TREPROSTINIL OrPha sol perf 5 mg/ml

Principi attivi

Treprostinil (sotto forma di treprostinil sodico).

Sostanze ausiliarie

Sodio citrato diidrato, sodio cloruro, acido cloridrico concentrato, sodio idrossido, metacresolo, acqua per preparazioni iniettabili.

Contenuto totale di sodio max. 3.91 mg per ml.

Soluzione per infusione per uso sottocutaneo o endovenoso:

Flaconcini da 1 mg di treprostinil/ml, da 2.5 mg di treprostinil/ml, da 5 mg di treprostinil/ml e da 10 mg di treprostinil/ml

Trattamento a lungo termine dell'ipertensione polmonare primaria e dell'ipertensione arteriosa polmonare con malattia del tessuto connettivo nei pazienti classificati come classe funzionale NYHA III e IV (secondo la classificazione della New York Heart Association).

Trattamento a lungo termine di pazienti adulti classificati come classe funzionale OMS (OMS-FC) III e IV con ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH) inoperabile o CTEPH persistente o recidivante dopo trattamento chirurgico per migliorare la capacità di esercizio fisico.

La terapia con Treprostinil Orpha per il trattamento a lungo termine dell'ipertensione polmonare deve essere iniziata in ospedale e monitorata solo da medici con esperienza nel trattamento della malattia.

Ipertensione polmonare primaria e ipertensione arteriosa polmonare (PAH) con malattia del tessuto connettivo in pazienti NYHA III e IV

Treprostinil OrPha è somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa continua.

A causa dei rischi correlati con l'utilizzo del catetere venoso centrale permanente, incluse le forme severe di batteriemia e sepsi, che possono essere fatali, l'infusione sottocutanea (non diluita) è la modalità di somministrazione di elezione.

ATTENZIONE: la soluzione per infusione endovenosa non deve mai essere somministrata non diluita.

Pazienti con ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH) inoperabile o CTEPH persistente o recidivante dopo trattamento chirurgico e OMS-FC III e IV

Treprostinil OrPha è somministrato esclusivamente per infusione sottocutanea continua.

Avvio della terapia

Dose iniziale

La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 1.25 ng/kg/min. Se questa dose non è tollerata dal paziente, la velocità di infusione può essere ridotta a 0.625 ng/kg/min.

Adeguamento della dose/titolazione

L'obiettivo dell'aggiustamento graduale del dosaggio è stabilire una posologia che consenta il massimo miglioramento possibile dei sintomi dell'ipertensione arteriosa polmonare, mantenendo nel contempo un profilo degli effetti collaterali tollerabile. La velocità di infusione deve essere aumentata sotto supervisione medica con incrementi di 1.25 ng/kg/min alla settimana per le prime 4 settimane di trattamento e successivamente di 2.5 ng/kg/min alla settimana.

Gli effetti indesiderati dose-dipendenti quali rossore (flushing), cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea possono rendere necessario ridurre la velocità di infusione, sebbene possano scomparire anche senza un aggiustamento della dose. Nel caso un effetto indesiderato peggiori e/o diventi intollerabile, la velocità di infusione deve essere ridotta.

La brusca interruzione della terapia o una marcata riduzione della dose possono causare un effetto rimbalzo (rebound) dei sintomi e devono essere evitate (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nella maggior parte dei casi, dopo un'interruzione di poche ore, la ripresa dell'infusione può avvenire alla stessa dose. Interruzioni per periodi più lunghi possono richiedere una nuova titolazione della dose, sotto supervisione medica.

Durante gli studi a lungo termine sul trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH), le dosi medie raggiunte sono state di 26 ng/kg/min dopo 12 mesi, di 36 ng/kg/min dopo 24 mesi e di 42 ng/kg/min dopo 36 mesi.

Durante la fase di follow-up di uno studio clinico su pazienti con CTEPH, la media delle dosi raggiunte è stata di 31 ng/kg/min dopo 12 mesi, di 33 ng/kg/min dopo 24 mesi e di 39 ng/kg/min dopo 48 mesi. Le dosi massime osservate nello studio clinico sono state rispettivamente di 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min e 50 ng/kg/min.

Posologia abituale

Infusione continua sottocutanea

Treprostinil OrPha non diluito è somministrato per infusione sottocutanea continua attraverso un catetere sottocutaneo utilizzando una pompa di infusione ambulatoriale esterna. La velocità di infusione (ml/h) è calcolata in base alla dose del paziente (ng/kg/min), al suo peso corporeo (kg) e alla concentrazione della soluzione per infusione di Treprostinil OrPha utilizzato (mg/ml).

La soluzione di Treprostinil OrPha non diluita deve essere sostituita ogni 14 giorni insieme al serbatoio. Il set per infusione deve essere sostituito secondo le istruzioni per l'uso del produttore.

La velocità di infusione sottocutanea è calcolata utilizzando la seguente formula:

Velocità di infusione (ml/h):

dose (ng/kg/min) × peso corporeo (kg) × 0.00006*

concentrazione di Treprostinil OrPha (mg/ml)

* Fattore di conversione (0.00006): 60 min/h × 0.000001 mg/ng

Per evitare errori di calcolo delle velocità di infusione sottocutanea dovuti alla complessità della formula, si raccomanda di consultare le tabelle «Guida alla posologia per la somministrazione sottocutanea» riportate in calce all'informazione professionale. È disponibile una tabella per il calcolo della dose per ogni dosaggio del medicamento.

