ITULAZAX lyophilisat oral 12 SQ-Bet

Principi attivi

Pollinis allergeni extractum normatum (Betula verrucosa).

Sostanze ausiliarie

Gelatina (ex piscis), Mannitolum, Natrii hydroxidum q.s., pro dosi corresp. Natrium 0,49 mg.

Liofilizzato sublinguale.

1 liofilizzato sublinguale contiene 12 SQ-Bet* pollinis allergeni extractum normatum (Betula verrucosa).

* [SQ-Bet è l'unità di dose di Itulazax. SQ è un metodo di standardizzazione in riferimento all'attività biologica totale, al contenuto di allergeni maggiori e alla complessità dell'estratto allergenico. Bet è un'abbreviazione per Betula.]

Liofilizzato sublinguale di colore da bianco a biancastro, con un'immagine impressa su un lato.

Il contenuto del singolo allergene Bet v 1 è determinato secondo la Farmacopea europea (Ph. Eur. 2.7.36) ed è in media di 194 microgrammi per liofilizzato sublinguale. Il contenuto del singolo allergene non è correlato in modo lineare con l'attività biologica, l'efficacia clinica o la sicurezza clinica dei prodotti per l'immunoterapia allergene specifica (AIT), poiché queste dipendono da altri fattori quali il processo di fabbricazione, la formulazione, la composizione e il modo di somministrazione del prodotto. Pertanto, il contenuto di allergene da solo non consente di confrontare i singoli prodotti AIT.

Itulazax è indicato in adulti e bambini a partire dai 5 anni per il trattamento della rinite allergica e/o congiuntivite da moderata a grave, indotta dal polline degli alberi appartenenti al gruppo omologo della betulla¹. I requisiti per l'impiego sono sintomi persistenti nonostante l'utilizzo di medicamenti per la riduzione dei sintomi e diagnosi di sensibilizzazione al polline di betulla e/o al Bet v 1 (prick test e/o IgE specifiche).

La terapia con Itulazax dovrebbe essere avviata da medici con esperienza nella terapia delle patologie allergiche. La prima dose dovrebbe essere assunta sotto supervisione medica e il paziente dovrebbe poi essere tenuto sotto osservazione medica per almeno mezz'ora per poter discutere i possibili effetti collaterali comparsi immediatamente e stabilire il loro eventuale trattamento.

Posologia abituale

La posologia raccomandata per adulti e bambini a partire dai 5 anni è di un liofilizzato sublinguale (12 SQ-Bet) al giorno.

Si raccomanda di iniziare il trattamento 16 settimane prima dell'inizio previsto della stagione pollinica degli alberi del gruppo omologo della betulla e di proseguirlo durante la stagione pollinica degli alberi.

L'efficacia a lungo termine finora non è stata studiata. Se non si osserva alcun miglioramento dei disturbi nel primo anno di terapia con Itulazax, non vi è indicazione per la prosecuzione del trattamento.

Pazienti anziani

Non sono presenti dati clinici sul trattamento di pazienti di età maggiore di 65 anni.

Bambini di età inferiore a 5 anni

Non sono disponibili esperienze cliniche con Itulazax nei bambini di età inferiore ai 5 anni. Itulazax non è omologato per l'uso nei bambini di età inferiore ai 5 anni.

Modo di somministrazione

Itulazax è un liofilizzato sublinguale. Il liofilizzato sublinguale deve essere prelevato con cautela dal blister con le dita asciutte subito prima dell'uso e messo sotto la lingua, dove si scioglierà. Evitare di deglutire per circa un minuto. Non mangiare o bere per i cinque minuti successivi.

Se il trattamento con Itulazax viene interrotto per un periodo fino a sette giorni, il trattamento può essere ripreso dal paziente. Se il trattamento è stato interrotto oltre sette giorni, si raccomanda di consultare un medico prima della ripresa del trattamento.

•Ipersensibilità a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (per la lista completa dei componenti, cfr. «Composizione»).

•Pazienti con VEMS < 70% rispetto al valore predetto (a seguito di adeguata terapia farmacologica) all'inizio del trattamento.

