ATECTURA BREEZHALER caps inh 150mcg/80mcg

Principi attivi

Indacaterolum ut indacateroli acetas, Mometasoni furoas.

Sostanze ausiliarie

Contenuto delle capsule: Lactosum monohydricum (capsule rigide da 150/80 µg: 24.8 mg; capsule rigide da 150/160 µg: 24.7 mg; capsule rigide da 150/320 µg: 24.5 mg).

Forma farmaceutica

Capsule rigide contenenti polvere per inalazione.

Atectura Breezhaler capsule rigide da 150/80 µg: capsule con parte superiore di colorazione naturale trasparente e parte inferiore incolore trasparente, contenenti polvere di colorazione da bianca a biancastra. La parte inferiore presenta una stampa di colore blu del codice prodotto «IM150-80» su una fascia blu, mentre la parte superiore presenta una stampa di colore blu del logo aziendale, il quale è circondato da due fasce blu.

Atectura Breezhaler capsule rigide da 150/160 µg: capsule con parte superiore di colorazione naturale trasparente e parte inferiore incolore trasparente, contenenti polvere di colorazione da bianca a biancastra. La parte inferiore presenta una stampa di colore grigio del codice prodotto «IM150-160» mentre la parte superiore presenta una stampa di colore grigio del logo aziendale.

Atectura Breezhaler capsule rigide da 150/320 µg: capsule con parte superiore di colorazione naturale trasparente e parte inferiore incolore trasparente, contenenti polvere di colorazione da bianca a biancastra. La parte inferiore presenta una stampa di colore nero del codice prodotto «IM150-320» su due fasce nere, mentre la parte superiore presenta una stampa di colore nero del logo aziendale, il quale è circondato da tre fasce nere.

Quantità di principio attivo

Atectura Breezhaler capsule rigide da 150/80 µg: ciascuna capsula contiene 173 µg di indacaterolo acetato, corrispondenti a 150 µg di indacaterolo, e 80 µg di mometasone furoato. Ciascuna dose somministrata (ossia la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore) corrisponde a 125 µg di indacaterolo e 62.5 µg di mometasone furoato.

Atectura Breezhaler capsule rigide da 150/160 µg: ciascuna capsula contiene 173 µg di indacaterolo acetato, corrispondenti a 150 µg di indacaterolo, e 160 µg di mometasone furoato. Ciascuna dose somministrata (ossia la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore) corrisponde a 125 µg di indacaterolo e 127.5 µg di mometasone furoato.

Atectura Breezhaler capsule rigide da 150/320 µg: ciascuna capsula contiene 173 µg di indacaterolo acetato, corrispondenti a 150 µg di indacaterolo, e 320 µg di mometasone furoato. Ciascuna dose somministrata (ossia la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore) corrisponde a 125 µg di indacaterolo e 260 µg di mometasone furoato.

Atectura Breezhaler è indicato per la terapia di mantenimento in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni affetti da asma, per i quali è appropriato l'utilizzo di una combinazione di un agonista beta₂ a lunga durata d'azione e un corticosteroide per inalazione:

pazienti non sufficientemente controllati con corticosteroidi per inalazione e agonisti beta2 a breve durata d'azione inalati «al bisogno».

Adulti e adolescenti a partire da 12 anni

I pazienti devono ricevere Atectura Breezhaler a una posologia contenente una dose di mometasone furoato appropriata per la gravità della malattia secondo la valutazione di un medico. Il medico che prescrive la terapia deve tenere in considerazione che nei pazienti asmatici il mometasone furoato alla dose di 80 µg nella forma farmaceutica di Atectura Breezhaler ha un effetto approssimativamente paragonabile alla somministrazione di mometasone furoato alla dose di 200 µg nella forma farmaceutica di Asmanex^® Twisthalers^®, precedentemente approvato anche in Svizzera.

Generalmente, i pazienti sperimentano un miglioramento della funzionalità polmonare entro 5 minuti dall'inalazione di Atectura Breezhaler. Tuttavia, il paziente deve essere informato sulla necessità di usare il medicamento su base quotidiana e regolare per mantenere il controllo dei sintomi dell'asma nonché sull'importanza di proseguire il trattamento anche in assenza di sintomi.

Se i sintomi dell'asma si verificano nell'intervallo compreso tra due somministrazioni, occorre utilizzare un agonista beta2 a breve durata d'azione per un immediato sollievo dai sintomi.

L'inalazione del contenuto di una capsula di Atectura Breezhaler 150/80 microgrammi una volta al giorno è raccomandata nei pazienti che richiedono una combinazione di un agonista beta₂ a lunga durata d'azione e una bassa dose di un corticosteroide per inalazione. Se i pazienti in trattamento con Atectura Breezhaler 150/80 microgrammi una volta al giorno non sono adeguatamente controllati, si può prendere in considerazione una titolazione a 150/160 microgrammi una volta al giorno.

L'inalazione del contenuto di una capsula di Atectura Breezhaler 150/160 microgrammi o 150/320 microgrammi una volta al giorno è raccomandata nei pazienti che richiedono una combinazione di un agonista beta₂ a lunga durata d'azione e una dose media o elevata di un corticosteroide per inalazione. La dose massima raccomandata è 150/320 microgrammi di Atectura Breezhaler una volta al giorno.

I pazienti devono essere regolarmente valutati da un medico in modo che ricevano sempre mometasone/indacaterolo al dosaggio ottimale. L'aggiustamento della dose può avvenire esclusivamente su indicazione medica. Per mantenere un controllo efficace dei sintomi, occorre utilizzare sempre la dose minima sufficiente.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati affidabili sull'uso di Atectura Breezhaler in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. A causa del metabolismo epatico del mometasone, occorre prevedere una maggiore esposizione alla sostanza. Pertanto, Atectura Breezhaler deve essere impiegato in tali pazienti solo se i benefici previsti superano i rischi potenziali (vedere «Proprietà/effetti»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il medicamento può essere somministrato in pazienti con compromissione della funzionalità renale senza alcun aggiustamento della dose.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Proprietà/effetti»).

