TORASEMID Mylan cpr 10 mg

Principi attivi

Torasemidum.

Sostanze ausiliarie

Torasemid Mylan 2,5 compresse

Lactosum monohydricum 60,50 mg, maydis amylum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Torasemid Mylan 5 compresse

Lactosum monohydricum 58,00 mg, maydis amylum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Torasemid Mylan 10 compresse

Lactosum monohydricum 116,00 mg, maydis amylum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Torasemid Mylan 200 compresse

Lactosum monohydricum 97,00 mg, crospovidonum, povidonum K 25 12,00 mg, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas.

Torasemid Mylan 2,5 compresse

Compresse bianche, torasemidum 2,5 mg.

Torasemid Mylan 5 compresse

Compresse bianche con linea di frattura, torasemidum 5 mg.

Torasemid Mylan 10 compresse

Compresse bianche con linea di frattura, torasemidum 10 mg.

Torasemid Mylan 200 compresse

Compresse bianche con linea di frattura a croce, torasemidum 200 mg.

Torasemid Mylan 2,5 compresse

Ipertensione essenziale da lieve a moderata.

Torasemid Mylan 5 compresse

Trattamento e prevenzione della ricomparsa di edemi cardiaci e/o versamenti a causa di un'insufficienza cardiaca. Come terapia concomitante di un trattamento con spironolattone in caso di edemi di genesi epatica (ascite).

Torasemid Mylan 10 compresse

Trattamento e prevenzione della ricomparsa di edemi cardiaci e/o versamenti a causa di un'insufficienza cardiaca. Come terapia concomitante di un trattamento con spironolattone in caso di edemi di genesi epatica (ascite).

Edemi associati a sindrome nefrosica, tenendo conto della priorità della terapia della patologia di base.

Torasemid Mylan 200 compresse

L'uso di Torasemid Mylan 200 compresse è indicato esclusivamente in pazienti con funzionalità renale fortemente ridotta.

Per il mantenimento di una diuresi residua in presenza di grave insufficienza renale, anche nei pazienti dializzati se è presente una diuresi residua significativa (più di 200 ml/24 ore), qualora esistano edemi e ipertensione arteriosa.

Sindrome nefrosica con funzionalità renale fortemente compromessa, ad es. nel lupus eritematoso, nella glomerulonefrite cronica o nella glomerulosclerosi diabetica (sindrome di Kimmelstiel-Wilson). In caso di sindrome nefrosica ha priorità la terapia della patologia di base.

Posologia abituale

Adulti e adolescenti a partire da 12 anni

Torasemid Mylan 2,5 compresse

Ipertensione essenziale da lieve a moderata

Il trattamento viene iniziato con una compressa di Torasemid Mylan 2,5 (pari a 2,5 mg di torasemide) al giorno, che corrisponde anche alla dose di mantenimento media. In caso di insufficiente effetto ipotensivo di questa dose iniziale, è possibile aumentare la dose giornaliera eventualmente a 2 compresse di Torasemid Mylan 2,5 o 1 compressa di Torasemid Mylan 5 (pari a 5 mg di torasemide, come monodose), da assumere una volta al giorno, al mattino. Un ulteriore aumento della dose non comporta generalmente un miglioramento dell'efficacia.

Torasemid Mylan 5/10 compresse

Terapia degli edemi associati a insufficienza cardiaca

Si inizia la terapia con una compressa di Torasemid Mylan 5 (pari a 5 mg di torasemide) da assumere una volta al giorno, al mattino. Questa dose rappresenta solitamente anche la dose di mantenimento.

In caso di efficacia insufficiente e in base alla gravità del quadro clinico, è possibile aumentare la dose fino a 4 compresse di Torasemid Mylan 5 o 2 compresse di Torasemid Mylan 10 (pari a 20 mg di torasemide, come monodose), da assumere al mattino.

Terapia degli edemi associati a cirrosi epatica con ascite

Si inizia la terapia con 2 compresse di Torasemid Mylan 5 o 1 compressa di Torasemid Mylan 10 (pari a 10 mg di torasemide), da assumere una volta al giorno, al mattino.

