AJOVY sol inj 225 mg/1.5ml stylo pré s.c.

Principi attivi

Fremanezumab (anticorpo monoclonale umanizzato prodotto in cellule ovariche di criceto cinese [CHO] mediante tecnologia del DNA ricombinante).

Sostanze ausiliarie

Istidina, istidina cloridrato monoidrato, saccarosio, sodio edetato, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

La siringa preriempita e la penna preriempita contengono 0,025 mg di sodio per 1,5 ml.

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo.

Una siringa preriempita contiene 225 mg di fremanezumab in 1,5 ml di soluzione (150 mg/ml).

Una penna preriempita contiene 225 mg di fremanezumab in 1,5 ml di soluzione (150 mg/ml).

Trattamento profilattico dell'emicrania negli adulti, quando indicato.

L'indicazione terapeutica deve essere formulata da un medico esperto nel trattamento dell'emicrania che seguirà anche la prosecuzione del trattamento. In caso di risposta insufficiente al trattamento o al più tardi dopo 12 mesi, deve essere rivalutata la necessità di proseguire la terapia.

Inizio della terapia

Quando si inizia il trattamento con fremanezumab, il trattamento concomitante con un medicamento per la prevenzione dell'emicrania può proseguire se considerato necessario dal prescrittore («vedere Proprietà/effetti»).

Posologia abituale

Sono disponibili due schemi terapeutici:

• 225 mg una volta al mese (somministrazione mensile) oppure
• 675 mg ogni tre mesi (somministrazione trimestrale)

In caso di cambiamento dello schema terapeutico, la prima dose del nuovo regime deve essere assunta alla successiva data di somministrazione prevista dal regime originario.

Tracciabilità

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Dall'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati integrati degli studi clinici con AJOVY non è emersa alcuna differenza tra pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e pazienti con funzionalità epatica normale in riferimento alla farmacocinetica di fremanezumab. Non è stata esaminata la farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica grave.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Dall'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati integrati degli studi clinici con AJOVY non è emersa alcuna differenza tra pazienti con compromissione renale lieve o moderata e pazienti con funzionalità renale normale in riferimento alla farmacocinetica di fremanezumab. Non sono stati presi in esame pazienti con compromissione renale grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m²).

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di AJOVY in pazienti di età ≥65 anni. I risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione indicano che non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti pediatrici (età inferiore a 18 anni)

La sicurezza e l'efficacia di AJOVY nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pertanto AJOVY non deve essere usato in questa fascia di età.

Somministrazione ritardata della dose

Qualora l'iniezione di AJOVY non sia eseguita quando stabilito, somministrare il medicamento non appena possibile. Le iniezioni successive devono proseguire a partire dalla data della ripresa somministrazione secondo la posologia e lo schema terapeutico indicati. Non somministrare una dose doppia per compensare la dimenticanza.

Modo di somministrazione

AJOVY deve essere somministrato esclusivamente mediante iniezione sottocutanea. AJOVY può essere iniettato in zone dell'addome, della coscia o del braccio che non siano dolenti, arrossate, o con ematomi o indurimenti. In caso di iniezioni multiple, le sedi di iniezione devono essere alternate.

AJOVY è destinato all'autoiniezione e i pazienti possono eseguire autonomamente le iniezioni dopo essere stati accuratamente istruiti da un operatore sanitario sulla corretta tecnica di autoiniezione sottocutanea. Per ulteriori informazioni sulla somministrazione, vedere l'Informazione destinata al paziente (foglietto illustrativo).

Ipersensibilità al principio attivo fremanezumab o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Reazioni di ipersensibilità gravi

Reazioni anafilattiche associate a fremanezumab sono state segnalate raramente (vedere «Effetti indesiderati»). La maggior parte delle reazioni si è verificata entro 24 ore dalla somministrazione, anche se alcune reazioni sono state ritardate. I pazienti devono essere avvertiti dei sintomi associati alle reazioni di ipersensibilità. Nel caso in cui si verifichi una grave reazione di ipersensibilità, avviare una terapia appropriata e non proseguire il trattamento con fremanezumab (vedere «Controindicazioni»).

