ZEBINIX cpr 800 mg

Principi attivi Eslicarbazepina acetato Sostanze ausiliarie

Povidone K 29/32, sodio croscarmellosio (corrisponde a un massimo di 1,2 mg di sodio per compressa da 200 mg di eslicarbazepina acetato; corrisponde a un massimo di 4,8 mg di sodio per compressa da 800 mg di eslicarbazepina acetato) e stereato di magnesio.

Compressa da 200 mg di eslicarbazepina acetato. Compressa da 800 mg di eslicarbazepina acetato.

Presentazione:

Compresse da 200 mg: compresse oblunghe bianche, con la scritta «ESL 200» impressa su un lato e una linea di frattura sull'altro, lunghe 11 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Compresse da 800 mg: compresse oblunghe bianche, con la scritta «ESL 800» impressa su un lato e una linea di frattura sull'altro, lunghe 19 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Zebinix è indicato come:

•monoterapia nel trattamento delle crisi epilettiche a esordio parziale, con o senza generalizzazione secondaria, negli adulti con epilessia di nuova diagnosi;

•terapia aggiuntiva negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età superiore ai 6 anni con crisi epilettiche a esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria.

Posologia abituale

Zebinix può essere assunto come monoterapia o in aggiunta a una terapia anticonvulsiva in corso. La dose iniziale raccomandata è 400 mg una volta al giorno, da aumentare a 800 mg una volta al giorno dopo una o due settimane. In base alla risposta individuale si può aumentare la dose fino a un massimo di 1200 mg una volta al giorno. Alcuni pazienti in regime di monoterapia possono beneficiare di una dose di 1600 mg una volta al giorno (vedere «Proprietà/effetti»)

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non sono necessari aggiustamenti di dose.

La farmacocinetica di eslicarbazepina acetato non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere rubriche 4.4 e 5.2); l'uso in questi pazienti non è pertanto raccomandato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Procedere con cautela nel trattamento dei pazienti adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 6 anni con compromissione renale, aggiustando la posologia in base alla clearance della creatinina (ClCr) nel modo seguente:

-ClCr > 60 ml/min: non sono necessari aggiustamenti della posologia.

-ClCr 30-60 ml/min: dose iniziale di 200 mg (o 5 mg/kg nei bambini di età superiore ai 6 anni) una volta al giorno o 400 mg (o 10 mg/kg nei bambini di età superiore ai 6 anni) a giorni alterni per 2 settimane, seguita dalla somministrazione giornaliera di 400 mg (o 10 mg/kg nei bambini di età superiore ai 6 anni). È possibile tuttavia incrementare la dose in base alla risposta individuale. La dose deve essere arrotondata all'unità di 100 mg più vicina.

-ClCr < 30 ml/min: non disponendo di dati sufficienti, l'impiego del prodotto non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale grave.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nella popolazione anziana, a condizione che la funzione renale non sia disturbata. A causa dei dati molto limitati sul regime di monoterapia con 1600 mg negli anziani, tale dose non è raccomandata in questa popolazione.

Bambini e adolescenti

Bambini di età superiore a 6 anni

La dose iniziale raccomandata è di 10 mg/kg/die, in singola somministrazione. La posologia deve essere aumentata con incrementi settimanali o bisettimanali di 10 mg/kg/die fino a 30 mg/kg/die in base alla risposta del paziente. La dose deve essere arrotondata all'unità di 100 mg più vicina. La dose massima giornaliera è di 1200 mg (vedere «Proprietà/effetti»).

Bambini di peso pari o superiore a 60 kg

I bambini di peso pari o superiore a 60 kg devono ricevere la stessa dose degli adulti.

La sicurezza e l'efficacia di Zebinix nei bambini di età pari o inferiore ai 6 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nelle rubriche «Effetti indesiderati»,

«Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica», ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Per via orale

Zebinix può essere assunto durante o al di fuori dei pasti. Per i pazienti impossibilitati a deglutire le compresse intere, le compresse possono essere frantumate e mescolate ad acqua o alimenti molli, come purea di mele, immediatamente prima dell'uso e somministrate per via orale.

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della carboxamide (es. carbamazepina, oxcarbazepina) o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie indicate nella rubrica «Composizione». Blocco atrio-ventricolare (AV) di secondo o terzo grado.

Ideazione suicidaria

Ideazione e comportamento suicidari sono stati riferiti in pazienti trattati con antiepilettici in diverse indicazioni. Inoltre, una metanalisi di studi randomizzati e controllati con placebo su medicamenti antiepilettici ha mostrato un piccolo incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo alla base di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un rischio aumentato per Zebinix. I pazienti trattati con questo medicamento devono pertanto essere sottoposti a regolari controlli per rilevare segni di ideazione e comportamento suicidari e si deve prendere in considerazione un trattamento appropriato. Si devono avvertire i pazienti (e coloro che li assistono) di consultare un medico con la massima tempestività qualora comparissero segni di ideazione o comportamento suicidari.

Rischio di lesioni accidentali

Il trattamento con Zebinix è stato associato ad alcune reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (come capogiri, disturbi dell'equilibrio e della coordinazione, sonnolenza e stanchezza) e di natura oculare (come diplopia, visione offuscata), che potrebbero aumentare l'incidenza di lesioni accidentali (vedere «Effetti indesiderati»).

Ulteriori avvertenze e misure precauzionali

Qualora sia necessario interrompere l'uso di Zebinix, si raccomanda di sospenderlo in modo graduale per contenere il rischio di crisi epilettiche alla sospensione del trattamento.

Reazioni cutanee e di ipersensibilità

Una eruzione cutanea (rash) è stata segnalata come reazione avversa nell'1,2% di tutta la popolazione trattata con Zebinix negli studi clinici condotti in pazienti epilettici. In pazienti trattati con Zebinix sono stati riferiti casi di orticaria e angioedema. L'angioedema in un contesto di

ipersensibilità/reazione anafilattica associata a edema della laringe può essere fatale. Se compaiono segni o sintomi di ipersensibilità si deve sospendere immediatamente il trattamento con Zebinix e valutare l'istituzione di un trattamento alternativo.

Dopo l'introduzione sul mercato di Zebinix sono stati riferiti casi di reazioni cutanee gravi indotte da medicamenti tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET) e la sindrome da ipersensibilità ai medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono comportare un rischio per la vita e avere un esito fatale. Al momento della prescrizione è opportuno informare i pazienti dei segni e sintomi di queste reazioni cutanee e monitorare attentamente le eventuali reazioni cutanee nei pazienti durante il trattamento. Se si manifestano segni e sintomi che suggeriscono reazioni di questo tipo, la terapia con Zebinix deve essere immediatamente interrotta e si deve valutare un trattamento alternativo (a seconda della situazione). Nei pazienti che hanno sviluppato reazioni di questo tipo, il trattamento con Zebinix non dovrà in nessun caso essere ripristinato.

I pazienti che hanno avuto in passato una reazione di tipo anafilattico con Zebinix o altri derivati della carboxamide (es. carbamazepina, oxcarbazepina) non devono essere trattati con Zebinix [vedere

«Controindicazioni»].

Allele HLA-B* 1502 - nelle popolazione di origine cinese Han o thailandese e in altre popolazioni asiatiche.

I soggetti di origine cinese Han e tailandese portatori dell'allele HLA-B* 1502 hanno fatto osservare un rischio elevato di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) durante il trattamento con carbamazepina.