In base alla gravità del quadro clinico, è possibile aumentare la dose fino a 4 compresse di Torasemid Mylan 10 (pari a 40 mg di torasemide, come monodose).

Torasemid Mylan 200 compresse

Terapia degli edemi associati a sindrome nefrosica

Si inizia la terapia con 2 compresse di Torasemid Mylan 10 (pari a 20 mg di torasemide, come monodose), da assumere una volta al giorno, al mattino.

In base alla gravità del quadro clinico, è possibile aumentare la dose giornaliera fino a 100 mg di torasemide.

Se è necessaria una dose pari o superiore a 50 mg di torasemide al giorno, il medicamento è disponibile anche sotto forma di compressa divisibile da 200 mg (Torasemid Mylan 200) (¼ di compressa equivale a 50 mg, ½ compressa equivale a 100 mg di torasemide).

La dose massima giornaliera è di 2 compresse di Torasemid Mylan 200 una volta al giorno (pari a 400 mg di torasemide), da assumere al mattino come monodose.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza cardiaca e compromissione lieve-moderata della funzionalità epatica, l'emivita di eliminazione della torasemide o dei suoi metaboliti è solo lievemente prolungata, quindi non sono necessari aggiustamenti della dose, come neppure nei pazienti anziani.

Torasemid Mylan è controindicato in caso di disturbi severi della funzionalità epatica. Si raccomanda prudenza nel trattamento dei pazienti con insufficienza epatica, poiché le concentrazioni plasmatiche di torasemide possono essere aumentate.

È richiesta particolare prudenza in caso di somministrazione di torasemide a pazienti con anamnesi di encefalopatia epatica, cirrosi epatica e ascite. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Solo i pazienti con funzionalità renale fortemente compromessa (clearance della creatinina <30 ml/min) dovrebbero essere trattati con dosi giornaliere >100 mg di torasemide. I pazienti con funzionalità renale normale o solo moderatamente ridotta (creatinina sierica <3,5 mg/100 ml e/o clearance della creatinina ≥30 ml/min) non devono usare dosi >100 mg/die a causa del rischio di eccessiva escrezione di acqua ed elettroliti.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti speciali della dose nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza della torasemide nei bambini sotto i 12 anni finora non sono state esaminate (vedere «Controindicazioni»).

Modo di somministrazione

Torasemid Mylan 2,5/5/10 compresse

Le compresse vanno ingerite di mattina con un po' di liquido senza masticare; l'assunzione può avvenire indipendentemente dall'orario dei pasti.

Torasemid Mylan 200 compresse

Le compresse vanno ingerite di mattina con un po' di liquido senza masticare; l'assunzione può avvenire indipendentemente dall'orario dei pasti. La divisione della compressa è facilitata dalla linea di frattura.

Edemi/Ascite associati a cirrosi epatica

In caso di edemi/ascite associati a cirrosi epatica, si raccomanda di iniziare la terapia con particolare prudenza, e possibilmente in condizioni di ricovero ospedaliero, per evitare pericolosi squilibri elettrolitici e l'induzione di coma epatico.

La torasemide non deve essere usata in caso di:

• Ipersensibilità alla torasemide o a sostanze con struttura simile (sulfoniluree) o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
• Bambini sotto i 12 anni d'età (mancanza di esperienza clinica).
• Ipotensione.
• Insufficienza renale con anuria.
• Disfunzione epatica severa con alterazione dello stato di coscienza (coma o precoma epatico).
• Gravidanza, allattamento.
• Ipovolemia.
• Iponatriemia, ipokaliemia.
• Disturbi marcati della minzione (ad es. a causa di un'ipertrofia prostatica).
• Torasemid Mylan 200 compresse: in presenza di funzionalità renale normale o solo moderatamente ridotta (clearance della creatinina superiore a 30 ml/min e/o concentrazione della creatinina sierica inferiore a 3,5 mg/dl), poiché sussiste il pericolo di un'eccessiva disidratazione e perdita elettrolitica.

