FIXAPROST gtt opht (monodoses)

Principi attivi

Latanoprost, timololo (come timololo maleato).

Sostanze ausiliarie

Macrogolglicerolo idrossistearato 50 mg/ml, sorbitolo, carbomer, macrogol 4000, sodio edetato, sodio idrossido (per aggiustare il pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Collirio, soluzione in contenitore monodose da 50 µg di latanoprost e 5,0 mg di timololo (come 6,83 mg di timololo maleato) per 1 ml. Una goccia contiene circa 1,5 µg di latanoprost e 150 µg di timololo.

Per la riduzione della pressione intraoculare nel glaucoma ad angolo aperto e nell'aumento della pressione intraoculare (ipertensione oculare).

Uso negli adulti (inclusi gli anziani)

Una goccia una volta al giorno nell'occhio o negli occhi affetti. Fixaprost va somministrato solo una volta al giorno, perché un uso più frequente di latanoprost riduce l'effetto di abbassamento della pressione intraoculare. Se è stata dimenticata una dose, il trattamento può continuare normalmente con la dose successiva. Nel caso di una terapia combinata con altri medicamenti oftalmici a uso topico, i colliri vanno somministrati ad almeno 5 minuti l'uno dall'altro.

Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell'instillazione del collirio e possono essere riapplicate dopo 15 minuti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Comprimendo le vie lacrimali o chiudendo la palpebra per due minuti, l'assorbimento sistemico viene ridotto. Questo può portare a una riduzione degli effetti indesiderati sistemici.

Un contenitore monodose contiene una quantità di soluzione sufficiente al trattamento di entrambi gli occhi.

Questo medicamento è una soluzione sterile. La soluzione di un contenitore monodose va utilizzata subito dopo l'apertura sull'occhio o sugli occhi interessati. Siccome la sterilità non può essere mantenuta dopo l'apertura di un contenitore monodose, l'eventuale contenuto residuo deve essere eliminato immediatamente dopo l'uso.

I pazienti devono essere invitati a:

• evitare il contatto tra la punta del contagocce e l'occhio o le palpebre
• usare il contenitore monodose subito dopo l'apertura ed eliminare la soluzione in eccesso del contenitore monodose
• conservare i contenitori monodose non aperti nella bustina.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia in bambini e adolescenti non è dimostrata.

Asma bronchiale, asma bronchiale all'anamnesi o malattia polmonare ostruttiva cronica grave.

Bradicardia sinusale, sindrome del nodo del seno, blocco senoatriale, blocco atrioventricolare di 2° e 3° grado non controllato con un pacemaker, insufficienza cardiaca manifesta, shock cardiogeno.

Ipersensibilità a uno dei principi attivi o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Reazioni cardiovascolari e respiratorie

Come altri medicamenti oftalmici per uso topico, Fixaprost (o i principi attivi di Fixaprost) viene assorbito per via sistemica. A causa del betabloccante timololo, possono comparire gli stessi effetti collaterali dei betabloccanti sistemici, tra cui il peggioramento dell'angina di un'angina di Prinzmetal, il peggioramento di gravi disturbi circolatori periferici e centrali, bradicardia e ipotensione arteriosa.

A causa dell'effetto negativo sulla velocità di conduzione, i betabloccanti vanno usati con cautela nei pazienti con blocco AV di primo grado.

In seguito alla somministrazione di timololo, sono state riportate delle reazioni respiratorie e cardiache, compresa la morte per broncospasmo, in pazienti con asma e, raramente, morte associata a scompenso cardiaco. Prima di iniziare il trattamento con Fixaprost, l'insufficienza cardiaca deve essere portata adeguatamente sotto controllo.

Si raccomanda cautela nei pazienti affetti da gravi disturbi/malattie della circolazione periferica (ad es. una grave forma di sindrome di Raynaud).

Il timololo maleato deve essere usato con cautela nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) lieve o moderata e solo se il beneficio supera il rischio.