Pazienti pediatrici (al di sotto dei 12 anni)

La sicurezza e l'efficacia di Atectura Breezhaler nei bambini al di sotto dei 12 anni non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

Esclusivamente per uso inalatorio. Le capsule di Atectura Breezhaler non devono essere ingerite.

Il paziente deve essere istruito sull'uso corretto del medicamento. Ai pazienti che non mostrano un miglioramento della respirazione deve essere chiesto se ingeriscano la capsula piuttosto che inalarne il contenuto.

Le capsule devono essere utilizzate esclusivamente con l'inalatore Atectura Breezhaler. Deve essere utilizzato l'inalatore fornito con ogni nuova confezione prescritta.

Atectura Breezhaler deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora. L'applicazione non deve essere eseguita in un momento specifico della giornata.

Le capsule devono essere sempre conservate nel blister per essere protette dall'umidità e dalla luce e devono essere rimosse solo immediatamente prima dell'uso (vedere la sezione «Ulteriori informazioni»).

Successivamente all'inalazione, i pazienti devono sciacquarsi la bocca con acqua senza deglutire.

Se viene saltata un'applicazione, occorre recuperarla il prima possibile. I pazienti devono essere istruiti a non assumere più di una dose al giorno.

Atectura Breezhaler è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a uno dei principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie.

Peggioramento della malattia

Atectura Breezhaler non deve essere usato per trattare i sintomi acuti dell'asma, inclusi gli episodi acuti di broncospasmo, per i quali è richiesto un broncodilatatore a breve durata d'azione. Poiché l'uso crescente di broncodilatatori a breve durata d'azione per alleviare i sintomi suggerisce un deterioramento del controllo, i pazienti devono essere valutati da un medico.

I pazienti non devono interrompere il trattamento con Atectura Breezhaler senza un controllo medico, poiché i sintomi possono ripresentarsi successivamente all'interruzione.

Durante il trattamento con Atectura Breezhaler possono verificarsi effetti collaterali ed esacerbazioni asma-correlati. I pazienti devono essere istruiti a proseguire il trattamento, ma devono essere incoraggiati a consultare un medico se i sintomi dell'asma non sono controllati o peggiorano dopo l'inizio del trattamento con Atectura Breezhaler.

Ipersensibilità

Successivamente all'impiego di Atectura Breezhaler si sono verificate reazioni di ipersensibilità di tipo immediato. Se si verificano segni indicativi di una reazione allergica, in particolare angioedema (difficoltà a respirare o deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso), orticaria o esantema della cute, il trattamento con Atectura Breezhaler deve essere interrotto immediatamente e occorre istituire un trattamento alternativo.

Broncospasmo paradosso

Come per altre terapie inalatorie, la somministrazione di Atectura Breezhaler può provocare broncospasmo paradosso potenzialmente letale. Se si verifica broncospasmo paradosso, Atectura Breezhaler deve essere sospeso immediatamente e deve essere avviato un trattamento alternativo.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Poiché Atectura Breezhaler non è stato studiato in pazienti con BPCO, il suo utilizzo non è raccomandato in tali pazienti.

Effetti degli agonisti beta sul sistema cardiovascolare

Così come altri medicamenti contenenti agonisti beta₂-adrenergici, in alcuni pazienti Atectura Breezhaler può avere un effetto clinicamente significativo sul sistema cardiovascolare, che si manifesta con un aumento della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e/o di altri sintomi. Se si verificano tali effetti, potrebbe essere necessario interrompere il trattamento.

Atectura Breezhaler deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari (malattia coronarica, infarto miocardico acuto, aritmia cardiaca, ipertensione arteriosa), disturbi convulsivi o tireotossicosi e nei pazienti che rispondono in modo insolitamente forte agli agonisti beta₂-adrenergici.

Inoltre, ci sono state segnalazioni secondo cui gli agonisti beta₂-adrenergici possono indurre modifiche elettrocardiografiche, come ad es. appiattimento dell'onda T, prolungamento dell'intervallo QT e depressione del segmento ST. Tuttavia, la rilevanza clinica di tali osservazioni non è nota

(vedere «Proprietà/effetti»). Gli agonisti beta₂-adrenergici a lunga durata d'azione (LABA) o i prodotti di associazione contenenti LABA, come Atectura Breezhaler, devono pertanto essere utilizzati con cautela in pazienti con prolungamento dell'intervallo QT noto o sospetto o che sono in trattamento con medicamenti che influiscono sull'intervallo QT.

Ipokaliemia in caso di somministrazione di agonisti beta

In alcuni pazienti, gli agonisti beta₂-adrenergici possono causare una ipokaliemia pronunciata, che può a sua volta provocare effetti cardiovascolari indesiderati. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede integrazione. Nei pazienti con malattia grave si può verificare un peggioramento dell'ipokaliemia causato dall'ipossia e da trattamenti concomitanti, i quali possono aumentare la suscettibilità alle aritmie cardiache (vedere «Interazioni»).

Negli studi clinici condotti con Atectura Breezhaler, non è stata osservata ipokaliemia clinicamente rilevante alla dose terapeutica raccomandata.

Iperglicemia

L'inalazione di dosi elevate di agonisti beta₂-adrenergici e corticosteroidi può causare un aumento dei livelli di glucosio plasmatico. Nei pazienti affetti da diabete, i livelli di glucosio ematico devono essere attentamente monitorati dopo l'inizio del trattamento con Atectura Breezhaler.

Effetti sistemici dei corticosteroidi

L'assunzione concomitante di Atectura Breezhaler con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere evitata.