•Pazienti che hanno avuto una grave esacerbazione dell'asma negli ultimi 3 mesi.

•Pazienti con infiammazione grave o lesioni nel cavo orale

•Pazienti con diagnosi confermata o sintomi attivi di esofagite eosinofila.

Reazioni allergiche sistemiche gravi

In caso di reazioni allergiche sistemiche gravi, esacerbazioni dell'asma gravi, edema della faringe grave, difficoltà a deglutire, difficoltà a respirare, alterazioni della voce, diminuzione della pressione arteriosa e senso di costrizione alla gola, è necessario sospendere il trattamento e consultare immediatamente un medico. Arrossamento cutaneo, prurito, sensazione di calore, malessere generale e agitazione/ansia possono essere indicatori di un inizio di reazione sistemica.

I pazienti devono essere informati di questo rischio e sulle opzioni di trattamenti in caso di reazione allergica grave. La consegna di un kit d'emergenza (incluso un autoiniettore di adrenalina) con le relative istruzioni dovrebbe anche essere considerata.

I pazienti dovrebbero essere istruiti a consultare immediatamente un medico oltre ad impiegare il kit d'emergenza in caso di reazioni allergiche sistemiche gravi, angioedema, difficoltà a deglutire, difficoltà a respirare, alterazioni della voce o sensazione di nodo alla gola.

Le reazioni anafilattiche dovrebbero essere trattate in primo luogo con adrenalina.

Diversi medicamenti possono interagire con gli effetti dell'adrenalina, ostacolando l'eventuale terapia dell'anafilassi e aumentando il rischio dell'immunoterapia specifica.

I pazienti trattati con betabloccanti potrebbero non rispondere o non rispondere adeguatamente alle comuni dosi di adrenalina.

Al contrario, l'effetto dell'adrenalina può essere potenziato in pazienti trattati con antidepressivi triciclici, inibitori delle monoaminossidasi (inibitori MAO) e/o inibitori delle COMT, con conseguenze potenzialmente fatali. Ciò deve essere tenuto in considerazione prima di avviare l'immunoterapia allergene specifica.

I pazienti con patologie cardiache possono eventualmente presentare un rischio aumentato in caso di reazioni allergiche sistemiche gravi. Le esperienze cliniche con l'uso di Itulazax nei pazienti cardiopatici sono limitate.

L'inizio di un trattamento con Itulazax in pazienti che hanno già sviluppato in passato una reazione allergica sistemica a un'immunoterapia allergene specifica per via sottocutanea con polline di alberi deve essere valutato con attenzione. Inoltre, devono essere disponibili misure per trattare le eventuali reazioni. Questa raccomandazione si basa sulle esperienze raccolte dopo l'introduzione sul mercato di una analoga compressa sublinguale per l'immunoterapia per i pollini delle graminacee. Tali esperienze mostrano che il rischio di una reazione allergica grave può essere aumentato nei pazienti che hanno già avuto una reazione allergica sistemica a un'immunoterapia per via sottocutanea per i pollini delle graminacee.

Asma

L'asma è un noto fattore di rischio per le reazioni allergiche sistemiche gravi.

L'uso di Itulazax non è stato esaminato in pazienti con asma grave e/o non controllato.

I pazienti con asma devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di improvviso peggioramento dell'asma.

Nei pazienti asmatici che hanno un'infezione acuta del tratto respiratorio, l'inizio del trattamento con Itulazax dovrebbe essere posticipato fino alla risoluzione dell'infezione.

Infiammazioni nel cavo orale

Nei pazienti con gravi infiammazioni nel cavo orale (ad es. lichen planus orale, ulcerazioni della bocca o candidosi), lesioni in bocca o a seguito di interventi chirurgici nel cavo orale – incluse estrazione dentaria o perdita di denti – l'inizio della terapia con Itulazax dovrebbe essere rimandato e il trattamento in corso con Itulazax dovrebbe essere interrotto temporaneamente per permettere la guarigione del cavo orale.