La struttura chimica di eslicarbazepina acetato è simile a quella di carbamazepina ed è possibile che i pazienti portatori dell'allele HLA-B*1502 possano anche essere esposti al rischio di sviluppare una SSJ dopo il trattamento con Zebinix.

La prevalenza dei portatori di HLA-B*1502 è circa del 10% nelle popolazioni cinese Han e tailandese. Laddove possibile, questi soggetti devono essere valutati per rilevare la presenza di questo allele prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o principi attivi chimicamente correlati.

Se i pazienti di queste origini etniche risultano positivi per l'allele HLA-B*1502, l'uso di Zebinix può essere preso in considerazione se si ritiene che i benefici superino i rischi.

Data la prevalenza di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad es. superiore al 15% nelle Filippine e in Malesia), si può valutare il ricorso a test genetici nelle popolazioni a rischio per rilevare la presenza di HLA-B*1502.

Allele HLA-A*3101 - popolazioni di discendenza europea e giapponese.

Alcuni studi suggeriscono che nei soggetti di discendenza europea e giapponese la presenza dell'allele HLA-A*3101 si associ a un rischio aumentato di reazioni cutanee indotte da carbamazepina

tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET), sindrome DRESS (rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici) o le meno gravi reazioni di pustolosi esantematosa generalizzata acuta e rash maculopapulare generalizzato.

La prevalenza dell'allele HLA-A*3101 varia ampiamente nelle diverse popolazioni. L'allele HLA-A*3101 ha una prevalenza dal 2 al 5% nelle popolazioni europee e del 10% circa nella popolazione giapponese.

La presenza dell'allele HLA-A*3101 può aumentare il rischio di reazioni cutanee indotte da carbamazepina (generalmente le meno gravi) dal 5,0% nella popolazione generale al 26,0% tra i soggetti di origine europea, mentre la sua assenza sembra ridurre il rischio dal 5,0% al 3,8%.

Non si dispone di dati sufficienti per raccomandare lo screening sistematico per HLA-A*3101 prima di iniziare un trattamento con carbamazepina o composti chimicamente correlati.

Nel caso in cui in pazienti di origine europea o giapponese sia nota la positività per l'allele HLAA*3101, l'utilizzo di carbamazepina o composti chimicamente correlati può essere preso in considerazione se si ritiene che i benefici superino i rischi.

Iponatremia

Nell'1,5% dei pazienti trattati con Zebinix è stata riferita iponatremia. Nella maggior parte dei casi l'iponatremia è stata asintomatica, ma in alcuni casi si è associata a sintomi clinici come peggioramento delle crisi epilettiche, confusione, riduzione del livello di coscienza. La frequenza di iponatremia è aumentata con l'aumentare della dose di eslicarbazepina acetato. Nei pazienti con preesistente nefropatia che induca iponatremia o in pazienti in trattamento concomitante con medicamenti che potrebbero essi stessi indurre iponatremia (es. diuretici, desmopressina, carbamazepina), si raccomanda di controllare i livelli di sodio sierico prima e durante il trattamento con Zebinix. Inoltre, gli stessi livelli devono essere valutati qualora insorgano i segni clinici dell'iponatremia. Inoltre, i livelli di sodio sierico devono essere controllati regolarmente per tutta la durata del trattamento. Qualora si sviluppi un'iponatremia clinicamente rilevante è necessario sospendere il trattamento con Zebinix.

Intervallo PR

Negli studi clinici con eslicarbazepina acetato sono stati osservati allungamenti dell'intervallo PR. Si deve usare cautela nei pazienti con determinate patologie (es. bassi livelli di tiroxina, anomalie della conduzione cardiaca) o che assumono medicamenti concomitanti che notoriamente si associano a un allungamento dell'intervallo PR.

Disturbi della funzionalità renale

Si deve osservare una particolare cautela nel trattamento di pazienti che presentano disturbi della funzionalità renale, regolando la posologia in base alla clearance della creatinina (vedere

«Posologia/impiego»). Non disponendo di dati sufficienti, si sconsiglia l'uso di Zebinix nei pazienti con ClCr < 30 ml/min.

Disturbi della funzionalità epatica

I dati clinici relativi a pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati sono limitati e mancano dati clinici e di farmacocinetica nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi; Zebinix deve pertanto essere prescritto con prudenza nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati e non deve essere utilizzato nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi.

Utilizzo dei contraccettivi orali

L'efficacia dei contraccettivi orali può risultare ridotta in caso di utilizzo concomitante di Zebinix (vedere «Interazioni»).

Test di funzionalità tiroidea

In pazienti trattati con eslicarbazepina acetato sono state osservate riduzioni dose-dipendenti dei livelli sierici di T3 e T4 (liberi e totali). Tali modifiche non si sono associate ad altre anomalie nei test di funzionalità tiroidea indicative di un ipotiroidismo. La rilevazione di anomalie nei test di funzionalità tiroidea deve essere oggetto di valutazione clinica. Nei pazienti trattati con Zebinix, e in particolare nei pazienti pediatrici, si deve prevedere una valutazione regolare dello stato degli ormoni tiroidei in considerazione del potenziale rischio di ipotiroidismo subclinico o clinico e degli effetti indesiderati a lungo termine sullo sviluppo che potrebbero manifestarsi in conseguenza ad alterazioni non rilevate dello stato degli ormoni tiroidei.

Sistema emolinfopoietico

Rari casi di pancitopenia e agranulocitosi sono stati riferiti durante l'impiego post- commercializzazione in pazienti adulti trattati con eslicarbazepina acetato. Casi di leucopenia sono stati riferiti in studi clinici condotti in adulti e durante l'impiego post-commercializzazione.

In presenza di segni di mielodepressione clinicamente significativa, si deve valutare l'opportunità di sospendere Zebinix e sostituirlo con un trattamento antiepilettico alternativo.

Sostanze ausiliarie farmaceutiche di particolare interesse

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Gli studi per la determinazione delle interazioni sono stati condotti solo su adulti.

Interazioni farmacocinetiche

Eslicarbazepina acetato viene convertito in larga parte in eslicarbazepina, che è eliminata principalmente mediante glucuronidazione.

Studi in vitro

In vitro eslicarbazepina è un induttore debole del CYP3A4 e della UDP-glucuronil transferasi. Il CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 e il CYP3A4 non sono risultati inibiti in vitro dall'eslicarbazepina.

Dati in vivo

In vivo l'eslicarbazepina ha mostrato un effetto induttore sul metabolismo dei medicamenti metabolizzati principalmente per mezzo del CYP3A4 (es. simvastatina). Può pertanto essere necessario un aumento della dose dei medicamenti metabolizzati principalmente per mezzo del CYP3A4, se usati in concomitanza con Zebinix. L'eslicarbazepina in vivo può avere un effetto induttore sul metabolismo di medicamenti metabolizzati prevalentemente mediante coniugazione con le UDP-glucuronil transferasi. Quando si inizia o si interrompe il trattamento, o quando si modifica la posologia, possono essere necessarie 2 o 3 settimane per raggiungere il nuovo livello di attività enzimatica. Si deve tassativamente tenere conto di questo ritardo di tempo quando si utilizza Zebinix appena prima o in associazione ad altri medicamenti che richiedono una correzione della posologia se somministrati in concomitanza con Zebinix. L'eslicarbazepina ha degli effetti inibitori nei confronti del CYP2C19. Di conseguenza, possono verificarsi interazioni in caso di somministrazione concomitante di dosi elevate di Zebinix e medicamenti metabolizzati principalmente dal CYP2C19 (es. fenitoina).