Non disponendo finora di esperienze terapeutiche sufficienti, la torasemide non dovrebbe essere somministrata in caso di:

• disturbi di grado elevato del sistema di generazione e conduzione dell'eccitamento cardiaco (ad es. blocco seno-atriale, blocco AV di secondo e terzo grado);
• alterazioni patologiche dell'equilibrio acido-basico;
• terapia concomitante con litio, aminoglicosidi o cefalosporine;
• disfunzioni renali causate da sostanze nefrotossiche;
• alterazioni patologiche del quadro ematico (ad es. trombocitopenia o anemia nei pazienti non interessati da insufficienza renale).

Aritmie

È richiesta estrema prudenza in caso di somministrazione di torasemide a pazienti con aritmia. In questi pazienti la somministrazione di diuretici dell'ansa può rappresentare un rischio potenzialmente letale a causa delle variazioni dei livelli di elettroliti (potassio, sodio, calcio e magnesio). Dovrebbe essere effettuato un regolare monitoraggio della composizione elettrolitica del sangue, in particolare in relazione al potassio e al calcio.

La torasemide può causare ipokaliemia, con gravi conseguenze a livello delle cellule muscolari cardiache, scheletriche e intestinali. Ciò può rappresentare un notevole fattore di rischio in particolare in caso di aritmie ventricolari e atriali.

Esami di laboratorio

Durante il trattamento devono essere effettuati controlli periodici dei livelli sierici di sodio, potassio, creatinina e acido urico, glicemia e lipidi ematici, nonché l'esame emocromocitometrico (eritrociti, leucociti, trombociti) (vedere «Effetti indesiderati»). In particolare all'inizio della terapia e in pazienti anziani occorre prestare attenzione a segni di carenza elettrolitica, ipovolemia ed emoconcentrazione.

Concentrazione sierica di sodio

La carenza di sodio deve essere corretta prima o durante il trattamento con torasemide.

Concentrazione sierica di potassio

La concentrazione di potassio può essere ridotta in caso di concomitante alimentazione povera di potassio, vomito, diarrea, uso eccessivo di lassativi, nonché in pazienti con disfunzione epatica cronica, pertanto deve essere tenuta sotto stretto controllo durante il trattamento con torasemide. Un'eventuale ipokaliemia preesistente o insorta durante il trattamento con torasemide deve essere corretta.

Si raccomanda l'uso concomitante di un antagonista dell'aldosterone o di un medicamento risparmiatore di potassio per prevenire un'ipokaliemia o un'alcalosi metabolica.

Assicurarsi di seguire una dieta sufficientemente ricca di potassio.

Acido urico nel siero

I pazienti trattati con diuretici (torasemide) sono esposti ad un aumentato rischio di attacchi di gotta. È richiesta prudenza in caso di somministrazione di torasemide a pazienti affetti da gotta. È richiesto un monitoraggio attento nei pazienti con predisposizione all'iperuricemia e affetti da gotta.

Glicemia

Il metabolismo dei carboidrati deve essere monitorato con attenzione nei pazienti con diabete mellito latente o manifesto, poiché in singoli casi non è da escludere un aumento della glicemia.

Valori dei lipidi ematici

Anche le concentrazioni di colesterolo e trigliceridi devono essere controllate con regolarità, soprattutto nei pazienti con iperlipidemia.

Ipovolemia

L'ipovolemia deve essere corretta prima o durante il trattamento con torasemide. Nei pazienti ipovolemici, la torasemide può essere somministrata solo in casi eccezionali e sotto stretto monitoraggio.

Ritenzione urinaria

La ritenzione urinaria deve essere corretta prima o durante il trattamento con torasemide. È richiesta particolare prudenza in caso di somministrazione di torasemide a pazienti con grave ritenzione urinaria. I pazienti con occlusione parziale delle vie urinarie devono essere attentamente monitorati.

Sindrome nefrosica

In caso di sindrome nefrosica, si raccomanda di dare priorità al trattamento della patologia primaria.

Ipotensione

I diuretici dell'ansa aggravano un'eventuale ipotensione preesistente. In caso di trattamento diuretico nei pazienti edematosi con ipotensione, l'ipotensione deve essere corretta prima o durante il trattamento con torasemide.

