PHEBURANE gran 483 mg/g

Principi attivi

Fenilbutirrato sodico.

Sostanze ausiliarie

Sfere di zucchero (costituite da saccarosio e amido di mais), ipromellosa, etilcellulosa, macrogol 1500, povidone K25.

Ogni grammo di granulato contiene 59,8 mg di sodio e 371 mg di saccarosio, corrispondenti a 124 mg di sodio e 768 mg di saccarosio per ogni grammo di fenilbutirrato sodico.

Granulato di colore da bianco a biancastro.

1 grammo di granulato contiene 483 mg di fenilbutirrato sodico

PHEBURANE è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento cronico dei disturbi del ciclo dell'urea, compresa la carenza di sintetasi carbamilfosfatica, transcarbamilasi dell'ornitina o sintetasi arginino-succinica.

È indicato per tutti i pazienti con patologia ad insorgenza neonatale (mancanza totale di enzimi, che si manifesta nei primi 28 giorni di vita). È indicato anche in pazienti con manifestazione tardiva della malattia (carenza enzimatica parziale, che si manifesta dopo il primo mese di vita) e che hanno una storia di encefalopatia iperammonemica.

Il trattamento con PHEBURANE deve essere seguito da un medico esperto nella cura di disturbi del ciclo dell'urea.

Aggiustamento della dose/titolazione

La dose giornaliera deve essere aggiustata individualmente in base al grado di tolleranza del paziente alle proteine e all'assunzione proteica giornaliera nella dieta, necessaria per facilitare la crescita e lo sviluppo.

Posologia abituale

Nella pratica clinica attuale la dose abituale totale giornaliera di fenilbutirrato sodico è di:

• 450 – 600 mg/kg/giorno in neonati, lattanti e bambini di peso inferiore ai 20 kg.
• 9,9 - 13,0 g/m²/giorno in bambini di peso superiore ai 20 kg, adolescenti e adulti.

La sicurezza e l'efficacia di dosi che superano i 20 g al giorno di fenilbutirrato sodico non sono ancora state stabilite.

Monitoraggio terapeutico

La concentrazione di ammoniaca, arginina, amminoacidi essenziali (in special modo aminoacidi a catena ramificata), carnitina e proteine sieriche deve essere mantenuta entro i limiti normali. La glutamina plasmatica deve essere mantenuta a livelli inferiori a 1000 µmol/l.

Istruzioni posologiche speciali

L'assunzione di PHEBURANE deve essere associata ad una dieta a restrizione proteica e, in alcuni casi, con integrazione di aminoacidi essenziali e carnitina.

Ai pazienti a cui è stata diagnosticata una carenza ad insorgenza neonatale di sintetasi carbamilfosfatica o di transcarbamilasi dell'ornitina deve essere somministrata citrullina o arginina ad una dose di 0,17 g/kg/giorno o di 3,8 g/m² /giorno.

Ai pazienti a cui è stato diagnosticato un deficit di sintetasi arginino-succinica si consiglia di somministrare arginina a una dose di 0,4-0,7 g/kg/giorno o di 8,8-15,4 g/m²/giorno.

Qualora sia indicata una supplementazione calorica, si raccomanda un prodotto non proteico.

Bambini e adolescenti

Per le istruzioni posologiche per bambini e adolescenti consultare il capitolo «Posologia abituale».

Modo di somministrazione

PHEBURANE deve essere somministrato per via orale. A causa della sua ridotta velocità di dissoluzione, PHEBURANE non deve essere somministrato tramite sondino nasogastrico o gastrostomia.

La dose totale giornaliera deve essere suddivisa in parti uguali e presa ad ogni pasto o poppata (ad esempio, 4-6 volte al giorno per i bambini piccoli). Il granulato può essere assunto direttamente insieme ad alimenti liquidi (acqua, succhi di frutta, alimenti per lattanti privi di proteine) o cosparso su un cucchiaio di alimento solido (purè di patate o purea di mele); in questo caso, è importante che il medicamento venga assunto immediatamente per preservare la copertura del sapore.

