MIGLUSTAT Dipharma caps 100 mg

Principi attivi

Miglustatum.

Eccipienti

Excip. pro caps.

Capsule rigide: 100 mg per capsula.

Miglustat Dipharma è indicato:

• per il trattamento orale della malattia di Gaucher di tipo 1 in forma da lieve a moderata in pazienti adulti. Miglustat Dipharma può essere utilizzato esclusivamente per il trattamento di pazienti per i quali non è possibile una terapia di sostituzione enzimatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/Effetti»).
• per il trattamento delle manifestazioni neurologiche progressive in pazienti adulti e in pazienti pediatrici affetti da malattia di Niemann-Pick di tipo C.

Il trattamento deve essere effettuato da un medico esperto nella terapia della malattia di Gaucher di tipo 1 o della malattia di Niemann-Pick di tipo C, a seconda del caso.

Posologia per la malattia di Gaucher di tipo 1

La dose iniziale raccomandata per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 1 è 100 mg, 3 volte al giorno.

In alcuni pazienti può essere necessaria una riduzione temporanea della dose a 100 mg 1 o 2 volte al giorno a causa di diarrea.

Non vi sono esperienze per quanto riguarda il trattamento con Miglustat Dipharma di pazienti di età inferiore ai 18 anni affetti da malattia di Gaucher di tipo 1. L'impiego di Miglustat Dipharma in bambini e adolescenti con malattia di Gaucher di tipo 1 è sconsigliato. Non si dispone di esperienze relative all'impiego di Miglustat Dipharma in pazienti di età superiore ai 70 anni.

Posologia per la malattia di Niemann-Pick di tipo C

La dose raccomandata per il trattamento di pazienti adulti e adolescenti con malattia di Niemann-Pick di tipo C è 200 mg 3 volte al giorno.

La posologia nei pazienti al di sotto dei 12 anni deve essere adattata in funzione della superficie corporea come indicato qui sotto.

In alcuni pazienti, può essere necessaria una riduzione temporanea della dose a causa di diarrea.

Si deve valutare regolarmente il beneficio del trattamento con Miglustat Dipharma per il paziente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Si dispone solo di esperienze limitate sull'impiego di Miglustat Dipharma in pazienti affetti da malattia di Niemann-Pick di tipo C di età inferiore ai 4 anni.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Attualmente, l'esperienza clinica acquisita su questo gruppo di pazienti non è sufficiente per fornire raccomandazioni in merito alla posologia.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Vi è una stretta correlazione tra la funzionalità renale e la clearance del miglustat. L'esposizione al miglustat in pazienti con compromissione grave della funzionalità renale è significativamente più elevata (cfr. «Farmacocinetica»). Nei pazienti con clearance della creatinina aggiustata di 50–70 ml/min/1,73 m², si deve iniziare la somministrazione di Miglustat Dipharma usando i 2/3 della dose raccomandata. Nei pazienti con clearance della creatinina aggiustata di 30–50 ml/min/1,73 m², si deve iniziare la somministrazione di Miglustat Dipharma usando 1/3 della dose raccomandata. Il trattamento di pazienti affetti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m²) è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Miglustat Dipharma può essere assunto insieme o indipendentemente dai pasti.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno dei componenti (v. «Composizione»).

Le esperienze riguardanti l'efficacia e specialmente la sicurezza a lungo termine di Miglustat Dipharma sono attualmente limitate. L'efficacia non è ancora stata dimostrata in studi controllati con placebo. La terapia di sostituzione enzimatica è perciò la terapia di prima scelta nei pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 che necessitano di un trattamento (cfr. «Proprietà/Effetti»). Un trattamento con Miglustat Dipharma va perciò effettuato esclusivamente qualora la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) non sia possibile (specialmente in caso di intolleranza severa o anticorpi neutralizzanti). Questa popolazione target finora non è comunque stata presa in esame specificatamente .

Nei pazienti con una forma grave di malattia di Gaucher, l'efficacia e la sicurezza di Miglustat Dipharma non sono state valutate specificatamente.