Nella fase di post-marketing, in un paziente che assumeva diversi trattamenti concomitanti inclusa lamotrigina e trattato con fremanezumab è stata segnalata sindrome di Stevens-Johnson. In casi rari, la comparsa di questa reazione è stata riportata anche in pazienti che ricevevano altri anticorpi monoclonali anti-CGRP unitamente a trattamenti concomitanti, inclusa lamotrigina.

Malattie cardiovascolari maggiori

I pazienti con determinate malattie cardiovascolari maggiori sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici (vedere «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»). Non sono disponibili dati di sicurezza per questi pazienti.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di AJOVY nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Pertanto AJOVY non deve essere usato in questa fascia di età.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per penna preriempita o siringa preriempita, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Fremanezumab non viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450. Pertanto sono improbabili interazioni con medicamenti concomitanti consistenti in substrati, induttori o inibitori di enzimi del citocromo P450.

Non sono stati effettuati studi clinici con AJOVY per la determinazione di interazioni. Sulla base delle caratteristiche di AJOVY non si prevedono interazioni farmacocinetiche con altri medicamenti. Inoltre, negli studi clinici, l'uso concomitante di trattamenti per l'emicrania acuta (in particolare analgesici, ergot-derivati e triptani) e di medicamenti preventivi per l'emicrania non ha alterato la farmacocinetica di fremanezumab.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti relativi all'uso di AJOVY in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). È noto che l'immunoglobulina umana (IgG) attraversa la placenta, per cui AJOVY non va usato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non è noto se fremanezumab sia escreto nel latte materno. Dato che molti medicamenti, tra cui gli anticorpi, sono escreti nel latte materno, non si può escludere un rischio per il neonato/lattante. Pertanto occorre decidere se interrompere l'allattamento o l'assunzione di AJOVY, valutando i possibili vantaggi di AJOVY per la madre e i possibili vantaggi dell'allattamento per il lattante.

Fertilità

Non esistono dati sulla fertilità nell'uomo. I dati preclinici disponibili non suggeriscono effetti dannosi sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, in base ai dati disponibili si ritiene che AJOVY non abbia effetti o abbia effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

In totale, negli studi controllati verso placebo sono stati trattati con AJOVY più di 2500 pazienti (più di 1900 anni‑paziente). Più di 1400 pazienti sono stati trattati per almeno 12 mesi.

Le reazioni locali più comunemente segnalate nella sede di iniezione sono state dolore (24% vs. 22% con placebo), indurimento (17% vs. 13% con placebo) ed eritema (16% vs. 12% con placebo). Tutte le reazioni locali nella sede di iniezione sono state passeggere e generalmente da leggere a moderate. Dolore, indurimento ed eritema sono stati generalmente osservati immediatamente dopo l'iniezione, mentre prurito (2%) ed eruzione cutanea sono comparsi entro un tempo mediano rispettivamente di 24 e 48 ore. Tutte le reazioni nella sede di iniezione si sono generalmente risolte in poche ore o giorni. Le reazioni nella sede di iniezione non hanno reso necessaria la sospensione del medicamento.

Elenco degli effetti collaterali riportati nel corso degli studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato

Le frequenze sono definite come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (< 1/10, ≥1/100), «non comune» (< 1/100, ≥1/1000), «raro» (< 1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (< 1/10'000), frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità, quali eruzione cutanea, prurito, orticaria e tumefazioni.

Raro: reazione anafilattica (segnalazione successiva all'introduzione sul mercato).

Patologie gastrointestinali

Frequenza non nota: stipsi*.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: dolore (24%), indurimenti (17%), eritema (16%).

Comune: prurito.

Non comune: eruzione cutanea.