Durante la somministrazione di corticosteroidi per inalazione possono verificarsi effetti sistemici, in particolare quando vengono prescritte dosi più elevate per periodi di tempo più lunghi. Tuttavia, la probabilità che si verifichino tali effetti è nettamente inferiore rispetto al trattamento con corticosteroidi orali e può variare tra i singoli pazienti e tra le diverse preparazioni di corticosteroidi.

I possibili effetti sistemici includono la soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), la diminuzione della densità ossea, cataratta e glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR). I corticosteroidi per via inalatoria possono raramente essere associati a disturbi psichici, inclusa iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressione (specialmente nei bambini).

Disturbi della vista:

con l'uso sistemico e topico dei corticosteroidi possono verificarsi disturbi della vista. Se un paziente presenta sintomi come visione offuscata o altri disturbi della vista, occorre considerare il rinvio del paziente a un oftalmologo per la valutazione delle possibili cause; queste includono, tra gli altri, cataratta, glaucoma o malattie rare come ad es. CSCR, segnalate a seguito dell'uso di corticosteroidi sistemici o topici.

Atectura Breezhaler deve essere somministrato con cautela in pazienti con tubercolosi polmonare o in pazienti con infezioni croniche o non trattate.

Infezioni polmonari

Durante l'uso di Atectura Breezhaler sono stati riportati casi di infezioni polmonari.

Sostanze ausiliarie

Atectura Breezhaler contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni associate ad Atectura Breezhaler

L'assunzione concomitante di indacaterolo per inalazione orale e mometasone furoato in condizioni di stato di equilibrio dinamico non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di entrambi i principi attivi nei soggetti volontari.

Non sono stati effettuati studi di interazione specifici con Atectura Breezhaler. Le informazioni sulle possibili interazioni si basano sul potenziale di interazione per ciascuna delle due sostanze attive.

Medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc

Come per altri agonisti beta₂, sussiste il rischio teorico che i medicamenti noti per provocare un prolungamento dell'intervallo QTC possano causare un'interazione farmacodinamica con l'indacaterolo e aumentare il rischio potenziale di aritmie ventricolari. Esempi di tali medicamenti sono determinati antistaminici (ad es. terfenafina, mizolastina), alcuni antiaritmici (ad es. chinidina), fenotiazine, eritromicina, ritonavir e antidepressivi triciclici. La somministrazione concomitante di agenti simpaticomimetici può provocare effetti cardiovascolari indesiderati. La somministrazione di Atectura Breezhaler in pazienti in trattamento con inibitori della monoamino ossidasi (MAO) o antidepressivi triciclici deve essere effettuata con cautela poiché può causare un aumento dell'effetto degli stimolanti β2 sul sistema cardiovascolare. La somministrazione concomitante di L-dopa, L-tiroxina e ossitocina può influire negativamente sulla tolleranza cardiaca ai medicamenti simpaticomimetici β2.

Medicamenti simpaticomimetici

La somministrazione concomitante di altri medicamenti simpaticomimetici (in monoterapia o come parte di una terapia combinata) può provocare il peggioramento degli effetti indesiderati di Atectura Breezhaler (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento ipokaliemico

Il trattamento concomitante con derivati di metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare il possibile effetto ipokaliemico causato dagli agonisti beta₂-adrenergici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Betabloccanti

I betabloccanti possono indebolire o antagonizzare l'effetto degli agonisti beta₂-adrenergici. Pertanto, Atectura Breezhaler non deve essere usato in concomitanza con betabloccanti a meno che il loro uso non sia clinicamente necessario. Laddove necessario, occorre privilegiare i betabloccanti cardioselettivi, sebbene anche questi dovrebbero essere usati con cautela.

Interazione con CYP3A4 e inibitori della glicoproteina P

L'inibizione dei principali componenti coinvolti nella clearance dell'indacaterolo (CYP3A4 e P-gp) o nella clearance del mometasone furoato (CYP3A4) può aumentare l'esposizione sistemica all'indacaterolo o al mometasone furoato.

A causa della bassa concentrazione plasmatica in seguito all'inalazione, eventuali interazioni farmacologiche clinicamente significative con il mometasone furoato sono generalmente improbabili. Tuttavia, in caso di uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, nelfinavir, ritonavir, cobicistat), esiste il rischio di una maggiore esposizione sistemica al mometasone furoato.

Gravidanza

Non sono disponibili dati da studi clinici sull'utilizzo di Atectura Breezhaler o dei suoi singoli componenti (indacaterolo e mometasone furoato) in gravidanza che indichino un rischio correlato al medicamento. La tossicità per la riproduzione è stata riscontrata negli studi sugli animali (vedere «Dati preclinici»). Atectura Breezhaler deve essere utilizzato in gravidanza solo se il beneficio atteso per la paziente giustifica il potenziale rischio per il feto.

Rischio associato alla malattia per la madre e/o l'embrione/il feto

Le donne con asma scarsamente o moderatamente controllata sono a maggior rischio di conseguenze negative perinatali come preeclampsia nella madre e parto prematuro, basso peso alla nascita e corporatura troppo piccola rispetto alla durata della gravidanza nel neonato. Le donne in gravidanza affette da asma devono essere attentamente monitorate e il medicamento aggiustato secondo necessità al fine di garantire un controllo ottimale dell'asma.

Travaglio e parto

Come altri agonisti beta₂-adrenergici, l'indacaterolo può inibire il travaglio a causa dell'effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina.