Effetto di ZEBINIX su altri medicamenti Fenitoina

In uno studio su soggetti sani, la somministrazione concomitante di eslicarbazepina acetato, 1200 mg una volta al giorno, e di fenitoina ha comportato un decremento medio del 31-33% nell'esposizione al metabolita attivo eslicarbazepina, molto probabilmente dovuto a un'induzione della glucuronidazione, e un incremento medio del 31-35% nell'esposizione alla fenitoina, molto probabilmente dovuto a un'inibizione del CYP2C19. In base alla risposta individuale del paziente potrebbe essere necessario aumentare la dose di eslicarbazepina acetato e ridurre quella della fenitoina.

Lamotrigina

La glucuronidazione è la principale via metabolica sia per eslicarbazepina acetato sia per la lamotrigina; è quindi lecito attendersi un'interazione tra queste due sostanze. Uno studio condotto su soggetti sani trattati con 1200 mg una volta al giorno di eslicarbazepina acetato ha evidenziato un'interazione farmacocinetica minore (riduzione del 15% dell'esposizione alla lamotrigina) tra eslicarbazepina acetato e lamotrigina; non è quindi non necessario alcun aggiustamento posologico. A causa della variabilità interindividuale, tuttavia, in alcuni pazienti l'effetto potrebbe essere clinicamente rilevante.

Topiramato

In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di eslicarbazepina acetato, 1200 mg una volta al giorno, e di topiramato non ha fatto rilevare variazioni significative dell'esposizione a eslicarbazepina, ma ha evidenziato un decremento del 18% dell'esposizione al topiramato, probabilmente dovuto a una ridotta biodisponibilità del topiramato. Non è necessario alcun aggiustamento della posologia.

Oxcarbazepina

L'uso concomitante di Zebinix e oxcarbazepina non è raccomandato, perché potrebbe determinare una sovraesposizione ai metaboliti attivi.

Contraccettivi orali

La somministrazione di eslicarbazepina 1200 mg una volta al giorno a donne che assumevano la pillola estroprogestinica ha fatto osservare un decremento medio del 37% e del 42% dell'esposizione sistemica rispettivamente a levonorgestrel ed etinilestradiolo, molto probabilmente dovuto a un'induzione del CYP3A4. Le donne in età fertile devono pertanto utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale affidabile durante il trattamento con Zebinix e fino alla fine del ciclo mestruale in corso dopo l'interruzione del trattamento con Zebinix (vedere «Gravidanza/Allattamento»).

Simvastatina

Uno studio condotto in soggetti sani ha dimostrato che la somministrazione di simvastatina insieme a 800 mg di eslicarbazepina acetato una volta al giorno ha determinato una riduzione media dell'esposizione sistemica alla simvastatina pari al 50%, molto probabilmente a causa di un'induzione del CYP3A4. In caso di impiego concomitante con Zebinix, potrebbe essere necessario aumentare la dose di simvastatina.

Rosuvastatina

In caso di somministrazione concomitante con 1.200 mg di eslicarbazepina acetato una volta al giorno, nei soggetti sani è stata riscontrata una riduzione media dell'esposizione sistemica pari al 36- 39%. Il meccanismo responsabile di tale riduzione non è noto, ma potrebbe essere dovuto a interferenze con l'attività del trasportatore della rosuvastatina, associate o meno a un' induzione del suo metabolismo. Poiché la correlazione tra esposizione e attività farmacologica non è stata ancora chiarita, si consiglia di monitorare la risposta alla terapia (ad es. tramite i livelli di colesterolo).

Warfarin

La somministrazione concomitante di 1200 mg una volta al giorno di eslicarbazepina acetato con warfarin ha comportato un decremento limitato (23%) ma statisticamente significativo dell'esposizione allo S-warfarin. Non sono stati rilevati effetti sulla farmacocinetica dell'R-warfarin o sulla coagulazione. Tuttavia, a causa della variabilità interindividuale dell'interazione farmacologica è necessario un monitoraggio particolarmente attento del tempo dell'INR nelle prime settimane dopo l'inizio o la conclusione del trattamento concomitante di warfarin e Zebinix.

Digossina

Uno studio su soggetti sani non ha mostrato alcun effetto di eslicarbazepina acetato alla dose di 1200 mg una volta al giorno sulla farmacocinetica della digossina, e ciò suggerisce che eslicarbazepina acetato non ha alcun effetto sulla proteina trasportatrice glicoproteina-P.

Inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO)

Sulla base della correlazione strutturale tra eslicarbazepina acetato e gli antidepressivi triciclici, in via teorica è possibile un'interazione tra Zebinix e gli inibitori delle MAO.

Metformina

Uno studio condotto ha dimostrato che 1200 mg di eslicarbazepina acetato una volta al giorno non ha alcun effetto rilevante sull'esposizione sistemica alla metformina in soggetti sani. Questo studio suggerisce che eslicarbazepina acetato non ha alcun effetto sui trasportatori OCT-2 e MATE a concentrazioni cliniche, dal momento che la metformina è un substrato di tali trasportatori. Non è pertanto necessario correggere le dosi di metformina quando la si somministra insieme a Zebinix.

Effetti di altri medicamenti su ZEBINIX Carbamazepina

In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di eslicarbazepina acetato 800 mg una volta al giorno e di carbamazepina 400 mg due volte al giorno ha fatto osservare un decremento medio del 32% dell'esposizione al metabolita attivo eslicarbazepina, molto probabilmente

dovuto all'induzione della glucuronidazione. Non sono state rilevate variazioni dell'esposizione alla carbamazepina o al suo metabolita carbamazepina epossido. In base alla risposta individuale del paziente, può essere necessario aumentare la dose di Zebinix in caso di somministrazione concomitante con carbamazepina. I risultati degli studi condotti sui pazienti hanno mostrato che il trattamento concomitante ha aumentato il rischio delle seguenti reazioni avverse: diplopia, coordinazione anormale e capogiri. Non si può escludere il rischio di un aumento di altre reazioni avverse specifiche provocate dalla somministrazione concomitante di carbamazepina e Zebinix.

Valproato e levetiracetam

Un'analisi della farmacocinetica di popolazione degli studi di fase III condotti in pazienti epilettici adulti ha indicato che la somministrazione concomitante con valproato o levetiracetam non ha influito sull'esposizione alla eslicarbazepina, ma questo dato non è stato verificato da studi di interazione farmacologica convenzionali.

Gravidanza

Rischi correlati alle crisi epilettiche e ai medicamenti antiepilettici in generale

È stato dimostrato che nella prole di donne epilettiche in trattamento antiepilettico, la prevalenza delle malformazioni è da due a tre volte superiore rispetto al tasso del 3% circa nella popolazione generale. Le malformazioni riportate con maggiore frequenza sono labbro leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale.

Le donne in età fertile che assumono medicamenti antiepilettici, e in particolare le donne che desiderano una gravidanza o che sono in gravidanza, devono ricevere il parere di un medico esperto sul potenziale rischio per il feto, derivante sia dalle crisi convulsive che dal trattamento antiepilettico. La brusca interruzione dei medicamenti antiepilettici (MAE) deve essere evitata, perché possono comparire delle crisi che potrebbero avere conseguenze deleterie per la donna e per il nascituro.