* Rapporto di causalità non dimostrato.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Reazioni di ipersensibilità gravi

Reazioni anafilattiche sono state segnalate raramente. Queste reazioni si sono verificate prevalentemente entro 24 ore dalla somministrazione, anche se alcune reazioni sono state ritardate (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche vi è la possibilità di una immunogenicità. L'individuazione della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e specificità del test impiegato. Inoltre, l'incidenza di riscontri positivi di anticorpi (compresi gli anticorpi neutralizzanti) osservata in un test può essere influenzata da diversi fattori, tra cui: procedimento del test, manipolazione dei campioni, momento del prelievo, medicamenti concomitanti e patologia pre-esistente. Per questi motivi, il confronto tra incidenza di anticorpi contro fremanezumab negli studi sotto riportati e incidenza di anticorpi contro altri medicamenti in altri studi può essere fuorviante. L'immunogenicità clinica di AJOVY è stata studiata analizzando anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) e anticorpi neutralizzanti in pazienti trattati con il medicamento. I dati mostrano la percentuale di pazienti risultati positivi in test specifici sugli anticorpi contro AJOVY.

In studi controllati verso placebo, lo 0,4% dei pazienti (6 su 1701) trattati con fremanezumab ha sviluppato anticorpi anti-farmaco (ADA). Il titolo delle risposte anticorpali era basso. Uno di questi 6 pazienti ha sviluppato anticorpi neutralizzanti. Dopo 12 mesi di trattamento con fremanezumab, gli ADA sono stati rilevati nel 2,3% dei pazienti (43 su 1888), e lo 0,95% dei pazienti ha sviluppato anticorpi neutralizzanti. La sicurezza e l'efficacia di fremanezumab non sono state influenzate dallo sviluppo di ADA.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Nelle sperimentazioni cliniche sono state somministrate per via endovenosa dosi fino a 2000 mg senza la comparsa di tossicità limitanti la dose. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente relativamente a tutti i segni o sintomi di effetti indesiderati e di fornire un adeguato trattamento sintomatico, se necessario.

Codice ATC N02CD03

Meccanismo d'azione

Fremanezumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG2Δa/kappa derivato da un precursore murino. Fremanezumab si lega selettivamente al ligando del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e impedisce a entrambe le isoforme del CGRP (α- e β-CGRP) di legarsi al recettore del CGRP. Il meccanismo esatto d'azione attraverso il quale fremanezumab previene gli attacchi di emicrania non è noto; si ritiene che la prevenzione dell'emicrania sia dovuta al suo effetto di modulazione del sistema trigeminale. È stato osservato che i livelli di CGRP aumentano in modo significativo durante l'emicrania e tornano a valori normali quando la cefalea si allevia.

Farmacodinamica

Fremanezumab è altamente specifico per il CGRP e non si lega ai membri della famiglia strettamente correlati (ad es. amilina, calcitonina, intermedina e adrenomedullina).

Efficacia clinica

L'efficacia di fremanezumab è stata studiata in due studi randomizzati, della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllati verso placebo, di fase III, su pazienti adulti affetti da emicrania episodica (Studio 1) e cronica (Studio 2). I pazienti arruolati presentavano un'anamnesi di almeno 12 mesi di emicrania (con e senza aura) secondo i criteri diagnostici dell'International Classification of Headache Disorders (ICHD-III). I pazienti anziani (> 70 anni), i pazienti che usavano oppioidi o barbiturici più di 4 giorni al mese e i pazienti con infarto miocardico, accidente cerebrovascolare o eventi tromboembolici pregressi sono stati esclusi.

Studio sull'emicrania episodica (Studio 1)

L'efficacia di fremanezumab è stata valutata nell'emicrania episodica in uno studio randomizzato, multicentrico, della durata di 12 settimane, controllato verso placebo, in doppio cieco (Studio 1). Nello studio sono stati inclusi adulti con anamnesi di emicrania episodica (meno di 15 giorni di cefalea al mese). In totale, 875 pazienti (742 donne e 133 uomini) sono stati assegnati a uno dei tre bracci di trattamento: 675 mg di fremanezumab ogni tre mesi (trimestrale, n = 291), 225 mg di fremanezumab una volta al mese (mensile, n = 290) o somministrazione mensile di placebo (n = 294), tutti per iniezione sottocutanea. I dati demografici e le caratteristiche al basale all'inizio dello studio erano equilibrati e comparabili tra i bracci di studio. I pazienti avevano un'età mediana di 42 anni (fascia d'età: da 18 a 70 anni); l'85% era di sesso femminile e l'80% era di pelle chiara. La frequenza media dell'emicrania all'inizio dello studio era di circa 9 giorni al mese. I pazienti potevano utilizzare trattamenti per la cefalea acuta durante lo studio. Un sottogruppo di pazienti (21%) poteva anche utilizzare un comune medicamento preventivo concomitante (beta‑bloccanti, calcio-antagonisti/benzocicloeptene, antidepressivi, anticonvulsivanti). In totale, il 19% dei pazienti aveva utilizzato topiramato in passato.