Prima di un intervento chirurgico importante, si deve prendere in considerazione la sospensione graduale dei betabloccanti. I betabloccanti possono compromettere la capacità del cuore di rispondere agli stimoli riflessi beta-adrenergici, il che può aumentare il rischio degli anestetici generali negli interventi chirurgici. È stata riportata una severa ipotensione arteriosa durante l'anestesia e difficoltà nel riavviare o mantenere il battito cardiaco. Durante un intervento chirurgico, l'effetto del betabloccante può essere neutralizzato con l'uso di una dose sufficiente di un beta-agonista.

I betabloccanti oftalmici possono bloccare l'azione dei beta-agonisti sistemici come l'adrenalina. L'anestesista deve essere informato se il paziente è in trattamento con timololo.

Ipoglicemia

I betabloccanti possono potenziare l'effetto ipoglicemico dei medicamenti usati nel trattamento del diabete e mascherare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia. Essi vanno usati con cautela nei pazienti con ipoglicemia spontanea o nei diabetici (soprattutto in quelli con diabete instabile) che ricevono insulina o medicamenti ipoglicemizzanti orali.

Ipertiroidismo

La terapia con betabloccanti può mascherare determinati sintomi di ipertiroidismo e la brusca sospensione della terapia può causare un peggioramento dei sintomi.

Miastenia grave

Raramente è stato riportato che il timololo può aumentare la debolezza muscolare in alcuni pazienti con miastenia grave o sintomi miastenici (ad es. diplopia, ptosi, debolezza generale).

Reazioni di ipersensibilità

Durante il trattamento con betabloccanti, i pazienti con atopia o gravi reazioni anafilattiche a vari allergeni all'anamnesi possono reagire in maniera eccessiva all'esposizione ripetuta accidentale, diagnostica o terapeutica a questi allergeni. In questi pazienti, il trattamento delle reazioni anafilattiche con le dosi abituali di adrenalina può essere inefficace.

Terapia concomitante

I pazienti già trattati per via orale con betabloccanti e che ricevono in aggiunta Fixaprost devono essere monitorati per un possibile effetto additivo sulla pressione intraoculare o per quanto riguarda gli effetti sistemici noti dei betabloccanti. Non si raccomanda l'impiego di due betabloccanti per uso topico o di due prostaglandine per uso topico.

Alterazioni della pigmentazione dell'iride

Fixaprost può aumentare gradualmente la pigmentazione marrone dell'iride. Le alterazioni di colore sono dovute a un aumento del contenuto di melanina nei melanociti stromali dell'iride e non all'aumento del numero dei melanociti. Di regola, la pigmentazione marrone si diffonde in maniera concentrica dalla pupilla verso la periferia e tutta l'iride o una parte di essa diventa più marrone. Nella maggior parte dei casi, l'alterazione di colore dell'iride è lieve e spesso clinicamente non rilevabile. L'aumento della pigmentazione dell'iride in uno o entrambi gli occhi si è osservato principalmente nei pazienti con iride di colore misto, che all'inizio dello studio conteneva il marrone. In più di due terzi di questi pazienti si è manifestato un aumento della pigmentazione dell'iride. Nevi o efelidi dell'iride non sono stati influenzati dal trattamento. Negli studi clinici non si è osservato alcun accumulo di pigmento nel trabecolato o altrove nella camera anteriore.

In uno studio clinico che ha esaminato la pigmentazione dell'iride nell'arco di cinque anni, non si sono messi in evidenza segni di conseguenze negative di un aumento della pigmentazione, anche quando la somministrazione di latanoprost è proseguita. Questi risultati sono coerenti con l'esperienza clinica post-marketing dal 1996. Inoltre, la riduzione della pressione intraoculare dei pazienti è stata simile, indipendentemente dall'aumento della pigmentazione dell'iride. Pertanto, il trattamento con latanoprost può essere continuato nei pazienti con un aumento della pigmentazione dell'iride. Questi pazienti devono essere esaminati periodicamente e il trattamento deve essere interrotto a seconda della situazione clinica.

