amlodipina deve essere iniziata all'estremo inferiore dell'intervallo posologico. Occorre procedere con cautela sia all'avvio della terapia sia in caso di incremento della dose.

L'uso di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC è controindicato in pazienti con compromissione severa della funzionalità epatica, colestasi e ostruzioni delle vie biliari (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Stenosi della valvola aortica o mitrale; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri vasodilatatori, è richiesta particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono agli antipertensivi che agiscono tramite inibizione del sistema renina-aldosterone. Pertanto, l'utilizzo di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC in questi pazienti è sconsigliato.

Effetti metabolici ed endocrini

Il trattamento con un diuretico tiazidico può compromettere la tolleranza al glucosio. Nei pazienti con diabete può essere necessario un adeguamento della dose di insulina o degli antidiabetici orali (cfr. rubrica «Interazioni»). Nel corso di una terapia a base di tiazidici, un diabete mellito latente può diventare manifesto.

Gli aumenti dei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono noti effetti indesiderati dei diuretici tiazidici.

Durante il trattamento con diuretici tiazidici, in alcuni pazienti possono subentrare iperuricemia o un attacco di gotta.

Alterazione dell'equilibrio elettrolitico

Come per tutti i pazienti in terapia con diuretici, gli elettroliti sierici devono essere monitorati regolarmente e a intervalli appropriati.

I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono provocare un'alterazione dell'equilibrio idro-elettrolitico (incluse ipokaliemia, iponatriemia, ipercalcemia, ipomagnesemia e alcalosi ipocloremica). I segni premonitori di alterazioni dell'equilibrio idro-elettrolitico includono: bocca secca, sete, debilità, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolori o crampi muscolari, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Il rischio di ipokaliemia è massimo nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti in diuresi forzata, nei pazienti con insufficiente apporto orale di elettroliti e nei pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o ACTH (cfr. rubrica «Interazioni»).

Per contro, a causa dell'antagonismo al recettore dell'angiotensina II (AT₁) del componente olmesartan medoxomil di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC può insorgere iperkaliemia, soprattutto in pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o insufficienza cardiaca e diabete mellito. Anche eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, peggioramento della funzionalità renale, improvviso peggioramento delle condizioni renali (ovvero malattie infettive), lisi cellulare (ad es. ischemia acuta degli arti, rabdomiolisi, trauma esteso), possono portare a un'iperkaliemia. Nei pazienti a rischio si raccomanda un adeguato monitoraggio dei livelli sierici di potassio. È richiesta cautela nella somministrazione concomitante di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o preparati sostitutivi del sale contenenti potassio, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, antinfiammatori non steroidei (FANS) (incl. gli inibitori selettivi della COX-2), eparina o immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim (cfr. rubrica «Interazioni»).

Non vi sono evidenze che olmesartan medoxomil possa ridurre o prevenire un'iponatriemia indotta da diuretici. Una carenza di cloruro è generalmente lieve e di norma non necessita di trattamento.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale del calcio e determinare un aumento lieve e transitorio del suo livello sierico, anche quando non sono note alterazioni del metabolismo del calcio.

Un'ipercalcemia può essere indicativa di un iperparatiroidismo latente. Il trattamento con tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare un controllo della funzionalità paratiroidea.

È dimostrato che i tiazidici aumentano l'escrezione renale del magnesio, il che può provocare ipomagnesemia.

In condizioni di caldo, i pazienti edematosi possono andare incontro a iponatriemia da diluizione.

Litio

Come per altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II, l'impiego concomitante di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC e litio è sconsigliato (cfr. rubrica «Interazioni»).

Insufficienza cardiaca

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti sensibili possono verificarsi alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave la cui funzionalità renale potrebbe dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e antagonisti del recettore dell'angiotensina è associato a oliguria e/o azotemia progressiva e (raramente) a insufficienza renale acuta e/o morte.

È richiesta cautela nell'uso di amlodipina (contenuta in Co-Olmesartan Amlo Spirig HC) per il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (NYHA III e IV) trattati con amlodipina è stato segnalato un maggior numero di casi di edema polmonare rispetto al gruppo placebo (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»). I calcio-antagonisti, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia poiché possono determinare un aumento del rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Enteropatia simile alla sprue

In casi molto rari, in pazienti che hanno assunto olmesartan, in un periodo variabile di alcuni mesi fino ad anni dopo l'inizio della terapia, sono stati segnalati episodi di diarrea cronica grave con marcata perdita di peso dovuta eventualmente a una reazione di ipersensibilità ritardata, locale. Le biopsie intestinali di questi pazienti hanno evidenziato spesso un'atrofia dei villi. Se durante il trattamento con olmesartan un paziente sviluppa i sintomi descritti, e in assenza di altre eziologie evidenti, occorre interrompere immediatamente il trattamento con olmesartan. Il trattamento con olmesartan medoxomil non deve essere ripreso. Qualora gli episodi di diarrea non migliorino entro una settimana dalla fine del trattamento, si deve considerare un consulto presso uno specialista (ad es. gastroenterologo).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

I sulfamidici così come i medicamenti a base di derivati sulfamidici possono provocare una reazione idiosincrasica che può portare a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono perdita di visus a esordio acuto o dolore oculare e si manifestano tipicamente nell'arco di ore fino a settimane dopo l'inizio della terapia. Se non trattato, il glaucoma ad angolo chiuso può portare a una perdita di visus permanente. La terapia primaria consiste nell'interruzione immediata del medicamento. Se la pressione intraoculare resta elevata, si deve valutare un trattamento medico immediato o un intervento chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo di un glaucoma ad angolo chiuso possono essere la presenza in anamnesi di un'allergia ai sulfamidici o alle penicilline.

Tumori cutanei maligni non melanocitari

In due studi epidemiologici sulla base del registro nazionale danese dei tumori, a seguito di una crescente esposizione cumulativa all'idroclorotiazide (HCTZ) è stato osservato un aumentato rischio di tumori cutanei maligni non melanocitari (NMSC) sotto forma di carcinomi basocellulari e a cellule squamose (BCC e SCC). L'effetto fotosensibilizzante di HCTZ potrebbe essere implicato come potenziale meccanismo nello sviluppo di NMSC.

I pazienti che utilizzano HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e avvisati che devono controllare regolarmente la pelle per eventuali nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali alterazioni cutanee sospette. Ai pazienti si devono raccomandare misure preventive come limitare l'esposizione alla luce solare/agli UV e fare uso di una protezione solare adeguata in caso di esposizione, al fine di minimizzare il rischio di tumore della pelle. Le alterazioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, eventualmente con esame istologico delle biopsie. In pazienti con NMSC in anamnesi occorre eventualmente riconsiderare l'utilizzo di HCTZ (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Co-Olmesartan Amlo Spirig HC deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all'assunzione di idroclorotiazide.