791 pazienti in totale hanno completato il periodo di trattamento in doppio cieco di 12 settimane.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione media del numero mensile medio di giorni di emicrania durante il periodo di trattamento di 12 settimane. Gli endpoint secondari principali erano il raggiungimento di una riduzione rispetto al basale di almeno il 50% dei giorni mensili di emicrania (tasso di responder del 50%) e la variazione rispetto al basale del numero mensile medio di giorni di assunzione di medicamenti per la cefalea acuta.

Sia il regime di somministrazione mensile sia quello trimestrale di fremanezumab hanno dimostrato per gli endpoint principali un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo dal basale rispetto al placebo (vedere la Tabella 2). Questo effetto si è verificato già nel primo mese di terapia e si è prolungato per tutto il periodo di trattamento (vedere la Figura 1).

Figura 1: Variazione media (media LS) dal basale del numero medio mensile di giorni di emicrania nello Studio 1

Media al basale (numero medio mensile di giorni di emicrania): placebo: 9,1, AJOVY trimestrale: 9,2, AJOVY mensile: 8,9.

Tabella 2: Endpoint principali di efficacia nello Studio 1 per l'emicrania episodica

IC = intervallo di confidenza; MAHMD = numero di giorni mensili con assunzione di medicamenti per la cefalea acuta; MHD = numero di giorni mensili con cefalea di gravità almeno moderata; MMD = giorni mensili di emicrania; DS = deviazione standard; DT = differenza tra i trattamenti

^a Per tutti gli endpoint, la variazione media e gli IC sono basati sul modello ANCOVA che include trattamento, sesso, regione e uso di medicamenti preventivi all'inizio dello studio (sì/no) come effetti fissi e valore corrispondente al basale e anni dalla comparsa dell'emicrania come covariate.

^b La differenza tra i trattamenti si basa sull'analisi MMRM con trattamento, sesso, regione e uso di medicamenti preventivi all'inizio dello studio (sì/no), mese e mese di trattamento come effetti fissi e valore corrispondente al basale e anni dalla comparsa dell'emicrania come covariate.

Nei pazienti trattati in concomitanza con un altro medicamento per la prevenzione dell'emicrania, la differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di emicrania (MMD) osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo è stata di ‑1,8 giorni (IC 95%: -2,95; -0,55) e tra fremanezumab 225 mg una volta al mese e placebo è stata di -2,0 giorni (IC 95%: -3,21; -0,86).

Nei pazienti che avevano usato precedentemente topiramato, la differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di emicrania osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo è stata di -2,3 giorni (IC 95%: -3,64; -1,00) e tra fremanezumab 225 mg una volta al mese e placebo è stata di -2,4 giorni (IC 95%: ‑3,61; -1,13).

Studio sull'emicrania cronica (Studio 2)