Reazioni allergiche locali

Durante il trattamento con Itulazax il paziente viene esposto all'allergene al quale è allergico. Pertanto, è necessario attendersi reazioni allergiche locali durante il trattamento. Queste reazioni sono generalmente lievi o moderate, ma possono comunque verificarsi reazioni più gravi. Qualora il paziente durante il trattamento manifesti effetti collaterali locali significativi, dovrebbe essere presa in considerazione una terapia con farmaci antiallergici (ad es. antistaminici).

Esofagite eosinofila

In associazione alla terapia con Itulazax sono stati riportati casi di esofagite eosinofila. Si raccomanda particolare cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di sospetta esofagite eosinofila. I pazienti con sintomi gastroesofagei gravi o persistenti, ad es. disfagia o dispepsia, devono sospendere il trattamento con Itulazax e consultare un medico per la valutazione medica.

Patologie del sistema immunitario, patologie tumorali

L'uso di Itulazax non è stato esaminato in pazienti con patologie autoimmuni attive o poco controllate, difetti immunitario, immunodeficienza, immunosoppressione o patologie tumorali maligne con valore di malattia. Itulazax dovrebbe quindi essere prescritto con cautela in questi pazienti.

Allergia al pesce

Itulazax può contenere tracce di proteine di pesce. I dati disponibili non indicano un rischio aumentato di reazioni allergiche nei pazienti con allergia al pesce.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per liofilizzato sublinguale, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati condotti studi per individuare eventuali interazioni nell'uomo e in altre fonti non sono state identificate possibili interazioni con altri medicamenti. Il trattamento concomitante con medicamenti antiallergici sintomatici può incrementare il livello di tolleranza del paziente per l'immunoterapia. Questo dovrebbe essere tenuto in considerazione quando si sospendono tali medicamenti.

Gravidanza

Non sono disponibili esperienze con l'uso di Itulazax in donne incinte. Studi sperimentali sugli animali non indicano un rischio aumentato per il feto. L'uso di Itulazax non dovrebbe essere iniziato durante la gravidanza. Qualora si verifichi una gravidanza durante il trattamento, il trattamento può essere proseguito previa attenta valutazione dello stato di salute generale della paziente (ad inclusione della funzionalità polmonare) e delle reazioni alle precedenti assunzioni di Itulazax. Nelle pazienti con asma preesistente si raccomanda uno stretto monitoraggio durante la gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Itulazax durante l'allattamento. Allergeni o i loro prodotti di decomposizione non sono rilevabili sistematicamente nella madre, pertanto il bambino non vi viene esposto durante l'allattamento. Non sono attesi effetti dannosi per la salute del neonato/bambino allattato al seno. Itulazax può essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Non vi sono dati clinici relativi all'uso di Itulazax relativi alla fertilità. Studi sperimentali sugli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di disturbi della funzione riproduttiva in entrambi i sessi (cfr. Dati preclinici).

Non sono stati effettuati studi in merito.

Riassunto del profilo di sicurezza

I pazienti che assumono Itulazax dovrebbero aspettarsi principalmente reazioni allergiche locali da lievi a moderate, che si verificano entro i primi giorni di trattamento per poi regredire entro pochi mesi (nella maggior parte dei casi entro 1-2 settimane). Per la grande maggioranza degli eventi, ci si può attendere che le reazioni subentrino entro 10 minuti dall'assunzione di Itulazax e che regrediscano entro un'ora. Possono verificarsi reazioni allergiche locali più gravi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Elenco degli effetti indesiderati

Il seguente elenco degli effetti indesiderati con Itulazax si basa su dati di studi clinici controllati con placebo condotti in pazienti adulti, nonché su dati ottenuti dopo l'introduzione sul mercato.

Gli effetti indesiderati sono suddivisi in gruppi in ordine di frequenza.