Sostanze ausiliarie

Le compresse di Torasemid Mylan 200 contengono povidone. In singoli casi si possono manifestare reazioni allergiche.

Le compresse di Torasemid Mylan contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono pertanto assumere questo medicamento.

Controlli anti-doping

L'uso di Torasemid Mylan può dare risultati positivi ai controlli anti-doping. L'uso di Torasemid Mylan come sostanza dopante può nuocere alla salute.

In caso di assunzione contemporanea della torasemide con altri medicamenti o sostanze si deve prestare attenzione alle seguenti interazioni:

• La torasemide potenzia l'effetto di altri medicamenti ipotensivi, in particolare ACE-inibitori o AT2-antagonisti. In caso di somministrazione di ACE-inibitori in concomitanza o immediatamente dopo una terapia con torasemide, può verificarsi un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa. Può aumentare il rischio di insufficienza renale indotta dagli ACE-inibitori.
• Gli effetti collaterali di preparati a base di digitale somministrati in concomitanza possono risultare aumentati e potenziati a causa di una possibile carenza di potassio e/o magnesio indotta dalla torasemide.
• La torasemide può ridurre l'azione degli antidiabetici.
• Probenecid e gli antinfiammatori non steroidei possono diminuire l'effetto diuretico e ipotensivo della torasemide. I diuretici possono aumentare il rischio di un'insufficienza renale acuta indotta dai FANS.
• La torasemide può potenziare l'effetto tossico sul sistema nervoso centrale di una terapia con salicilati ad alto dosaggio. Inoltre, il rischio di attacchi di gotta ricorrenti aumenta nei pazienti trattati con salicilati.
• In particolare nella terapia ad alto dosaggio e nei pazienti con insufficienza renale preesistente, la torasemide può potenziare l'effetto ototossico e nefrotossico di antibiotici aminoglicosidi, cefalosporine, nonché derivati del platino ad azione citostatica.
• La torasemide può influenzare (potenziare o ridurre) gli effetti della teofillina e l'effetto miorilassante di medicamenti simili ai curari. Si consiglia di monitorare la concentrazione plasmatica della teofillina.
• I lassativi, i mineralcorticoidi e i glucocorticoidi possono potenziare la perdita di potassio indotta dalla torasemide.
• Il trattamento concomitante con torasemide e litio può aumentare la concentrazione sierica di litio, potenziandone l'azione e gli effetti collaterali.
• La torasemide può ridurre l'azione vasocostrittrice delle catecolamine.
• Un trattamento concomitante con colestiramina può ridurre l'assorbimento e di conseguenza l'efficacia della torasemide per via orale.
• La torasemide è un substrato del citocromo P450 CYP2C8 e CYP2C9. Può verificarsi una mutua interazione tra i ligandi per lo stesso enzima. Pertanto, la co-somministrazione di medicamenti che a loro volta vengono catalizzati da queste isoforme del citocromo deve essere monitorata attentamente per evitare livelli plasmatici indesiderati di questi medicamenti. Questa interazione è stata dimostrata per i derivati cumarinici. La possibilità di un'interazione tra medicamenti può essere cruciale con i medicamenti che hanno uno stretto indice terapeutico.

Gravidanza

Torasemid Mylan è controindicato per l'utilizzo in gravidanza.

Non sono disponibili esperienze cliniche sufficienti per l'utilizzo in gravidanza (vedere «Controindicazioni»).

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione ad alti dosaggi tossici per la madre (vedere «Dati preclinici»).

Allattamento

Torasemid Mylan è controindicato durante l'allattamento.

Qualora fosse indispensabile l'uso durante l'allattamento, è necessario interrompere l'allattamento al seno.

Anche in caso di uso conforme, la torasemide può alterare la capacità di reazione in misura tale da pregiudicare la capacità di guidare veicoli o la capacità di utilizzare macchine. Ciò vale in modo particolare all'inizio della terapia, in caso di cambio del preparato e di assunzione concomitante di alcool.

Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, secondo la Classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza.