Fremanezumab è stato valutato nell'emicrania cronica in uno studio randomizzato, multicentrico, della durata di 12 settimane, controllato verso placebo, in doppio cieco (Studio 2). La popolazione dello studio includeva adulti con anamnesi di emicrania cronica (15 o più giorni di cefalea al mese). In totale, 1130 pazienti (991 donne e 139 uomini) sono stati randomizzati a uno dei tre bracci di trattamento: dose iniziale di 675 mg di fremanezumab, seguita da 225 mg di fremanezumab una volta al mese (mensile, n = 379), 675 mg di fremanezumab ogni tre mesi (trimestrale, n = 376) o somministrazione mensile di placebo (n = 375), tutti per iniezione sottocutanea. I dati demografici e le caratteristiche al basale all'inizio dello studio erano equilibrati e comparabili tra i bracci di studio. I pazienti presentavano un'età mediana di 41 anni (fascia d'età: da 18 a 70 anni); l'88% era di sesso femminile e il 79% era di pelle chiara. La frequenza media della cefalea all'inizio dello studio era di circa 21 giorni al mese (di cui 13 di gravità almeno moderata). I pazienti potevano utilizzare trattamenti per la cefalea acuta durante lo studio. Un sottogruppo di pazienti (21%) poteva anche utilizzare un comune medicamento preventivo concomitante (beta‑bloccanti, calcio-antagonisti/benzocicloeptene, antidepressivi, anticonvulsivanti). In generale, il 30% dei pazienti aveva precedentemente utilizzato topiramato e il 15% tossina onabotulinica A. In totale, 1034 pazienti hanno completato il periodo di trattamento in doppio cieco di 12 settimane.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione media rispetto al basale del numero mensile medio di giorni di cefalea di gravità almeno moderata durante il periodo di trattamento di 12 settimane. Gli endpoint secondari principali erano il raggiungimento di una riduzione di almeno il 50% dei giorni mensili di cefalea di gravità almeno moderata (tasso di responder del 50%) e la variazione rispetto al basale del numero mensile medio di giorni di assunzione di medicamenti per la cefalea acuta. Sia il regime di somministrazione mensile sia quello trimestrale di fremanezumab hanno dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo degli endpoint principali dal basale rispetto al placebo (vedere la Tabella 3). Questo effetto si è verificato già nel primo mese di terapia e si è prolungato per tutto il periodo di trattamento (vedere la Figura 2).

Figura 2: Variazione media (media LS) rispetto al basale del numero mensile medio di giorni di cefalea di gravità almeno moderata nello Studio 2

Media al basale (numero medio mensile di giorni di cefalea di gravità almeno moderata): placebo: 13,3, AJOVY trimestrale: 13,2, AJOVY mensile: 12,8.

Tabella 3: Esiti principali di efficacia nello Studio 2 per l'emicrania cronica

IC = intervallo di confidenza; MAHMD = numero di giorni mensili con assunzione di medicamenti per la cefalea acuta; MHD = numero di giorni mensili con cefalea di gravità almeno moderata; MMD = giorni mensili di emicrania; DS = deviazione standard; DT = differenza tra i trattamenti

^a Per tutti gli endpoint, la variazione media e gli IC sono basati sul modello ANCOVA che include trattamento, sesso, regione e uso di medicamenti preventivi all'inizio dello studio (sì/no) come effetti fissi e valore corrispondente al basale e anni dalla comparsa dell'emicrania come covariate.

^b La differenza tra i trattamenti si basa sull'analisi MMRM con trattamento, sesso, regione e uso di medicamenti preventivi all'inizio dello studio (sì/no), mese e mese di trattamento come effetti fissi e valore corrispondente al basale e anni dalla comparsa dell'emicrania come covariate.

Nei pazienti trattati in concomitanza con esattamente un altro medicamento per la profilassi dell'emicrania, la differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di cefalea di gravità almeno moderata osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo è stata di ‑1,3 giorni (IC 95%: -2,66; 0,03) e tra fremanezumab 225 mg una volta al mese con dose iniziale di 675 mg e placebo è stata di -2,0 giorni (IC 95%: ‑3,27; ‑0,67).

Nei pazienti che avevano usato precedentemente topiramato, la differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di cefalea di gravità almeno moderata osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo è stata di -2,7 giorni (IC 95%: -3,88; -1,51) e tra fremanezumab 225 mg una volta al mese con dose iniziale di 675 mg e placebo è stata di ‑2,9 giorni (IC 95%: -4,10; -1,78). Nei pazienti precedentemente trattati con tossina onabotulinica A, la differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di cefalea di gravità almeno moderata osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo è stata di -1,3 giorni (IC 95%: -3,01; -0,37) e tra fremanezumab 225 mg una volta al mese con dose iniziale di 675 mg e placebo è stata di -2,0 giorni (IC 95%: -3,84; -0,22).