Disturbi neurologici

Tremore

Il 38% circa dei pazienti negli studi clinici sulla malattia di Gaucher di tipo 1 e il 58% dei pazienti in uno studio clinico sulla malattia di Niemann-Pick di tipo C hanno segnalato tremore durante il trattamento. Nel caso della malattia di Gaucher di tipo 1 questo tremore è stato descritto come un'accentuazione del tremore fisiologico delle mani. Di norma il tremore è comparso entro il primo mese di trattamento e in molti casi è scomparso nel corso dei primi 1-3 mesi di trattamento. La riduzione della dose somministrata può mitigare il tremore nel gior di pochi giorni, ma in alcuni casi è necessario interrompere il trattamento.

Neuropatie

In pazienti trattati con Miglustat Dipharma sono stati segnalati casi di neuropatia periferica indipendente dalle malattie associate, quali deficit di vitamina B12 o gammopatia monoclonale.

Tuttavia, le neuropatie periferiche sembrano essersi verificate con una frequenza più alta nei pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 che nella popolazione generale. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a un esame neurologico all'inizio e durante il trattamento. Nei pazienti che presentano sintomi come torpore e formicolio deve essere rivalutato accuratamente il rapporto rischio-beneficio. In questi pazienti può essere necessaria anche un'interruzione del trattamento.

Tollerabilità gastro-intestinale

In più dell'80% dei pazienti sono stati osservati disturbi gastrointestinali, prevalentemente diarrea (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi disturbi sono comparsi all'inizio del trattamento o, in modo intermittente, nel corso del trattamento. La maggior parte dei casi è stata di natura da lieve a moderata. Il meccanismo è probabilmente basato su un'inibizione delle disaccaridasi intestinali, come la sucrasi-isomaltasi del tratto gastrointestinale, che porta a una riduzione dell'assorbimento dei disaccaridi presenti nella dieta. Nella prassi clinica, è stato osservato che un aggiustamento personalizzato dell'alimentazione (ad es. riduzione dell'apporto di saccarosio, lattosio e altri carboidrati), l'assunzione di Miglustat Dipharma tra i pasti e/o la somministrazione concomitante di un antidiarroico come la loperamide possono portare a un miglioramento dei disturbi gastrointestinali provocati dal miglustat. In alcuni pazienti può essere necessaria una riduzione temporanea della dose. I pazienti con diarrea cronica o con disturbi gastrointestinali persistenti che non rispondono a questi interventi devono essere esaminati secondo la prassi clinica consueta. L'impiego di Miglustat Dipharma non è stato studiato in pazienti con da gravi malattie gastrointestinali, tra cui patologie intestinali infiammatorie (cfr. «Dati preclinici»).

Il miglustat inibisce lievemente la lattasi. È richiesta quindi particolare prudenza in caso di intolleranza al lattosio.

Sicurezza cardiaca

La sicurezza cardiaca del miglustat per quanto riguarda il prolungamento dell'intervallo QTc non è stata studiata specificatamente in pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1.

Effetti sulla spermatogenesi

Finché non saranno disponibili maggiori informazioni, i pazienti di sesso maschile che desiderano avere dei figli devono sospendere il trattamento con Miglustat Dipharma 3 mesi prima del concepimento e utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento con Miglustat Dipharma. Gli studi sugli animali hanno mostrato che il miglustat compromette la spermatogenesi e i parametri spermatici e riduce la fertilità (cfr. «Gravidanza. allattamento» e «Dati preclinici»).

Popolazioni speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale

In ragione delle esperienze limitate, si deve usare Miglustat Dipharma solo con prudenza nei pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica.

Malattia di Gaucher di tipo 1

Nei pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 è raccomandato un controllo regolare della conta piastrinica. Una riduzione della conta piastrinica non correlata a emorragie è stata osservata in pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 che sono stati passati dalla ERT a Miglustat Dipharma.