Test antidoping

L'idroclorotiazide contenuta in questo medicamento può provocare un risultato positivo a un test antidoping. L'uso di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC come agente dopante può causare pericoli per la salute.

Gravidanza

Cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento».

Variabilità etnica

Come con tutti gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, l'effetto ipotensivo di olmesartan è leggermente inferiore nei pazienti di pelle nera rispetto ai pazienti di pelle non nera. Questo effetto non è stato tuttavia osservato negli studi clinici con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide.

Altre indicazioni

Come con tutti gli antipertensivi, un riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con malattia coronarica o patologia cerebrovascolare ischemica può causare infarto miocardico o ictus.

Reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono manifestarsi in pazienti con o senza allergia o asma bronchiale in anamnesi, ma sono più probabili nei pazienti con storia pregressa di questi disturbi.

Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riferiti casi di peggioramento o attivazione di lupus eritematoso sistemico.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Non sono stati effettuati studi d'interazione con Co-Olmesartan Amlo Spirig HC e altri medicamenti, ma sono disponibili dati sulle interazioni dei singoli componenti.

Altri antipertensivi

L'effetto ipotensivo di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC può essere potenziato dall'utilizzo concomitante di altri antipertensivi.

ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren

Cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Medicamenti che influenzano il bilancio del potassio

L'effetto kaliuretico dell'idroclorotiazide può essere potenziato da altri medicamenti che a loro volta possono provocare una perdita di potassio e ipokaliemia (ad es. altri diuretici kaliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, penicillina G sodica, derivati dell'acido salicilico).

Per contro, sulla base delle esperienze con altri medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, l'utilizzo concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, preparati a base di potassio, preparati sostitutivi del sale contenenti potassio, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, antinfiammatori non steroidei (FANS) (incl. gli inibitori selettivi della COX-2), eparina o immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus e trimetoprim possono aumentare il livello sierico di potassio (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso concomitante di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC con i medicamenti indicati è sconsigliato. Se ciò nonostante in combinazione con Co-Olmesartan Amlo Spirig HC vengono prescritti medicamenti che influenzano il livello di potassio, si raccomanda un monitoraggio regolare del potassio sierico.

Antinfiammatori non steroidei (FANS)

In alcuni pazienti, la somministrazione di un antinfiammatorio non steroideo può indebolire l'effetto diuretico e natriuretico dei diuretici tiazidici e l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. I FANS (incl. l'acido acetilsalicilico a una posologia >3 g/giorno come anche i COX-2 inibitori) e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II possono agire in modo sinergico riducendo la velocità di filtrazione glomerulare.

Il rischio di un'assunzione concomitante di FANS e Co-Olmesartan Amlo Spirig HC consiste in un aumento del potassio sierico e nella comparsa di insufficienza renale acuta, in particolare in pazienti anziani e in pazienti che potrebbero essere disidratati. Si deve raccomandare un controllo della funzionalità renale e del potassio sierico nonché un apporto regolare di liquidi per il paziente all'inizio del trattamento e in seguito su base regolare.

Inoltre, una tale terapia combinata può limitare l'effetto ipotensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, determinando una parziale riduzione della loro efficacia.

Antiacidi

Dopo il trattamento con un antiacido (idrossido di magnesio e alluminio) è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità di olmesartan.

In caso di somministrazione concomitante di amlodipina e cimetidina, la farmacocinetica di amlodipina non viene alterata.

Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi

Può verificarsi un potenziamento dell'ipotensione ortostatica.

Baclofen, amifostina

Può verificarsi un potenziamento dell'effetto antipertensivo. È richiesta cautela nell'uso concomitante con baclofen.

Resina di colestiramina e di colestipolo

L'assorbimento dell'idroclorotiazide in presenza di resine a scambio anionico è alterato. L'utilizzo concomitante richiede cautela.

Anticolinergici (ad es. atropina, biperidene)

Una riduzione della motilità gastrointestinale e un rallentamento dello svuotamento gastrico possono aumentare la biodisponibilità di diuretici di tipo tiazidico. È richiesta cautela nell'uso concomitante di anticolinergici con Co-Olmesartan Amlo Spirig HC.

Litio

Quando il litio è stato somministrato in concomitanza con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e in casi rari con antagonisti del recettore dell'angiotensina II è stato riferito un aumento reversibile delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità. Inoltre i tiazidici riducono la clearance renale del litio, con potenziale conseguente aumento del rischio di tossicità da litio. Pertanto, la combinazione di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC e di litio è sconsigliata (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Se tale combinazione si rivela necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio del livello del litio sierico.

Medicamenti influenzati da un'alterazione dell'equilibrio del potassio sierico

Si raccomanda un monitoraggio regolare del potassio sierico e dell'ECG quando Co-Olmesartan Amlo Spirig HC viene utilizzato in concomitanza con medicamenti il cui effetto risente di alterazioni dell'equilibrio sierico del potassio (ad es. glicosidi digitalici e antiaritmici) o con i seguenti medicamenti che inducono torsioni di punta (inclusi alcuni antiaritmici), tenendo conto che l'ipokaliemia è un fattore predisponente per le torsioni di punta:

• antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide),
• antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide),
• alcuni antipsicotici: (ad es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo),
• altri: (ad es. bepridile, cisapride, difemanile, eritromicina per via endovenosa, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina per via endovenosa).

Glicosidi digitalici

L'ipokaliemia o l'ipomagnesemia indotte da tiazidici possono favorire l'insorgenza di aritmie cardiache da digitale. Olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica della digossina.

La combinazione di amlodipina con digossina non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di questi medicamenti. È richiesta cautela nell'uso concomitante di glicosidi digitalici con Co-Olmesartan Amlo Spirig HC.

Antidiabetici (medicamenti orali e insulina)

Il trattamento con un diuretico tiazidico può compromettere la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un adeguamento della dose dell'antidiabetico (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La metformina deve essere utilizzata con cautela, poiché all'idroclorotiazide è associato il rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale.

Beta-bloccanti e diazossido

Sussiste un aumentato rischio di insorgenza di iperglicemia quando i diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, vengono somministrati in concomitanza con beta-bloccanti. I diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono potenziare l'effetto iperglicemizzante del diazossido. L'utilizzo concomitante richiede cautela.