La frequenza deve essere indicata come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Comune:  sindrome allergica orale

Non nota:  reazioni anafilattiche

Patologie del sistema nervoso

Comune:  disgeusia

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto comune:  prurito auricolare (13%)

Patologie dell'occhio

Comune:   sintomi di congiuntivite allergica*

*I sintomi della congiuntivite allergica in genere includono iperemia congiuntivale, irritazione oculare, edema oculare/tumefazione degli occhi, edema palpebrale, prurito oculare, lacrimazione aumentata e iperemia oculare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune:  irritazioni della gola (29%)

Comune: tosse, gola secca, disfonia, dispnea, dolore orofaringeo, parestesia faringea, edema della faringe, rinite

Non comune:  edema della laringe, senso di costrizione alla gola

Patologie gastrointestinali

Molto comune:  edema della bocca (14%), prurito in bocca (38%), parestesia orale (11%), prurito alla lingua (13%)

Comune:  dolore addominale, diarrea, dispepsia, disfagia, malattia da reflusso gastroesofageo, glossodinia, ipoestesia orale, edema delle labbra, prurito alle labbra, nausea, fastidio orale, vescicole sulla mucosa orale, stomatite, gonfiore della lingua

Non comune:  glossite, vescicole delle labbra, ulcerazioni della bocca, irritazione dell'esofago

Non nota:  esofagite eosinofila

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune:  orticaria

Non comune:  angioedema

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: fastidio al torace, sensazione di corpo estraneo

Descrizione di alcuni effetti collaterali

L'immunoterapia allergene specifica con Itulazax richiede la somministrazione ripetuta dell'allergene naturale al quale il paziente è allergico. All'inizio del trattamento i pazienti dovrebbero essere informati sui possibili effetti indesiderati e come questi possono essere trattati, in modo da adattare le aspettative al trattamento e ottimizzare la compliance.

Si sono verificate reazioni allergiche locali nelle vie aeree superiori e nel tratto gastrointestinale. Il prurito orale è stato riportato nel 38% dei pazienti, irritazione della gola nel 29% e prurito alla lingua nel 13%.

Il trattamento con Itulazax può causare un peggioramento dei sintomi di una sindrome allergica orale pre-esistente. Generalmente i sintomi si manifestano all'inizio del trattamento e possono regredire nel decorso della terapia.

Le reazioni allergiche sistemiche, incluse le reazioni anafilattiche, rappresentano un rischio noto nei pazienti che ricevono un'immunoterapia allergene specifica e sono considerati un effetto di classe.

Bambini e adolescenti

Nel complesso, il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati con Itulazax negli studi clinici è risultato simile a quello osservato nei pazienti adulti. Negli studi clinici sono state riferite reazioni anafilattiche in bambini e adolescenti con frequenza «non comune» (0,2%).

Non sono disponibili dati sul trattamento con Itulazax in bambini di età inferiore a 5 anni.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In uno studio di fase I, pazienti adulti con rinite allergica e/o congiuntivite da polline di betulla hanno ricevuto dosi fino a 24 SQ-Bet. Per bambini e adolescenti non sono disponibili dati relativi all'impiego di posologie più alte rispetto alla dose giornaliera raccomandata di 12 SQ-Bet.

Segni e sintomi

Se si assumono dosi più alte rispetto alla dose giornaliera raccomandata, può aumentare il rischio di effetti indesiderati, compreso il rischio di gravi reazioni allergiche sistemiche o reazioni allergiche locali. In caso di reazioni allergiche sistemiche gravi, gravi esacerbazioni dell'asma, grave edema della faringe, difficoltà a deglutire, difficoltà a respirare, alterazioni della voce, diminuzione della pressione arteriosa o senso di costrizione alla gola, dovrebbe essere consultato immediatamente un medico ai fini della valutazione medica.

Trattamento

Queste reazioni dovrebbero essere trattate con adeguati medicamenti sintomatici.

Codice ATC

V01AA05

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Itulazax è un estratto allergenico per immunoterapia per la rinite allergica e/o congiuntivite indotta dal polline del gruppo omologo della betulla. L'immunoterapia allergene specifica consiste nel somministrare ripetutamente alle persone allergiche il relativo allergene, con lo scopo di modificare la risposta immunitaria all'allergene.