Infusione endovenosa continua

Treprostinil OrPha diluito può essere somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa ambulatoriale esterna o completamente impiantabile. Se si utilizza una pompa ambulatoriale esterna, può essere anche somministrato temporaneamente attraverso una cannula venosa periferica posizionata preferibilmente in una grande vena. L'uso dell'infusione periferica per più di qualche ora può essere associato ad un aumento del rischio di tromboflebite (vedere «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda l'uso di un filtro in linea di 0.2 micrometri per ridurre al minimo il rischio di infezione sistemica causata da contaminazione durante la preparazione del medicamento.

Calcolo della concentrazione richiesta per la soluzione di Treprostinil OrPha diluita:

Concentrazione finale della soluzione di Treprostinil OrPha diluita (mg/ml):

dose (ng/kg/min) × peso corporeo (kg) × 0.00006

velocità di infusione endovenosa (ml/h)

Calcolo della quantità di Treprostinil OrPha richiesta, da diluire con un volume di diluente sufficiente (acqua sterile per preparazioni iniettabili o soluzione di NaCl allo 0.9% per infusioni):

Volume di Treprostinil OrPha da utilizzare (ml):

La quantità calcolata di Treprostinil OrPha viene quindi aggiunta al serbatoio e il volume residuo viene rabboccato con una quantità sufficiente di acqua sterile o soluzione di NaCl allo 0.9%.

La quantità (ml) di Treprostinil OrPha necessaria in base alla dose e al peso corporeo del paziente può anche essere ricavata dalle tabelle «Guida alla posologia per la somministrazione endovenosa» riportate in calce all'informazione professionale.

La soluzione diluita di Treprostinil OrPha deve essere sostituita ogni 24 ore.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'esposizione plasmatica a treprostinil (area sottesa alla curva concentrazione plasmatica - tempo; AUC) aumenta del 260%-510% in caso di disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati, rispettivamente di classe A e B di Child-Pugh. La clearance plasmatica di treprostinil è risultata ridotta in misura fino all'80% nei soggetti che presentavano disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati rispetto ai soggetti sani. Si consiglia pertanto di prestare attenzione nel trattamento con Treprostinil OrPha di pazienti con disturbi della funzionalità epatica e di monitorare attentamente i pazienti per una possibile comparsa di effetti indesiderati (vedere «Farmacocinetica»).

La dose iniziale di Treprostinil OrPha deve essere ridotta a 0.625 ng/kg/min e gli incrementi devono essere effettuati con cautela.

Il trattamento con Treprostinil OrPha è controindicato in pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con disturbi della funzionalità renale. Poiché il treprostinil e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso le vie urinarie, si raccomanda di prestare attenzione quando si trattano pazienti con disturbi della funzionalità renale. L'aumento della dose deve avvenire con cautela per questi pazienti (vedere «Farmacocinetica»).

Impiego in caso di sovrappeso

I pazienti in sovrappeso (IMC >30 kg/m²) presentano una clearance inferiore di treprostinil.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati sufficienti per i pazienti anziani (≥65 anni). La dose per un paziente anziano deve essere selezionata con cautela, prendendo in considerazione la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche.

Bambini e adolescenti

I dati disponibili su bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono sufficienti per stabilire se lo schema posologico raccomandato per gli adulti possa essere utilizzato per questo gruppo di pazienti.

Modo di somministrazione

Treprostinil OrPha è somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa continua utilizzando una pompa di infusione. A causa dei rischi correlati con l'utilizzo del catetere venoso centrale permanente, incluse le forme severe di batteriemia e sepsi, che possono essere fatali, l'infusione sottocutanea (non diluita) è la modalità di somministrazione di elezione.

Un malfunzionamento della pompa di infusione o un'occlusione del set per infusione possono provocare il peggioramento dei sintomi dell'ipertensione arteriosa polmonare o l'insorgenza di effetti collaterali. In caso di interruzione dell'erogazione della soluzione di Treprostinil OrPha, seguire le istruzioni per l'uso della pompa di infusione.

Occorre assicurarsi che il paziente sia adeguatamente istruito sull'uso del dispositivo di infusione prescelto e che sia pienamente in grado di utilizzarlo.

Il paziente deve ricevere istruzioni scritte, fornite dal produttore della pompa o sotto forma di istruzioni appositamente preparate dal medico prescrittore. Ciò comprende le normali misure necessarie per la somministrazione del medicamento, istruzioni per la rimozione delle occlusioni e altre avvertenze emesse dalla pompa, nonché informazioni su chi contattare in caso di emergenza.

a)Infusione sottocutanea continua

Con la somministrazione per infusione sottocutanea, la cannula viene inserita sotto pelle nell'addome o sulla coscia e fissata. Treprostinil OrPha viene somministrato in continuo con flusso costante utilizzando una pompa di infusione ambulatoriale esterna. La pompa può essere fissata all'altezza della vita, sul polpaccio, sulla coscia o sull'addome.

La soluzione di Treprostinil OrPha non diluita deve essere sostituita ogni 14 giorni insieme al serbatoio. Il set per infusione deve essere sostituito secondo le istruzioni per l'uso del produttore.

Il personale medico illustrerà ai pazienti nel dettaglio come utilizzare la pompa di infusione, il set per infusione e la soluzione di Treprostinil OrPha e le misure da adottare in caso di malfunzionamento della pompa o altri messaggi di errore.