Allattamento

Non è noto se l'indacaterolo o il mometasone furoato siano escreti nel latte materno o se possano influenzare il bambino allattato al seno o la produzione di latte. Tuttavia, in occasione di studi condotti sugli animali, l'indacaterolo (compresi i suoi metaboliti) e il mometasone furoato sono stati rilevati nel latte (vedere «Dati preclinici»). Altri corticosteroidi per inalazione simili al mometasone furoato vengono escreti nel latte materno. Il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino allattato al seno deve essere considerato unitamente alla necessità clinica di trattamento della madre con Atectura Breezhaler e ai possibili effetti indesiderati di Atectura Breezhaler sul bambino allattato al seno o sulla malattia sottostante della madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici circa gli effetti di Atectura Breezhaler sulla fertilità nell'uomo e nella donna. Gli studi condotti sugli animali non hanno fornito alcuna evidenza di un'influenza dell'indacaterolo o del mometasone furoato sulla fertilità maschile o femminile (vedere «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Atectura Breezhaler si basa sui dati di sicurezza derivanti da tre studi di fase III condotti su un totale di 2497 pazienti adulti e adolescenti affetti da asma, trattati con Atectura Breezhaler 150/80, 150/160 o 150/320 microgrammi una volta al giorno per un massimo di 52 settimane.

L'effetto indesiderato più comune osservato con Atectura Breezhaler era la cefalea.

Tabella di riepilogo degli effetti indesiderati da medicamento osservati durante gli studi clinici

Gli effetti indesiderati (EI) da medicamento sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. La frequenza degli effetti indesiderati da medicamento si basa su uno studio clinico di 52 settimane. All'interno di ciascuna classe per sistemi e organi, gli effetti indesiderati da medicamento sono elencati secondo la frequenza, con gli effetti più frequenti elencati per primi. All'interno di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati da medicamento sono riportati in ordine decrescente per gravità. Inoltre, la classificazione per frequenza degli effetti indesiderati da medicamento si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/<100); raro (da ≥1/10'000 a <1/1000); molto raro (<1/10'000).

Effetti indesiderati da medicamento

Infezioni e infestazioni

Non comune: candidiasi*¹.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità*².

Non comune: angioedema*³.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperglicemia*⁴.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea*⁵.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia*⁶.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dolore orofaringeo*⁷, disfonia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea*⁸, prurito*⁹.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore muscoloscheletrico¹⁰.

Non comune: spasmi di muscolo.

* Indica il raggruppamento dei termini preferiti.

¹ Candidiasi orale, candidiasi orofaringea.

² Eruzione da medicamento, ipersensibilità al medicamento, ipersensibilità, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, esantema pruriginoso, orticaria.

³ Edema allergico, angioedema, gonfiore periorbitale, gonfiore della palpebra.

⁴ Aumento del glucosio ematico, iperglicemia.

⁵ Cefalea, cefalea muscolotensiva.

⁶ Frequenza cardiaca aumentata, tachicardia, tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare.

⁷ Dolore del cavo orale, fastidio orofaringeo, dolore orofaringeo, irritazione della gola, odinofagia.

⁸ Eruzione da medicamento, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa.

⁹ Prurito anale, prurito oculare, prurito nasale, prurito, prurito genitale.

¹⁰ Dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore toracico muscoloscheletrico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

L'esperienza sul sovradosaggio da Atectura Breezhaler negli studi clinici è limitata. In caso di sospetto sovradosaggio si devono istituire misure di supporto generali e si deve iniziare un trattamento sintomatico.

Un sovradosaggio potrà presumibilmente produrre segni, sintomi o effetti collaterali associati agli effetti farmacologici dei singoli componenti (ad es. tachicardia, tremore, palpitazioni, cefalea, nausea, vomito, sonnolenza, aritmie ventricolari, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia, soppressione della funzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene).

Per il trattamento degli effetti beta₂-adrenergici si può considerare l'uso di betabloccanti cardioselettivi, ma solo sotto il controllo di un medico e con estrema cautela, poiché l'uso di betabloccanti adrenergici può provocare broncospasmo. Nei casi gravi, il paziente deve essere ricoverato.

Codice ATC

R03AK14

Meccanismo d'azione

Atectura Breezhaler è una combinazione di indacaterolo, un agonista beta₂-adrenergico a lunga durata d'azione (LABA), e mometasone furoato, un corticosteroide sintetico per inalazione (ICS). In seguito all'inalazione orale, l'indacaterolo agisce localmente come un broncodilatatore sulle vie aeree mentre il mometasone furoato riduce l'infiammazione locale delle vie aeree.

Indacaterolo

L'indacaterolo è un agonista beta₂-adrenergico a lunga durata d'azione indicato per il trattamento con una dose al giorno. Gli effetti farmacologici degli agonisti beta₂-adrenocettori, incluso l'indacaterolo, possono essere almeno in parte attribuibili alla stimolazione dell'adenil ciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione dell'adenosina trifosfato (ATP) in 3', 5'-adenosin monofosfato ciclico (AMP ciclico). I livelli aumentati di AMP ciclico causano il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale.

Sebbene i recettori beta₂-adrenergici siano i recettori adrenergici predominanti nella muscolatura liscia bronchiale, mentre nei cuori umani predominino principalmente i recettori beta₁-adrenergici, i recettori beta₂-adrenergici sono inoltre presenti nel cuore umano, dove costituiscono dal 10% al 50% della totalità dei recettori adrenergici. L'esatta funzione dei recettori beta₂-adrenergici nel cuore non è nota, ma la loro presenza indica la possibilità che gli agonisti beta₂-adrenergici altamente selettivi possano inoltre avere effetti cardiaci.

Mometasone furoato

Il mometasone furoato è un corticosteroide sintetico con elevata affinità per i recettori dei glucocorticoidi e con proprietà antinfiammatorie locali. Studi condotti su pazienti asmatici hanno dimostrato che il mometasone furoato per via inalatoria offre un rapporto favorevole tra effetti polmonari e sistemici. Il meccanismo d'azione del mometasone furoato è probabilmente basato in gran parte sulla sua capacità di inibire il rilascio di mediatori nella cascata infiammatoria. In vitro, il mometasone furoato inibisce il rilascio dei leucotrieni (LT) dai leucociti dei pazienti allergici. Nelle culture cellulari, il mometasone furoato ha dimostrato un'elevata potenza nell'inibire la sintesi e il rilascio delle IL-1, IL-5, IL-6 e del TNFα. Il mometasone furoato inibisce inoltre in modo efficace la produzione di leucotrieni ed è anche un inibitore estremamente efficace della produzione delle citochine Th2 IL-4 e IL-5 prodotte dalle cellule T-CD4+ umane.