Un aumento della pigmentazione dell'iride inizia di solito nel primo anno di trattamento, raramente anche durante il secondo o il terzo anno, ma non si è osservato dopo il quarto anno di trattamento. Il tasso di progressione della pigmentazione dell'iride diminuisce nel tempo ed è stabile dopo cinque anni. Gli effetti dell'aumento della pigmentazione dell'iride oltre i cinque anni non sono stati studiati. Negli studi clinici, non si è osservato alcun ulteriore aumento della pigmentazione marrone dell'iride dopo l'interruzione della terapia, ma l'alterazione di colore risultante può essere permanente.

Nel trattamento unilaterale, è possibile un'eterocromia.

Alterazioni di palpebre e ciglia

In associazione a un trattamento con latanoprost, si è riportato un inscurimento della cute della palpebra, che può essere reversibile.

Il latanoprost può alterare gradualmente le ciglia e la peluria dell'occhio trattato; le alterazioni comprendono un aumento di lunghezza, dello spessore, della pigmentazione e del numero delle ciglia o dei peli, così come una crescita disallineata delle ciglia. Le alterazioni delle ciglia sono reversibili dopo la sospensione della terapia.

Glaucoma

Non esiste un'esperienza documentata sull'uso di Fixaprost nel glaucoma infiammatorio, nel glaucoma neovascolare, nel glaucoma ad angolo chiuso o congenito, nei pazienti pseudofachici con glaucoma ad angolo aperto e nel glaucoma pigmentario. L'effetto del latanoprost sulla pupilla è assente o limitato. Tuttavia, non sono ancora disponibili esperienze sull'uso del latanoprost nel glaucoma acuto ad angolo chiuso. Fino a quando non sarà disponibile una maggiore esperienza, Fixaprost deve essere usato con cautela in queste situazioni.

Edema maculare

Durante il trattamento con latanoprost, si sono osservati degli edemi maculari, compreso l'edema maculare cistoide. Queste osservazioni sono state fatte soprattutto in pazienti afachici, in pazienti pseudofachici con lacerazione della capsula posteriore del cristallino o in pazienti con fattori di rischio noti di edema maculare. Fixaprost va impiegato con cautela in questi pazienti.

Distacco coroidale e malattia della cornea

Un distacco della coroide dopo interventi chirurgici fistolizzanti anti-glaucoma si è osservato con l'uso di ipotensivi oculari.

I betabloccanti oftalmici possono causare secchezza oculare. I pazienti con malattie della cornea devono essere trattati con cautela.

Cheratite erpetica

Nei pazienti con una storia di cheratite erpetica, il latanoprost deve essere usato con cautela. Nella cheratite attiva da herpes simplex e nei pazienti con una storia di cheratite da herpes simplex cronica ricorrente, soprattutto in associazione con analoghi delle prostaglandine, l'uso di latanoprost deve essere evitato.

Avvertenza per i portatori di lenti a contatto

Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell'instillazione del collirio e possono essere riapplicate dopo 15 minuti.

Fixaprost contiene macrogolglicerolo idrossistearato e può causare reazioni cutanee. Attualmente non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine per questa sostanza ausiliaria.

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con Fixaprost.

L'effetto sulla pressione intraoculare e gli effetti noti dei betabloccanti sistemici possono essere potenziati quando Fixaprost viene utilizzato in pazienti che già ricevono un betabloccante orale; l'uso di due o più betabloccanti beta per via topica non è raccomandato.

È stato riportato un aumento paradosso della pressione intraoculare dopo la somministrazione concomitante di due analoghi delle prostaglandine. Pertanto, l'uso di due o più prostaglandine, analoghi delle prostaglandine o derivati delle prostaglandine non è raccomandato.

Sono possibili effetti additivi e possono comparire ipotensione arteriosa e/o bradicardia pronunciata quando si somministrano gocce oculari contenenti timololo insieme alle seguenti sostanze: calcio-antagonisti orali, agenti con effetti di deplezione dei depositi di catecolamine, betabloccanti, antiaritmici (tra cui amiodarone e chinidina), guanetidina, glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici, narcotici e MAO-inibitori.