Il paziente deve avere sempre accesso ad una pompa di infusione adeguata, a un set per infusione e a scorte di Treprostinil OrPha di riserva.

La pompa di infusione ambulatoriale utilizzata per somministrare Treprostinil Orpha dovrà essere:

•piccola e leggera;

•in grado di regolare la velocità di infusione con incrementi di 0.002 ml/h per l'infusione s.c.;

•dotata di allarmi di occlusione/interruzione del flusso, batteria in esaurimento, errori di programmazione o malfunzionamento del motore;

•con un'accuratezza del flusso di ±6% o superiore;

•guidata da pressione positiva;

•il serbatoio deve essere in polipropilene o vetro.

L'utilizzo corretto della pompa di infusione è descritto nelle relative istruzioni per l'uso. Rispettare le norme igieniche di manipolazione.

b)Infusione endovenosa continua con pompa ambulatoriale esterna

Con la somministrazione per infusione endovenosa viene utilizzato un catetere centrale permanente. Treprostinil OrPha viene somministrato in continuo con un flusso continuo mediante una pompa di infusione ambulatoriale esterna fissata all'altezza della vita, sul polpaccio, sulla coscia o sull'addome.

Per la somministrazione endovenosa, Treprostinil OrPha deve essere diluito.

La soluzione di Treprostinil OrPha diluita deve essere sostituita ogni 24 ore.

Il personale medico illustrerà ai pazienti nel dettaglio come utilizzare la pompa, il set d'infusione e la soluzione di Treprostinil OrPha e le misure da adottare in caso di malfunzionamento della pompa o altri messaggi di errore.

Il paziente deve avere sempre accesso ad una pompa di infusione adeguata, a un set per infusione e a scorte di Treprostinil OrPha di riserva. È importante utilizzare la concentrazione corretta di Treprostinil OrpHa e il set per infusione giusto.

La pompa di infusione esterna utilizzata per somministrare Treprostinil OrPha dovrà essere:

•piccola e leggera;

•in grado di regolare la velocità di infusione con incrementi di circa 0.05 ml/h per l'infusione endovenosa. La velocità di infusione tipica delle pompe per infusione endovenosa è compresa tra 0.4 e 2 ml all'ora;

•dotata di allarmi di occlusione/interruzione del flusso, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore;

•con accuratezza del flusso di ±6% o superiore;

•guidata da pressione positiva;

•il serbatoio deve essere in polivinile cloruro, polipropilene o vetro.

L'utilizzo corretto della pompa di infusione è descritto nelle relative istruzioni per l'uso. Rispettare le norme igieniche di manipolazione.

c)Infusione endovenosa continua con pompa completamente impiantabile

Treprostinil OrPha può essere somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale, con l'impiego di una pompa di infusione interna completamente impiantabile, inserita chirurgicamente, destinata alla somministrazione di Treprostinil OrPha e dotata di un segnale di allarme in caso di occlusione o batterie scariche e di un filtro interno da 0.22 µm per limitare il rischio di batteriemia. Le pompe di infusione impiantabili sono disponibili con serbatoi di diversi volumi e in diversi modelli per rispondere alle esigenze dei singoli pazienti ed evitare un sovra- o sottodosaggio. La durata del setto della pompa deve essere di almeno 500 punture per la porta di riempimento e 250 punture per la porta di accesso al catetere.

Per la preparazione, l'impianto, il monitoraggio e la ricarica della pompa di infusione, attenersi scrupolosamente alle istruzioni per l'uso del produttore della pompa.

Sulla base dei dati sperimentali disponibili sulla stabilità di Treprostinil OrPha, è preferibile utilizzare una concentrazione superiore a 0.5 mg/ml per riempire il contenitore della pompa di infusione impiantabile (vedere «Altre indicazioni», «Stabilità dopo apertura»). Le istruzioni per l'uso della pompa contengono indicazioni dettagliate per i calcoli necessari in base al peso corporeo e alle caratteristiche della pompa.

L'infusione endovenosa continua di Treprostinil OrPha mediante pompa di infusione impiantabile deve essere riservata a pazienti selezionati che tollerano la procedura, che hanno già dimostrato di tollerare treprostinil, le cui condizioni durante l'infusione di Treprostinil sono stabili e in cui la somministrazione sottocutanea o l'infusione continua endovenosa con una pompa esterna non è più tollerata, non è indicata o viene rifiutata.

La dose iniziale di Treprostinil OrPha con la pompa di infusione impiantabile corrisponde alla dose stabile somministrata con la pompa di infusione esterna al momento della sostituzione. La pompa di infusione impiantabile non è destinata alla titolazione della posologia dopo l'inizio della terapia.

La pompa di infusione deve essere impiantata solo da medici qualificati e addestrati al funzionamento e all'uso del sistema di infusione.

La pompa di infusione deve essere ricaricata solo in ospedale da operatori sanitari qualificati, addestrati al funzionamento e all'uso del sistema di infusione secondo le istruzioni per l'uso.

Le pompe di infusione impiantabili a flusso costante possono presentare variazioni della velocità di infusione nel corso del loro utilizzo. La sicurezza dell'uso clinico della pompa impiantabile è garantita dal calcolo della velocità di flusso clinica effettiva effettuato ad ogni ricarica da personale medico che ha familiarità con l'utilizzo della pompa tenendo conto del volume residuo del medicamento ad ogni nuova ricarica. Consultare le istruzioni per l'uso della pompa di infusione per le opportune misure da adottare.