Simpaticomimetici (ad es. noradrenalina)

L'effetto dei simpaticomimetici può essere indebolito. È richiesta cautela nell'uso concomitante con Co-Olmesartan Amlo Spirig HC.

Miorilassanti non depolarizzanti (ad es. tubocurarina)

L'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziato dall'idroclorotiazide. L'utilizzo concomitante richiede cautela.

Medicamenti impiegati per il trattamento della gotta (ad es. probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)

Può essere necessario un aggiustamento della dose dei medicamenti uricosurici, poiché l'idroclorotiazide può determinare un aumento del livello sierico di acido urico. Può essere necessario un aumento della dose di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un tiazidico può determinare un'aumentata incidenza delle reazioni di ipersensibilità ad allopurinolo.

Sali di calcio

A causa di una ridotta escrezione, i diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici del calcio. Qualora sia necessaria la prescrizione di preparati integratori di calcio, occorre monitorare i livelli sierici del calcio e aggiustare di conseguenza la posologia del calcio.

Amantadina

I tiazidici possono aumentare il rischio di effetti collaterali causati dall'amantadina. L'utilizzo concomitante richiede cautela.

Sostanze citotossiche (ad es. ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale dei medicamenti citotossici e potenziarne l'effetto mielosoppressivo. L'utilizzo concomitante richiede cautela.

Salicilati

In caso di assunzione di salicilati ad alte dosi, l'idroclorotiazide può potenziare l'effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale. L'utilizzo concomitante richiede cautela.

Anticoagulanti

Olmesartan medoxomil non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di warfarin. La combinazione di amlodipina con warfarin non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di questi medicamenti.

Non sono state esaminate potenziali interazioni tra olmesartan medoxomil e gli anticoagulanti orali acenocumarolo e fenprocumone.

Metildopa

Durante l'utilizzo concomitante di idroclorotiazide e metildopa vi sono state segnalazioni isolate di anemia emolitica. L'utilizzo concomitante richiede cautela.

Immunosoppressori, trimetoprim

Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze simili alla gotta. Immunosoppressori quali ciclosporina o tacrolimus e trimetoprim, quando somministrati insieme a olmesartan medoxomil, possono provocare ipokaliemia. Pertanto l'uso concomitante richiede cautela.

La combinazione di amlodipina con ciclosporina non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di questi medicamenti.

Statine (pravastatina, atorvastatina)

In soggetti sani, l'utilizzo concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dei due componenti.

La combinazione di amlodipina con atorvastatina non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di questi medicamenti. Con la somministrazione concomitante di amlodipina e atorvastatina è stata osservata una riduzione del volume spermatico e della conta spermatica.

Enzimi del citocromo P450 e olmesartan

Olmesartan non ha dimostrato in vitro effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450 umano 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4, e nei ratti ha evidenziato un effetto di induzione minimo o nullo sull'attività del citocromo P450. Pertanto, non sono stati condotti studi in vivo sulle interazioni con inibitori e induttori noti del citocromo P450. Ciò nonostante è richiesta cautela nell'uso concomitante con Co-Olmesartan Amlo Spirig HC (cfr. sotto).

Inibitori del CYP3A4 e amlodipina

L'uso concomitante di amlodipina con inibitori potenti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come ad es. eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare ad un aumento significativo dell'esposizione ad amlodipina. Le conseguenze cliniche dell'alterazione della farmacocinetica possono essere più marcate nei pazienti anziani. Sussiste un aumentato rischio di ipotensione. Si raccomanda uno stretto monitoraggio dei pazienti e può dunque rendersi necessario un adeguamento della dose.

Induttori del CYP3A4

In caso d'uso concomitante con induttori noti del CYP3A4, i livelli plasmatici di amlodipina possono variare. Pertanto, si deve monitorare la pressione arteriosa e si deve considerare una regolazione della dose, sia durante che dopo la somministrazione concomitante soprattutto di potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, erba di S. Giovanni [Hypericum perforatum]).

Tetracicline

L'uso concomitante di tetracicline e tiazidici accresce il rischio di un aumento dell'urea indotto da tetraciclina e richiede cautela. Questa interazione non si applica probabilmente alla doxiciclina.

Ulteriori informazioni

L'uso concomitante di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo è sconsigliato, perché può indurre un aumento della biodisponibilità di amlodipina in alcuni pazienti. Ciò determinerebbe una più marcata riduzione della pressione arteriosa.

Dantrolene (infusione): nei modelli animali, dopo somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa sono state osservate fibrillazione ventricolare letale e collasso circolatorio associato a iperkaliemia. A fronte del rischio di iperkaliemia si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di calcio-antagonisti come amlodipina nei pazienti suscettibili di ipertermia maligna o trattati a causa di ipertermia maligna.

Effetto di amlodipina su altri medicamenti

L'effetto ipotensivo di amlodipina si aggiunge all'effetto ipotensivo di altri medicamenti, incluso sildenafil, anche se quest'ultimo non è un antipertensivo classico.

La combinazione di amlodipina con atorvastatina, digossina o warfarin non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di questi medicamenti.

Simvastatina: l'uso concomitante di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% dell'esposizione a simvastatina rispetto alla sola simvastatina. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Tacrolimus: vi è il rischio di un aumento dei livelli ematici di tacrolimus se viene usato in concomitanza con amlodipina. Al fine di evitare una tossicità di tacrolimus, nei pazienti trattati con tacrolimus che ricevono amlodipina occorre monitorare i livelli ematici di tacrolimus ed eventualmente aggiustare la dose di tacrolimus.

Inibitori di mTOR (mechanistic target of rapamycin): gli inibitori di mTOR, come ad es. sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A e amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Amlodipina, quando usata in concomitanza con inibitori di mTOR, può aumentare l'esposizione a questi ultimi.

Ciclosporina: in uno studio prospettico condotto in pazienti trapiantati di rene è stato osservato un aumento medio del 40% dei livelli minimi di ciclosporina quando usata in concomitanza con amlodipina. L'uso concomitante di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC con ciclosporina può portare a un'aumentata esposizione alla ciclosporina.

Durante l'uso concomitante si devono monitorare i livelli di ciclosporina e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Gravidanza

L'uso di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC è controindicato in gravidanza (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Olmesartan medoxomil (come componente attivo di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC)

Non sono disponibili dati epidemiologici conclusivi su un rischio di teratogenicità in seguito all'utilizzo di ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia non è possibile escludere un debole aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, per questa classe di medicamenti potrebbero esistere rischi comparabili. Nella misura in cui la prosecuzione della terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II non è considerata necessaria, per le pazienti che intendono iniziare una gravidanza occorre effettuare il passaggio a una terapia antipertensiva alternativa con profilo di sicurezza adatto per donne in gravidanza. Se viene accertata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, occorre avviare una terapia alternativa.