L'effetto farmacodinamico dell'immunoterapia allergene specifica ha come bersaglio il sistema immunitario, sebbene l'esatto meccanismo di efficacia clinica non sia ancora completamente chiarito.

Le malattie allergiche di tipo I vengono mediate da IgE allergene-specifiche e dall'attivazione di cellule effettrici mediante l'allergene.

Durante l'immunoterapia si osserva la produzione di IgG4 allergene-specifiche, che concorrono con le IgE per legarsi all'allergene. Nei pazienti trattati con Itulazax è stata dimostrata una riduzione del legame delle IgE all'allergene della betulla e un incremento delle IgG4 specifiche per la betulla con reattività crociata con gli alberi del gruppo omologo della betulla. L'aumento del livello di IgG4 si osserva dopo circa 1 mese di trattamento e si mantiene per tutta la durata del periodo di trattamento.

Efficacia clinica

L'efficacia di Itulazax nel trattamento di pazienti con rinite allergica e/o congiuntivite indotta da polline di betulla, con o senza asma (controllato / parzialmente controllato), è stata esaminata in due studi di fase III. I risultati dello studio sono riportati di seguito.

Studio di fase III (TT-04)

Lo studio di fase III era uno studio multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in 634 pazienti adulti e adolescenti (12-65 anni) con rinite allergica e/o congiuntivite indotta da polline di betulla.

I pazienti hanno ricevuto Itulazax (12 SQ-Bet) o placebo per circa 16 settimane prima dell'inizio della stagione pollinica degli alberi e hanno proseguito il trattamento con una durata media della terapia di 32 settimane.

L'endpoint primario era il punteggio totale combinato (TCS) medio dei sintomi della rinocongiuntivite e dell'uso di medicamenti di bisogno durante la stagione pollinica della betulla (BPS).

Le interruzioni del trattamento sono state più frequenti sotto Itulazax rispetto sotto placebo (40/320 versus 22/314). La differenza è stata determinata principalmente da interruzioni a causa di effetti collaterali (26/320 versus 8/314).

I pazienti hanno mostrato sotto Itulazax rispetto a placebo un TCS inferiore statisticamente significativo (differenza relativa 40%, differenza assoluta 3,02 (p <0,0001)).

Questa differenza è riconducibile a un punteggio medio dei sintomi della rinocongiuntivite (DSS, scala totale 0-18) inferiore del 37% (p <0,0001) (differenza assoluta 1,32) e alla differenza relativa del punteggio medio della terapia farmacologica (DMS, scala totale 0-20) inferiore del 49% (p = 0,0001) (differenza assoluta 1,58) rispetto al placebo (Tabella 1).

Differenze simili sono state osservate anche durante la stagione pollinica degli alberi (TPS), definita come stagione pollinica combinata di ontano, nocciolo e betulla.

La differenza relativa durante la TPS di TCS, DSS e DMS rispetto al placebo è stata rispettivamente del 37% (p <0,0001), 33% (p <0,0001) e 47% (p <0,0001). La differenza assoluta durante la TPS di TCS, DSS e DMS rispetto al placebo è stata rispettivamente di 2,27, 0,99 e 1,20 (Tabella 1). Il trattamento con Itulazax determina quindi un effetto terapeutico prolungato per tutta la durata della TPS (ossia i giorni con concentrazioni atmosferiche del polline di ontano, nocciolo e betulla al di sopra di un valore limite predefinito), pari a una media di 50 giorni.

Le analisi post-hoc hanno evidenziato differenze del TCS durante le stagioni polliniche separate di ontano e nocciolo (Tabella 1).

Tabella 1 Analisi basata sul punteggio dei sintomi e del trattamento farmacologico durante la stagione pollinica (TT-04)

Studio pediatrico di fase III (TT-06)

Lo studio di fase III è stato uno studio multiregionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 952 bambini e adolescenti (5-17 anni, Itulazax N=473, placebo N=479) con rinite e/o congiuntivite da moderata a grave da polline di betulla e alberi del gruppo omologo della betulla.