Farmacodinamica

I dati clinici supportano l'ipotesi secondo cui la broncodilatazione con indacaterolo, insieme agli effetti antinfiammatori del mometasone furoato, possa portare a un miglioramento della funzionalità polmonare e al controllo dell'asma. Gli studi clinici condotti con Atectura Breezhaler hanno mostrato un miglioramento della funzionalità polmonare confrontando Atectura Breezhaler 150/80, 150/160, 150/320 microgrammi una volta al giorno con mometasone furoato (MF) 200, 400 microgrammi una volta al giorno e 400 microgrammi due volte al giorno e placebo.

Il profilo di risposta farmacodinamica di Atectura Breezhaler è caratterizzato da una rapida insorgenza d'azione entro 5 minuti dalla somministrazione (vedere «Efficacia clinica») e da un effetto duraturo nell'intervallo di somministrazione di 24 ore, come i miglioramenti del volume espiratorio forzato entro il primo secondo (Trough-FEV₁) rispetto al medicamento di confronto 24 ore dopo l'applicazione.

Effetti sull'intervallo QTc

Gli effetti di Atectura Breezhaler sull'intervallo QTc non sono stati valutati in uno studio approfondito sul QT (TQT).

Per il mometasone furoato, non sono note proprietà di prolungamento del QTc. Sulla base di uno studio TQT condotto con indacaterolo in monoterapia, Atectura Breezhaler non dovrebbe aumentare gli intervalli QTc a dosaggi clinici.

Efficacia clinica

Due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco e di diversa durata (PALLADIUM e QUARTZ) hanno valutato la sicurezza e l'efficacia di Atectura Breezhaler in pazienti adulti e adolescenti con asma.

Lo studio PALLADIUM è uno studio registrativo di 52 settimane condotto per confrontare Atectura Breezhaler 150/160 microgrammi una volta al giorno (N=439) e 150/320 microgrammi una volta al giorno (N=445) durante l'utilizzo di Breezhaler con mometasone furoato 400 microgrammi una volta al giorno (N=444) e 800 microgrammi al giorno somministrato come 400 microgrammi due volte al giorno (N=442), rispettivamente. Un terzo braccio di controllo attivo comprendeva soggetti trattati con salmeterolo/fluticasone propionato (SAL/FP) 50/500 microgrammi due volte al giorno (N=446). Tutti i partecipanti allo studio dovevano presentare sintomatologia asmatica ed erano stati trattati con un corticosteroide per inalazione (ICS) con o senza LABA come terapia di mantenimento per almeno 3 mesi prima dell'inizio dello studio. Al momento dello screening iniziale, il 30% dei pazienti aveva avuto una storia di riacutizzazioni nell'anno precedente. All'ingresso nello studio, i trattamenti per l'asma più comunemente riportati erano ICS a dose media ed elevata (27%) o LABA e ICS a basso dosaggio (69%).

L'obiettivo principale dello studio era quello di dimostrare la superiorità di Atectura Breezhaler 150/160 microgrammi una volta al giorno rispetto a MF 400 microgrammi una volta al giorno o di Atectura Breezhaler 150/320 microgrammi una volta al giorno rispetto a MF 400 microgrammi due volte al giorno, misurati in termini di Trough-FEV₁ alla settimana 26.

Il mometasone furoato (MF) 160 (dose media) e 320 (dose elevata) microgrammi contenuto in Atectura Breezhaler una volta al giorno è paragonabile a MF 400 microgrammi una volta al giorno (dose media) e 800 microgrammi (somministrati come 400 microgrammi due volte al giorno, dose elevata) usando un inalatore multidose di polvere secca.

Atectura Breezhaler 150/160 e 150/320 microgrammi una volta al giorno hanno entrambi mostrato miglioramenti statisticamente rilevanti del Trough-FEV₁ alla settimana 26 e del punteggio del Questionario per il Controllo dell'Asma (ACQ-7), rispetto a MF 400 microgrammi una volta e due volte al giorno, rispettivamente (vedere la Tabella 1).

Per informazioni sugli altri endpoint, vedere la Tabella 1 e la Tabella 2.

Funzionalità polmonare e sintomi

Tabella 1: Risultati degli endpoint primari e secondari

* Trough-FEV1: la media di entrambi i valori di FEV1 misurati rispettivamente a 23 ore e 15 minuti e a 23 ore e 45 minuti dopo la dose serale.

** Media della durata del trattamento.

Secondariamente, sono stati misurati anche il picco di flusso espiratorio (PEF) medio al mattino e alla sera, la proporzione di responder ACQ (percentuale di pazienti che hanno raggiunto una differenza minima clinicamente importante (MCID) rispetto al valore basale con ACQ ≥0.5), la percentuale di giorni in cui il medicamento di emergenza non è stato necessario, la percentuale di giorni liberi da sintomi e i risultati a 52 settimane. Anche per questi endpoint secondari sono stati rilevati valori più favorevoli per la combinazione richiesta rispetto al mometasone in monoterapia, in linea con i risultati sopra riportati. Rispetto alla combinazione salmeterolo xinafoato/fluticasone propionato, sono stati osservati valori migliori per Atectura Breezhaler, soprattutto per quanto riguarda le variabili spirometriche.