Malattia di Niemann-Pick di tipo C

Il beneficio del trattamento con Miglustat Dipharma sulle manifestazioni neurologiche in pazienti affetti da malattia di Niemann-Pick di tipo C va controllato regolarmente, ad es. ogni 6 mesi. La prosecuzione della terapia con Miglustat Dipharma dovrà essere rivalutata al massimo 1 anno dopo l'inizio del trattamento.

In alcuni pazienti pediatrici con malattia di Niemann-Pick di tipo C, è stato segnalato ritardo nella crescita durante il trattamento precoce con miglustat. In questi pazienti, la ridotta presa ponderale iniziale è stata associata o seguita da una ridotta crescita in altezza. Si deve sorvegliare la crescita dei pazienti pediatrici e adolescenti durante il trattamento con Miglustat Dipharma, si deve valutare individualmente il rapporto rischio-beneficio per quanto riguarda il mantenimento della terapia.

In alcuni pazienti con malattia di Niemann-Pick di tipo C che sono stati trattati con Miglustat Dipharma, è stata osservata una leggera riduzione della conta piastrinica che non era correlata a emorragie. Nel 40-50% dei pazienti che sono stati inclusi nello studio clinico, già prima dell'inizio del trattamento la conta piastrinica era al di sotto dei valori nella norma. In questi pazienti si raccomanda il controllo della conta piastrinica.

Un numero limitato di dati fa supporre che l'impiego concomitante di Miglustat Dipharma e Cerezyme in pazienti affetti dal malattia di Gaucher di tipo 1 può portare a una riduzione dell'esposizione al miglustat (una riduzione del 22% circa della C_max e una riduzione del 14% dell'AUC sono state registrate in un piccolo studio su gruppi paralleli). Da questo studio si ricava inoltre che Miglustat Dipharma ha ripercussioni nulle o solo limitate sulla farmacocinetica di Cerezyme.

Donne in età fertile e loro partner

Le donne in età fertile devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento con Miglustat Dipharma.

I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono essere informati della necessità di usare un contraccettivo efficace durante il trattamento con Miglustat Dipharma e per 3 mesi dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo del miglustat in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva, con riduzione dei tassi di sopravvivenza embrio-fetale, e disturbi del parto (cfr. «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Il miglustat attraversa la barriera placentare. Miglustat Dipharma non deve essere assunto durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il miglustat sia escreto nel latte materno. Perciò, Miglustat Dipharma non deve essere assunto durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sufficienti. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il miglustat compromette i parametri spermatici (motilità e morfologia) riducendo la fertilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, le vertigini figurano tra gli effetti indesiderati comuni. I pazienti che soffrono di capogiro non devono condurre veicoli o utilizzare macchine.

Qui di seguito sono elencati gli effetti indesiderati che sono subentrati nell'ambito di studi clinici su 247 pazienti che hanno ricevuto Miglustat Dipharma per diverse indicazioni (132 pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1, 40 affetti da malattia di Niemann-Pick di tipo C), in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza (molto comune: ≥1/10, comune ≥1/100, <1/10). La maggior parte degli effetti collaterali è stata di intensità da lieve a moderata; i più frequenti sono stati gli effetti collaterali di tipo gastrointestinale, come diarrea e altri disturbi addominali, e perdita di peso.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: trombocitopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: perdita di peso, riduzione dell'appetito.

Comune: anoressia.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, insonnia, calo della libido.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: tremore.

Comune: neuropatia periferica, atassia, amnesia, parestesie, ipoestesie, cefalea, capogiro.

Patologie dell'occhio

Molto comune: disturbi alla vista.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea, flatulenza, dolori addominali.

Comune: disturbi della digestione, nausea, vomito, sensazione di pienezza/disturbi addominali, stipsi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, debolezza muscolare.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune:stanchezza, debolezza, raffreddore e malessere.

Nel 55% circa dei pazienti si è registrata perdita di peso. La maggior prevalenza è stata registrata tra i 6 e i 12 mesi.