La monoterapia antiepilettica deve essere preferita quando possibile, perché il trattamento con più medicamenti antiepilettici (MAE) può essere associato a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei medicamenti antiepilettici utilizzati.

Si sono osservati disturbi dello sviluppo neurologico nella prole di donne con epilessia in trattamento antiepilettico. Non sono disponibili dati su questo rischio per l'eslicarbazepina acetato.

Donne in età fertile/contraccezione

Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento con Zebinix. Esiste un'interazione farmacologica tra eslicarbazepina acetato e contraccettivi orali. Di conseguenza,

le donne in età fertile devono ricorrere a un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Zebinix e fino alla fine del ciclo mestruale in corso dopo l'interruzione del trattamento con Zebinix. Le donne in età fertile devono essere invitate a utilizzare altri metodi contraccettivi efficaci. È necessario utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (come un dispositivo intrauterino) o due forme contraccettive complementari, comprendenti un metodo di barriera. In ogni caso, il contesto individuale deve essere valutato coinvolgendo la paziente nella discussione sulla scelta del metodo contraccettivo.

Rischio con Zebinix

Sono disponibili dati clinici limitati sull'uso dell'eslicarbazepina acetato in donne in gravidanza. Le sperimentazioni sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (dati più precisi nella rubrica

«Dati preclinici»). Il rischio nell'uomo (che comprende malformazioni congenite maggiori, disturbi dello sviluppo neurologico e altri effetti tossici sulla riproduzione) non è noto.

Zebinix non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che il beneficio atteso non sia giudicato superiore al rischio, dopo un'attenta valutazione di adeguate opzioni terapeutiche alternative.

Se si instaura o si pianifica una gravidanza durante il trattamento con Zebinix, occorre rivalutare attentamente l'utilizzo di Zebinix e favorire l'utilizzo delle dosi minime efficaci. Si deve privilegiare il più possibile la monoterapia, almeno nel primo trimestre di gravidanza. Alle pazienti si deve fornire una consulenza adeguata circa la possibilità di un più elevato rischio di malformazioni e l'opportunità di uno screening prenatale.

Monitoraggio e prevenzione

L'utilizzo dei medicamenti antiepilettici potrebbe concorrere al deficit di acido folico, che potrebbe a sua volta provocare malformazioni fetali. Si raccomanda quindi l'integrazione di acido folico prima e durante la gravidanza. Dal momento che l'efficacia di tale integrazione non è stata provata, si può proporre uno screening prenatale specifico anche alle donne che assumono integratori di acido folico.

Nel neonato

Nel neonato sono stati riferiti disturbi emorragici causati da medicamenti antiepilettici assunti dalla madre. Come misura preventiva si deve somministrare vitamina K1 durante le ultime settimane di gravidanza e al neonato.

Allattamento

Non è noto se eslicarbazepina acetato/i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Gli studi condotti negli animali hanno mostrato l'escrezione dell'eslicarbazepina nel latte materno. Dal momento che non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno, durante il trattamento con Zebinix si deve interrompere l'allattamento al seno.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di eslicarbazepina acetato sulla fertilità umana. Gli studi condotti negli animali hanno mostrato una compromissione della fertilità dopo trattamento con eslicarbazepina acetato (vedere «Dati preclinici»).

Zebinix altera in modo lieve o moderato la capacità di guida o la capacità di operare macchinari.

In alcuni pazienti potrebbero insorgere capogiri, sonnolenza o disturbi visivi, soprattutto all'inizio del trattamento. Si raccomanda pertanto di avvisare i pazienti di una possibile compromissione delle capacità fisiche e/o mentali necessarie all'uso di macchinari o alla guida di veicoli e si deve consigliare loro di non svolgere tali attività fino a quando non venga accertata l'assenza di effetti sulle suddette capacità.

Riassunto del profilo di tollerabilità

Negli studi clinici (terapia adiuvante e monoterapia), 2.434 pazienti con crisi epilettiche a esordio parziale sono stati trattati con eslicarbazepina acetato (1.983 pazienti adulti e 451 pazienti pediatrici) e il 51% ha manifestato effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono stati in genere di intensità lieve o moderata e sono insorti prevalentemente durante le prime settimane di trattamento con Zebinix.

I rischi identificati per Zebinix sono principalmente effetti indesiderati dose-dipendenti, correlati alla classe farmacologica. Gli eventi avversi più comuni segnalati negli studi controllati con placebo sulla terapia aggiuntiva in pazienti epilettici adulti e in uno studio con controllo attivo in monoterapia volto a confrontare eslicarbazepina acetato con carbamazepina a rilascio prolungato sono stati capogiri, sonnolenza, cefalea e nausea. La maggior parte degli effetti indesiderati è stata segnalata in < 3% dei soggetti di qualsiasi gruppo di trattamento.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati associati a eslicarbazepina acetato durante gli studi clinici o il monitoraggio post-commercializzazione.

La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione degli effetti indesiderati: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: anemia

Non nota: trombocitopenia, leucopenia

Disturbi del sistema immunitario Non comune: ipersensibilità

Patologie endocrine

Non comune: ipotiroidismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iponatremia, appetito ridotto

Non comune: squilibrio elettrolitico, disidratazione, ipocloremia

Frequenza non nota: sindrome SIADH (secrezione inappropriata di ormone antidiuretico) con segni e sintomi di letargia, nausea, vertigini, riduzione dell'osmolalità del siero (sangue), vomito, cefalea, stato confusionale o altri segni e sintomi neurologici.

Disturbi psichiatrici Comune: insonnia

Non comune: disturbo psicotico, apatia, depressione, nervosismo, agitazione, irritabilità, disturbo da deficit di attenzione/iperattività, stato confusionale, sbalzi di umore, pianto, ritardo psicomotorio, ansia

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiri (19,3%), sonnolenza (12,1%)

Comune: cefalea, alterazione dell'attenzione, tremore, atassia, disturbo dell'equilibrio

Non comune: coordinazione anormale, compromissione della memoria, amnesia, ipersonnia, sedazione, afasia, disestesia, distonia, letargia, parosmia, sindrome cerebellare, convulsione, neuropatia periferica, nistagmo, disturbo del linguaggio, disartria, sensazione di bruciore, parestesia, emicrania

Patologie dell'occhio

Comune: diplopia, visione offuscata

Non comune: compromissione della visione, oscillopsia, disturbo del movimento binoculare dell'occhio, iperemia oculare

Patologie dell'orecchio e del labirinto Comune: vertigine

Non comune: ipoacusia, acufeni

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, bradicardia

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione (incluse crisi ipertensive), ipotensione, ipertensione ortostatica, vampate di calore, sensazione di freddo alle estremità

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: epistassi, dolore toracico

Patologie gastrointestinali Comune: nausea, vomito, diarrea

Non comune: stipsi, dispepsia, gastrite, dolore addominale, bocca secca, fastidio addominale, distensione dell'addome, gengivite, melena, mal di denti

Non nota: pancreatite

Patologie epatobiliari

Non comune: patologie epatiche

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eruzione cutanea

Non comune: alopecia, cute secca, iperidrosi, eritema, patologia della cute, prurito, dermatite allergica Non nota: necrosi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, ipersensibilità farmaco-indotta con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), angioedema, orticaria