Le dosi di Atectura Breezhaler da 150/160 e da 150/320 microgrammi una volta al giorno hanno entrambe mostrato riduzioni dei tassi annuali di riacutizzazioni moderate o gravi rispettivamente del 53% e del 35%, rispetto a mometasone furoato (MF) 400 microgrammi una e due volte al giorno. Le riduzioni delle riacutizzazioni gravi sono state rispettivamente del 54% e del 29%.

Analisi aggregata predeterminata

Atectura Breezhaler 150/320 microgrammi una volta al giorno è stato inoltre valutato come comparatore attivo in un altro studio di fase III (IRIDIUM) in cui tutti i soggetti partecipanti presentavano una storia di esacerbazioni dell'asma nell'anno precedente che richiedevano il trattamento con corticosteroidi sistemici. È stata eseguita un'analisi aggregata predeterminata degli studi IRIDIUM e PALLADIUM che ha confrontato Atectura Breezhaler 150/320 µg una volta al giorno con salmeterolo/fluticasone 50/500 µg due volte al giorno in relazione agli endpoint del valore FEV1 di valle e dell'ACQ-7 alla settimana 26 nonché del tasso di esacerbazione annualizzato. L'analisi aggregata ha mostrato che Atectura Breezhaler, rispetto a salmeterolo/fluticasone, ha portato a un miglioramento del valore FEV1 di valle e del punteggio ACQ-7 alla settimana 26.

Insorgenza dell'effetto

Nello studio PALLADIUM, Atectura Breezhaler ha dimostrato la rapida insorgenza degli effetti broncodilatatori entro 5 minuti dall'applicazione.

Lo studio QUARTZ era uno studio di 12 settimane condotto per valutare Atectura Breezhaler 150/80 microgrammi una volta al giorno (N = 398) per inalazione con Breezhaler rispetto a MF 200 microgrammi una volta al giorno (N = 404). Tutti i partecipanti allo studio dovevano presentare i sintomi almeno 1 mese prima dell'inizio dello studio e aver ricevuto una terapia di mantenimento per il trattamento dell'asma con un ICS a basso dosaggio (con o senza LABA). All'ingresso nello studio, i medicamenti per l'asma più comunemente segnalati erano ICS a basso dosaggio (43%) e LABA/ICS a basso dosaggio (56%). L'endpoint primario di questo studio era quello di dimostrare la superiorità di Atectura Breezhaler 150/80 microgrammi una volta al giorno rispetto a MF 200 microgrammi una volta al giorno per il valore del Trough-FEV₁ alla settimana 12.

MF 80 microgrammi (dose bassa) somministrato una volta al giorno utilizzando Atectura Breezhaler è simile a MF 200 microgrammi somministrato una volta al giorno (dose bassa) utilizzando l'inalatore multidose di polvere secca.

Atectura Breezhaler 150/80 microgrammi una volta al giorno ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo del Trough-FEV₁ rispetto al valore basale alla settimana 12 del punteggio del Questionario per il Controllo dell'Asma (ACQ-7), rispetto a MF 200 microgrammi una volta al giorno. Per maggiori informazioni vedere la Tabella 2.

Tabella 2: Risultati degli endpoint primari e secondari nello studio QUARTZ alla settimana 12

* MF: mometasone furoato

** Trough-FEV₁: la media di entrambi i valori di FEV₁, misurati rispettivamente a 23 ore e 15 minuti e a 23 ore e 45 minuti dopo la dose serale.

Assorbimento

Dopo l'inalazione di Atectura Breezhaler, il tempo mediano per raggiungere le concentrazioni massime nel plasma di indacaterolo e mometasone furoato era rispettivamente di circa 15 minuti e 1 ora.

L'esposizione allo stato di equilibrio dinamico a indacaterolo e mometasone furoato a seguito dell'inalazione di Atectura Breezhaler era simile all'esposizione sistemica a seguito dell'inalazione di indacaterolo maleato o mometasone furoato in monoterapia.

Dopo l'inalazione di Atectura Breezhaler, la biodisponibilità assoluta dell'indacaterolo è stimata intorno al 45% mentre quella del mometasone furoato è stimata essere inferiore al 10%.

Indacaterolo

Le concentrazioni di indacaterolo sono aumentate con la somministrazione monogiornaliera ripetuta. Lo stato di equilibrio dinamico è stato raggiunto dopo 12–14 giorni. Il tasso di accumulo medio dell'indacaterolo, ovvero l'AUC nel corso dell'intervallo di 24 ore tra le dosi al giorno 14 rispetto al giorno 1, è risultato essere compreso tra 2.9 e 3.8 con l'inalazione una volta al giorno di dosi comprese tra 75 e 600 microgrammi. L'esposizione sistemica è il risultato dell'assorbimento composito polmonare e gastrointestinale. Il 75% circa dell'esposizione sistemica deriva dall'assorbimento polmonare e il 25% circa dall'assorbimento gastrointestinale.

Mometasone furoato

Le concentrazioni di mometasone furoato sono aumentate con la somministrazione monogiornaliera ripetuta attraverso l'inalatore Breezhaler. Lo stato di equilibrio dinamico è stato raggiunto dopo 12 giorni. Il tasso di accumulo medio del mometasone furoato, ovvero l'AUC_{0–24 h} al giorno 14 rispetto al giorno 1, è risultato essere compreso tra 1.61 e 1.71 dopo l'inalazione una volta al giorno di dosi comprese tra 80 e 320 microgrammi nell'ambito del trattamento con Atectura Breezhaler.

Dopo la somministrazione orale di mometasone furoato, la biodisponibilità sistemica orale assoluta del mometasone furoato è stata stimata essere molto bassa (<2%)

Distribuzione

Indacaterolo

Dopo l'infusione endovenosa, il volume di distribuzione (V_d) dell'indacaterolo è risultato essere compreso tra 2.361 e 2.557 litri, indice di un'estesa distribuzione. Il legame in vitro alle proteine sieriche e plasmatiche nell'uomo era rispettivamente compreso tra il 94.1% e il 95.3% e tra il 95.1% e il 96.2%.