I pazienti devono essere istruiti a contattare immediatamente l'ospedale di riferimento in caso di allarme di occlusione.

Attualmente non sono disponibili pompe impiantabili. Pertanto, questo modo di somministrazione può essere adottato solo in pazienti che siano già portatori di una pompa impiantabile.

•Ipersensibilità a uno dei componenti di Treprostinil OrPha o agli analoghi strutturali di treprostinil;

•Ipertensione arteriosa polmonare correlata a sindrome veno-occlusiva;

•Insufficienza cardiaca congestizia dovuta a severa disfunzione del ventricolo sinistro;

•Disturbi severi della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh);

•Ulcera gastrointestinale attiva, emorragia intracranica, lesioni gastrointestinali o altri sanguinamenti gastrointestinali;

•Difetti valvolari congeniti o acquisiti con disturbi della funzionalità miocardica clinicamente rilevanti non legati all'ipertensione polmonare;

•Cardiopatia coronarica severa o angina instabile; infarto miocardico negli ultimi sei mesi; insufficienza cardiaca scompensata se non sotto la stretta supervisione medica; aritmie severe; eventi cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi tre mesi;

•Uso concomitante con altri prostanoidi.

Misure precauzionali generali

La terapia con Treprostinil OrPha deve essere avviata e monitorata unicamente da medici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare. La decisione di iniziare il trattamento con Treprostinil OrPha deve tenere in considerazione l'elevata probabilità che la terapia debba protrarsi per un periodo prolungato, probabilmente per diversi anni. Deve essere pertanto attentamente valutata la capacità del paziente di somministrare Treprostinil OrPha e di farsi carico della manutenzione del sistema di infusione.

Treprostinil OrPha deve essere somministrato solo per via sottocutanea o diluito per via endovenosa.

Treprostinil OrPha è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. Il trattamento con Treprostinil OrPha deve pertanto iniziare con personale medico adeguatamente qualificato e attrezzato per il monitoraggio fisiologico e il trattamento di emergenza. Nel corso degli studi clinici sono stati intrapresi aggiustamenti della dose a causa dei sintomi dell'ipertensione arteriosa polmonare e degli effetti collaterali di Treprostinil OrPha.

Rischi associati alla somministrazione di Treprostinil OrPha per via endovenosa

Batteriemie associate al catetere venoso centrale e sepsi dall'esito potenzialmente letale sono state riportate in pazienti trattati con treprostinil per infusione endovenosa. Tali rischi sono riconducibili alla via di somministrazione del medicamento. L'infusione continua sottocutanea del medicamento (non diluito) è pertanto il modo di somministrazione di elezione. L'infusione continua per via endovenosa deve essere riservata a pazienti stabilizzati con l'infusione sottocutanea di treprostinil che diventano intolleranti alla via sottocutanea e in cui questi rischi sono considerati accettabili.

Il rischio di infezioni, incluso il rischio di infezioni del sangue, è significativamente inferiore con la pompa di infusione completamente impiantabile rispetto alla pompa di infusione ambulatoriale esterna per via sottocutanea.

Adottare tecniche asettiche per la preparazione e somministrazione di Treprostinil OrPha diluito.

Rischio di ipotensione sistemica

In pazienti con bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con treprostinil può aumentare il rischio di ipotensione sistemica. Il trattamento non è raccomandato per pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mm Hg.

Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa sistemica e la frequenza cardiaca durante i cambiamenti di dose, interrompendo l'infusione qualora insorgano sintomi di ipotensione o si rilevi una pressione arteriosa sistolica di 85 mm Hg o inferiore.

Malattia veno-occlusiva polmonare

Sono stati segnalati casi di edema polmonare potenzialmente letale associati all'uso di vasodilatatori in pazienti affetti da malattia veno-occlusiva polmonare. Pertanto, la possibilità di una malattia veno-occlusiva deve essere attentamente valutata in caso di comparsa di segni di edema polmonare in seguito alla somministrazione di treprostinil a pazienti con ipertensione polmonare. Se confermata, il trattamento deve essere interrotto (vedere «Controindicazioni»).

Rischi associati alla riduzione molto marcata della dose o a un'improvvisa interruzione del trattamento

Come per qualunque altro potente vasodilatatore, la brusca interruzione del trattamento o una marcata riduzione della dose possono causare il peggioramento dell'ipertensione arteriosa polmonare e devono pertanto essere evitate.

Si raccomanda quindi di evitare l'interruzione della terapia con treprostinil e di riprendere l'infusione il prima possibile dopo una brusca riduzione della dose o un'interruzione accidentale. La strategia ottimale per la ripresa dell'infusione di treprostinil deve essere determinata caso per caso da personale medico qualificato. Nella maggior parte dei casi, la ripresa dell'infusione di treprostinil dopo un'interruzione fino a 4 ore può avvenire allo stesso dosaggio; in caso di interruzioni fino a 24 ore può rendersi necessaria una riduzione della dose fino al 50% dell'ultima dose somministrata, con successiva titolazione alla dose clinica efficace. Interruzioni più lunghe possono richiedere una nuova titolazione della dose di treprostinil partendo da velocità di flusso ancora più basse. In ogni caso, la ripresa delle infusioni di treprostinil deve avvenire sotto controllo medico.

