BERINERT SC subst sèche 2000 UI c solv

Principi attivi

Inibitore della C1 esterasi da plasma umano.

Sostanze ausiliarie

Glicina, cloruro di sodio, citrato di sodio (corrisponde a ≤0,8 mmol o ≤19 mg di sodio).

Solvente: acqua per iniezioni: 4 ml.

Polvere (liofilizzato bianco) e solvente per soluzione iniettabile per la somministrazione sottocutanea.

Berinert SC 2000 contiene 2000 unità internazionali di inibitore della C1 esterasi per flaconcino di iniezione.

Le unità internazionali (UI) si riferiscono agli standard attuali dell'OMS per i prodotti a base di inibitore della C1 esterasi.

Berinert SC 2000 ricostituito con 4 ml di acqua per iniezioni contiene 500 UI di inibitore della C1 esterasi per ml di soluzione.

Il contenuto totale di proteine della soluzione ricostituita è pari a 65 mg/ml.

Prevenzione di routine delle recidive acute di angioedema ereditario (HAE) in pazienti adolescenti e adulti.

Berinert SC è studiato per l'autosomministrazione sottocutanea. Il paziente o il suo assistente devono essere formati in maniera adeguata in merito all'uso di Berinert SC.

Posologia abituale

La dose consigliata di Berinert SC è di 60 UI per kg di peso corporeo (PC) due volte alla settimana (ogni 3-4 giorni).

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di origine biologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Bambini e adolescenti

Bambini

Nessun dato disponibile.

Adolescenti (a partire dai 12 anni)

La posologia per gli adolescenti è identica a quella per gli adulti.

Modo di somministrazione

Esclusivamente tramite iniezione sottocutanea.

Quale sede di iniezione per Berinert SC si consiglia la zona addominale. Negli studi clinici l'iniezione di Berinert SC veniva somministrata in un'unica sede.

La soluzione pronta all'uso deve essere iniettata per via sottocutanea a una velocità tollerabile per il paziente.

Il prodotto deve essere somministrato con l'ago sottocutaneo e il set di iniezione sottocutanea inclusi nella confezione.

Autosomministrazione (uso sottocutaneo)

In caso di trattamento a domicilio è necessario prestare particolare attenzione al rischio di una reazione di ipersensibilità. Il medico curante dovrà decidere caso per caso in merito alla possibilità, o meno, di un trattamento a domicilio. Il medico deve assicurarsi di fornire le relative istruzioni e di controllare regolarmente il corretto uso.

Il medico deve istruire il paziente in merito all'uso sicuro di Berinert SC. Non appena il paziente ha appreso l'autosomministrazione, dovrà curarsi di seguire le indicazioni alla rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Pazienti che abbiano nell'anamnesi reazioni di ipersensibilità potenzialmente fatali, compresa l'anafilassi, a preparati contenenti inibitore della C1 esterasi o a una delle sostanze ausiliarie.

Reazioni di ipersensibilità

Se si manifestano reazioni allergiche gravi, interrompere immediatamente il trattamento con Berinert SC (ovvero, nessuna ulteriore iniezione) e avviare un trattamento medico adeguato.

In caso di recidiva acuta di angioedema ereditario (HAE) avviare un trattamento individuale.

Berinert SC 2000 UI contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente «senza sodio».

Eventi tromboembolici (TEE)

Alla dose sottocutanea consigliata non è stato possibile stabilire una relazione causale tra eventi tromboembolici e l'uso del concentrato di inibitore della C1 esterasi.

Un caso di trombosi si è verificato in esperimenti terapeutici con la somministrazione di elevate dosi di inibitore della C1 esterasi e.v. per la profilassi o il trattamento della sindrome da perdita capillare durante o dopo un intervento chirurgico al cuore con circolazione extracorporea (indicazione e posologia non omologati).

Sicurezza virale

Le misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall'impiego di medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per evidenziare eventuali marcatori specifici di infezione, così come l'implementazione di fasi di produzione efficaci per l'inattivazione/eliminazione di virus. Malgrado queste misure, quando vengano somministrati medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti infettivi non può essere totalmente esclusa. Ciò vale anche per virus e altri patogeni a oggi sconosciuti o di nuova comparsa.