È noto che nell'essere umano una terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza ha effetti fetotossici (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) ed effetti di tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (cfr. anche la rubrica «Dati preclinici»). In caso di esposizione ad antagonisti del recettore dell'angiotensina II a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomandano monitoraggi sonografici della funzionalità renale e del cranio.

I neonati esposti in utero ad antagonisti del recettore dell'angiotensina II devono essere esaminati attentamente per l'insorgenza di ipotensione (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Idroclorotiazide (come componente attivo di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC)

Le esperienze relative all'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, in particolare nel corso del primo trimestre, sono limitate. I risultati degli studi sugli animali sono insufficienti.

L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. A causa del meccanismo d'azione farmacologico dell'idroclorotiazide, in caso di utilizzo durante il secondo e il terzo trimestre possono verificarsi un'alterazione della perfusione feto-placentare ed effetti fetali e neonatali come ittero, alterazione dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenie.

Amlodipina (come componente attivo di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC)

I dati disponibili su un numero limitato di donne in gravidanza che hanno assunto la sostanza non mostrano che amlodipina o altri calcio-antagonisti hanno un effetto dannoso sulla salute del feto. Tuttavia, può sussistere il rischio di un parto prolungato.

Allattamento

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC è sconsigliato durante l'allattamento; per l'uso durante l'allattamento è da preferire una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza più appropriato, soprattutto in caso di allattamento di neonati o neonati prematuri.

Olmesartan viene escreto nel latte di femmine di ratto che allattano. Non è noto se olmesartan venga escreto anche nel latte materno umano.

Amlodipina viene escreta nel latte materno umano. La percentuale della dose materna che passa al lattante è stimata in un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. Non è noto se amlodipina abbia effetti sui lattanti.

I lattanti le cui madri hanno assunto antagonisti del recettore dell'angiotensina II devono essere visitati di frequente per l'insorgenza di ipotensione (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le donne che allattano non devono utilizzare idroclorotiazide poiché è escreta nel latte materno e può inibire la lattazione.

Fertilità

Dati non clinici indicano che amlodipina determina una compromissione della fertilità (cfr. rubrica «Dati preclinici»). In pazienti trattati con dosi terapeutiche di calcio-antagonisti sono emerse in maniera dose-dipendente una ridotta motilità spermatica e alterazioni biochimiche marcate, ma reversibili, nella testa degli spermatozoi. Studi confermano un effetto potenzialmente inibitorio sull'esocitosi acrosomiale nei mammiferi. Non vi sono studi clinici di grandi dimensioni che confermino i dati sulla riduzione della fertilità mediata da amlodipina nella fecondazione in vitro. In studi sui roditori sono emersi effetti sulla fertilità degli animali maschi (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito.

A causa dei possibili effetti indesiderati (capogiro, cefalea, nausea o stanchezza) è richiesta cautela nella guida di veicoli o nell'impiego di macchine, soprattutto all'inizio del trattamento.

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC

La sicurezza di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC è stata esaminata in studi clinici su 7826 pazienti trattati con olmesartan medoxomil in combinazione con amlodipina e idroclorotiazide.

Nella Tabella 1 sono riportati gli effetti indesiderati emersi da studi clinici, studi di sicurezza post-omologazione e segnalazioni spontanee per Co-Olmesartan Amlo Spirig HC e gli effetti indesiderati per i singoli componenti olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide, indicati sulla base dei profili di sicurezza noti delle singole sostanze.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comunemente descritti durante il trattamento con Co-Olmesartan Amlo Spirig HC sono edemi periferici, cefalea e stordimento.

Tumori cutanei maligni non melanocitari (BCC e SCC): sulla base dei dati disponibili di studi epidemiologici è stata osservata un'associazione dipendente dalla dose cumulativa tra l'esposizione a idroclorotiazide (HCTZ) e lo sviluppo di NMSC (cfr. anche le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito per classe sistemico-organica. La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000) e molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Riepilogo degli effetti indesiderati di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC e dei singoli componenti

*Dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con una latenza che variava da pochi mesi ad anni, i quali si sono risolti dopo la sospensione di olmesartan.

Sono stati segnalati singoli casi di rabdomiolisi in relazione temporale con l'assunzione di antagonisti del recettore dell'angiotensina II. In pazienti trattati con amlodipina sono stati riportati singoli casi di sindrome extrapiramidale.

Ulteriori effetti indesiderati descritti negli studi clinici o nell'esperienza post-marketing con la combinazione fissa di olmesartan medoxomil e amlodipina e non già indicati per Co-Olmesartan Amlo Spirig HC, olmesartan medoxomil in monoterapia o amlodipina in monoterapia o risultati più frequenti con la combinazione dei due preparati (Tabella 2):

Tabella 2: Combinazione di olmesartan medoxomil e amlodipina

Ulteriori effetti indesiderati descritti negli studi clinici o nell'esperienza post-marketing con la combinazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide e non già indicati per Co-Olmesartan Amlo Spirig HC, olmesartan medoxomil in monoterapia o idroclorotiazide in monoterapia o risultati più frequenti con la combinazione dei due preparati (Tabella 3):

Tabella 3: Combinazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Non ci sono esperienze con il sovradosaggio di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC o con il suo trattamento specifico nell'uomo. L'effetto più probabile di un sovradosaggio di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC è l'ipotensione.

Gli effetti più probabili di un sovradosaggio di olmesartan medoxomil sono ipotensione e tachicardia; potrebbe comparire bradicardia in presenza di stimolazione parasimpatica (vagale).

In caso di sovradosaggio di amlodipina è possibile attendersi una vasodilatazione periferica eccessiva con marcata ipotensione ed eventualmente tachicardia riflessa. È stata riportata ipotensione sistemica marcata ed eventualmente prolungata fino a shock (incluso) con esito fatale.

Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti.

Un sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a perdita di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e a disidratazione dovuta a eccessiva diuresi.

I più frequenti segni e sintomi di sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L'ipokaliemia può determinare crampi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate alla somministrazione concomitante di glicosidi digitalici o di determinati antiaritmici.

Trattamento

In caso di sovradosaggio di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC, deve essere eseguito un trattamento sintomatico e di supporto. Il trattamento dipende dal tempo intercorso dall'assunzione e dalla gravità dei sintomi.