Sono stati descritti singoli casi di disturbi delle funzioni cognitive in studi riguardanti Miglustat Dipharma nella malattia di Gaucher di tipo 1. Non è stata dimostrata una correlazione causale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non è stato possibile osservare sintomi acuti di sovradosaggio. Miglustat Dipharma è stato utilizzato nell'ambito di studi clinici per un periodo di tempo massimo di 6 mesi a dosaggi fino a 3000 mg/giorno in pazienti HIV positivi. Tra gli effetti collaterali osservati figuravano granulocitopenia, senso di vertigini e parestesie. Sono state osservate leucopenia e neutropenia in un gruppo analogo di pazienti che hanno ricevuto 800 mg/giorno o più.

Codice ATC

A16AX06

Meccanismo d'azione

Malattia di Gaucher di tipo 1

La malattia di Gaucher di tipo 1 è un disturbo ereditario del metabolismo dovuto a un difetto nella degradazione del glucosilceramide che porta a un accumulo lisosomiale di questa sostanza e a una patologia diffusa. Il miglustat è un inibitore dell'enzima glucosilceramide sintetasi, responsabile del primo passaggio della sintesi della maggior parte dei glicosfingolipidi. Studi in vitro e in vivo hanno mostrato che il miglustat può ridurre la sintesi del glucosilceramide. L'effetto inibitorio sta alla base della terapia di riduzione del substrato nella malattia di Gaucher. Si prevede un effetto inibitorio sulla base di dati in vitro a concentrazioni superiori a 1000 ng/ml. I dati attualmente a disposizione non consentono di affermare con certezza a partire da quale concentrazione vi sia da attendersi un effetto in ambito clinico.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Lo studio registrativo con Miglustat Dipharma è stato condotto in pazienti che non volevano o non potevano intraprendere una ERT. Tra i motivi figuravano l'onere costituito dalle infusioni endovenose e problemi con gli accessi venosi. A questo studio di 12 mesi, non comparativo, hanno preso parte 28 pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 da lieve a moderata, e 22 pazienti hanno portato a termine tale studio. A 12 mesi si è evidenziata una diminuzione media del volume epatico del 12,1% e una riduzione media del volume della milza del 19,0%. È stato osservato un aumento medio della concentrazione dell'emoglobina di 0,26 g/dl e un aumento medio della conta piastrinica di 8,29× 10⁹/l. Nell'ambito di un protocollo di trattamento esteso 18 pazienti hanno continuato ad assumere volontariamente Miglustat Dipharma . Gli effetti clinici sono stati valutati in 14 pazienti dopo 24 e 36 mesi. Dopo 3 anni di trattamento ininterrotto con Miglustat Dipharma, la riduzione media del volume del fegato è stata del 17,5% e quella della milza del 29,6%. È stato possibile constatare un aumento medio della conta piastrinica di 22,2× 10⁹/l e un aumento medio della concentrazione di emoglobina di 0,95 g/dl.

In un secondo studio controllato, in aperto, 36 pazienti, che erano stati precedentemente trattati per almeno 2 anni con la ERT sono stati randomizzati in 3 gruppi di trattamento: continuazione di Cerezyme, Cerezyme in associazione con Miglustat Dipharma o passaggio da Cerezyme a Miglustat Dipharma. Questo studio è stato condotto per un periodo di 6 mesi, seguito da un periodo di estensione di 18 mesi in cui tutti i pazienti hanno ricevuto Miglustat Dipharma. Nei primi 6 mesi il volume di fegato e milza nonché la concentrazione dell'emoglobina sono timasti stabili nei pazienti che sono passati a Miglustat Dipharma . In alcuni pazienti è stata tuttavia registrata una diminuzione della conta piastrinica e un aumento dell'attività della chitotriosidasi. 29 pazienti hanno continuato la terapia e hanno fornito dati sulla monoterapia con Miglustat Dipharma per un periodo fino a 24 mesi dopo aver terminato una ERT. Nella maggior parte dei pazienti la malattia è rimasta sotto controllo. Un decorso stabile della malattia è stato osservato in 11/15 pazienti (73%) per un periodo medio di trattamento di 19 mesi.