Il 52% circa dei pazienti dello studio presentava un uso eccessivo di medicamenti per la cefalea acuta. La differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di cefalea di gravità almeno moderata osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo in questi pazienti è stata di -2,2 giorni (IC 95%: -3,14; -1,22) e tra fremanezumab 225 mg una volta al mese con dose iniziale di 675 mg e placebo è stata di ‑2,7 giorni (IC 95%: ‑3,71; ‑1,78).

Studio a lungo termine (Studio 3)

Per tutti i pazienti affetti da emicrania episodica o cronica dello studio a lungo termine (Studio 3), in cui i pazienti hanno ricevuto 225 mg di fremanezumab una volta al mese o 675 mg ogni tre mesi, l'efficacia è stata mantenuta per un massimo di 12 mesi aggiuntivi. In totale, il 79% dei pazienti ha completato il periodo di trattamento di 12 mesi dello Studio 3. I dati aggregati dei due regimi terapeutici hanno mostrato dopo 15 mesi una riduzione di 6,6 giorni di emicrania al mese rispetto al basale dello Studio 1 e dello Studio 2. In totale, il 61% dei pazienti che hanno completato lo Studio 3 ha raggiunto una risposta del 50% nell'ultimo mese dello studio. Durante il periodo di trattamento combinato di 15 mesi non sono stati segnalati problemi di sicurezza.

Emicrania difficile da trattare (Studio 4)

L'efficacia e la sicurezza di fremanezumab sono state valutate in un totale di 838 pazienti affetti da emicrania episodica e cronica con risposta inadeguata documentata al trattamento precedente con 2-4 classi di medicamenti preventivi per l'emicrania nel corso di uno studio randomizzato (Studio 4), composto da un periodo di trattamento della durata di 12 settimane, controllato verso placebo, in doppio cieco, seguito da un periodo di trattamento della durata di 12 settimane, in aperto.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione media del numero mensile medio di giorni di emicrania durante il periodo di trattamento di 12 settimane in doppio cieco. Gli endpoint secondari principali erano il raggiungimento di una riduzione rispetto al basale di almeno il 50% dei giorni mensili di emicrania, la variazione media rispetto al basale del numero mensile medio di giorni di cefalea di gravità almeno moderata, e la variazione rispetto al basale del numero mensile medio di giorni di assunzione di medicamenti per la cefalea acuta. Sia il regime di somministrazione mensile sia quello trimestrale di fremanezumab hanno dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo degli endpoint principali dal basale rispetto al placebo. Pertanto, i risultati dello Studio 4 sono coerenti con i riscontri principali dei precedenti studi di efficacia e in aggiunta dimostrano efficacia nell'emicrania difficile da trattare, compresa la riduzione media nei giorni di emicrania mensile (monthly migraine days, MMD) di 3,7 (IC 95%: 4,38; 3,05) con fremanezumab somministrato trimestralmente e di 4,1 (IC 95%: 4,73; 3,41) con fremanezumab somministrato mensilmente rispetto a 0,6 (IC 95%: 1,25; 0,07) nei pazienti trattati con placebo. Il 34% dei pazienti trattati con fremanezumab trimestralmente e il 34% dei pazienti trattati con fremanezumab mensilmente hanno raggiunto almeno il 50% di riduzione nei MMD, rispetto al 9% nei pazienti trattati con placebo (p <0,0001) durante il periodo di trattamento di 12 settimane. L'effetto si è verificato già nel primo mese e si è prolungato per tutto il periodo di trattamento. Durante il periodo di trattamento di 6 mesi non sono stati segnalati problemi di sicurezza.