Anche se Fixaprost da solo presenta solo effetti limitati o assenti sulle dimensioni della pupilla, nella terapia concomitante di Fixaprost con adrenalina si è occasionalmente osservata una midriasi.

Durante il trattamento concomitante con inibitori del CYP2D6 (ad es. chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo, si è riportato un potenziamento dei betabloccanti sistemici, ad esempio con riduzione della frequenza cardiaca e depressione.

I betabloccanti possono potenziare l'effetto ipoglicemico degli antidiabetici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Non sono disponibili studi controllati sugli animali né sulle donne in gravidanza. Durante la gravidanza, il preparato può avere effetti farmacologici potenzialmente pericolosi sul nascituro o sul neonato. Perciò Fixaprost non si deve usare durante la gravidanza.

Allattamento

Il timololo è stato documentato nel latte materno. Il latanoprost e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, le donne in allattamento non devono usare Fixaprost o devono interrompere l'allattamento al seno.

L'instillazione del collirio può portare a un transitorio offuscamento della vista. Fino a quando questo effetto non si è attenuata, i pazienti non devono guidare o azionare macchinari.

I seguenti effetti indesiderati si sono osservati per il collirio a base di latanoprost/timololo o per uno dei due principi attivi (molto comune (≥1/10), comune (< 1/10, ≥1/100), non comune (< 1/100, ≥1/1'000), raro (< 1/1'000, ≥1/10'000), molto raro (< 1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)):

Collirio latanoprost/timololo

I seguenti effetti indesiderati si sono osservati negli studi clinici, nei pazienti in trattamento con il collirio latanoprost/timololo:

Infezioni ed infestazioni

Comuni: infezioni del tratto respiratorio superiore.

Non comuni: sinusite, infezioni non meglio definite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comuni: diabete mellito, ipercolesterolemia.

Disturbi psichiatrici

Non comuni: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Comuni: cefalea.

Patologie dell'occhio

Molto comuni: cataratta (14%).

Comuni: irritazioni oculari, congiuntivite, iperemia oculare, perdite del campo visivo, blefarite, iperpigmentazione dell'iride, dolori oculari, disturbi corneali, cheratite.

Non comuni: ipertricosi (alterazioni delle ciglia e della peluria palpebrale, con aumento della lunghezza, dello spessore, della pigmentazione e del numero), fotofobia, disturbi congiuntivali.

Frequenza non nota: disturbi visivi, disturbi della rifrazione.

Patologie vascolari

Comuni: ipertensione arteriosa.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comuni: disturbi cutanei non meglio specificati, eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comuni: artrite.

Inoltre, negli studi clinici o durante l'introduzione sul mercato, si sono osservati i seguenti effetti indesiderati per i singoli principi attivi e sono, quindi, possibili anche con Fixaprost (vengono elencati solo gli effetti collaterali che non sono ancora stati riportati sopra):

Latanoprost

Infezioni ed infestazioni

Frequenza non nota: cheratite erpetica.

Patologie del sistema nervoso

Non comuni: capogiri

Patologie dell'occhio

Comuni: irritazioni oculari (bruciore, prurito, fitte e sensazione di corpo estraneo), iperpigmentazione dell'iride, alterazioni delle ciglia e della peluria palpebrale (aumento della lunghezza, dello spessore, della pigmentazione e del numero).

Non comuni: fotofobia, edemi maculari tra cui edemi maculari cistoidi, uveite, edemi palpebrali.

Rari: irite, edema corneale.

Frequenza non nota: cheratite puntata, erosioni corneali, trichiasi, visione offuscata, alterazioni periorbitali e palpebrali che causano un approfondimento della plica palpebrale, cisti dell'iride, pseudopemfigoide della congiuntiva.

Patologie cardiache

Non comuni: angina pectoris, palpitazioni.