La dose di Pheburane è indicata in grammi di fenilbutirrato sodico. Un misurino calibrato è fornito. Questo permette di misurare fino a 3 g di fenilbutirrato sodico in incrementi di 0.25 g.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie.
• Gravidanza
• Allattamento

PHEBURANE è considerato ad alto contenuto di sodio. Ciò deve essere tenuto in particolare considerazione nel caso di pazienti che seguono un regime dietetico iposodico.

PHEBURANE deve quindi essere usato solo con la debita cautela nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza renale severa, come pure in condizioni cliniche in cui si riscontri ritenzione di sodio con edema.

Questo medicamento contiene 124 mg (5,4 mmol) di sodio per grammo di fenilbutirrato sodico, pari al 6,2 % della assunzione massima giornaliera di sodio con la dieta, raccomandata per un adulto dall'OMS. La dose massima giornaliera di questo medicamento (2,5 g (108 mmol) di sodio per 20 g di fenilbutirrato sodico) corrisponde al 125 % della massima dose giornaliera di sodio raccomandata dall'OMS.

Poiché il metabolismo e l'escrezione del fenilbutirrato sodico interessano il fegato e i reni, PHEBURANE deve essere somministrato solo con estrema cautela in pazienti affetti da insufficienza epatica o renale.

I livelli sierici di potassio devono essere monitorati durante la terapia, dal momento che l'escrezione renale di fenilacetilglutamina può indurre la perdita di potassio per via urinaria.

PHEBURANE contiene saccarosio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nel caso di pazienti affetti da diabete mellito. Il medicamento non deve essere assunto da pazienti affetti da rari disturbi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, malassorbimento di glucosio/galattosio o deficit di saccarasi o isomaltasi.

Considerazioni generali

Anche in corso di terapia, l'encefalopatia acuta da iperammoniemia può presentarsi in diversi pazienti.

PHEBURANE non è raccomandato per il trattamento dell'iperammoniemia acuta, che è un'emergenza medica.

Interazioni farmacodinamiche

La somministrazione concomitante di probenecid può influenzare l'escrezione renale del prodotto di coniugazione del fenilbutirrato sodico. Da alcune pubblicazioni è emerso che aloperidolo e valproato indurrebbero iperammoniemia. I corticosteroidi possono causare la dissociazione delle proteine dell'organismo e quindi aumentare i livelli di ammoniaca nel plasma. Si consiglia di controllare più frequentemente i livelli di ammoniaca nel plasma quando si deve usare uno di questi medicamenti.

Gravidanza

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso nelle donne in gravidanza.

Studi su animali da laboratorio hanno rivelato fenomeni di tossicità riproduttiva (per informazioni più dettagliate vedere il capitolo «Dati preclinici»). La significatività di questi dati per le donne in gravidanza non è nota, pertanto l'uso di PHEBURANE durante la gravidanza è controindicato.

Allattamento

Non è ancora stato stabilito se il fenilacetato venga escreto nel latte materno umano, per cui l'uso di PHEBURANE è controindicato durante l'allattamento (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Fertilità

Non vi sono evidenze disponibili in merito agli effetti del fenilbutirrato sodico sulla fertilità.

PHEBURANE altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Nelle sperimentazioni cliniche con fenilbutirrato sodico, il 56 % dei pazienti ha avuto almeno un evento indesiderato e il 78 % di questi eventi indesiderati è stato considerato non correlato al fenilbutirrato sodico.

Gli effetti collaterali hanno interessato principalmente l'apparato riproduttivo e il tratto gastrointestinale.

Gli effetti collaterali sono valutati in base alla classificazione per frequenza nel seguente modo:

molto comune (≥1/10)

comune (≥1/100, <1/10)

non comune (≥1/1.000, <1/100)

rara (≥1/10.000, <1/1.000)

molto rara (<1/10'000)

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: amenorrea, mestruazioni irregolari.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rash, odore anomalo della cute.