Le misure intraprese sono considerate efficaci per i virus capsulati come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV) così come per i virus non capsulati come il virus dell'epatite A (HAV) e il parvovirus B19.

Ai pazienti cui vengono somministrati regolarmente/ripetutamente derivati del plasma umano si consiglia una protezione vaccinale adeguata (epatite A e B).

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

Gravidanza

Sono disponibili solo dati limitati, dai quali non emerge alcun indizio di rischio aumentato in caso di uso di prodotti generali a base di inibitore della C1 in donne incinte. L'inibitore della C1 è un componente fisiologico del plasma umano. Non sono stati effettuati studi sugli animali per la tossicità sulla fertilità e sullo sviluppo con Berinert SC. Nell'uomo non si prevedono effetti collaterali sulla fertilità né sullo sviluppo prenatale e postnatale. Berinert SC va somministrato alle donne incinte solo in caso di presenza di una chiara indicazione.

In tre studi con un totale di 344 pazienti sono stati raccolti dati di 36 donne (50 gravidanze). Al trattamento con l'inibitore della C1 non erano associati effetti indesiderati prima, durante o dopo la gravidanza e le donne hanno partorito bambini sani.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sull'escrezione di Berinert SC nel latte materno, sugli effetti sui bambini allattati al seno e sugli effetti sulla produzione di latte. Il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute va valutato in rapporto alla necessità clinica del trattamento con Berinert SC e ai potenziali effetti indesiderati di Berinert SC sul bambino allattato al seno o della malattia di base della madre.

Fertilità

L'inibitore della C1 è un componente fisiologico del plasma umano. Non sono stati effettuati studi sugli animali sulla fertilità con Berinert SC.

Berinert SC non ha effetti, o ha effetti trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Gli effetti indesiderati sono stati rilevati nell'ambito dello studio pivotale 3001, controllato verso placebo, in pazienti (n = 86) con angioedema ereditario (HAE) che hanno ricevuto Berinert SC per via sottocutanea. I pazienti idonei potevano inoltre partecipare allo studio di estensione in aperto 3002 per un massimo di 140 settimane (n = 126). La frequenza degli effetti collaterali si basa sugli eventi verificatisi in correlazione alla somministrazione di Berinert SC. È stimata per paziente ed è categorizzata nel modo seguente:

molto comune: ≥1/10;

comune: ≥1/100 e<1/10;

non comune: ≥1/1000 e <1/100;

raro: ≥1/10'000 e <1/1000;

molto raro: <1/10'000.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: reazioni nella sede di iniezione ^a (31%).

Infezioni ed infestazioni:

Molto comune: nasofaringite (11%).

Disturbi del sistema immunitario:

Comune: ipersensibilità (ipersensibilità, prurito, eruzione cutanea e orticaria).

Patologie del sistema nervoso:

Comune: capogiro.

^a livido, sensazione di freddo, fuoriuscita di fluido, eritema, ematoma, sanguinamento, indurimento, edema, dolori, prurito, eruzione cutanea, reazione, cicatrice, gonfiore, orticaria, sensazione di calore nella sede di iniezione.

Per informazioni sul rischio di infezione, vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Berinert SC sono state valutate in un sottogruppo di 11 pazienti di età compresa tra 8 e <17 anni in uno studio di crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo sulla profilassi di routine (studio 3001) e in uno studio di estensione in aperto (studio 3002). I risultati dell'analisi per sottogruppi in base all'età erano coerenti con i risultati complessivi dello studio.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In uno studio clinico con posologia costante sono state somministrate per via sottocutanea, e ben tollerate, fino a 117 UI/kg PC due volte alla settimana.

Codice ATC

B06AC01

Categoria farmacoterapeutica: inibitore della C1, derivato plasmatico

Meccanismo d'azione

L'inibitore della C1 esterasi è una glicoproteina plasmatica con un peso molecolare di 105 kD e una percentuale di carboidrati del 40%. La sua concentrazione nel plasma umano è di circa 240 mg/l. Oltre al plasma umano, anche la placenta, le cellule epatiche, i monociti e i trombociti contengono l'inibitore della C1 esterasi.