La frequenza è indicata come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), in singoli casi (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

In casi rari sono stati accertati casi di piastrinopenia, anemia e leucopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: a seconda della posologia e della durata del trattamento si possono manifestare alterazioni dell'equilibrio idro-elettrolitico (sodio, potassio, cloruro, ipovolemia).

Ipokaliemia, soprattutto in caso di alimentazione povera di potassio o a causa di vomito, diarrea, assunzione eccessiva di lassativi o insufficienza epatica cronica.

Sono stati riscontrati casi comuni di aumento dell'alcalosi metabolica.

Patologie del sistema nervoso

Comune: mal di testa, vertigini.

In casi rari si sono verificate alterazioni della sensibilità agli arti (parestesie), stati confusionali e ischemie cerebrali.

Patologie dell'occhio

In singoli casi si sono verificati disturbi della vista.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Possono verificarsi casi molto rari di tinnito e perdita dell'udito.

Patologie cardiache

In casi rari possono verificarsi ipotensione e ischemie cardiache con possibili conseguenze, quali disturbi del ritmo cardiaco, angina pectoris, infarto acuto del miocardio o sincope. Questi sintomi si manifestano soprattutto in presenza di grave disidratazione e perdita elettrolitica a causa di un'escrezione urinaria fortemente aumentata.

Patologie vascolari

Raro: embolia (complicanze tromboemboliche).

Patologie gastrointestinali

Si manifestano casi comuni di disturbi gastrointestinali (ad es. inappetenza, mal di stomaco, nausea, vomito, diarrea o stipsi), soprattutto all'inizio del trattamento.

Si verificano casi rari di secchezza della bocca.

In casi molto rari può verificarsi una pancreatite.

Patologie epatobiliari

Si riscontrano casi comuni di aumento dei valori di determinati enzimi epatici (gamma GT).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

In casi rari si manifestano reazioni allergiche come prurito, esantemi, severe reazioni cutanee o fotosensibilità.

Casi singoli: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: all'inizio del trattamento si possono manifestare spasmi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Nei pazienti con difficoltà nella minzione (ad es. a causa di iperplasia prostatica), l'aumentata produzione di urina può causare casi non comuni di ritenzione urinaria e distensione vescicale.

In casi non comuni può verificarsi un aumento della concentrazione di urea e creatinina.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: all'inizio del trattamento si possono manifestare stanchezza e senso di debolezza.

Esami diagnostici

Si riscontrano casi non comuni di iperuricemia, iperglicemia e iperlipidemia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio può verificarsi una diuresi massiva correlata al pericolo di disidratazione e perdita elettrolitica, possibili episodi di sonnolenza, sindrome confusionale, ipotensione sintomatica, collasso circolatorio e sintomi gastrointestinali.

Non è noto un antidoto specifico. I sintomi dell'intossicazione si risolvono normalmente riducendo la dose o sospendendo il medicamento e attuando una contemporanea terapia idro-elettrolitica sostitutiva.

La torasemide non è dializzabile, quindi un'emodialisi non ne accelera l'eliminazione.

Trattamento

Terapia dell'ipovolemia

Sostituzione di volume.

Terapia dell'ipokaliemia

Sostituzione del potassio.

Terapia del collasso circolatorio

Posizione anti-shock e terapia anti-shock, se necessaria.

Misure immediate in caso di shock anafilattico

Ai primi segni (ad es. reazioni cutanee come orticaria o flush, agitazione, mal di testa, sudorazione, nausea, cianosi):

• creare un accesso venoso;
• oltre ad altre comuni misure d'emergenza, posizione di Trendelenburg, mantenimento della pervietà delle vie aeree, somministrazione di ossigeno!
• se necessario, devono essere avviate altre misure, anche di terapia intensiva (ad esempio somministrazione di adrenalina, espansore del volume plasmatico, glucocorticoide).

Codice ATC

C03CA04

Meccanismo d'azione

La torasemide agisce come saluretico inibendo il riassorbimento renale del sodio e del cloruro nella branca ascendente dell'ansa di Henle.