Patologie renali e urinarie

Comune: acidosi tubolare renale.

Patologie del sistema emolinfatico

Comune: anemia, trombocitopenia, leucopenia, leucocitosi, trombocitosi.

Non comune: anemia aplastica, ecchimosi.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, vomito, nausea, stipsi, disgeusia.

Non comune: pancreatite, ulcera peptica, emorragia rettale, gastrite.

Patologie del sistema nervoso

Comune: sincope, mal di testa.

Patologie cardiache

Comune: edema.

Non comune: aritmia.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, irritabilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: acidosi metabolica, alcalosi, diminuzione dell'appetito.

Esami diagnostici

Comune: diminuzione nel sangue del potassio, dell'albumina, delle proteine totali e del fosfato. Aumento nel sangue della fosfatasi alcalina, delle transaminasi, della bilirubina, dell'acido urico, del cloruro, del fosfato e del sodio. Aumento ponderale.

Descrizione degli effetti collaterali selezionati

Un probabile caso di reazione tossica al fenilbutirrato sodico (450 mg/kg/giorno) è stato segnalato in una paziente anoressica di 18 anni, che aveva sviluppato un'encefalopatia metabolica associata ad acidosi lattica, grave ipokaliemia, pancitopenia, neuropatia periferica e pancreatite. La paziente si è ripresa dopo la riduzione della dose, eccetto per episodi ricorrenti di pancreatite che hanno indotto infine alla sospensione del trattamento.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Un caso di overdose si è verificato in un bambino di 5 mesi con una singola dose accidentale di 10 g (1370 mg/kg). Il paziente ha sviluppato diarrea, irritabilità e acidosi metabolica con ipokaliemia. Il paziente si è ripreso 48 ore dopo il trattamento sintomatico.

Segni e sintomi

Questi sintomi sono coerenti con l'accumulo di fenilacetato, con il quale si è osservata una neurotossicità limitante la dose se somministrato per endovena a dosi fino a 400 mg/kg/giorno. Le manifestazioni di neurotossicità sono state in predominanza sonnolenza, astenia e sensazione di testa leggera. Manifestazioni meno frequenti sono state stato confusionale, cefalea, disgeusia, ipoacusia, disorientamento, problemi di memoria ed esacerbazione di una neuropatia preesistente.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, interrompere il trattamento e istituire misure di sostegno. Possono essere utili l'emodialisi o la dialisi peritoneale.

ATC-Code

A16AX03.

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Il fenilbutirrato sodico è un profarmaco che nell'organismo viene rapidamente metabolizzato in fenilacetato. Il fenilacetato è un composto metabolicamente attivo che si coniuga con la glutamina per acetilazione per formare fenilacetilglutamina che viene poi escreta dai reni. A livello molare, la fenilacetilglutamina si può paragonare all'urea (ognuna di esse contiene 2 moli di azoto), pertanto la fenilacetilglutamina fornisce una via alternativa per l'escrezione dell'azoto di scarto.

Efficacia clinica

Sulla base di studi dell'escrezione della fenilacetilglutamina in pazienti con disturbi del ciclo dell'urea, è possibile stimare che per ogni grammo di fenilbutirrato sodico somministrato si producono tra 0,12 e 0,15 g di azoto. Di conseguenza il fenilbutirrato sodico riduce gli alti livelli di ammoniaca e di glutamina nel plasma in pazienti con disturbi del ciclo dell'urea. È importante che la diagnosi sia precoce e che il trattamento venga iniziato immediatamente per migliorare la sopravvivenza e l'outcome clinico.