L'inibitore della C1 esterasi fa parte del sistema di inibitori delle serin proteasi (serpine) del plasma umano, come ad es. anche le proteine antitrombina III, alfa-2-antiplasmina, alfa-1-antitripsina e altre.

In condizioni fisiologiche, l'inibitore della C1 esterasi blocca la via classica del sistema del complemento inattivando i componenti enzimaticamente attivi C1s e C1r. Gli enzimi attivi costituiscono un complesso con l'inibitore in un rapporto 1:1.

Inoltre l'inibitore della C1 esterasi è l'inibitore più importante dell'attivazione per contatto della coagulazione, in quanto inibisce il fattore XIIa e i suoi frammenti. In aggiunta, insieme alla alfa-2-macroglobulina, funge da inibitore principale della callicreina plasmatica.

L'effetto terapeutico di Berinert SC in caso di angioedema ereditario viene ottenuto grazie alla sostituzione dell'attività mancante dell'inibitore della C1 esterasi.

Farmacodinamica

Vedere paragrafo Meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

L'efficacia, la sicurezza, la farmacocinetica e la qualità di vita del trattamento profilattico con Berinert SC per la prevenzione di recidive acute in caso di angioedema ereditario (HAE) sono state dimostrate in due studi clinici di fase III. Il primo era uno studio crossover multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (studio COMPACT 3001). In questo studio sono stati valutati 90 pazienti adulti e adolescenti con HAE sintomatico di tipo I o II. L'età mediana (intervallo) dei pazienti era 40 anni (da 12 a 72 anni); 60 pazienti erano di sesso femminile e 30 di sesso maschile. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 60 UI/kg PC oppure 40 UI/kg PC di Berinert SC per via sottocutanea in una fase di trattamento di 16 settimane e placebo nell'altra fase di trattamento di 16 settimane. I pazienti si autosomministravano Berinert SC o il placebo 2 volte alla settimana. L'efficacia è stata valutata per 14 settimane di ogni fase di trattamento.

I pazienti idonei potevano inoltre partecipare per un massimo di 140 settimane a uno studio di estensione in aperto (studio 3002). Circa la metà dei pazienti inclusi nello studio di estensione ha partecipato allo studio 3001 (64/126, 50,8%), il che ha contribuito alle somiglianze tra le popolazioni in studio.

Studio 3001:

La dose sottocutanea di 60 UI/kg PC o 40 UI/kg PC due volte alla settimana è risultata in una differenza significativa del numero di recidive di HAE normalizzato per il tempo (tasso di recidiva) in confronto al placebo (Tabella 1). Il numero medio di recidive di HAE normalizzato per il tempo nei pazienti con una dose di 60 UI/kg PC era di 0,5 recidive al mese rispetto a 4,0 recidive al mese con il placebo (p <0,001). Il numero medio di recidive di HAE normalizzato per il tempo nei pazienti con una dose di 40 UI/kg PC era di 1,2 recidive al mese rispetto a 3,6 recidive al mese con il placebo (p <0,001).

Il numero massimo di recidive di HAE al mese era di 3,1 con 60 UI/kg PC e di 12,5 con 40 UI/kg PC.

Complessivamente, il 40,0% dei pazienti trattati con 60 UI/kg PC e il 37,8% dei pazienti trattati con 40 UI/kg PC non presentava nessuna recidiva e il numero mediano di recidive di HAE al mese era di 0,3 per entrambe le dosi.

Tabella 1: Numero di recidive di HAE normalizzato per il tempo (numero/mese)

IC = intervallo di confidenza; HAE = angioedema ereditario; N = numero di pazienti randomizzati; n = numero di pazienti con dati; DS = deviazione standard; LS = minimi quadrati; ES = errore standard.

* Da un modello misto.

Il calo percentuale mediano (25°, 75° percentile) del numero di recidive di HAE normalizzato per il tempo in confronto al placebo era pari al 95% (79; 100) per 60 UI/kg PC e 89% (70; 1000) per 40 UI/kg PC nei pazienti con dati valutabili in entrambe le fasi di trattamento.

La percentuale di pazienti con un calo ≥50% ≥70% o ≥90% del numero di recidive di HAE normalizzato per il tempo (denominati responder) è riportata per ogni dose di Berinert SC nella Tabella 2.