In entrambi gli studi summenzionati è stata somministrata una dose giornaliera complessiva di Miglustat Dipharma da 300 mg, distribuita su 3 assunzioni. Un ulteriore studio in monoterapia è stato condotto su 18 pazienti, con una dose giornaliera complessiva da 150 mg. I risultati di questo studio in monoterapia non sono stati conclusivi quanto all'efficacia. I pazienti trattati in questo modo hanno presentato in media una concentrazione plasmatica massima del principio attivo pari a 827 ng/ml.

In uno studio in aperto, non comparativo, di 2 anni, sono stati inclusi 42 pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1, che sono stati trattati per almeno 3 anni con ERT e che hanno soddisfatto i criteri di decorso stabile della malattia per un periodo di almeno 2 anni. 41 pazienti sono stati passati a una monoterapia con 100 mg di miglustat 3 volte al giorno Il volume epatico medio (endpoint primario ) è rimasto invariato dall'inizio fino alla fine del trattamento, il volume della milza invece è aumentato leggermente. In 6/41 pazienti è stata registrata una progressione della malattia, segnalata dall'evolversi di alcuni sintomi predefiniti, e ciò ha portato all'interruzione della terapia. In 13/41 pazienti il trattamento ha dovuto essere interrotto a causa di effetti indesiderati.

Il coinvolgimento osseo nella malattia di Gaucher di tipo 1 è stato esaminato in 3 studi clinici in aperto su pazienti che avevano ricevuto per un periodo massimo di 2 anni (n° = 72) 100 mg di miglustat 3 volte al giorno Nell'analisi di questi 3 studi aggregati lo Z-score medio della densità ossea delle vertebre lombari e del collo del femore è migliorato nel corso del periodo di trattamento. È stato registrato un effetto anche in pazienti splenectomizzati e con osteoporosi. Non sono subentrate crisi ossee, necrosi avascolari o fratture durante il trattamento.

Malattia di Niemann-Pick di tipo C

La malattia di Niemann-Pick di tipo C è una patologia neurodegenerativa molto rara, progressiva e con esito letale, caratterizzata da una compromissione del sistema di trasporto intracellulare dei lipidi. Le manifestazioni neurologiche vengono interpretate come conseguenze di un accumulo elevato di glicosfingolipidi nei neuroni e nelle cellule gliali.

Dati a supporto della sicurezza e dell'efficacia di Miglustat Dipharma sono stati raccolti nell'ambito di uno studio clinico prospettico in aperto e mediante una valutazione retrospettiva. Lo studio clinico è stato condotto su 29 pazienti adulti e adolescenti su un periodo di studio controllato di 12 mesi, seguito da una fase di estensione della durata media di 3,9 anni e fino a un massimo di 5,6 anni. Sono stati inoltre inclusi 12 pazienti pediatrici in un sottostudio non controllato per un periodo della durata media complessiva di 3,1 anni e fino a un massimo di 4,4 anni. Dei 41 pazienti che hanno partecipato agli studi, 14 sono stati trattati per oltre 3 anni con Miglustat Dipharma . La valutazione retrospettiva si basa su una serie di casi, che coinvolgono 66 pazienti, che sono stati trattati con Miglustat Dipharma per 1,5 anni in media al di fuori dello studio clinico.

Entrambi i set di dati riguardano pazienti pediatrici, adolescenti e adulti di età compresa tra 1 e 43 anni. La dose abituale di Miglustat Dipharma è stata di 200 mg 3 volte al giorno ed è stata adattata nei pazienti pediatrici in base alla superficie corporea.

Nel loro complesso, i dati mostrano che la progressione clinica di sintomi neurologici rilevanti in pazienti con malattia di Niemann-Pick di tipo C può essere ritardata mediante il trattamento con Miglustat Dipharma.

I parametri farmacocinetici del miglustat sono stati determinati su volontari sani, in un piccolo gruppo di pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1, dal morbo di Fabry, pazienti con infezione HIV e pazienti adulti, adolescenti e pediatrici con malattia di Niemann-Pick di tipo C o malattia di Gaucher di tipo 3.

La cinetica del miglustat sembra comportarsi in modo proporzionale alla dose ed è indipendente dal tempo.