Nei pazienti con una forma della malattia ad insorgenza tardiva (comprese le femmine eterozigote per carenza di transcarbamilasi dell'ornitina) che avevano superato un episodio di encefalopatia iperammonica ed erano state poi trattate per lungo tempo con una limitazione dell'apporto proteico nella dieta e con fenilbutirrato sodico, il tasso di sopravvivenza è stato del 98 %. La maggioranza dei pazienti esaminati presentava un QI ad un livello da medio a medio-basso/borderline di ritardo mentale. Le loro capacità cognitive sono rimaste relativamente stabili durante la terapia con fenilbutirrato. Non ci si può aspettare alcuna inversione delle carenze neurologiche preesistenti con il trattamento e in alcuni pazienti il deterioramento neurologico può anche continuare.

Il trattamento con PHEBURANE può essere necessario per tutta la vita, a meno che non si scelga una procedura di trapianto epatico ortotopico.

Bambini e adolescenti

Nel passato, la prognosi della forma della malattia ad insorgenza precoce con comparsa dei primi sintomi in età neonatale era quasi sempre letale e la malattia, anche se trattata con dialisi peritoneale e con somministrazione di amminoacidi essenziali o di loro analoghi privi di azoto, portava a morte entro il primo anno di vita. Con l'emodialisi, con l'uso di percorsi alternativi per l'escrezione dell'azoto di scarto (fenilbutirrato sodico, benzoato sodico e fenilacetato sodico), con un limitato apporto proteico nella dieta e, in alcuni casi, con l'aggiunta di integratori di amminoacidi essenziali, il tasso di sopravvivenza dei neonati con diagnosi di disturbi del ciclo dell'urea dopo la nascita (tuttavia entro il primo mese di vita) è aumentato a quasi l'80 %, con la maggioranza dei decessi dovuta ad un episodio di encefalopatia iperammonica acuta. I pazienti affetti da malattia a insorgenza neonatale presentavano tuttavia un'elevata incidenza di ritardo mentale. Nei pazienti con diagnosi della malattia durante la gravidanza e trattati prima dell'insorgenza di un episodio di encefalopatia iperammonemica, la sopravvivenza era del 100 %, ma anche tra questi pazienti molti manifestavano successivamente carenze cognitive o altri deficit neurologici.

È noto che il fenilbutirrato viene ossidato a fenilacetato, che si coniuga enzimaticamente alla glutamina per formare fenilacetilglutamina nel fegato e nei reni. Il fenilacetato viene anche idrolizzato dalle esterasi epatiche ed ematiche.

Le concentrazioni di fenilbutirrato e dei suoi metaboliti nel plasma e nell'urina sono state misurate in adulti sani tenuti a digiuno dopo aver ricevuto una dose singola di 5 g di fenilbutirrato sodico e in pazienti affetti da disturbi del ciclo dell'urea, emoglobinopatie e cirrosi, ai quali sono state somministrate una dose singola o dosi ripetute orali fino a 20 g/giorno (studi non controllati). Il comportamento del fenilbutirrato e dei suoi metaboliti è stato studiato anche in malati di cancro dopo una trasfusione endovenosa di fenilbutirrato sodico (fino a 2 g/m²) o di fenilacetato.

Assorbimento

Il fenilbutirrato assunto a digiuno viene assorbito rapidamente. Dopo l'assunzione di una sola dose di 5 g di fenilbutirrato sodico, in forma di granulato, i livelli misurabili di fenilbutirrato nel plasma erano rilevabili già 15 minuti dopo la somministrazione. Il tempo medio tra l'assunzione e il raggiungimento della massima concentrazione plasmatica era di 1 ora e la concentrazione massima media era di 195 μg/ml. Si calcola che l'emivita di eliminazione sia di 0,8 ore.

Non si conoscono gli effetti del cibo sull'assorbimento

Distribuzione

Il volume di distribuzione del fenilbutirrato è di 0,2 l/kg.