Se l'assunzione è recente, è possibile considerare una lavanda gastrica. In individui sani è stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo immediatamente o fino a 2 ore dopo l'assunzione di amlodipina riduce significativamente l'assorbimento di amlodipina.

Un'ipotensione clinicamente significativa dovuta ad una dose eccessiva di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC richiede un supporto attivo del sistema cardiovascolare, incluso uno stretto monitoraggio della funzionalità cardiaca e polmonare, il posizionamento in alto degli arti e il monitoraggio del volume di liquido circolante, degli elettroliti sierici e dell'escrezione urinaria. Un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non vi siano controindicazioni. La somministrazione endovenosa di gluconato di calcio può essere utile per neutralizzare l'effetto del blocco dei canali del calcio.

A causa dell'elevato legame alle proteine plasmatiche di amlodipina non si ritiene che l'emodialisi sia utile. Non ci sono informazioni sulla dializzabilità di olmesartan o idroclorotiazide.

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti del recettore dell'angiotensina II, calcio-antagonisti e diuretici.

Codice ATC

C09DX03

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC è una combinazione di un antagonista del recettore dell'angiotensina II, olmesartan medoxomil, un calcio-antagonista, amlodipina besilato, e un diuretico tiazidico, idroclorotiazide. Questi tre componenti abbassano la pressione arteriosa attraverso meccanismi complementari, ciascuno di loro attacca un sito d'azione separato e blocca un diverso meccanismo.

Olmesartan medoxomil (come componente attivo di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC)

Olmesartan medoxomil è un antagonista selettivo del recettore dell'angiotensina II (tipo AT₁) efficace per via orale. Dopo l'assorbimento, olmesartan medoxomil viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan. L'angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e riveste un ruolo significativo nella fisiopatologia dell'ipertensione. Gli effetti dell'angiotensina II includono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio dell'aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale del sodio. Olmesartan blocca l'effetto di vasocostrizione e di rilascio dell'aldosterone dell'angiotensina II bloccando il legame al recettore AT₁ nei tessuti, comprese le cellule della muscolatura liscia vascolare e della ghiandola surrenale. L'effetto di olmesartan è indipendente dall'origine o dal tipo di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo di olmesartan verso il recettore dell'angiotensina II (AT₁) determina un aumento del livello plasmatico della renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II e una lieve diminuzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Nell'ipertensione, olmesartan medoxomil determina una riduzione di lunga durata, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non vi sono evidenze di ipotensione di prima dose, tachifilassi durante il trattamento a lungo termine o ipertensione di rimbalzo a seguito di brusca interruzione della terapia.

Nei pazienti ipertesi, la somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno produce una riduzione leggera ed efficace della pressione arteriosa che con la dose giornaliera si mantiene per 24 ore.

Nel quadro di un trattamento continuo, una riduzione massima dell'ipertensione viene raggiunta a circa 8 settimane dall'inizio della terapia, tuttavia una parte sostanziale dell'effetto ipotensivo è già evidente dopo 2 settimane di trattamento.

L'effetto di olmesartan medoxomil sulla mortalità e sulla morbilità non è ancora noto.

Nello studio ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study), condotto su 4447 pazienti con diabete di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato valutato se il trattamento con olmesartan sia in grado di ritardare la comparsa di microalbuminuria.

Durante il periodo di osservazione mediano di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri antipertensivi, con l'esclusione di ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Per l'endpoint primario, lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio per il tempo alla comparsa di microalbuminuria a favore di olmesartan. Dopo aver aggiustato per le differenze di pressione, questa riduzione del rischio non è risultata più statisticamente significativa. L'8,2% (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9,8% (210 su 2139) del gruppo placebo hanno sviluppato microalbuminuria.

Per gli endpoint secondari, si sono verificati eventi cardiovascolari in 96 pazienti (4,3%) trattati con olmesartan e in 94 pazienti (4,2%) trattati con placebo. L'incidenza di mortalità cardiovascolare con olmesartan è risultata superiore a placebo (15 pazienti (0,7%) vs 3 pazienti (0,1%)), nonostante tassi comparabili di ictus non fatale (14 pazienti (0,6%) vs 8 pazienti (0,4%)), infarto miocardico non fatale (17 pazienti (0,8%) vs 26 pazienti (1,2%)) e mortalità per cause non cardiovascolari (11 pazienti (0,5%) vs 12 pazienti (0,5%)). La mortalità globale con olmesartan è risultata numericamente superiore (26 pazienti (1,2%) vs 15 pazienti (0,7%)) a causa principalmente di un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali.

Nello studio ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) sono stati esaminati gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti randomizzati, cinesi e giapponesi, con diabete di tipo 2 e nefropatia manifesta.

Nel corso di un periodo di osservazione mediano di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri antipertensivi, compresi ACE-inibitori.

L'endpoint combinato primario (tempo al primo evento di raddoppio della creatinina sierica, insufficienza renale terminale, morte per qualsiasi causa) si è verificato in 116 pazienti del gruppo olmesartan (41,1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45,4%) (HR: 0,97 (IC 95% 0,75-1,24); valore p <0,791).

L'endpoint cardiovascolare secondario combinato si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14,2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18,7%). Questo endpoint cardiovascolare combinato era composto da morte cardiovascolare in 10 (3,5%) pazienti trattati con olmesartan vs 3 (1,1%) pazienti trattati con placebo, mortalità globale in 19 (6,7%) vs 20 (7,0%), ictus non fatale 8 (2,8%) vs 11 (3,9%) e infarto miocardico non fatale in 3 (1,1%) vs 7 (2,5%) pazienti.

Amlodipina (come componente attivo di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC)

L'amlodipina è un calcio-antagonista che inibisce l'afflusso transmembrana degli ioni calcio, attraverso i canali voltaggio-dipendenti di tipo L, nel cuore e nella muscolatura liscia. Dati sperimentali indicano che amlodipina si lega ad entrambi i siti di legame, sia diidropiridinico che non diidropiridinico. Amlodipina è relativamente selettiva verso i vasi e ha un effetto più marcato sulle cellule muscolari lisce vascolari rispetto a quelle cardiache. L'effetto antipertensivo di amlodipina è basato su un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia arteriosa che determina una riduzione della resistenza periferica e, di conseguenza, della pressione arteriosa.

Nei pazienti ipertesi, amlodipina determina una riduzione di lunga durata, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non vi sono evidenze di ipotensione di prima dose, tachifilassi durante il trattamento a lungo termine o ipertensione di rimbalzo a seguito di brusca interruzione della terapia.