Tabella 2: Percentuale di pazienti con riduzione delle recidive di HAE

^a Le percentuali si basano sul numero di pazienti inclusi nell'analisi.

n=numero di pazienti con dati; IC=intervallo di confidenza

La percentuale di pazienti che ha manifestato una o più recidive di HAE in 4 settimane con il placebo e meno di una recidiva di HAE in 4 settimane con Berinert SC era pari al 71,1% con una dose di 60 UI/kg PC e al 53,3% con una dose di 40 UI/kg PC.

Rispetto al placebo, Berinert SC ha comportato una differenza significativa del numero di applicazioni normalizzato per il tempo di medicamenti d'emergenza. Con la dose da 60 UI/kg PC sono state effettuate in media 0,32 applicazioni di medicamenti d'emergenza al mese rispetto a 3,89 applicazioni al mese con il placebo. La dose da 40 UI/kg PC ha comportato in media 1,13 applicazioni di medicamenti d'emergenza al mese rispetto a 5,55 applicazioni al mese con il placebo.

I risultati di diversi gruppi di età (da 12 a <17, da 17 a <65 e ≥65 anni) erano in linea con i risultati complessivi dello studio.

L'analisi post hoc degli endpoint esplorativi ha dimostrato che la soddisfazione con la terapia e la qualità di vita con Berinert SC sono migliorate rispetto al placebo, risultando in miglioramenti significativi dall'inizio dello studio nel questionario TSQM (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication), campo: Efficacia e soddisfazione complessiva; e nel questionario WPAI (Work Productivity and Activity Impariment), campo: Presenza sul posto di lavoro, Perdita e limitazione della produttività.

I risultati dei parametri target riportati dai pazienti dimostrano che la profilassi di routine con Berinert SC per via sottocutanea è stata efficace, ha permesso ai pazienti con HAE di essere più attivi e produttivi e ha aumentato la soddisfazione complessiva dovuta al trattamento. Berinert SC può quindi ridurre in maniera determinante l'impatto dell'HAE, come evidenziato da un sondaggio tra i pazienti pubblicato.

Studio 3002:

Il secondo studio clinico di fase III (studio di estensione COMPACT) era uno studio multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, in aperto, volto a fornire dati sull'efficacia e la sicurezza a lungo termine (e che permetteva il proseguimento del trattamento a pazienti che avevano concluso lo studio COMPACT). Lo studio di estensione COMPACT comprendeva pazienti di età compresa tra gli 8 e i 72 anni (mediana 41,0 anni), tra cui 10 pazienti <18 anni (3 dei quali <12 anni) e 10 pazienti ≥65 anni. Nello studio sono stati valutati 126 pazienti con HAE sintomatico di tipo I o II in termini di efficacia, sicurezza, PK e qualità di vita; 76 pazienti erano di sesso femminile e 50 di sesso maschile. I pazienti con tasso mensile di 4,3 recidive nei 3 mesi precedenti l'inclusione nello studio sono stati inclusi e trattati in media per 1,5 anni. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 60 UI/kg PC oppure 40 UI/kg PC di Berinert SC per via sottocutanea per un massimo di 140 settimane. I pazienti con recidive di HAE frequenti sono stati considerati per aumenti della dose.

Il 91,7% (IC 95% 81,9%; 96,4%) dei pazienti con 60 UI/kg e il 93,5 % (IC 95% 84,6%; 97,5%) dei pazienti con 40 UI/kg presentava una riduzione di almeno il 50% del numero di recidive di HAE normalizzato per il tempo rispetto al valore di riferimento. Inoltre, l'85,7% dei pazienti con 60 UI/kg e il 79,4% dei pazienti con 40 UI/kg presentava meno di una recidiva di HAE normalizzata per il tempo ogni 4 settimane.

Le caratteristiche farmacocinetiche (PK) di Berinert SC sono state dedotte prevalentemente sulla base di metodi di PK di popolazione sulla base dei dati aggregati provenienti da 3 studi clinici (1001, 2001 e 3001) con partecipanti sani e pazienti con angioedema ereditario (HAE). Questo modello di PK di popolazione è stato utilizzato anche per la caratterizzazione e valutazione dell'attività funzionale dell'inibitore della C1 in pazienti HAE nello studio 3002, che è risultata simile in tutti gli studi e dopo somministrazione sia di 40 UI/kg che di 60 UI/kg.