Nell'uomo, dopo somministrazione orale, l'azione diuretica ha inizio rapidamente, con un picco di attività dopo 2-3 ore. L'effetto dura fino a 12 ore.

Farmacodinamica

Nei soggetti sani è stato osservato un incremento della diuresi proporzionale al logaritmo della dose (attività «high ceiling») nell'intervallo posologico compreso fra 5 e 100 mg. Un incremento della diuresi può verificarsi anche nel caso in cui altri diuretici (ad es. tiazidici ad azione distale) non siano più sufficientemente attivi, ad esempio in presenza di compromissione della funzionalità renale.

Grazie a queste proprietà, la torasemide contribuisce alla riduzione degli edemi. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la torasemide migliora la sintomatologia e le condizioni di lavoro del miocardio grazie alla riduzione del precarico e del postcarico.

Nei pazienti con ipertensione, la torasemide induce una moderata riduzione della pressione arteriosa.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica grave o terminale, oltre alla rimozione dell'edema e al mantenimento della diuresi residua, la torasemide induce anche una riduzione dell'ipertensione arteriosa.

Dopo somministrazione orale, l'effetto ipotensivo della torasemide inizia senza un'intensa diuresi entro la prima settimana di trattamento e raggiunge il picco dopo circa 12 settimane. L'effetto così indotto è attribuibile, da un lato, ad una riduzione della responsività dei vasi all'angiotensina II e alla noradrenalina (norepinefrina) e, dall'altro, ad una riduzione del calcio intracellulare, che determinano congiuntamente una diminuzione della resistenza vascolare periferica. Il meccanismo d'azione preciso di un trattamento antipertensivo con diuretici e/o con la dose «subdiuretica» di 2,5 mg di torasemide contenuta in Torasemid Mylan 2,5 non è stato tuttavia ancora completamente chiarito.

Efficacia clinica

Numerosi studi clinici nelle indicazioni ipertensione, insufficienza cardiaca, insufficienza renale cronica, sindrome nefrosica e cirrosi epatica con somministrazione per via orale o endovenosa di torasemide nell'intervallo posologico da 2,5 mg a 200 mg/die confermano le indicazioni descritte nella rubrica «Indicazioni/Possibilità d'impiego».

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la torasemide viene assorbita rapidamente e quasi completamente; la concentrazione massima plasmatica viene raggiunta dopo 1-2 ore (20 mg per os, C_max 2700 µg/l).

La biodisponibilità è di circa l'80-90%; ipotizzando un assorbimento completo, l'effetto di primo passaggio si aggira al massimo intorno al 10-20%.

Gli alimenti non influenzano l'AUC.

Distribuzione

Più del 99% della torasemide si lega alle proteine plasmatiche, mentre i metaboliti M1, M3 e M5 si legano rispettivamente per l'86%, il 95% e il 97%. Il volume di distribuzione apparente VZ si aggira intorno a 16 l.

Non sono stati condotti studi sul passaggio placentare e non è stata studiata neppure l'escrezione nel latte materno della torasemide.

Metabolismo

Nell'uomo, la torasemide è metabolizzata in due metaboliti attivi (M1 e M3) e uno inattivo (M5).

I metaboliti M1 e M5 si formano mediante ossidazione graduale. L'idrossilazione del gruppo metilico nell'anello fenilico porta alla formazione di M1, che viene ulteriormente ossidato in acido carbossilico M5. Il metabolita M3 si forma per idrossilazione dell'anello.

La torasemide e i suoi metaboliti sono caratterizzati da una cinetica dose-lineare, ciò significa che le concentrazioni sieriche massime e le aree sotto le curve dei livelli sierici aumentano in modo proporzionale alla dose.

Eliminazione

Nei soggetti sani, l'emivita di eliminazione terminale (t_½) della torasemide e dei suoi metaboliti è compresa tra 3 e 4 ore. La clearance totale (Cl_tot) della torasemide è di 40 ml/min e la clearance renale (Clr) si aggira intorno a 10 ml/min.

La torasemide viene eliminata tramite il metabolismo epatico e l'escrezione renale della sostanza immodificata e dei suoi metaboliti.