I pazienti hanno ricevuto Itulazax (12 SQ-Bet) o placebo almeno 12 settimane prima dell'inizio della stagione pollinica (TPS) e hanno continuato il trattamento per tutta la TPS, con una durata media complessiva del trattamento di 36 settimane. Lo studio comprendeva 2 coorti iniziate in due anni consecutivi.

L'endpoint primario era il punteggio totale combinato (TCS) medio durante la stagione pollinica della betulla (BPS). Il TCS è la somma del punteggio giornaliero dei sintomi della rinocongiuntivite (DSS) e del punteggio giornaliero del trattamento farmacologico (DMS).

I principali endpoint secondari erano il TCS medio durante la TPS, il DSS medio durante la BPS e la TPS e il DMS medio durante la BPS e la TPS. La TPS è stata definita come stagione pollinica combinata di ontano, nocciolo, betulla e quercia.

Il trattamento con Itulazax ha portato a un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante del TCS durante la BPS rispetto al placebo (differenza relativa 21,9%, differenza assoluta 1,29 (p<0,0004)). Questa differenza è riconducibile a un punteggio medio dei sintomi della rinocongiuntivite (DSS, scala totale 0-18) inferiore del 13,3% (p=0,0354) (differenza assoluta 0,37) e a un punteggio medio del trattamento farmacologico (DMS, scala totale 0-20) inferiore del 35,7% (p<0,0001) rispetto al placebo (Tabella 2).

Il trattamento con Itulazax ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo del TCS durante la TPS rispetto al placebo (differenza relativa 18,7%, differenza assoluta 0,85 (p=0,0010)).

I tassi di interruzione dello studio e del trattamento sono state bassi in entrambi i gruppi di trattamento, anche se un più alto numero di pazienti nel gruppo Itulazax ha interrotto il trattamento a causa di eventi indesiderati rispetto al gruppo placebo (4,2% rispetto a 1,7%).

Tabella 2 Valutazione relativa ai punteggi dei sintomi e del trattamento farmacologico durante la stagione pollinica (FAS) (TT-06)

Assorbimento/distribuzione/metabolismo/eliminazione

Non sono stati condotti studi clinici che indaghino la farmacocinetica e il metabolismo di Itulazax. L'effetto dell'immunoterapia allergene specifica è mediato da meccanismi immunologici e sono disponibili solo informazioni limitate sulle proprietà farmacocinetiche.

Le molecole attive dell'estratto allergenico sono costituite principalmente da proteine. Gli studi condotti su prodotti per immunoterapia allergene specifica per via sublinguale hanno mostrato che non si verifica alcun assorbimento passivo dell'allergene attraverso la mucosa orale. I dati disponibili suggeriscono che l'allergene sia assorbito attraverso la mucosa orale dalle cellule dendritiche, in particolare le cellule di Langerhans. Si presume che gli allergeni non assorbiti in questo modo vengano idrolizzati in aminoacidi e piccoli polipeptidi nel lume del tratto gastrointestinale. Non ci sono evidenze che suggeriscono che gli allergeni contenuti in Itulazax siano assorbiti in misura significativa nel sistema vascolare dopo la somministrazione sublinguale.

Gli studi convenzionali sulla tossicità generale in topi naïf e studi in vitro sulla genotossicità non hanno rivelato alcuni rischi particolari per l'uomo. La tossicità per la riproduzione e lo sviluppo sono state esaminate nel topo in uno studio di tossicità cronica. A seguito di somministrazione ripetuta, non è stato osservato alcun effetto sugli organi riproduttivi di entrambi i sessi e lo sviluppo embrio-fetale nei topi era normale.

Non sono stati condotti studi su farmacologia di sicurezza, cancerogenicità e tolleranza locale.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

67275 (Swissmedic)

ALK-Abelló AG, 8304 Wallisellen

Luglio 2025

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¹ Gruppo omologo della betulla: Betula verrucosa (betulla), Alnus glutinosa (ontano), Carpinus betulus (carpino bianco), Corylus avellana (nocciolo), Quercus alba (quercia), Castanea satavia (castagno) e Fagus sylvatica (faggio).