Assorbimento

Il miglustat viene assorbito rapidamente nei soggetti sani. Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte a circa 2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata. L'assunzione concomitante di un pasto abbassa il tasso di assorbimento (riduzione della C_max del 36% e ritardo del t_max di 2 ore), ma non ha alcuna ripercussione statisticamente significativa sul grado di assorbimento del miglustat (riduzione dell'AUC del 14%).

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente è di 83 l. Il miglustat non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Dopo la somministrazione singola di una dose da 100 mg di ¹⁴C-miglustat a volontari sani, l'83% della radioattività è stata rilevata nelle urine e il 12% nelle feci. Sono stati identificati diversi metaboliti nelle urine e nelle feci.Il miglustat glucuronide è stato il principale metabolita nelle urine, con un 5% della dose. L'emivita di eliminazione terminale della radioattività nel plasma è stata di 150 ore, il che indica la presenza di uno o più metaboliti con emivita molto lunga. Il metabolita responsabile non è stato identificato, potrebbe tuttavia accumularsi e raggiungere concentrazioni che superano quelle del miglustat allo stato stazionario.

Eliminazione

Il miglustat viene eliminato prevalentemente per via renale, per cui il 70 - 80% della dose si ritrova immodificato nelle urine. La clearance orale apparente (CL/F) è pari a 230 ± 39 ml/min. L'emivita media è di 6-7 ore.

La farmacocinetica del miglustat è simile nei pazienti adulti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 e nei pazienti con malattia di Niemann-Pick di tipo C, in confronto ai soggetti sani.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati farmacocinetici su pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

I dati farmacocinetici indicano un aumento dell'esposizione sistemica a Miglustat Dipharma nei pazienti con da disturbi della funzionalità renale.

Da un numero limitato di dati di pazienti con morbo di Fabry e funzionalità renale limitata si evince che la CL/F diminuisce con l'aumentare della compromissione della funzionalità renale. Anche se il numero dei pazienti con disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati era molto ridotto, i dati relativi ai pazienti con disturbi lievi e moderati della funzionalità renale indicano una riduzione della CL/F pari rispettivamente a circa il 40% e il 60% (cfr. «Posologia/Impiego»). I dati relativi a casi di disturbi gravi della funzionalità renale sono limitati a 2 pazienti con una clearance della creatinina nel range 18–29 ml/min e non possono essere estrapolati oltre tale range. Questi dati lasciano supporre che la riduzione della CL/F nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale è almeno del 70%.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati farmacocinetici su pazienti anziani (> 70 anni)

Bambini e adolescenti

I dati farmacocinetici sono stati determinati in pazienti pediatrici dai 5 ai 15 anni di età affetti da malattia di Gaucher di tipo 3 e in pazienti dai 5 ai 16 anni di età affetti da malattia di Niemann-Pick di tipo C. La posologia di 200 mg 3 volte al giorno nei bambini, aggiustata in base alla superficie corporea, ha portato a valori di C_max e AUC_τ pari a circa il doppio dei valori raggiunti con la somministrazione di 100 mg 3 volte al giorno in pazienti affetti dal malattia di Gaucher di tipo 1; questo è in accordo con la farmacocinetica lineare rispetto alla dose di miglustat. Allo stato stazionario, la concentrazione del miglustat nel liquido cerebrospinale in sei pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 3 era pari al 31,4%-67,2% di quella plasmatica.

Pazienti con variabili demografiche

Alla luce dei dati disponibili non sono emerse relazioni significative o tendenze tra i parametri farmacocinetici del miglustat e le variabili demografiche (età, BMI, sesso o provenienza etnica).

Tossicità per somministrazione ripetuta

Gli effetti tossici principali osservati in tutte le specie, sono stati: perdita di peso e diarrea nonché, a dosaggi più elevati, danno della mucosa gastrointestinale (erosioni e ulcere). Inoltre, a dosi simili o solo leggermente superiori rispetto a quelle terapeutiche, sono apparsi nell'ambito di studi sugli animali i seguenti effetti: alterazioni degli organi linfatici in tutte le specie testate, variazioni delle transaminasi, vacuolizzazione della tiroide e del pancreas, cataratta, malattie renali e alterazione del muscolo cardiaco nel ratto. Non sono disponibili sperimentazioni dettagliate riguardo a un possibile prolungamento dell'intervallo QT.