Patologie del sistema muscoloscheletrico e patologie sistemiche

Non comune: mialgia, disturbi del metabolismo osseo, debolezza muscolare, dolore alle estremità

Patologie renali e urinarie

Non comune: infezione delle vie urinarie

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: affaticamento, alterazione della deambulazione, astenia

Non comune: malessere, brividi, edema periferico

Esami diagnostici

Comune: aumento ponderale

Non comune: riduzione della pressione arteriosa, calo ponderale, aumento della pressione arteriosa, riduzione della sodiemia, diminuzione di cloruro nel sangue, aumento dell'osteocalcina, riduzione dell'ematocrito, riduzione dell'emoglobina, aumento degli enzimi epatici

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non comune: tossicità da farmaci, caduta, ustione

Effetti indesiderati segnalati dopo la commercializzazione

Dopo l'introduzione sul mercato di Zebinix sono stati riferiti casi di reazioni cutanee gravi indotte da farmaci tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET) e la sindrome da ipersensibilità farmaco-indotta con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Descrizione di alcuni effetti indesiderati selezionati Patologie dell'occhio e del sistema nervoso

In pazienti trattati contemporaneamente con carbamazepina ed eslicarbazepina acetato in studi controllati con placebo, sono osservate le seguenti reazioni avverse: diplopia (11,4% dei soggetti con assunzione concomitante di carbamazepina, 2,4% dei soggetti senza assunzione concomitante di carbamazepina), coordinazione anormale (6,7% dei soggetti con assunzione concomitante di carbamazepina, 2,7% dei soggetti senza assunzione concomitante di carbamazepina), e capogiri (30,0% dei soggetti con assunzione concomitante di carbamazepina, 11,5% dei soggetti senza assunzione concomitante di carbamazepina), vedere «Interazioni».

Intervallo PR

L'uso di eslicarbazepina acetato si associa ad allungamento dell'intervallo PR. Possono verificarsi le reazioni avverse che si associano all'allungamento dell'intervallo PR (es. blocco AV, sincope, bradicardia).

Effetti indesiderati associati alla classe terapeutica

Nel corso degli studi controllati con placebo che hanno valutato l'efficacia di eslicarbazepina acetato nell'epilessia non si sono verificate reazioni avverse rare, quali mielosoppressione, reazioni anafilattiche, reazioni cutanee gravi (es. sindrome di Stevens-Johnson), lupus eritematoso sistemico o aritmie cardiache gravi. Tali reazioni sono state però riferite con l'uso di oxcarbazepina, per cui non si può escludere che si verifichino in seguito al trattamento con Zebinix.

Ci sono stati casi di diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con farmaci antiepilettici strutturalmente correlati come carbamazepina e oxacarbazepina. Il meccanismo attraverso il quale il metabolismo osseo è influenzato non è stato identificato.

Popolazione pediatrica

Negli studi controllati con placebo, condotti in pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con crisi a esordio parziale (238 pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e 189 trattati con placebo), il 35,7% dei pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e il 19% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni nel gruppo trattato con eslicarbazepina acetato sono stati diplopia (5,0%), sonnolenza (8,0%) e vomito (4,6%).

Il profilo degli effetti indesiderati di eslicarbazepina acetato è in genere simile nelle varie fasce d'età. Nel gruppo di soggetti di età compresa tra 6 e 11 anni, gli effetti indesiderati più comuni osservati in più di due pazienti trattati con eslicarbazepina acetato sono stati diplopia (9,5%), sonnolenza (7,4%), capogiri (6,3%), convulsioni (6,3%) e nausea (3,2%); nel gruppo di età compresa tra 12 e 18 anni gli effetti indesiderati più comuni sono stati sonnolenza (7,4%), vomito (4,2%), diplopia (3,2%) e

affaticamento (3,2%). La sicurezza di Zebinix nei bambini di età pari o inferiore ai 6 anni non è ancora stabilita.

Il profilo di sicurezza di eslicarbazepina acetato è stato in genere simile negli adulti e nei pazienti pediatrici, tranne che per l'agitazione (comune, 1,3%) e il dolore addominale (comune, 2,1%), che sono risultati più comuni nei bambini rispetto agli adulti. Negli studi controllati con placebo, capogiri, sonnolenza, vertigini, astenia, disturbi della deambulazione, tremore, atassia, disturbi dell'equilibrio, offuscamento della vista, diarrea ed eruzione cutanea sono risultati meno comuni nei bambini rispetto agli adulti. La dermatite allergica (non comune, 0,8%) è stata segnalata solo nella popolazione pediatrica.

Durante gli studi controllati con placebo, l'iponatriemia è stata riportata solo nella popolazione adulta, ma dopo la commercializzazione ci sono state anche segnalazioni nella popolazione pediatrica.

I dati di sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica, ottenuti nei periodi di estensione in aperto dello studio di fase III, erano coerenti con il noto profilo di sicurezza del prodotto e non hanno evidenziato alcuna nuova problematica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

I sintomi a carico del sistema nervoso centrale (come convulsioni di tutti i tipi, stato di male epilettico, instabilità della deambulazione ed emiparesi) si associano a disturbi cardiaci (come aritmie).

Trattamento

Non esistono antidoti specifici. In caso di sovradosaggio, si deve somministrare un trattamento sintomatico che garantisca il mantenimento delle funzioni vitali per il tempo necessario. Se necessario, i metaboliti dell'eslicarbazepina acetato possono essere eliminati efficacemente mediante emodialisi (vedere «Farmacocinetica»).

Codice ATC N03AF04

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione di eslicarbazepina acetato non è noto con esattezza. Tuttavia, studi elettrofisiologici in vitro indicano che eslicarbazepina acetato e i suoi metaboliti stabilizzano lo stato inattivato dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, impedendone il ritorno allo stato attivato e quindi prevenendo il firing neuronale ripetitivo.

Farmacodinamica

Eslicarbazepina acetato e i suoi metaboliti attivi hanno limitato lo sviluppo di crisi epilettiche in modelli non clinici predittivi dell'efficacia anticonvulsivante nell'uomo. Nell'uomo l'attività farmacologica di eslicarbazepina acetato si esplica prevalentemente attraverso il metabolita attivo eslicarbazepina.

Elettrocardiologia

L'effetto di Zebinix sulla ripolarizzazione cardiaca è stato valutato in uno studio cross-over di 4 periodi randomizzati, in doppio cieco, controllato con placebo e condotto attivamente in uomini e donne adulti sani. Ai soggetti sono stati somministrati 1200 mg di Zebinix una volta al giorno per 5 giorni, 2400 mg una volta al giorno per 5 giorni, un controllo attivo, 400 mg di moxifloxacina, una dose il giorno 5 e un placebo una volta al giorno per 5 giorni. In seguito alle due dosi di Zebinix non sono stati rilevati effetti significativi sull'intervallo QTc.

Efficacia clinica

Popolazione adulta

L'efficacia di eslicarbazepina acetato come terapia aggiuntiva è stata dimostrata in quattro studi di fase III in doppio cieco controllati con placebo e randomizzati, condotti in 1703 pazienti adulti con epilessia parziale refrattaria al trattamento con 1-3 medicamenti antiepilettici concomitanti. In questi studi, tra i medicamenti concomitanti non erano ammessi oxcarbazepina e felbamato.