Nel trattamento di pazienti ipertesi con dosi terapeutiche, amlodipina induce una riduzione efficace della pressione arteriosa in posizione distesa, seduta ed eretta. Il trattamento a lungo termine con amlodipina non è associato a variazioni significative della frequenza cardiaca o delle concentrazioni plasmatiche di catecolamina. Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina riducono la resistenza vascolare renale e aumentano la velocità di filtrazione glomerulare ed il flusso plasmatico renale effettivo, senza variazioni della frazione di filtrazione o della proteinuria.

Idroclorotiazide (come componente attivo di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC)

L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo con cui i diuretici tiazidici esplicano il loro effetto antipertensivo non è completamente noto. I tiazidici influenzano l'assorbimento elettrolitico nei tubuli renali, aumentando l'escrezione del sodio e del cloruro in misura all'incirca uguale. L'effetto diuretico dell'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione dell'aldosterone e di conseguenza la perdita urinaria di bicarbonato e potassio e riduce il livello del potassio sierico. Bloccando il sistema renina-angiotensina-aldosterone, la somministrazione concomitante di olmesartan può contrastare la perdita di potassio associata a questi diuretici. Con l'idroclorotiazide, la diuresi inizia dopo ca. 2 ore e l'effetto massimo viene raggiunto dopo circa 4 ore; l'effetto si mantiene per circa 6-12 ore.

Tumori cutanei maligni non melanocitari (NMSC):

Sulla base dei dati disponibili di studi epidemiologici è stata osservata una correlazione dipendente dalla dose cumulativa tra l'esposizione a idroclorotiazide (HCTZ) e lo sviluppo di NMSC. Uno studio ha incluso una popolazione di 71'553 casi di BCC e 8629 casi di SCC nonché rispettivamente 1'430'883 casi e 172'462 controlli corrispondenti. Una forte esposizione a HCTZ (dose cumulativa ≥50'000 mg) è stata associata a un odds ratio (OR) corretto di 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) per BCC e di 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) per SCC. È stata osservata una chiara relazione dose cumulativa-risposta sia per BCC sia per SCC. Un ulteriore studio ha evidenziato una possibile correlazione tra l'esposizione a HCTZ e il carcinoma delle labbra (SCC): sono stati confrontati 663 casi di carcinoma delle labbra con 63'067 controlli corrispondenti mediante la strategia «risk set sampling». È stata osservata una relazione dose cumulativa-risposta con un aumento dell'OR corretto da 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) a 3,9 (IC 95%: 3,0-4,9) con una dose cumulativa elevata (≥25'000 mg) e a 7,7 (IC 95%: 5,7-10,5) con la dose cumulativa massima (≥100'000 mg). (Cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Efficacia clinica

Olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide – Risultati di studi clinici

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata di 12 settimane condotto su 2492 pazienti (al 67% pazienti caucasici), il trattamento con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg ha determinato una riduzione significativamente maggiore della pressione arteriosa diastolica e sistolica rispetto al trattamento con una delle corrispondenti combinazioni di due preparati a base di 40 mg di olmesartan medoxomil più 10 mg di amlodipina, 40 mg di olmesartan medoxomil più 25 mg di idroclorotiazide e 10 mg di amlodipina più 25 mg di idroclorotiazide.

Dopo 2 settimane, l'effetto ipotensivo aggiuntivo di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg rispetto alle combinazioni di due preparati è risultato compreso tra -3,8 e -6,7 mmHg per la pressione diastolica da seduti e tra -7,1 e -9,6 mmHg per la pressione arteriosa sistolica da seduti.

La percentuale di pazienti che alla settimana 12 ha raggiunto la pressione arteriosa target (<140/90 mmHg nei pazienti non diabetici e <130/80 mmHg nei pazienti diabetici) nei gruppi trattati con una combinazione di due preparati è risultata compresa tra il 34,9% e il 46,6% rispetto al 64,3% con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg.

In un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli su 2690 pazienti (al 99,9% pazienti caucasici), il trattamento con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) dopo 10 settimane di trattamento ha determinato una riduzione significativamente più marcata della pressione arteriosa diastolica e sistolica rispetto alle corrispondenti combinazioni di due preparati a base di 20 mg di olmesartan medoxomil più 5 mg di amlodipina, 40 mg di olmesartan medoxomil più 5 mg di amlodipina e 40 mg di olmesartan più 10 mg di amlodipina.

L'effetto ipotensivo aggiuntivo di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide rispetto alle corrispondenti combinazioni di due preparati è risultato compreso tra -1,3 e -1,9 mmHg per la pressione diastolica da seduti e tra -2,7 e -4,9 mmHg per la pressione arteriosa sistolica da seduti.

La percentuale di pazienti che alla settimana 10 ha raggiunto la pressione arteriosa target (<140/90 mmHg nei pazienti non diabetici e <130/80 mmHg nei pazienti diabetici) nei gruppi trattati con una combinazione di due preparati è risultata compresa nell'intervallo del 42,7%-49,6% rispetto al 52,4%-58,8% con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto su 808 pazienti (al 99,9% pazienti caucasici) con pressione arteriosa non adeguatamente controllata dopo 8 settimane di trattamento con una combinazione di 40 mg di olmesartan medoxomil più 10 mg di amlodipina, il trattamento con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide ha determinato una riduzione numericamente più elevata della pressione arteriosa, pari a -1,8/-1,0 mmHg con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/12,5 mg, e una riduzione significativamente più elevata della pressione arteriosa, pari a -3,6/-2,8 mmHg con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg, rispetto al trattamento con la combinazione di due preparati a base di 40 mg di olmesartan medoxomil più 10 mg di amlodipina.

A seguito del trattamento con la combinazione dei tre preparati con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg, una percentuale di pazienti significativamente più elevata sul piano statistico ha raggiunto la pressione arteriosa target rispetto ai pazienti trattati con una combinazione di due preparati a base di 40 mg di olmesartan medoxomil più 10 mg di amlodipina (41,3% vs 24,2%).

L'effetto ipotensivo di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide è risultato indipendente dall'età o dal sesso e di entità comparabile in pazienti con o senza diabete.

L'effetto della combinazione fissa di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolari non è attualmente ancora noto.