Mometasone furoato

Dopo la somministrazione endovenosa in bolo, il V_d è 332 litri. In vitro, il legame alle proteine è elevato per il mometasone furoato ed è compreso tra il 98% e il 99% per un intervallo di concentrazione tra 5 e 500 ng/ml.

Metabolismo

Indacaterolo

Dopo la somministrazione orale di indacaterolo radiomarcato in uno studio ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione) nell'uomo, l'indacaterolo è stato rilevato nel siero principalmente in forma immodificata. Ciò rappresentava circa un terzo dell'AUC totale correlata al medicamento nelle 24 ore. Il metabolita più comune nel siero era un derivato idrossilato. Ulteriori metaboliti comuni sono stati gli O-glucuronidi fenolici dell'indacaterolo e l'indacaterolo idrossilato. Sono stati inoltre identificati un diastereoisomero del derivato idrossilato, un N-glucuronide dell'indacaterolo e prodotti C- ed N-dealchilati come ulteriori metabiliti.

Studi in vitro hanno dimostrato che UGT1A1 era l'unica isoforma UGT responsabile della conversione dell'indacaterolo in O-glucuronide fenolico. I metaboliti ossidativi sono stati rilevati in incubazioni con CYP1A1, CYP2D6 e CYP3A4 ricombinanti. Il CYP3A4 è considerato essere il principale isoenzima responsabile dell'idrossilazione dell'indacaterolo. Ulteriori studi in vitro hanno indicato che l'indacaterolo è un substrato a bassa affinità per la pompa di efflusso P-gp.

In vitro l'isoforma UGT1A1 è la maggiore responsabile della clearance metabolica dell'indacaterolo. Tuttavia, come mostrato in uno studio clinico in popolazioni con diversi genotipi di UGT1A1, l'esposizione sistemica a indacaterolo non è significativamente influenzata dal genotipo UGT1A1.

Mometasone furoato

La percentuale della dose inalata di mometasone furoato che viene deglutita e assorbita nel tratto gastrointestinale viene quasi completamente metabolizzata in metaboliti multipli. Nel plasma non sono rilevabili metaboliti principali. Nei microsomi del fegato dell'uomo, il mometasone furoato è metabolizzato dal CYP3A4.

Eliminazione

Indacaterolo

Negli studi clinici che prevedevano la raccolta delle urine, la quantità di indacaterolo escreto immodificato nelle urine era generalmente inferiore al 2% della dose. La clearance renale dell'indacaterolo era in media compresa tra 0.46 e 1.20 l/h. Rispetto alla clearance sierica dell'indacaterolo, compresa tra 18.8 e 23.3 l/h, la clearance renale svolge chiaramente un ruolo secondario nell'eliminazione dell'indacaterolo disponibile a livello sistemico (dal 2 al 6% circa della clearance sistemica).

In uno studio ADME sull'uomo con indacaterolo somministrato per via orale, l'escrezione fecale è risultata preponderante rispetto all'escrezione urinaria. L'indacaterolo è stato escreto principalmente attraverso le feci umane come sostanza di origine immodificata (il 54% della dose) e, in misura minore, sotto forma di metaboliti idrossilati di indacaterolo il (23% della dose). Il bilancio di massa è stato completato con un recupero ≥90% della dose negli escreti.

Le concentrazioni sieriche di indacaterolo sono diminuite in modo multifasico con un'emivita terminale media compresa tra 45.5 e 126 ore. L'emivita effettiva, calcolata in base all'accumulo di indacaterolo dopo la somministrazione di dosi ripetute, è risultata essere compresa tra 40 e 52 ore. L'emivita era inoltre congruente con il tempo osservato per il raggiungimento dello stato di equilibrio dinamico, pari a circa 12–14 giorni.

Mometasone furoato

Dopo la somministrazione endovenosa di bolo, l'emivita terminale del mometasone furoato T_1/2 era pari a circa 4.5 ore. Una dose radiomarcata inalata oralmente è escreta principalmente nelle feci (74%) e in misura inferiore nelle urine (8%).

Linearità/non linearità

Dopo la somministrazione di dosi singole e multiple di Atectura Breezhaler 150/80 e 150/320 microgrammi in volontari sani, l'esposizione sistemica del mometasone furoato è aumentata in modo proporzionale alla dose. Un aumento meno proporzionale dell'esposizione sistemica allo stato di equilibrio dinamico è stato riscontrato nei pazienti asmatici per intervalli di dose da 150/80 a 150/320 microgrammi. Non sono stati condotti studi di proporzionalità delle dosi per l'indacaterolo poiché è stato utilizzato un solo dosaggio per tutte le formulazioni di Atectura Breezhaler.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Un'analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti asmatici in seguito all'inalazione di Atectura Breezhaler non ha indicato alcun effetto significativo dell'età, del genere, del peso, dello stato di fumatore, della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) stimata al basale e del FEV₁ al basale sull'esposizione sistemica a indacaterolo e mometasone furoato.

Disturbi della funzionalità epatica

L'effetto di indacaterolo/mometasone furoato non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Tuttavia, sono stati condotti studi con i componenti somministrati in monoterapia.

Indacaterolo: nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non si sono registrate variazioni significative nella C_max o nell'AUC dell'indacaterolo. Non sono state riportate differenze nel legame con le proteine tra pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e volontari sani di controllo. Non sono disponibili dati sui pazienti con compromissione epatica grave.

Mometasone furoato: non sono attualmente disponibili dati significativi in merito.

Disturbi della funzionalità renale

A causa della minore importanza dell'escrezione attraverso il tratto urinario nell'eliminazione totale dell'indacaterolo e del mometasone furoato dall'organismo, gli effetti della compromissione della funzionalità renale sull'esposizione sistemica non sono stati studiati.