Nei soggetti sani, circa l'80% della dose somministrata viene escreto nelle urine sotto forma di torasemide e dei suoi metaboliti, con la seguente distribuzione percentuale media: torasemide circa 24%, metabolita M1 circa 12%, metabolita M3 circa 3%, metabolita M5 circa 41%. Il metabolita principale M5 non ha attività diuretica; circa il 10% dell'azione farmacodinamica della torasemide è attribuibile ai metaboliti attivi M1 e M3.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nei pazienti con insufficienza renale, la clearance totale e l'emivita di eliminazione della torasemide rimangono invariate, l'emivita di M3 e M5 viene prolungata, mentre quella di M1 rimane costante.

Nei pazienti con insufficienza renale, la clearance renale risulta ridotta, ma la concentrazione plasmatica totale non viene modificata in modo significativo.

La gravità dell'insufficienza renale non incide sulla durata d'azione. La torasemide e i suoi metaboliti non vengono eliminati in misura significativa mediante emodialisi o emofiltrazione.

Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con disturbi della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh ≥7) o con insufficienza cardiaca evidenziano un'emivita di eliminazione della torasemide e del metabolita M5 solo leggermente prolungata. Le quantità di sostanze escrete nelle urine corrispondono in linea generale a quelle rilevate nei soggetti sani. Non si prevede quindi alcun accumulo della torasemide e dei suoi metaboliti.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Mutagenicità

Nei test in vitro e in vivo non sono state rilevate evidenze di un potenziale mutageno della torasemide e dei suoi metaboliti principali nell'uomo.

Cancerogenicità

Non è stato rilevato alcun aumento complessivo dell'incidenza di tumori con la somministrazione di torasemide a topi e ratti maschi a dosi fino a 9 mg/kg/die (ratti) e 32 mg/kg/die (topi).

Nei ratti femmine, si sono verificati tumori renali (adenomi e carcinomi tubulo-papillari) dose-dipendenti con la somministrazione orale a partire da 6 mg/kg/die per la durata di 139 settimane. Queste alterazioni sono riconducibili al potente effetto diuretico della torasemide nei ratti femmine.

In caso di uso terapeutico nell'uomo non si prevede l'insorgenza di tumori renali, poiché l'effetto diuretico alle dosi indicate per l'uomo è notevolmente inferiore rispetto a quello indotto da dosi con effetto farmacologico aumentato, come quelle somministrate ai ratti femmine nello studio di cancerogenicità. Tale considerazione vale anche nel caso delle dosi elevate somministrate a pazienti con grave insufficienza renale, poiché in questo caso solo circa l'1-2% della dose viene escreto nel lume tubulare, contro il 20-25% nei pazienti con funzionalità renale normale.

Tossicità per la riproduzione

A dosi fino a 25 mg/kg/die, la torasemide non ha mostrato effetti dannosi sulla fertilità di ratti maschi o femmine.

Gli studi nei ratti e nei conigli a dosi materne non tossiche non hanno indicato effetti nocivi diretti o indiretti su gravidanza, parto, sviluppo dell'embrione/feto o sviluppo perinatale e postnatale della prole.

Studi con torasemide sulla riproduzione nei ratti a dosi di 1, 5 e 25 mg/kg non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità o riproduzione. La torasemide ha prodotto una riduzione dose-dipendente del peso corporeo dei feti e cuccioli e, a 25 mg/kg, un significativo ritardo nell'ossificazione nei feti. Studi di teratogenesi sono stati effettuati con torasemide a dosi di 1, 5, 20 e 25 mg/kg nel ratto e 0,17, 0,4, 0,5, 1,5, 1,6, 4,5 e 6,4 mg/kg nel coniglio. Dosi tossiche per la madre hanno provocato embriotossicità e fetotossicità.

Uno studio nei ratti sugli effetti perinatali ha mostrato una riduzione dose-dipendente del peso corporeo delle madri e dei feti e una mortalità più elevata dei cuccioli nel gruppo della dose media.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C e conservare fuori dalla portata dei bambini.

67971 (Swissmedic).

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Settembre 2019.

[Version 101 I]