Frequenza non nota: angina pectoris instabile.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comuni: dispnea, asma.

Frequenza non nota: peggioramento dell'asma, attacchi acuti di asma

Patologie gastrointestinali

Non comuni: nausea, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comuni: eruzione cutanea.

Rari: prurito.

Frequenza non nota: inscurimento della cute palpebrale, reazioni cutanee palpebrali localizzate.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comuni: artralgia, mialgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comuni: dolori toracici aspecifici.

Timololo

Altri effetti indesiderati con il principio attivo timololo si sono osservati in monoterapia nell'uso oculare.

Disturbi del sistema immunitario

Segni e sintomi di reazioni allergiche sistemiche tra cui anafilassi, angioedema, orticaria, prurito, eruzione cutanea localizzata e generalizzata, lupus eritematoso sistemico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Anoressia, sintomi mascherati di ipoglicemia nei diabetici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Malattie psichiatriche

Alterazioni comportamentali e disturbi psichici tra cui confusione, allucinazioni, ansia, disorientamento, nervosismo e perdita di memoria, diminuzione della libido, insonnia, depressione, incubi.

Patologie del sistema nervoso

Capogiri, aumento dei segni e dei sintomi di miastenia grave, parestesie, sonnolenza, cefalea.

Patologie dell'occhio

Edema maculare cistoide, ridotta sensibilità corneale, segni e sintomi di irritazione oculare (ad es. bruciore, fitte, prurito, lacrimazione, arrossamento), blefarite, cheratite, visione offuscata, secchezza oculare, erosioni corneali, distacco coroideo dopo interventi chirurgici fistolizzanti anti-glaucoma, ptosi, disturbi visivi, tra cui alterazioni della rifrazione, diplopia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Tinnito.

Patologie cardiache

Aritmie, bradicardia, blocco atrioventricolare, insufficienza cardiaca congestizia, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, blocco cardiaco, palpitazioni, peggioramento dell'angina pectoris, sincopi, edema polmonare.

Patologie vascolari

Claudicatio intermittens, mani e piedi freddi, ipotensione arteriosa, sindrome di Raynaud, ischemia cerebrale, insulto cerebrovascolare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Broncospasmo (soprattutto nei pazienti con malattia broncospastica preesistente), tosse, dispnea, naso chiuso, arresto respiratorio.

Patologie gastrointestinali

Diarrea, secchezza delle fauci, disgeusia, dispepsia, nausea, vomito, dolori addominali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Alopecia, pseudopemfigoide, eruzione cutanea, eruzione cutanea psoriasica, peggioramento della psoriasi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Mialgia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Malattia di Peyronie, impotenza, disfunzione sessuale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Astenia/stanchezza, dolori toracici, edema, fibrosi retroperitoneale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di Fixaprost nell'uomo. In caso di sovradosaggio di Fixaprost, il trattamento deve essere sintomatico.

Informazioni sul sovradosaggio dei singoli componenti:

Latanoprost

Oltre all'irritazione oculare e all'iperemia congiuntivale, non sono noti altri effetti collaterali dovuti a un sovradosaggio di latanoprost.

Se il latanoprost viene accidentalmente bevuto, potrebbe essere utile la seguente informazione: una monodose di Fixaprost contiene 10 µg di latanoprost. Più del 90% viene metabolizzato durante il primo passaggio nel fegato. L'infusione endovenosa di 3 µg/kg in volontari sani non ha causato alcun sintomo. Una dose di 5,5 - 10 µg/kg ha causato però nausea, dolori addominali, capogiri, stanchezza, sensazione di calore e sudorazione. Questi effetti sono stati di gravità lieve o moderata e sono scomparsi senza trattamento entro 4 ore dall'interruzione dell'infusione. Nei pazienti con asma bronchiale moderata, il latanoprost non ha causato broncocostrizione quando usato per via topica sugli occhi a una dose corrispondente a 7 volte quella raccomandata.