Metabolismo

Dopo una dose singola di 5 g di fenilbutirrato sodico in forma di granulato, già a 30 e 60 minuti dalla somministrazione si riscontravano livelli plasmatici misurabili rispettivamente di fenilacetato e fenilacetilglutamina. Il tempo medio dall'assunzione alla massima concentrazione era rispettivamente di 3,55 ore e di 3,23 ore e la concentrazione massima media era rispettivamente di 45,3 e 62,8 μg/ml. Si calcola che l'emivita di eliminazione sia rispettivamente di 1,3 ore e di 2,4 ore.

Studi con elevate dosi per via endovenosa di fenilacetato hanno mostrato una farmacocinetica non lineare, caratterizzata da metabolizzazione saturabile in fenilacetilglutamina. La somministrazione ripetuta con fenilacetato ha mostrato evidenza di un'induzione della clearance.

Nella maggioranza dei pazienti con disturbi del ciclo dell'urea o emoglobinopatie che hanno ricevuto varie dosi di fenilbutirrato (da 300-650 mg/kg/giorno fino a 20 g/giorno) non è stato possibile misurare alcun livello plasmatico di fenilacetato il mattino dopo il digiuno notturno. Nei pazienti con insufficienza epatica, la conversione del fenilacetato in fenilacetilglutamina può risultare più lenta. Tre pazienti affetti da cirrosi (su 6) che hanno ricevuto una somministrazione ripetuta per via orale di fenilbutirrato sodico (20 g/giorno in tre dosi), il terzo giorno hanno evidenziato livelli plasmatici medi di fenilacetato che erano cinque volte maggiori di quelli raggiunti dopo la prima dose.

In volontari normali si sono riscontrate differenze tra i sessi nei parametri farmacocinetici di fenilbutirrato e fenilacetato (AUC e Cmax all'incirca maggiori del 30 – 50 % nelle donne), ma non di fenilacetilglutamina. Questo fenomeno può essere dovuto alla lipofilia del fenilbutirrato di sodio e alle conseguenti differenze del volume della distribuzione.

Eliminazione

Circa l'80 – 100 % del medicamento viene escreto dai reni nelle 24 ore come prodotto coniugato, fenilacetilglutamina.

Mutagenicità

Il fenilbutirrato di sodio è risultato negativo in 2 test di mutagenesi, vale a dire il test di Ames e il test micronucleare. I risultati del test di Ames indicano che il fenilbutirrato sodico non induce effetti mutageni con o senza attivazione metabolica.

I risultati del test micronucleare non hanno mostrato effetti clastogenici del fenilbutirrato sodico nei ratti trattati a livelli tossici o non tossici (esaminati 24 e 48 ore dopo una singola somministrazione per via orale di una dose compresa tra 878 e 2800 mg/kg).

Cancerogenicità

Non sono ancora stati effettuati studi per valutare il potenziale carcinogeno e la tossicità riproduttiva del fenilbutirrato

Tossicità per la riproduzione

L'esposizione prenatale dei neonati di ratto al fenilacetato (il metabolita attivo del fenilbutirrato) ha prodotto lesioni nelle cellule piramidali corticali; le spine dendritiche erano più lunghe e sottili della norma e di numero minore (vedere rubrica «Gravidanza, allattamento»).

In seguito alla somministrazione per via sottocutanea di elevate dosi di fenilacetato (190-474 mg/kg) a neonati di ratto, si sono osservate una diminuita proliferazione e una maggiore perdita di neuroni, nonché una riduzione della mielina del SNC. La maturazione delle sinapsi cerebrali è stata ritardata ed è stato ridotto il numero delle terminazioni nervose cerebrali funzionanti, ostacolando in tal modo lo sviluppo cerebrale. (vedere rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

Dopo l'apertura, consumare entro 45 giorni.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Se il granulato viene aggiunto ad alimenti solidi o liquidi, è importante che il medicamento venga assunto immediatamente dopo la miscelazione.

67263 (Swissmedic)

Medius AG, 4132 Muttenz

Medicamento estero di confronto: Novembre 2020

Senza integrazioni rilevanti per la sicurezza da parte di Swissmedic: Aprile 2020