Eslicarbazepina acetato è stato studiato alle dosi singole di 400 mg (solo negli studi -301 e -302), 800 mg e 1200 mg, una volta al giorno. Eslicarbazepina acetato alla dose di 800 mg e 1200 mg una volta al giorno è risultato significativamente più efficace del placebo nel ridurre la frequenza delle crisi epilettiche in un periodo di mantenimento di 12 settimane. Negli studi di fase III, la percentuale di soggetti con una riduzione ≥50% (1581 analizzati) della frequenza delle crisi è stata del 19,3% per il placebo, del 20,8% per eslicarbazepina acetato 400 mg, del 30,5% per eslicarbazepina acetato 800 mg e del 35,3% per eslicarbazepina acetato 1200 mg una volta al giorno.

L'efficacia di eslicarbazepina acetato in monoterapia è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco con controllo attivo (carbamazepina a rilascio controllato), condotto su 815 pazienti adulti randomizzati con crisi epilettiche a esordio parziale di nuova diagnosi. Eslicarbazepina acetato è stato studiato a dosi di 800 mg, 1200 mg e 1600 mg una volta al giorno. Il comparatore attivo, carbamazepina a rilascio controllato, è stato somministrato a dosi di 200 mg, 400 mg e 600 mg due volte al giorno. Tutti i soggetti sono stati randomizzati al livello di dose più basso; era possibile passare alla dose superiore soltanto in caso di crisi epilettica. Tra gli 815 pazienti randomizzati, 401 sono stati trattati con eslicarbazepina acetato una volta al giorno (271 pazienti [67,6%] si sono fermati a una dose di 800 mg, 70 [17,5%] a una dose di 1200 mg e 60 [15,0%] sono stati trattati alla dose di 1600 mg). Nell'analisi primaria di efficacia, in cui i soggetti che hanno abbandonato lo studio sono stati considerati non responsivi, il 71,1% dei soggetti nel gruppo con eslicarbazepina acetato e il 75,6% dei soggetti nel gruppo con carbamazepina a rilascio controllato sono stati classificati come liberi da crisi epilettiche nel periodo di valutazione di 26 settimane (differenza media di rischio -4,28%, intervallo di confidenza al 95%: [-10,30; 1,74]). L'effetto del trattamento osservato nel periodo di valutazione di 26 settimane si è mantenuto per 1 anno di trattamento nel 64,7% dei soggetti del gruppo eslicarbazepina acetato e nel 70,3% dei soggetti del gruppo carbamazepina a rilascio controllato classificati come liberi da crisi epilettiche (differenza media di rischio -5,46%, intervallo di confidenza al 95%: [-11,88; 0,97]). Nell'analisi del fallimento del trattamento (rischio di crisi epilettica) basata sull'analisi del tempo all'evento (analisi di Kaplan-Meier e regressione di Cox), la stima di Kaplan-Meier del rischio di crisi epilettica al termine del periodo di valutazione era di 0,06 con carbamazepina e 0,12 con eslicarbazepina acetato, e dopo 1 anno faceva osservare un ulteriore aumento del rischio a 0,11 con carbamazepina e 0,19 con eslicarbazepina acetato (p = 0,0002).

A 1 anno, la probabilità che i soggetti sospendessero il trattamento a causa di reazioni avverse o mancanza di efficacia è stata di 0,26 per eslicarbazepina acetato e 0,21 per carbamazepina a rilascio controllato.

L'efficacia di eslicarbazepina acetato in un contesto di passaggio alla monoterapia è stata valutata da 2 studi in doppio cieco, randomizzati, controllati, condotti su 365 pazienti adulti con crisi epilettiche a esordio parziale. Eslicarbazepina acetato è stato studiato a dosi di 1.200 mg e 1600 mg una volta al giorno. Le percentuali di soggetti liberi da crisi epilettiche nell'intero periodo di 10 settimane in monoterapia sono state, rispettivamente, 7,6% (1600 mg) e 8,3% (1200 mg) in uno studio e 10,0% (1600 mg) e 7,4% (1200 mg) in un altro studio.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di eslicarbazepina acetato come terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche parziali nei pazienti anziani sono state valutate in uno studio non controllato, della durata di 26 settimane, condotto in 72 soggetti (età ≥65 anni). I dati mostrano che l'incidenza di reazioni avverse in questa popolazione (65,3%) è simile alla popolazione generale arruolata negli studi sull'epilessia in

doppio cieco (66,8%). Le reazioni avverse individuali più frequenti sono state capogiri (12,5% dei pazienti), sonnolenza (9,7%), affaticamento, convulsione e iponatremia (8,3% ciascuno), nasofaringite (6,9%) e infezione delle vie respiratorie superiori (5,6%). Un totale di 50 dei 72 soggetti partecipanti allo studio ha completato il periodo di trattamento di 26 settimane, corrispondente a una percentuale di ritenzione del 69,4% (vedere «Posologia/impiego»). I dati disponibili per il regime di monoterapia nella popolazione anziana sono limitati. Soltanto pochi soggetti (N = 27) di età superiore a 65 anni sono stati trattati con eslicarbazepina acetato in uno studio in monoterapia.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

L'efficacia e la sicurezza di eslicarbazepina acetato come terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche a esordio parziale nei bambini sono state valutate in uno studio di fase II in bambini di età compresa tra 6 e 16 anni (N = 123) e in uno studio di fase III in bambini di età compresa tra 2 e 18 anni (N = 304). Entrambi gli studi sono stati in doppio cieco e controllati con placebo e hanno previsto un periodo di mantenimento della durata rispettivamente di 8 settimane (studio 208) e 12 settimane (studio 305). Lo studio 208 comprendeva inoltre 2 successivi periodi di estensione a lungo termine, in aperto (1 anno nella parte II e 2 anni nella parte III) e lo studio 305 comprendeva 4 successivi periodi di estensione a lungo termine, in aperto (1 anno nelle parti II, III e IV e 2 anni nella parte V). Eslicarbazepina acetato è stato studiato a dosi di 20 e 30 mg/kg/die, fino a un massimo di 1.200 mg/die. La dose bersaglio era di 30 mg/kg/die nello studio 208 e 20 mg/kg/die nello studio 305. Le dosi potevano essere modificate in base alla tollerabilità e alla risposta al trattamento.

Durante il periodo in doppio cieco dello studio di fase II, la valutazione dell'efficacia ha rappresentato un obiettivo secondario. La riduzione media (metodo dei minimi quadrati) della frequenza standardizzata di crisi epilettiche dal basale al periodo di mantenimento è stata significativamente maggiore con eslicarbazepina acetato (-34,8%) rispetto al placebo (-13,8%). Quarantadue pazienti (50,6%) del gruppo eslicarbazepina acetato sono risultati responsivi (riduzione ≥50% della frequenza standardizzata di crisi epilettiche) rispetto a 10 pazienti (25,0%) del gruppo placebo; tale differenza è risultata significativa (p = 0,009).