Timololo

È stato riportato un sovradosaggio accidentale di colliri contenenti timololo, che ha causato degli effetti sistemici simili a quelli osservati nell'uso sistemico di sostanze betabloccanti, quali capogiri, mal di testa, affanno, bradicardia, broncospasmo e arresto cardiaco.

Uno studio in vitro ha dimostrato che il timololo può essere rimosso dal plasma o dal sangue tramite dialisi. Tuttavia, uno studio su pazienti con insufficienza renale ha dimostrato che il timololo non è facilmente dializzabile.

Codice ATC

S01ED51

Meccanismo d'azione

Fixaprost contiene i due principi attivi latanoprost e timololo. Queste due sostanze abbassano la pressione intraoculare (IOP) con diversi meccanismi d'azione. L'associazione delle due sostanze provoca una maggiore riduzione della pressione, rispetto a ciascuna sostanza somministrata separatamente.

Il latanoprost, un analogo della prostaglandina F_2α, è un agonista selettivo del recettore prostanoide FP, che abbassa la pressione intraoculare aumentando il deflusso dell'umor acqueo. Gli studi sugli animali e sull'uomo hanno dimostrato che il principale meccanismo d'azione è l'aumento del deflusso uveosclerale. Nell'uomo è stato descritto un certo aumento del deflusso dell'umor acqueo anche mediante una ridotta resistenza al deflusso trabecolare.

Gli studi clinici hanno dimostrato che il latanoprost non influenza in maniera sostanziale la produzione di umor acqueo. Durante il trattamento topico, può comparire un'iperemia lieve o moderata della congiuntiva e/o dell'episclera.

Negli studi sulla scimmia, il latanoprost a dosi cliniche non ha avuto alcun effetto, o solo un effetto trascurabile, sulla circolazione sanguigna intraoculare. Il latanoprost non ha alcun effetto sulla barriera emato-acquosa. L'angiografia con fluoresceina ha messo in evidenza che il trattamento cronico con latanoprost sugli occhi di scimmie sottoposte a estrazione extra-capsulare del cristallino non influisce sui vasi retinici.

Durante un trattamento a breve termine, il latanoprost non ha causato perdita di fluoresceina nel segmento posteriore di occhi umani pseudofachici.

A dosi cliniche, non si sono messi in evidenza effetti significativi del latanoprost sul sistema cardiovascolare o respiratorio.

Il timololo è un bloccante non selettivo dei recettori adrenergici (beta-1 e beta-2) senza significativi effetti intrinseci simpaticomimetici, di inibizione diretta della contrattilità miocardica o di stabilizzazione delle membrane. Il timololo riduce la pressione intraoculare, riducendo la produzione di umor acqueo nell'epitelio ciliare. Il meccanismo d'azione non è noto con esattezza, ma è probabile l'inibizione di un aumento del tasso di sintesi dell'AMP ciclico, mediante stimolazione beta-adrenergica endogena. Il timololo non influisce in maniera significativa sulla permeabilità della barriera emato-acquosa. Nel coniglio, il timololo non ha avuto alcun effetto sulla circolazione sanguigna nella regione oculare dopo un trattamento cronico.

Farmacodinamica

In due studi clinici controllati, a doppio mascheramento, della durata di 6 mesi, l'effetto di abbassamento della pressione intraoculare del collirio latanoprost/timololo è stato confrontato con quello della monoterapia con latanoprost e della monoterapia con timololo. L'effetto di abbassamento della pressione del collirio latanoprost/timololo sulla pressione intraoculare media era di 1 – 3 mmHg superiore a quello delle monoterapie. Dopo altri 6 mesi, questo effetto era ancora presente.

La comparsa d'azione avviene entro un'ora e l'effetto massimo si raggiunge dopo 6 – 8 ore. Nella terapia a lungo termine, una riduzione adeguata della pressione intraoculare viene mantenuta per 24 ore dopo l'applicazione.