Assorbimento

Con somministrazione sottocutanea due volte alla settimana, Berinert SC viene riassorbito lentamente con un tempo mediano (intervallo di confidenza 95%, IC) fino alla concentrazione di picco (t_max) di ca. 59 ore (23, 134 ore). La biodisponibilità relativa (F) media (IC 95%) di Berinert SC dopo somministrazione sottocutanea è stata stimata a circa il 43% (35,2; 50,2%).

Distribuzione

Sulla base di un'emivita plasmatica evidente mediana (IC 95%) di 69 ore (24, 250 ore), si prevede il raggiungimento dello stato stazionario per l'inibitore della C1 esterasi entro 3 settimane dalla somministrazione. Dopo somministrazione di 60 UI/kg PC di Berinert SC per via sottocutanea due volte alla settimana si prevede un livello di valle medio allo stato stazionario (IC 95%) dell'inibitore della C1 esterasi funzionale pari al 48% (25,1; 102).

Il volume di distribuzione apparente di Berinert SC è stato stimato a 4,33 l (3,51; 5,15 l).

La PK allo stato stazionario di Berinert SC per via sottocutanea nei pazienti HAE è risultata indipendente dalla dose nell'intervallo di 20–80 UI/kg PC.

Metabolismo

Nessun dato disponibile.

Eliminazione

La clearance media (IC 95 %) della popolazione è stata stimata a circa 83 ml/ora (72,7; 94,2 ml/ora). La clearance dell'inibitore della C1 esterasi mostrava una correlazione positiva con il peso corporeo totale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono stati condotti studi per la valutazione della PK dell'inibitore della C1 esterasi in popolazioni specifiche di pazienti stratificate per sesso, appartenenza etnica, età o presenza di lesioni renali o epatiche. L'analisi di popolazione che ha valutato l'età (da 8 a 72 anni) non ha evidenziato alcun effetto sulla PK dell'inibitore della C1 esterasi.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per dose singola o dosi ripetute e tollerabilità locale non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

I test di trombogenicità in vivo sui conigli non dimostrano alcun rischio di trombosi dopo somministrazione endovenosa di inibitore della C1 esterasi.

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità e tossicità riproduttiva.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Berinert SC non deve essere usato dopo la data di scadenza riportata sulla confezione e sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini!

Conservare il flaconcino nella scatola originale chiusa per proteggere il contenuto dalla luce! Stabilità della preparazione pronta all'uso: vedere «Indicazioni per la manipolazione».

Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le normative locali.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della soluzione:

Indicazioni generali:

• La soluzione ricostituita di Berinert SC deve risultare incolore, da trasparente a leggermente opalescente.
• La ricostituzione è in genere terminata entro 5 minuti, ma può durare fino a 10 minuti.
• Dopo filtrazione/aspirazione della soluzione nella siringa (v. sotto) e prima dell'uso controllare visivamente il prodotto ricostituito alla ricerca di eventuali particelle e colorazioni.
• Non usare soluzioni torbide o contenenti residui.
• La ricostituzione e l'aspirazione nella siringa devono avvenire in condizioni asettiche.

Preparazione:

Portare il solvente e il flaconcino del prodotto a temperatura ambiente. Rimuovere le ghiere di protezione a strappo dei flaconcini del solvente e del prodotto e trattare i tappi con una soluzione antisettica, attendendo che questa sia asciugata, prima di aprire il filtro della confezione del set di trasferimento 20/20 (Mix2Vial™).

Aspirazione della soluzione nella siringa

Istruzioni per l'autosomministrazione di Berinert SC:

La stabilità chimico-fisica dopo ricostituzione è stata dimostrata per 48 ore a temperatura ambiente (max 30 °C). Per ragioni microbiologiche e poiché Berinert SC non contiene conservanti, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Qualora non sia possibile utilizzarlo immediatamente, conservarlo max per 8 ore a temperatura ambiente. Il prodotto ricostituito può essere conservato solo nel flaconcino.

67519 (Swissmedic)

CSL Behring AG, Berna

Maggio 2021