Durante il periodo in doppio cieco dello studio di fase III, la riduzione media (metodo dei minimi quadrati) della frequenza standardizzata di crisi epilettiche con eslicarbazepina acetato (-18,1% rispetto al basale) si è discostata da quella del placebo (-8,6% rispetto al basale), ma non in misura statisticamente significativa (p = 0,2490). Quarantuno pazienti (30,6%) del gruppo eslicarbazepina acetato sono risultati responsivi (riduzione ≥50% della frequenza standardizzata di crisi epilettiche) rispetto a 40 pazienti (31,0%) del gruppo placebo, ma questa differenza non è stata significativa

(p = 0,9017). Le analisi di sottogruppo a posteriori (post-hoc) per lo studio di fase III sono state condotte per fasce d'età, nei pazienti di età superiore ai 6 anni e per dose. Nei bambini di età

superiore ai 6 anni, 36 pazienti (35,0%) del gruppo eslicarbazepina acetato sono risultati responsivi rispetto a 29 pazienti (30,2%) del gruppo placebo (p = 0,4759) e la riduzione media (metodo dei minimi quadrati) della frequenza standardizzata di crisi epilettiche è stata maggiore nel gruppo eslicarbazepina acetato rispetto al placebo (-24,4% rispetto a -10,5%); tuttavia, la differenza del 13,9% non è stata statisticamente significativa (p = 0,1040). In totale, la dose è stata titolata fino alla massima dose consentita (30 mg/kg/die) nel 39% dei pazienti dello studio 305. Di questi, escludendo i pazienti di età pari o inferiore ai 6 anni, rispettivamente 14 (48,3%) e 11 (30,6%) pazienti dei gruppi eslicarbazepina acetato e placebo sono risultati responsivi (p = 0,1514). Benché la robustezza di queste analisi di sottogruppo a posteriori sia limitata, i dati suggeriscono un aumento della dimensione dell'effetto dipendente dall'età e dalla dose.

Nel successivo periodo di estensione in aperto di 1 anno (parte II) dello studio di fase III (set ITT: N = 225), la percentuale totale di «responder» è stata del 46,7% (con aumento costante dal 44,9% (settimane 1-4) al 57,5% (settimane > 40)). La frequenza totale mediana standardizzata di crisi convulsive è stata di 6,1 (con riduzione da 7,0 (settimane 1-4) a 4,0 (settimane > 40), per una

variazione mediana relativa di -46,7% rispetto al periodo al basale). La variazione mediana relativa è stata maggiore nel precedente gruppo placebo (-51,4%) rispetto al precedente gruppo ESL (-40,4%). La percentuale di pazienti con esacerbazione (aumento ≥25%) rispetto al periodo al basale è stata del 14,2%.

Nei 3 successivi periodi di estensione in aperto (set ITT: N = 148), la percentuale complessiva di «responder» è stata del 26,6% in confronto alle parti III–V al basale (cioè le ultime 4 settimane nella parte II). La frequenza totale mediana standardizzata di crisi convulsive è stata di 2,4 (per una variazione mediana relativa rispetto alle parti III–V al basale di -22,9%). La riduzione mediana relativa complessiva nella parte I è stata maggiore nei pazienti trattati con ESL (-25,8%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (-16,4%). La percentuale complessiva di pazienti con esacerbazione

(aumento ≥25%) rispetto alle parti III–V al basale è stata del 25,7%.

Dei 183 pazienti che hanno completato le parti I e II dello studio, 152 sono stati arruolati nella parte III. Di questi, 65 pazienti avevano ricevuto ESL e 87 pazienti avevano ricevuto un placebo durante la parte in doppio cieco dello studio. 14 pazienti (9,2%) hanno completato il trattamento in aperto con ESL fino alla parte V.

Il motivo più comune di ritiro in una qualsiasi parte dello studio è stata una richiesta dello sponsor

(30 pazienti nella parte III [19,7% dei pazienti entrati nella parte III], 9 nella parte IV [9,6% dei pazienti entrati nella parte IV] e 43 nella parte V [64,2% dei pazienti entrati nella parte V]).

Tenendo in considerazione i limiti dei dati non controllati in aperto, la risposta a lungo termine a eslicarbazepina acetato si è complessivamente mantenuta nelle parti in aperto dello studio.

Assorbimento

Eslicarbazepina acetato viene convertito in larga parte in eslicarbazepina. Dopo somministrazione orale, i livelli plasmatici di eslicarbazepina acetato di solito rimangono al di sotto del limite di quantificazione. Il C_max di eslicarbazepina si raggiunge 2 o 3 ore dopo la somministrazione della dose (t_max). Dalla quantità di metaboliti recuperati nelle urine, che supera il 90% di una dose di eslicarbazepina acetato, si può dedurre che la biodisponibilità sia elevata.

La biodisponibilità (AUC e C_max) dell'eslicarbazepina somministrata per via orale sotto forma di compressa frantumata miscelata a purea di mele e somministrata con acqua è paragonabile a quella della compressa intera.

Distribuzione

Il legame di eslicarbazepina con le proteine plasmatiche è piuttosto basso (< 40%) e indipendente dalla concentrazione. Gli studi in vitro hanno dimostrato che la presenza di warfarin, diazepam, digossina, fenitoina o tolbutamide non influisce in modo rilevante sul legame con le proteine plasmatiche. La presenza di eslicarbazepina non ha influito significativamente sul legame di warfarin, diazepam, digossina, fenitoina e tolbutamide.

Metabolismo

Eslicarbazepina acetato viene trasformato rapidamente e in grande quantità nel suo principale metabolita attivo eslicarbazepina attraverso il metabolismo idrolitico di primo passaggio.

L'eslicarbazepina è responsabile del 91% dell'esposizione sistemica. L'esposizione sistemica ai metaboliti attivi minori è del 5% per la (R)-licarbazepina e dell'1% per l'oxcarbazepina. I glucoronidi inattivi di questi metaboliti attivi corrispondono al 3% circa dell'esposizione sistemica.

Eslicarbazepina acetato non ha alcun effetto sul proprio metabolismo né sulla propria clearance.

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario si raggiungono dopo 4 o 5 giorni di singola somministrazione giornaliera; questo dato è compatibile con un'emivita effettiva nell'ordine di 20-

24 ore. Negli studi su soggetti sani e su pazienti epilettici adulti, l'emivita apparente di eslicarbazepina è stata rispettivamente di 10-20 ore e 13-20 ore.

I metaboliti di eslicarbazepina acetato vengono eliminati dalla circolazione sistemica principalmente attraverso l'escrezione renale, nella forma immodificata e in quella glucuronoconiugata.

Complessivamente, eslicarbazepina e il suo glucuronide corrispondono a più del 90% dei metaboliti totali escreti nelle urine, per due terzi circa nella forma immodificata e per un terzo circa come glucuronoconiugato.

Linearità/non linearità

Nell'intervallo compreso tra 400 e 1200 mg la farmacocinetica di eslicarbazepina acetato è lineare e proporzionale alla dose sia nei soggetti sani sia nei pazienti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica e il metabolismo di eslicarbazepina acetato sono stati valutati in soggetti sani e in pazienti con compromissione epatica moderata, dopo somministrazione orale di dosi multiple. La presenza di disturbi della funzionalità epatica moderati non ha modificato la farmacocinetica di eslicarbazepina acetato. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non sono raccomandati aggiustamenti della posologia (vedere «Posologia/impiego»).

La farmacocinetica di eslicarbazepina acetato non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica grave.