Efficacia clinica

In uno studio randomizzato di tre mesi, condotto in cieco per lo sperimentatore, l'efficacia e la sicurezza di Fixaprost sono state confrontate con l'efficacia e la sicurezza del prodotto di riferimento con conservante (latanoprost/timololo 50 microgrammi/5 mg per ml) in 242 pazienti con ipertensione oculare o glaucoma ad angolo aperto, in cui si era confermato che la monoterapia non era sufficiente a controllare i sintomi. Prima dell'inizio dello studio, per almeno 2 mesi i pazienti sono stati trattati con il prodotto di riferimento o un generico (associazione fissa latanoprost/timololo 50 microgrammi/5 mg per ml di collirio con conservante) e controllati (pressione intraoculare media il giorno 0: 15,6 mmHg nel gruppo Fixaprost e 15,7 mmHg nel gruppo del prodotto di riferimento).

Fixaprost si è dimostrato non inferiore al prodotto di riferimento in termini di efficacia nella riduzione della pressione intraoculare: Il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% della differenza tra i trattamenti in termini di variazione media della pressione intraoculare nell'occhio meno buono rispetto al basale (l'occhio meno buono è quello con la pressione intraoculare più elevata al basale) era all'interno dell'intervallo predefinito di 1,5 mmHg sia al giorno 84 (per la valutazione primaria) che al giorno 42. Il limite superiore dell'IC al 95% non ha superato nemmeno il valore di 0,50 mmHg al giorno 84.

In entrambi i gruppi, è stata messa in evidenza una riduzione media comparabile di 0,49 mmHg nell'occhio meno buono rispetto al basale.

Fixaprost ha presentato un'efficacia equivalente in termini di riduzione media della pressione intraoculare sia nell'occhio controlaterale che nell'occhio meno buono ai giorni 42 e 84 rispetto al prodotto di riferimento.

In questo studio di tre mesi, non si sono riportati con Fixaprost effetti indesiderati sull'occhio, ad eccezione di quelli già ben documentati in trattamento con il prodotto di riferimento latanoprost/timololo con il conservante benzalconio cloruro (BAC).

Con Fixaprost, al giorno 84 sono comparsi meno disturbi soggettivi durante l'instillazione rispetto al prodotto di riferimento, irritazione/bruciore/fitte (20,5% con Fixaprost vs. 41,8% con il prodotto di riferimento; p< 0,001), prurito (4,9% vs. 13,9%; p = 0,010), così come meno disturbi soggettivi durante la giornata, indipendentemente dall'instillazione (irritazione/bruciore/fitte: 7,4% vs. 12,7%; p = 0,094; prurito: 1,6% vs. 13,6%; p< 0,001). Alcuni effetti indesiderati sistemici, già ben noti per il timololo ma che non sono stati riportati in studi clinici con il prodotto di riferimento latanoprost/timololo con conservante (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»), sono stati osservati con una frequenza «non comune» in entrambi i gruppi dello studio: disgeusia, aritmia e stanchezza.

Latanoprost

Assorbimento

Il latanoprost è un profarmaco estere isopropilico, di per sé inattivo. Dopo l'idrolisi ad acido, il latanoprost diventa biologicamente attivo.

Il profarmaco viene ben assorbito attraverso la cornea. Tutto il latanoprost che entra nell'umor acqueo viene idrolizzato, e quindi attivato, durante il passaggio della cornea.

Gli studi sull'uomo indicano che la massima concentrazione nell'umor acqueo viene raggiunta circa due ore dopo la somministrazione per via topica.

Dopo somministrazione topica, la biodisponibilità sistemica è di circa il 45%.

Distribuzione

Dopo l'applicazione topica, il latanoprost si distribuisce principalmente nel segmento anteriore, nella congiuntiva e nel tessuto palpebrale. Solo piccolissime quantità raggiungono il segmento posteriore (studi sulla scimmia).

Il legame alle proteine plasmatiche dell'acido del latanoprost è dell' 87%. Il volume di distribuzione è di 0,16 l/kg.