Ulteriori informazioni

Due ampi studi randomizzati, controllati («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l'uso concomitante di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio «ONTARGET» è stato effettuato in pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare in anamnesi o con diabete mellito di tipo 2 con evidenze di danno d'organo. Lo studio «VA NEPHRON-D» è stato effettuato in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato alcun vantaggio significativo in termini di effetto sulla mortalità e sugli endpoint renali e/o cardiovascolari, mentre è stato osservato un aumentato rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Sulla base di proprietà farmacodinamiche comparabili, questi risultati sono trasferibili anche ad altri ACE-inibitori e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Per questo motivo gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati in concomitanza in pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio «ALTITUDE» (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ha esaminato se l'utilizzo di aliskiren in aggiunta a una terapia standard con un ACE-inibitore o con antagonisti del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica e/o malattia cardiovascolare costituisse un beneficio aggiuntivo. Lo studio è stato interrotto anticipatamente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Sia i decessi per cause cardiovascolari sia i casi di ictus sono stati numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo, analogamente anche gli eventi avversi e particolari eventi avversi seri (iperkaliemia, ipotensione e disturbo della funzionalità renale).

Co-Olmesartan Amlo Spirig HC

La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide non ha avuto, in soggetti sani, effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dei singoli componenti.

Assorbimento

In adulti sani, a seguito dell'assunzione orale di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide, le concentrazioni plasmatiche massime di olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide vengono raggiunte rispettivamente dopo 1,5-3 ore, 7-8 ore e 1,5-2 ore. La velocità e il grado di assorbimento di olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide sono equivalenti alla velocità e al grado di assorbimento delle tre sostanze somministrate come compresse separate.

L'assunzione concomitante con cibo non ha alcun effetto sulla biodisponibilità di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide.

Olmesartan medoxomil (come componente attivo di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC)

Assorbimento

Olmesartan medoxomil è un pro-farmaco che durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan dalle esterasi presenti nella mucosa intestinale e nella circolazione portale. Non è stata dimostrata la presenza di olmesartan medoxomil intatto o di resti intatti di medoxomil nel plasma o nelle escrezioni. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan nella formulazione in compresse è risultata del 25,6%.

La concentrazione plasmatica massima media (C_max) di olmesartan viene raggiunta entro circa 2 ore dall'assunzione orale di olmesartan medoxomil. La concentrazione plasmatica di olmesartan aumenta in maniera pressoché lineare con l'aumento della dose singola fino a 80 mg.

L'assunzione di cibo ha un effetto minimo sulla biodisponibilità di olmesartan, pertanto olmesartan medoxomil può essere assunto sia con cibo che senza cibo.

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti rispetto al sesso nella farmacocinetica di olmesartan.

Distribuzione

Olmesartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (99,7%), ma il potenziale di interazioni clinicamente significative con spiazzamento dal legame proteico di altre sostanze fortemente legate alle proteine plasmatiche e somministrate in concomitanza è basso (come confermato dall'assenza di un'interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame di olmesartan alle cellule ematiche è trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è basso (16-29 litri).

Metabolismo

La clearance plasmatica totale di olmesartan è risultata tipicamente di 1,3 l/h (CV 19%) e relativamente lenta rispetto al volume di flusso epatico (ca. 90 l/h). A seguito dell'assunzione di una singola dose orale di olmesartan medoxomil marcato con ¹⁴C, il 10%-16% della radioattività somministrata è stata escreta nelle urine (in parte preponderante entro 24 ore dall'assunzione) e la restante parte nelle feci. Sulla base di una disponibilità sistemica del 25,6%, è possibile stabilire che olmesartan assunto per via orale viene escreto per via renale (ca. 40%) e per via epatobiliare (ca. 60%). Tutta la radioattività recuperata è stata identificata come olmesartan. Non sono stati identificati altri prodotti metabolici significativi. Il ricircolo enteroepatico di olmesartan è minimo. A fronte dell'alta percentuale di escrezione biliare di olmesartan, l'uso in pazienti con ostruzione biliare è controindicato (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Eliminazione

L'emivita di eliminazione terminale di olmesartan a seguito di somministrazione orale ripetuta è risultata compresa tra 10 e 15 ore. Lo stato stazionario è stato raggiunto a 2-5 giorni dalla somministrazione e dopo 14 giorni di somministrazioni ripetute non è stato rilevato nessun ulteriore accumulo. La clearance renale è risultata di circa 0,5-0,7 l/h e indipendente dalla dose.

Amlodipina (come componente attivo di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC)

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, l'assorbimento di amlodipina nel tratto gastrointestinale è lento. L'assorbimento di amlodipina non è influenzato dall'assunzione concomitante di cibo. La biodisponibilità assoluta del principio attivo immodificato è stimata al 64%-80%. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 6-12 ore dall'assunzione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 20 l/kg. Il pKa di amlodipina è di 8,6. Il legame alle proteine plasmatiche in vitro è del 98% circa.

Metabolismo

Amlodipina viene ampiamente metabolizzata in metaboliti inattivi. La dose somministrata viene escreta nelle urine per circa il 60%, di cui il 10% circa viene escreto nella forma immodificata di amlodipina.

Eliminazione

L'emivita plasmatica è di 35-50 ore. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte dopo la somministrazione per 7-8 giorni consecutivi.

Idroclorotiazide (come componente attivo di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC)

Assorbimento

In caso di somministrazione orale, la biodisponibilità dell'idroclorotiazide è del 70% circa. Le variazioni nell'assorbimento osservate a digiuno o dopo assunzione di cibo hanno scarsa rilevanza clinica. In presenza di insufficienza cardiaca, l'assorbimento è ridotto.

Le concentrazioni massime medie nel plasma a seguito di assunzione orale di una singola dose vengono raggiunte in media dopo 2 ore. Nell'intervallo posologico terapeutico, la disponibilità sistemica di idroclorotiazide è proporzionale alla dose.

Distribuzione

L'idroclorotiazide è legata per il 68% alle proteine plasmatiche e il volume di distribuzione apparente è di 0,83-1,14 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione

L'idroclorotiazide non viene metabolizzata nell'uomo e viene escreta quasi completamente nelle urine sotto forma di principio attivo immodificato. Circa il 60% della dose orale viene eliminato come principio attivo immodificato entro 48 ore. La clearance renale è di circa 250-300 ml/min. L'emivita di eliminazione terminale di idroclorotiazide è di 10-15 ore.

Olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide (come componenti attivi di Co-Olmesartan Amlo Spirig HC)

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati farmacocinetici nei pazienti pediatrici con ipertensione essenziale.

Pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni)

Nei pazienti ipertesi, l'AUC (area sotto la curva) di olmesartan allo stato stazionario è aumentata del 35% nei pazienti anziani (65-75 anni) rispetto ai valori del gruppo di pazienti più giovani e del 44% nei pazienti di età superiore ai 75 anni (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Questo aumento può essere attribuito quantomeno in parte ad una riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di età. La posologia raccomandata nei pazienti anziani coincide con quella raccomandata nei pazienti più giovani, tuttavia un incremento della dose nei pazienti anziani richiede cautela.