Rischio di sanguinamento

Casi di sanguinamento si sono rivelati comuni, come era prevedibile per questo gruppo di pazienti spesso trattati con anticoagulanti. A causa degli effetti sull'aggregazione piastrinica, Treprostinil OrPha può aumentare il rischio di sanguinamento. In studi clinici controllati è stato osservato un aumento dell'incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (comprese emorragia rettale, emorragia gengivale ed ematochezia). Sono stati riportati anche casi di emottisi, ematemesi ed ematuria, ma questi si sono verificati con frequenza pari o inferiore rispetto al gruppo placebo.

Uso concomitante di altri medicamenti

La somministrazione concomitante di un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP2C8) (per es. gemfibrozil) può aumentare l'esposizione (sia la C_max che l'AUC) a treprostinil. È probabile che una maggiore esposizione porti all'aumento degli effetti indesiderati associati con la somministrazione di treprostinil. Si deve pertanto considerare una riduzione della dose (vedere «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di un induttore dell'enzima CYP2C8 (per es. rifampicina) può ridurre l'esposizione a treprostinil. È probabile che un'esposizione minore riduca l'efficacia clinica. Si deve considerare pertanto un aumento della dose di treprostinil (vedere «Interazioni»).

Il rapporto rischi/benefici di Treprostinil OrPha non è stato studiato nell'ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt cardiaco sinistro-destro, ipertensione portale o infezione da HIV.

Treprostinil OrPha contiene fino a un massimo di 39.1 mg di sodio per flaconcino da 10 ml, equivalente all'1.96% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Si tratta di un dato da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Negli studi clinici Treprostinil OrPha è stato somministrato in concomitanza con i seguenti medicamenti: anticoagulanti, diuretici, glicosidi cardiaci, calcio-antagonisti, analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei, corticosteroidi e altri.

La somministrazione concomitante di Treprostinil OrPha con diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori aumenta il rischio di ipotensione sistemica.

La somministrazione concomitante di Treprostinil OrPha e inibitori dell'aggregazione piastrinica o anticoagulanti può aumentare il rischio di sanguinamento.

Interazioni farmacocinetiche

Dati in vivo

Acetaminofene: Studi di interazione con acetaminofene (4 g/die) sono stati condotti su soggetti sani. L'acetaminofene non ha evidenziato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di treprostinil. Alla luce degli studi in vitro condotti con microsomi epatici non sono prevedibili interazioni neppure con fenprocumone.

Furosemide: La clearance plasmatica è risultata ridotta in pazienti trattati con furosemide. Sussiste probabilmente un'interazione tra treprostinil e furosemide, poiché entrambe le sostanze vengono glucuronizzate nel gruppo carbossilato durante il metabolismo.

Bosentan: In uno studio di farmacocinetica nell'uomo condotto con bosentan (250 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e bosentan. Non è stato stabilito se la sicurezza e l'efficacia di treprostinil somministrato per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dal bosentan.

Sildenafil: In uno studio di farmacocinetica nell'uomo condotto con sildenafil (60 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e sildenafil. Non è stato stabilito se la sicurezza e l'efficacia di treprostinil somministrato per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dal sildenafil.

Interazioni farmacodinamiche

Inibitori dell'aggregazione piastrinica, inclusi antireumatici non steroidei (FANS) e anticoagulanti

Il treprostinil può inibire la funzione piastrinica. La somministrazione concomitante di Treprostinil OrPha e inibitori dell'aggregazione piastrinica, compresi FANS, donatori di ossido nitrico o anticoagulanti può aumentare il rischio di sanguinamento. La stretta sorveglianza dei pazienti che assumono anticoagulanti deve essere mantenuta in conformità alle comuni raccomandazioni della pratica medica. L'uso concomitante di altri antiaggreganti piastrinici deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti. L'infusione sottocutanea continua di treprostinil non ha avuto alcun effetto sulla farmacodinamica e farmacocinetica di una singola dose (25 mg) di warfarin.

Non sono attualmente disponibili dati clinici che confermino un maggiore rischio di sanguinamento in caso di prescrizione del treprostinil assieme a donatori di ossido nitrico.

Induttori degli enzimi

Rifampicina: Studi di farmacocinetica nell'uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore dell'enzima CYP2C8, riduce l'esposizione a treprostinil (del 20-30% circa). Non è stato stabilito se la sicurezza e l'efficacia di treprostinil somministrato per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dalla rifampicina. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunta o sottratta rifampicina ai medicamenti del paziente, si deve considerare un aggiustamento della dose di treprostinil.

Gli induttori del CYP2C8 (per es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e iperico) possono ridurre l'esposizione a treprostinil. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un induttore del CYP2C8 ai medicamenti del paziente, si deve considerare un aggiustamento della dose di treprostinil.

Inibitori degli enzimi

Gemfibrozil: Studi di farmacocinetica nell'uomo con treprostinil diolamina orale indicano che la somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP2C8), raddoppia l'esposizione a treprostinil (sia la C_max che l'AUC). Non è stato stabilito se la sicurezza e l'efficacia di treprostinil somministrato per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dagli inibitori del CYP2C8. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un inibitore del CYP2C8 (per es. gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) ai medicamenti del paziente, si deve considerare un aggiustamento della dose di treprostinil.

Gravidanza

Nel coniglio, i feti hanno evidenziato un aumento del numero di variazioni scheletriche in presenza di tossicità materna (a dosi di 150 e 300 ng/kg/min). Gli studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato altri effetti avversi (vedere «Dati preclinici»).