Assorbimento

Dopo singole somministrazioni sottocutanee di 225 mg e 675 mg di fremanezumab, il tempo mediano fino al raggiungimento delle concentrazioni massime (t_max) nei soggetti sani è stato di 5-7 giorni. La biodisponibilità assoluta di fremanezumab dopo somministrazione sottocutanea di 225 mg e 900 mg in soggetti sani è stata compresa tra il 55% (±DS del 23%) e il 66% (±DS del 26%). In base alla farmacocinetica di popolazione, la proporzionalità alla dose è stata osservata tra 225 mg e 675 mg. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo approssimativamente 168 giorni (6 mesi circa) a seguito dei regimi terapeutici di somministrazione di 225 mg al mese e 675 mg ogni tre mesi. Il tasso di accumulo mediano con somministrazione una volta al mese e una volta ogni tre mesi è rispettivamente di circa 2,4 e 1,2.

Distribuzione

Presumendo una biodisponibilità stimata in base ai modelli del 66% (±DS del 26%) per la popolazione di pazienti, il volume di distribuzione in un paziente tipico è stato di 3,6 l (35,1% CV) dopo somministrazione sottocutanea di 225 mg, 675 mg e 900 mg di fremanezumab.

Metabolismo

Come per altri anticorpi monoclonali, si ritiene che fremanezumab degradi per proteolisi enzimatica in piccoli peptidi e aminoacidi.

Eliminazione

Presumendo una biodisponibilità stimata in base ai modelli del 66% (±DS del 26%) per la popolazione di pazienti, la clearance centrale in un paziente tipico è stata di 0,09 l/die (23,4% CV) dopo somministrazione sottocutanea di 225 mg, 675 mg e 900 mg di fremanezumab. I piccoli peptidi e gli aminoacidi formati possono essere riutilizzati dal corpo per la sintesi de novo di proteine o essere escreti dai reni. L'emivita di fremanezumab, stimata in base all'analisi farmacocinetica di popolazione, è di 30 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 2546 pazienti sono stati esaminati età, origine etnica, sesso e peso. È prevista un'esposizione all'incirca doppia nel quartile di peso corporeo più basso (da 43,5 a 60,5 kg) rispetto al quartile di peso corporeo più alto (da 84,4 a 131,8 kg). In base ad analisi esposizione-risposta in pazienti affetti da emicrania episodica e cronica, non sono stati osservati però effetti del peso corporeo sull'efficacia clinica. Non sono richiesti aggiustamenti della dose per fremanezumab. Non sono disponibili dati sulla correlazione esposizione efficacia per pazienti con peso corporeo > 132 kg.

Disturbi della funzionalità renale o epatica

Poiché non è noto che gli anticorpi monoclonali siano eliminati attraverso le vie renali o metabolizzati nel fegato, la compromissione renale o epatica non dovrebbe avere effetti sulla farmacocinetica di fremanezumab.

Non sono stati studiati pazienti con compromissione renale severa (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²). L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati integrati degli studi clinici su fremanezumab non ha evidenziato alcuna differenza nella farmacocinetica di fremanezumab in pazienti con compromissione renale o epatica da lieve a moderata rispetto a quelli con funzione renale o epatica normale (vedere «Posologia/impiego»).

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Poiché fremanezumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati condotti studi di genotossicità o cancerogenicità.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

La siringa preriempita e la penna preriempita sono esclusivamente monouso.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e in frigorifero (2-8°C). Non congelare.

AJOVY può essere conservato fuori dal frigorifero per un massimo di 7 giorni a una temperatura massima di 30°C e al riparo dalla luce. AJOVY deve essere eliminato se non viene utilizzato entro 7 giorni dal momento in cui è stato prelevato dal frigorifero. Una volta conservato a temperatura ambiente, non rimettere in frigorifero.

Indicazioni per la manipolazione

È necessario seguire attentamente le istruzioni per l'uso corretto della siringa preriempita o della penna preriempita contenute nel rispettivo foglietto illustrativo.

AJOVY non deve essere utilizzato se la soluzione è torbida, ha cambiato colore o contiene particelle in sospensione. AJOVY non deve essere utilizzato se la soluzione è stata congelata.

La siringa preriempita e la penna preriempita non devono essere agitate.

67284, 67843 (Swissmedic).

Teva Pharma AG, Basel.

Novembre 2025.

Numero interno della versione: 9.0