Dopo assunzione orale di amlodipina, il tempo alla concentrazione plasmatica massima nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani è comparabile. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire con l'aumentare dell'AUC e dell'emivita di eliminazione.

Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica di idroclorotiazide è ridotta nelle persone anziane sia sane sia ipertese rispetto a soggetti giovani sani.

Disfunzioni renali

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado lieve, moderato o severo, l'AUC di olmesartan allo stato stazionario è aumentata rispettivamente del 62%, 82% e 179% rispetto al gruppo dei controlli sani (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Amlodipina viene trasformata estensivamente in metaboliti inattivi. il 10% del principio attivo viene escreto immodificato nelle urine. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non sono correlate con la gravità del disturbo della funzionalità renale. In questi pazienti, amlodipina può essere usata secondo il normale schema posologico. Amlodipina non è dializzabile.

In presenza di disturbi della funzionalità renale, le concentrazioni massime medie nel plasma e i valori di AUC dell'idroclorotiazide risultano aumentati, l'escrezione urinaria è ridotta. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min), l'emivita media di eliminazione è quasi raddoppiata; la clearance renale dell'idroclorotiazide è notevolmente ridotta.

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo somministrazione orale di una singola dose di olmesartan, i valori di AUC nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata sono aumentati rispettivamente del 6% e del 65% rispetto ai valori rilevati nei gruppi di controllo sani. La frazione non legata di olmesartan rilevata a 2 ore dall'assunzione in soggetti sani, in pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica e in pazienti con moderata compromissione della funzionalità epatica è rispettivamente dello 0,26%, 0,34% e 0,41%. A seguito di somministrazione ripetuta, in pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica l'AUC media di olmesartan risulta pari al 65% dei valori riscontrati nei controlli sani. Le concentrazioni plasmatiche massime medie di olmesartan nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e nei soggetti sani sono comparabili. Non sono disponibili dati su olmesartan medoxomil in pazienti con compromissione severa della funzionalità epatica.

La clearance di amlodipina nei pazienti con funzionalità epatica compromessa è ridotta, l'emivita è conseguentemente prolungata con un conseguente aumento dell'AUC del 40%-60% (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Una compromissione della funzionalità epatica non ha effetti significativi sulla farmacocinetica dell'idroclorotiazide.

Uno studio di tossicità per dosi ripetute della durata di 3 mesi condotto nel ratto ha evidenziato che la somministrazione combinata di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide non ha potenziato né una delle tossicità già esistenti e riportate per i singoli principi attivi né ha causato nuove tossicità. Non sono stati osservati neppure effetti tossicologicamente sinergici. Gli organi bersaglio identificati comprendevano sangue, cuore, tratto urogenitale, ghiandola surrenale, intestino e ghiandola mammaria.

In studi di tossicità per dosi ripetute condotti con olmesartan medoxomil nel ratto e nel cane sono stati osservati sia un aumento dell'attività plasmatica della renina sia ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Queste alterazioni, che rappresentano un effetto di classe degli ACE-inibitori e di altri antagonisti del recettore AT₁, non sembrano avere rilevanza clinica. Gli effetti indesiderati causati dagli effetti farmacologici di olmesartan medoxomil, verificatisi anche nel corso di studi preclinici con altri antagonisti del recettore AT₁ e ACE-inibitori, sono diminuiti grazie alla somministrazione orale concomitante di NaCl.

La combinazione di olmesartan medoxomil/amlodipina ha determinato un aumento dell'esposizione al metabolita principale di olmesartan medoxomil.

Come anche per altri antagonisti del recettore AT₁, con olmesartan medoxomil è stato riscontrato in vitro un aumento dell'incidenza delle rotture cromosomiche. Tuttavia, in diversi studi in vivo con olmesartan medoxomil non è stata osservata genotossicità dopo somministrazione di dosi orali molto elevate fino a 2000 mg/kg. Gli studi nel complesso suggeriscono che con l'utilizzo clinico di olmesartan medoxomil è molto improbabile che si verifichino effetti genotossici. Olmesartan medoxomil non è risultato cancerogeno né in uno studio di 2 anni sul ratto né in due studi di 6 mesi in cui sono stati usati modelli transgenici di topo.

Gli studi di mutagenicità non hanno indicato reperti positivi mediati da amlodipina. Nessuna evidenza di cancerogenicità è emersa in ratti e topi che per due anni hanno ricevuto amlodipina a dosi giornaliere fino a 2,5 mg/kg (corrispondente a circa il doppio della dose massima raccomandata di 10 mg nell'uomo) con il mangime.

In studi di riproduzione sul ratto, olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità né ha provocato effetti teratogeni. Come per altri antagonisti dell'angiotensina II, il tasso di sopravvivenza dei giovani animali in seguito all'assunzione di olmesartan medoxomil è risultato ridotto ed è stata riscontrata una dilatazione della pelvi renale nelle madri esposte durante la fase tardiva della gravidanza e la lattazione. Analogamente ad altri antipertensivi, olmesartan medoxomil è risultato più tossico per le femmine di coniglio gravide che per le femmine di ratto gravide, tuttavia non sono emerse evidenze di effetti fetotossici.

In studi di tossicità riproduttiva per amlodipina, a posologie circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata nell'uomo espressa in mg/kg sono stati osservati, in ratti e topi, ritardo della data del parto, prolungamento del parto e aumentata mortalità perinatale della prole.

Studi di fertilità con amlodipina (besilato) nei roditori hanno fornito risultati sia negativi che positivi, questi ultimi anche a dosi inferiori di 0,2 mg/kg (corrispondenti a 1,62 mg nell'uomo = 1/3 della dose iniziale raccomandata). L'effetto sfavorevole di amlodipina sulla fertilità maschile è stato dimostrato da una diminuzione dei livelli plasmatici di testosterone e di ormone follicolo-stimolante, del peso dei testicoli, della densità spermatica, del numero di spermatidi maturi o di cellule di Sertoli e dall'inibizione delle cellule di Leydig. Il meccanismo dell'inibizione delle cellule di Leydig mediata da amlodipina è associato a una riduzione delle concentrazioni di testosterone.

A fronte dei ben noti profili di sicurezza dei singoli principi attivi, non sono stati effettuati ulteriori studi di mutagenicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva con Co-Olmesartan Amlo Spirig HC.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

67447 (Swissmedic)

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Maggio 2025