Non sono disponibili studi su donne in gravidanza. Treprostinil OrPha va utilizzato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento

Non è noto se il treprostinil sia escreto nel latte materno e se sia assorbito a livello sistemico dal lattante. Treprostinil OrPha non deve pertanto essere impiegato durante l'allattamento.

L'inizio del trattamento o gli aggiustamenti del dosaggio possono essere accompagnati da effetti indesiderati quali ipotensione sistemica sintomatica o capogiri che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e azionare macchinari. Alla luce dei possibili effetti indesiderati, si raccomanda prudenza nella guida di veicoli e nell'utilizzo di macchinari.

L'interpretazione degli effetti indesiderati è complicata dal fatto che alcuni sintomi clinici dell'ipertensione arteriosa polmonare (per es. capogiri, perdita di coscienza) sono simili. Gli effetti indesiderati probabilmente associati alla patologia sottostante includono difficoltà respiratorie, stanchezza, dolore al petto, battito ventricolare destro e pallore.

Alcuni effetti indesiderati sono chiaramente attribuibili a treprostinil. Gli effetti più comuni in caso di somministrazione sottocutanea sono reazioni nel sito d'infusione (83%) e dolore nel sito d'infusione (85%), tollerati tuttavia dalla maggioranza dei pazienti. Le reazioni del sito d'infusione includono tutti gli eventi quali eritemi, indurimento, eruzione cutanea, ecc., fatta eccezione per dolore o sanguinamenti/ematomi.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (, ≥1/10000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10 000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Effetti indesiderati osservati durante il trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH):

Infezioni ed infestazioni

Non nota: infezione del flusso sanguigno associata al catetere venoso centrale, sepsi, batteriemia**, infezione nella sede di infusione, formazione di ascesso nella sede di infusione sottocutanea, cellulite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota: trombocitopenia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (30%).

Comune: capogiri.

Patologie cardiache

Non nota: insufficienza cardiaca ad alta gittata.

Patologie vascolari

Molto comune: vasodilatazione / vampate (flushing) (11%).

Comune: ipotensione, eventi emorragici^§.

Non nota: tromboflebite*.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (22%), nausea (19%).

Comune: vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (12%).

Comune: prurito.

Non nota: eruzioni maculari o papulari generalizzate.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore alla mandibola (13%).

Comune: mialgia, artralgia, dolore agli arti.

Non nota: dolore osseo.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: dolore nella sede di infusione (85%), reazioni nella sede di infusione (83%), sanguinamento o ematoma (21%).

Comune: edemi.

* Sono stati riferiti casi di tromboflebite associata all'infusione endovenosa periferica.

** Sono stati riferiti casi potenzialmente letali e letali.

§ Vedere paragrafo «Descrizione di effetti indesiderati selezionati»

Effetti indesiderati osservati durante il trattamento di pazienti con ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH):

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (15.2%).

Comune: capogiri.

Patologie dell'occhio

Non comune: edema palpebrale.

Patologie vascolari

Molto comune: vasodilatazione/vampata di calore (flushing) (11%).

Comune: ipotensione.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (43.8%).

Comune: nausea (7.6%), vomito (5.7%).

Non comune: dispepsia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: prurito, esantema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore alla mandibola (11%).

Comune: mialgia, artralgia, dolore agli arti.

Non comune: dolore dorsale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: dolore nella sede di infusione (77.1%), reazioni nella sede di infusione (totale 56.4%, composto da: eritema (36.2%), ascesso (1.0%), infezioni (1.9%), infiammazione (4.8%), irritazioni (1.0%), prurito (9.5%), eruzione cutanea (1.0%) e reazioni (1.0%)).

Comune: sanguinamento o ematoma (1.0%), edema, sensazione di calore/vampate alla faccia, appetito ridotto (6.7%).

Non comune: stanchezza.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Pazienti con ipertensione arteriosa polmonare

Eventi emorragici

Casi di sanguinamento si sono rivelati comuni, come era prevedibile per una popolazione con un'alta percentuale di pazienti trattati con anticoagulanti. A causa degli effetti sull'aggregazione piastrinica, Treprostinil OrPha può aumentare il rischio di sanguinamento, come dimostrato da un aumento dell'incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (comprese emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, emorragia gengivale ed ematochezia) in studi clinici controllati. Sono stati riportati anche casi di emottisi, ematemesi ed ematuria, ma questi si sono verificati con frequenza pari o inferiore rispetto al gruppo placebo.

Eventi indesiderati attribuibili alla via di somministrazione endovenosa

In un numero ridotto di studi clinici è stata esaminata la somministrazione di treprostinil per infusione endovenosa mediante catetere venoso centrale. Il profilo complessivo degli eventi indesiderati riportati in questi studi è analogo a quello della somministrazione di treprostinil per via sottocutanea. Il risultato era prevedibile alla luce della bioequivalenza dimostrata per le vie di somministrazione sottocutanea ed endovenosa. Come sempre nel caso di utilizzo prolungato di un catetere venoso centrale, vi sono tuttavia rischi attribuibili a questo sistema di erogazione del medicamento. Tali rischi includono dolore nella sede di inserimento del catetere, infezioni locali, sepsi, formazione di trombi e conseguente vasculopatia ostruttiva nonché malfunzionamenti del sistema di erogazione che possono causare la somministrazione accidentale di un bolo o la riduzione accidentale della dose. Si possono in questo caso manifestare sintomi correlati al sovradosaggio o sottodosaggio di Treprostinil OrPha.