Genotossicità

Negli studi standard di genotossicità, il miglustat non ha mostrato un potenziale di effetti mutageni o clastogeni.

Cancerogenicità

La somministrazione del miglustat mediante l'uso di un sondino orale a ratti Sprague Dawley di sesso maschile o femminile a dosi di 30, 60 e 180 mg/kg/giorno per un periodo di 2 anni ha portato, a tutti i livelli di dosaggio a un aumento dell'incidenza dell'iperplasia delle cellule interstiziali testicolari (cellule di Leydig) e degli adenomi nei ratti di sesso maschile. Le concentrazioni plasmatiche raggiunte con la dose più bassa sono state paragonabili alle concentrazioni plasmatiche determinate alla dose terapeutica raccomandata nell'uomo (sulla base dell'AUC_0-inf). L'effetto è risultato indipendente dalla dose. Non è stato determinato alcun "No Observed Effect Level" (NOEL). Né nei ratti di sesso maschile né in quelli di sesso femminile si è registrata una correlazione tra il medicamento e un'incidenza più alta di tumori in uno qualsiasi degli altri organi. Nell'ambito di studi sperimentali è stato messo in luce un meccanismo specifico per il ratto, che viene classificato come poco rilevante nell'uomo.

La somministrazione del miglustat a topi CD1 di sesso maschile e femminile mediante un sondino orale alle dosi di 210, 420 e 840/500 mg/kg/giorno (riduzione della dose dopo 6 mesi) per 2 anni ha portato in entrambi i sessi a un aumento dell'incidenza delle lesioni infiammatorie e iperplasiche dell'intestino crasso.

Le dosi relative ai mg/kg/giorno e aggiustate per l'eliminazione fecale sono state di 8, 16 e 33/19 volte più elevati della dose terapeutica massima raccomandata per l'uomo (200 mg 3 volte al giorno).

A tutti i dosaggi sono subentrati occasionalmente tumori dell'intestino crasso, con un'incidenza più alta in modo statisticamente significativo nel gruppo con il dosaggio elevato. Non si può escludere con certezza che questi risultati siano rilevanti anche per l'uomo. Il medicamento non è stato messo in correlazione con un'incidenza più alta di tumori in uno qualsiasi degli altri organi.

Tossicità per la riproduzione

Studi di tossicità con dosi ripetute sui ratti hanno evidenziato degenerazione e atrofia dei tubuli seminiferi. Altri studi hanno mostrato alterazioni dei parametri spermatici (conta spermatica, motilità e morfologia), a dosaggi paragonabili a quelli terapeutici. Questi sono andati di pari passo con una riduzione della fertilità e sono stati reversibili. Il miglustat ha ridotto la sopravvivenza degli embrioni/feti nel ratto e nel coniglio. Nei conigli sono stati osservati prolungamento del parto, aumento dell' incidenza di perdite post-impianto e anomalie vascolari. Questi effetti sono forse in parte correlati con tossicità materna.

In ratti di sesso femminile sono state osservate alterazioni della lattazione uno studio della durata di un anno. Il meccanismo di questo effetto non è noto.

Studi di tossicità in animali giovani

In uno studio tossicologico su ratti giovani è stato somministrato miglustat alle dosi di 20, 60 e 100 mg/kg/giorno a partire dal giorno 12 post-partum fino al giorno 70. Si sono evidenziate una ridotta presa ponderale temporanea e una maturazione sessuale leggermente ritardata.

Lo studio di tossicità su ratti in giovane età non ha messo in evidenza alcun nuovo organo bersaglio rispetto agli studi su ratti adulti.

Stabilità

Osservazioni particolari concernenti la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

67633 (Swissmedic).

Dipharma SA, 6830 Chiasso.

Febbraio 2022.