Disturbi della funzionalità renale

I metaboliti di eslicarbazepina acetato vengono eliminati dalla circolazione sistemica principalmente attraverso l'escrezione renale. Uno studio su pazienti adulti con compromissione renale da lieve a grave ha dimostrato che la clearance è dipendente dalla funzione renale. Il grado di esposizione sistemica dell'eslicarbazepina dopo una singola dose di 800 mg è aumentato del 62% nei pazienti con compromissione renale leggera (ClCr 50-80 ml/min), è aumentato di 2 volte nei pazienti con compromissione renale moderata (ClCr 30-49 ml/min) ed è aumentato di 2,5 volte nei pazienti con compromissione renale grave (ClCr < 30 ml/min) rispetto ai soggetti sani (ClCr > 80 ml/min). Si raccomanda di modificare la posologia nei pazienti adulti, negli adolescenti e nei bambini di età superiore ai 6 anni con clearance della creatinina < 60 ml/min (vedere «Posologia/impiego»).

Nei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni, l'uso di Zebinix non è raccomandato. A questa età, l'attività intrinseca del processo di eliminazione non ha ancora raggiunto la maturazione.

L'emodialisi rimuove dal plasma i metaboliti di eslicarbazepina acetato.

Pazienti anziani

Il profilo farmacocinetico di eslicarbazepina acetato rimane invariato nei pazienti anziani con clearance della creatinina > 60 ml/min (vedere «Posologia/impiego»).

Bambini e adolescenti

Come negli adulti, eslicarbazepina acetato è convertito in gran parte in eslicarbazepina. Dopo somministrazione orale, i livelli plasmatici di eslicarbazepina acetato di solito rimangono al di sotto del limite di quantificazione. Il C_max di eslicarbazepina si raggiunge 2 o 3 ore dopo la somministrazione della dose(t_max). È stato dimostrato che il peso corporeo ha un effetto sul volume di distribuzione e sulla clearance. Non è stato inoltre possibile escludere un ruolo dell'età, indipendentemente dal peso, nella clearance di eslicarbazepina acetato, in particolare nel gruppo dei pazienti più giovani (2-6 anni).

Bambini di età pari o inferiore ai 6 anni

Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che, nel sottogruppo dei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni, sono necessarie dosi di 27,5 mg/kg/die e 40 mg/kg/die per ottenere esposizioni equivalenti alle dosi terapeutiche di 20 e 30 mg/kg/die nei bambini di età superiore ai 6 anni.

Bambini di età superiore ai 6 anni

Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano un'esposizione a eslicarbazepina sovrapponibile nei bambini di età superiore ai 6 anni trattati con 20 e 30 mg/kg/die e negli adulti trattati rispettivamente con 800 e 1200 mg di eslicarbazepina acetato una volta al giorno (vedere

«Posologia/impiego»).

Sesso

Studi su soggetti sani e su pazienti hanno dimostrato che il sesso non incide sulla farmacocinetica di eslicarbazepina acetato.

Farmacologia di sicurezza

Negli studi sugli animali sono state osservate reazioni avverse soltanto a esposizioni considerate significativamente inferiori ai livelli clinici di esposizione a eslicarbazepina (il principale metabolita farmacologicamente attivo di eslicarbazepina acetato). Pertanto non è stato definito un valore limite basato su esposizioni comparative.

Segni di nefrotossicità sono stati osservati in studi di tossicità a dosi ripetute nel ratto, ma non negli studi condotti nel topo o nel cane, e sono compatibili con un aggravamento della nefropatia cronica progressiva spontanea in questa specie.

Negli studi di tossicità a dosi ripetute nel topo e nel ratto è stata osservata ipertrofia epatica centrolobulare, mentre nello studio di cancerogenesi nel topo è stato osservato un aumento dell'incidenza dei tumori del fegato. Questi risultati sono compatibili con un'induzione degli enzimi epatici microsomiali, effetto non osservato nei pazienti in trattamento con eslicarbazepina acetato.

Studi su animali giovani

Negli studi a dosi ripetute condotti in cani giovani, il profilo di tossicità è stato sovrapponibile a quello osservato negli animali adulti. Nello studio di 10 mesi sono state osservate riduzioni del contenuto minerale osseo, dell'area ossea e/o della densità minerale ossea nelle vertebre lombari e/o nel femore degli animali femmine trattati a dosi elevate, a livelli di esposizione inferiori ai livelli di esposizione clinica all'eslicarbazepina nei bambini.

Mutagenicità

Gli studi di genotossicità con eslicarbazepina acetato non indicano alcun rischio particolare nell'uomo. Eslicarbazepina acetato ed eslicarbazepina non sono risultati mutageni al test di Ames in vitro. In test in vitro condotti su cellule di mammifero, eslicarbazepina acetato e eslicarbazepina non hanno avuto effetti clastogeni nei linfociti del sangue periferico umano, ma eslicarbazepina acetato ha avuto effetti clastogeni in cellule di ovaio di criceto cinese (CHO), con o senza attivazione metabolica.

Eslicarbazepina acetato è risultato positivo al test tk sul linfoma di topo in vitro senza attivazione metabolica. Eslicarbazepina acetato non è risultato clastogeno nel test dei micronuclei nel topo in vivo e non ha indotto riparazione del DNA nel test della sintesi di DNA non programmato su fegato di topo.

Tossicità per la riproduzione

Nei roditori è stata osservata una compromissione della fertilità; il ridotto numero di impianti ed embrioni vivi osservato nello studio di fertilità sul topo potrebbe indicare effetti sulla fertilità delle femmine e dei maschi. Negli studi di fertilità condotti nel topo, eslicarbazepina acetato è stato somministrato per via orale a dosi di 150, 350 e 650 mg/kg/die. Una riduzione dose-correlata del numero di impianti e di embrioni vivi è stata osservata a tutte le dosi e, in mancanza di una conta precisa dei corpi lutei, potrebbe essere stata il risultato di una embriotossicità o di una ridotta fertilità maschile o femminile. In uno studio condotto nei ratti a dosi di 65, 125 e 250 mg/kg/die, sono stati osservati un allungamento dei cicli estrali e una diminuzione della fertilità, delle prestazioni di accoppiamento e dei parametri di gravidanza (numero di corpi lutei, di impianti e di feti vivi) sono stati osservati alla dose di 250 mg/kg/die, una dose tossica per la madre. Negli studi condotti su animali sono risultati interessati anche i testicoli. Nel cane è stata osservata una diminuzione del peso

assoluto, ma non relativo, dei testicoli tra gli animali esposti a dosi elevate nello studio di 12 mesi; non è emersa una correlazione istologica e si può concludere che ciò non abbia una rilevanza tossicologica. Durante lo studio di cancerogenesi è stato osservato un effetto sui testicoli (degenerazione dell'epitelio germinale e aspermia dell'epididimo). Tali cambiamenti possono essere associati a un'alterazione dello stato ormonale, poiché negli studi tossicologici in cui il fegato è l'organo bersaglio si osservano comunemente variazioni dei livelli degli ormoni sessuali in circolo.

Negli studi orali condotti su topi, ratti e conigli femmina gravidi, eslicarbazepina acetato ha mostrato una tossicità per lo sviluppo a dosi clinicamente pertinenti, tra cui aumento delle malformazioni (topo), variazioni scheletriche (coniglio e ratto), embrioletalità (ratto) e ritardo di crescita del feto (tutte le specie). Negli studi peri-postnatali condotti su topi e ratti è stato osservato un ritardo nello sviluppo sessuale della generazione F1.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C Conservare fuori dalla portata dei bambini.

67375 (Swissmedic)

Bial SA, Nyon

BIAL – Portela & Cª, S.A., 4745-457 S. Mamede do Coronado, Portogallo.

Novembre 2024