Pazienti con ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH)

Eventi emorragici

A causa dei suoi effetti sull'aggregazione piastrinica, treprostinil può aumentare il rischio di sanguinamenti; ciò è stato osservato dall'aumentata incidenza di epistassi e sanguinamenti gastrointestinali (inclusi emorragia gastrointestinale, sanguinamento rettale, sanguinamento gengivale e melena) in studi clinici controllati sulla PAH.

Eventi osservati nell'ambito della pratica clinica

Oltre agli effetti collaterali riportati nell'ambito di studi clinici in pazienti con PAH, durante l'uso post-marketing di treprostinil in altre indicazioni sono stati identificati i seguenti eventi (poiché tali eventi sono stati riportati su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimarne la frequenza): infezione nella sede di infusione, formazione di ascesso nella sede di infusione sottocutanea, trombocitopenia e dolore osseo.

Raramente, inoltre, sono state riportate eruzioni cutanee generalizzate, talvolta maculari o papulari, nonché cellulite.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

I segni e sintomi di sovradosaggio di treprostinil osservati durante gli studi clinici sono simili agli attesi effetti farmacologici limitanti la dose di treprostinil, quali vampate (flushing), cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea. La maggioranza degli eventi era di natura autolimitante ed è scomparsa dopo la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. In casi isolati è stato riferita anche ipertensione arteriosa polmonare scompensata.

Codice ATC

B01AC21

Treprostinil OrPha è una prostaciclina sintetica.

Meccanismo d'azione

I principali effetti farmacologici di treprostinil consistono nell'effetto diretto di vasodilatazione sulla circolazione arteriosa sistemica e polmonare e nell'inibizione dell'aggregazione piastrinica. Negli animali, gli effetti vasodilatatori riducono il postcarico ventricolare destro e sinistro e aumentano la gittata cardiaca e la gittata sistolica. L'effetto del treprostinil sul ritmo cardiaco negli animali varia in base al dosaggio. Non è stato osservato alcun effetto importante sulla conduzione cardiaca.

Farmacodinamica

Tutti i risultati di due studi di base randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo sul trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) hanno evidenziato che il miglioramento medio dei seguenti parametri emodinamici rispetto ai valori di base dopo un trattamento di 2 settimane con treprostinil in associazione con il trattamento classico era maggiore rispetto a quello ottenuto con il placebo in associazione con il trattamento classico: diminuzione della pressione arteriosa polmonare massima (mAPD), della resistenza delle arterie polmonari (APW), dell'indice di resistenza vascolare polmonare (PVRI) e dell'indice di resistenza vascolare sistemica (SVRI) nonché aumento della capacità inspiratoria e della saturazione venosa di ossigeno.

Efficacia clinica

Ipertensione arteriosa polmonare (PAH)

La capacità di esercizio fisico dei pazienti con PAH è stata esaminata con il test del cammino di sei minuti (6-Minute Walking Test, 6MWT); nei pazienti che hanno ricevuto per 12 mesi un'infusione sottocutanea di treprostinil in associazione al trattamento classico (n=232), detta capacità è risultata migliore (mediana 10 m rispetto a 0 m) rispetto ai soggetti trattati con placebo in associazione al trattamento classico (n=236) (p=0.0064). Il miglioramento è risultato evidente già dopo 6 settimane di trattamento. La maggiore capacità di esercizio fisico era associata a un miglioramento statisticamente significativo della dispnea e dello sforzo, valutata sulla scala di Borg per la dispnea e la percezione dello sforzo, nonché dell'ipertensione arteriosa polmonare.

Ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH)

In uno studio clinico randomizzato, multicentrico, controllato è stato trattato un totale di 105 pazienti con CTEPH inoperabile o CTEPH persistente o recidivante dopo endoarteriectomia polmonare.

I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi di trattamento con treprostinil (53 pazienti a dose elevata [target: 30 ng/kg/min] e 52 pazienti a dose bassa, trattati con infusione endovenosa per un totale di 24 settimane).

L'analisi primaria di efficacia si è basata sulla variazione individuale al 6MWT dal basale a dopo 24 settimane di trattamento.

Treprostinil ha migliorato il 6MWT in media di 45.43 m nel gruppo trattato a dose elevata, rispetto ai 3.83 m del gruppo trattato a dose bassa (p <0.05, ANCOVA).

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono di solito raggiunte 15 - 18 ore dall'inizio dell'infusione di treprostinil per via sottocutanea e sono proporzionali alla dose a velocità di infusione da 2,5 fino a 125 ng/kg/min. treprostinil somministrato come infusione sottocutanea è completamente assorbito.

Distribuzione

Le concentrazioni plasmatiche in soggetti sani hanno raggiunto il livello massimo dopo la somministrazione sottocutanea all'una di notte e alle 10 del mattino e toccato il livello minimo alle 7 del mattino e alle 4 del pomeriggio. I valori massimi sono risultati superiori al minimo di circa il 20%-30%. L'aggiustamento della dose dovuto alle oscillazioni giornaliere non è considerato necessario.