Metabolismo

Il latanoprost, un profarmaco estere isopropilico viene idrolizzato nella cornea in acido biologicamente attivo. L'acido attivo del latanoprost che entra nella circolazione sistemica viene metabolizzato principalmente nel fegato mediante β-ossidazione degli acidi grassi in metaboliti 1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor. Questi due metaboliti principali hanno presentato un'attività biologica assente o debole negli studi sugli animali.

Eliminazione

Nell'uomo, l'acido del latanoprost viene rapidamente eliminato dal plasma dopo somministrazione endovenosa o topica. Il tempo di dimezzamento è di 17 minuti, la clearance sistemica è di circa 0,40 l/h × kg. Il latanoprost viene principalmente eliminato nelle urine (> 80%) e il 15% attraverso le feci.

Timololo

La concentrazione massima di timololo nell'umor acqueo viene raggiunta dopo circa un'ora dall'applicazione topica. Parti della dose vengono assorbite per via sistemica e la concentrazione plasmatica massima di 1 ng/ml viene raggiunta dopo 10 - 20 minuti dopo l'applicazione topica di una goccia per occhio una volta al giorno (300 µg/giorno). L'emivita del timololo nel plasma è di 6 ore. Il timololo viene degradato principalmente nel fegato. I metaboliti vengono eliminati nelle urine assieme al timololo immodificato.

Collirio latanoprost/timololo

Rispetto alla monoterapia, l'aumento delle concentrazioni dell'acido del latanoprost nell'umor acqueo viene rilevato 1 – 4 ore dopo la somministrazione di latanoprost/timololo (C_max: + 100%).

Il profilo di sicurezza oculare e sistemico di entrambi i principi attivi è ben documentato. Non si sono osservati effetti collaterali oculari o sistemici nel coniglio dopo l'applicazione topica sia dell'associazione fissa sia del collirio contenente latanoprost e timololo. Gli studi sulla farmacologia di sicurezza, sulla genotossicità e sulla cancerogenicità su ciascuno dei componenti non ha messo in evidenza alcun rischio per l'uomo. Il latanoprost non ha avuto alcun effetto sulla guarigione della cornea nell'occhio del coniglio, mentre il timololo, applicato più volte al giorno sull'occhio del coniglio e della scimmia, ha inibito questo processo.

Il latanoprost non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile nel ratto e alcun potenziale teratogeno nel ratto e nel coniglio. Gli studi di embriotossicità nel ratto non hanno messo in evidenza effetti embriotossici del latanoprost dopo somministrazione endovenosa fino a 250 µg/kg di PC al giorno. Al contrario, nel coniglio sono comparsi effetti embriotossici a dosi di 5 µg/kg di PC al giorno (circa 100 volte la dose terapeutica) e oltre, caratterizzati da una maggiore incidenza di riassorbimenti e aborti tardivi e da una riduzione del peso alla nascita.

Negli studi sulla funzione riproduttiva e sulla fertilità con il timololo maleato nel ratto, non si sono osservati effetti negativi sulla fertilità maschile o femminile dopo la somministrazione di dosi corrispondenti alla massima dose oftalmica raccomandata nell'uomo, con conseguente esposizione sistemica fino a 21'000 volte. Non si sono osservati effetti teratogeni nel topo, nel ratto e nel coniglio.

Tossicità oculare

L'applicazione oculare del collirio Fixaprost due volte al giorno per 28 giorni nel coniglio (per ogni applicazione circa 1 goccia di 50 µl nell'occhio destro) non ha messo in evidenza effetti tossici locali o sistemici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo aver aperto la bustina, conservare le monodosi nella bustina al riparo dalla luce.

La bustina aperta deve essere conservata nella scatola pieghevole. Dopo l'apertura della bustina, i contenitori monodose non aperti devono essere utilizzati entro 1 mese.

Dopo aver aperto il contenitore monodose, il suo contenuto deve essere utilizzato immediatamente e il contenitore monodose deve poi essere smaltito.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Conservare nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

67295 (Swissmedic).

THEA Pharma S.A., 8200 Sciaffusa.

Dicembre 2024.