Il volume medio di distribuzione è di 1.1 l/kg e la clearance plasmatica è di 589 ml/kg/h. Le somministrazioni sottocutanea ed endovenosa di treprostinil si sono dimostrate bioequivalenti allo stato stazionario nella dose di 10 ng/kg/min.

Metabolismo

Treprostinil viene in gran parte metabolizzato a livello epatico. Il metabolismo di treprostinil coinvolge principalmente il CYP2C8 e in scarsa misura il CYP2C9. In base a dati in vitro relativi al citocromo P450 umano, treprostinil non inibisce CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A. Non sono stati condotti studi sulla possibile induzione degli isoenzimi del citocromo P450 umano da parte di treprostinil.

Non è stato osservato un singolo metabolita principale di treprostinil. Nell'urina sono stati rilevati 5 metaboliti, in quantità comprese tra il 10% e il 15% della dose somministrata, per un totale del 64%. 3 metaboliti sono prodotti dell'ossidazione della catena laterale del 3-idrossilottile, uno è un glucurono-coniugato e uno non è identificato. Solo il 3.7% della dose è stato rilevato immodificato nell'urina.

Eliminazione

L'emivita apparente di eliminazione di treprostinil in seguito alla somministrazione sottocutanea è di 1.3 ore rispetto a 45 minuti per l'infusione per via endovenosa.

In uno studio condotto in volontari sani utilizzando treprostinil ¹⁴C per un periodo di 224 ore, il 78.6% e il 13.4% della dose somministrata sono stati rilevati rispettivamente nell'urina e nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L'esposizione plasmatica a treprostinil (area sottesa alla curva concentrazione plasmatica - tempo; AUC) è aumentata del 260%-510% in caso di disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati, rispettivamente di classe A e B di Child-Pugh. La clearance plasmatica è risultata ridotta fino all'80% nei pazienti che presentavano disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati rispetto ai soggetti volontari sani (vedere «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi specifici. Un'analisi multivariata ha evidenziato che la clearance plasmatica di treprostinil è associata alla creatinina sierica.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani è stata osservata una leggera riduzione della clearance allo stato stazionario (circa 3%), che non giustifica tuttavia un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi su bambini e adolescenti e pertanto l'impiego in questa popolazione non è raccomandato.

Impiego in caso di sovrappeso

I pazienti in sovrappeso (IMC >30 kg/m²) presentano una clearance inferiore di treprostinil.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Negli studi condotti su ratti e conigli per un periodo di 26 settimane, treprostinil non è risultato tossico a dosi, rispettivamente, di 450 ng/kg/min e 200 ng/kg/min.

Mutagenicità

Gli studi di mutagenicità in vitro e in vivo non hanno mostrato effetti mutageni o clastogeni da parte del treprostinil.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi a lungo termine per valutare il potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati osservati effetti tossici sulla riproduzione nei ratti a dosi fino a 900 ng/kg/min e nei conigli a dosi fino a 50 ng/kg/min. Nei conigli è stato osservato un aumento del numero di variazioni scheletriche a dosi di 150 e 300 ng/kg/min e in presenza di tossicità materna. La somministrazione di dosi fino a 450 ng/kg/min non ha avuto effetti sulla capacità riproduttiva maschile e femminile nei ratti.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti eccetto con acqua per preparazioni iniettabili e soluzione acquosa di NaCl allo 0.9% (vedere « Indicazioni per la manipolazione»).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Una volta perforati, i flaconcini non devono essere utilizzati per un periodo superiore ai 30 giorni.

Uso sottocutaneo

La stabilità chimico-fisica di Treprostinil OrPha non diluito in un contenitore (siringa/serbatoio) è stata dimostrata per un periodo di 14 giorni a una temperatura di 37°C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato entro 14 giorni dopo l'apertura a una temperatura di 37°C. Deviazioni nei tempi e nelle condizioni di conservazione durante l'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Uso endovenoso con pompa ambulatoriale esterna

La soluzione diluita deve essere sostituita almeno ogni 24 ore. La compatibilità è dimostrata in un intervallo di concentrazione compreso tra 0.004 mg/ml e 0.13 mg/ml. Deviazioni nei tempi e nelle condizioni di conservazione durante l'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Uso endovenoso con una pompa completamente impiantabile

La stabilità chimico-fisica e microbiologica in uso di Treprostinil OrPha diluito in pompe impiantabili è stata dimostrata in un intervallo di concentrazione compreso tra 0.5 mg/ml e 10 mg/ml per un periodo di 30 giorni a una temperatura di 37°C. Deviazioni nei tempi e nelle condizioni di conservazione durante l'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C e conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per la somministrazione endovenosa Treprostinil OrPha deve essere diluito con acqua per preparazioni iniettabili o una soluzione acquosa di NaCl allo 0.9%.

Per l'utilizzo della pompa vedere «Posologia/impiego».

Occorre tenere in considerazione che i pazienti con cateteri venosi centrali a lungo termine possono essere infettati da microrganismi Gram-negativi e Gram-positivi. Si raccomanda l'uso di un filtro in linea di 0.2 micrometri per ridurre al minimo il rischio di infezione sistemica causata da contaminazione durante la preparazione del medicamento.

67357 (Swissmedic)

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Gennaio 2026

Guida alla posologia per la somministrazione sottocutanea

(Per la formula di calcolo vedere Posologia/impiego)

Guida alla posologia per la somministrazione endovenosa con pompa ambulatoriale esterna

(Per la formula di calcolo vedere Posologia/impiego)