Pazienti pediatrici (al di sotto dei 12 anni)

Atectura Breezhaler può essere somministrato nei bambini e negli adolescenti (dai 12 anni in su) alla stessa dose degli adulti. La sicurezza e l'efficacia di Atectura Breezhaler nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite.

Gruppi etnici

Non ci sono state differenze importanti nell'esposizione sistemica (AUC) per nessuna delle due sostanze tra i partecipanti allo studio di origine giapponese o bianca/europea. Non sono disponibili dati farmacocinetici sufficienti per altri gruppi etnici.

Associazione di indacaterolo e mometasone furoato

Durante gli studi di tossicità per inalazione a 13 settimane, i risultati sono stati principalmente attribuibili al componente mometasone furoato e hanno mostrato gli effetti farmacologici tipici dei glucocorticoidi. Frequenza cardiaca elevata e lesioni miocardiche associate all'indacaterolo sono state osservate nei cani in seguito alla somministrazione di indacaterolo/mometasone furoato o indacaterolo in monoterapia.

La combinazione di indacaterolo e mometasone furoato non è stata ancora studiata negli animali gravidi.

Indacaterolo

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione, i dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Gli effetti cardiovascolari attribuibili alle proprietà beta₂-agonistiche dell'indacaterolo hanno incluso tachicardia, aritmia cardiaca (aritmie) e lesioni miocardiche nel cane. Durante uno studio di tossicità cronica nei cani, sono stati riscontrati livelli aumentati di creatinina nel sangue, ma né questo né qualsiasi altro studio hanno fornito ulteriori evidenze di variazioni nella funzionalità renale. Nei roditori è stata osservata una lieve irritazione della cavità nasale e della laringe.

Poiché tali risultati sono stati osservati solo a concentrazioni sufficientemente superiori alle concentrazioni massime utilizzate negli esseri umani, la loro rilevanza per l'uso clinico è scarsa.

Mutagenicità e cancerogenicità

Studi di genotossicità non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale mutageno o clastogenico.

La cancerogenicità è stata studiata in uno studio di due anni condotto sui ratti e uno di sei mesi condotto sui topi transgenici.

Nei ratti, il trattamento per tutta la vita ha determinato un aumento dell'incidenza di leiomiomi ovarici benigni e iperplasia focale della muscolatura liscia ovarica a dosi circa 30 volte superiori alla dose giornaliera di 150 µg per l'uomo (in base all'AUC0–24h). L'aumento dell'incidenza dei leiomiomi nel tratto genitale delle femmine di ratto è stato riscontrato in modo simile con altri agonisti beta₂-adrenergici. Non sono stati osservati segni di tumorigenicità nei topi emizigoti CB6F1/TgrasH2 dopo la somministrazione orale di indacaterolo per 26 settimane a una dose circa 103 volte superiore alla dose di 150 µg usata dai pazienti una volta al giorno (in base all'AUC0–24h).

Tossicità per la riproduzione

L'indacaterolo non si è dimostrato teratogeno nei ratti o nei conigli in seguito alla somministrazione sottocutanea. In uno studio condotto sui conigli dopo la somministrazione sottocutanea di indacaterolo, gli effetti indesiderati sulla gravidanza e sullo sviluppo embriofetale sono stati dimostrati solo a dosi superiori a 500 volte l'inalazione giornaliera di 150 microgrammi nell'uomo (in base all'AUC_0–24h). Sebbene l'indacaterolo non abbia avuto alcun effetto sulla fertilità generale in uno studio sulla capacità riproduttiva nei ratti, in uno studio sullo sviluppo peri- e post-natale si è osservata una diminuzione delle gravidanze nella progenie F1. L'indacaterolo è stato rilevato nel latte di ratti in allattamento.

Mometasone furoato

In studi condotti sulla riproduzione in topi, ratti e conigli gravidi, il mometasone furoato ha causato un aumento delle malformazioni fetali e una diminuzione del tasso di sopravvivenza e della crescita fetale. La combinazione di indacaterolo e mometasone furoato non è stata ancora studiata negli animali gravidi.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Tutti gli effetti descritti sono tipici della classe dei principi attivi glucocorticoidi e sono correlati ad un eccessivo effetto farmacologico dei glucocorticoidi.

Mutagenicità e cancerogenicità

Come altri glucocorticoidi, il mometasone ha mostrato un potenziale clastogenico in vitro ad alte concentrazioni, ma dato il numero totale di test in vitro e in vivo effettuati, non si prevedono effetti mutagenici a dosi terapeuticamente rilevanti.

In studi di cancerogenicità su topi e ratti, il mometasone furoato per inalazione non ha mostrato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza dei tumori.

Tossicità per la riproduzione

Come altri glucocorticoidi, il mometasone furoato è risultato essere teratogeno nei roditori e nei conigli. Gli effetti osservati sono stati ernia ombelicale nei ratti, palatoschisi nei topi e agenesia della colecisti, ernia ombelicale e zampe frontali flesse nei conigli. Sono inoltre state osservate diminuzioni nell'aumento del peso corporeo nella madre, effetti sulla crescita fetale (peso fetale più basso e/o ritardo dell'ossificazione) in ratti, conigli e topi nonché una riduzione del tasso di sopravvivenza dei cuccioli nei topi. Negli studi sulla capacità riproduttiva, il mometasone furoato somministrato per via sottocutanea alla dose di 15 µg/kg ha prolungato la gestazione e reso difficoltoso il travaglio, con riduzione della sopravvivenza dei cuccioli nonché del peso corporeo. Il mometasone furoato è stato rilevato nel latte di ratti in allattamento. Non è stata rilevata alcuna influenza sulla fertilità.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Conservare il blister contenente le capsule nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità. Estrarre le capsule dalla confezione solo immediatamente prima dell'uso.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni sulla corretta somministrazione/sul corretto utilizzo del prodotto: vedere «Posologia/impiego». Le istruzioni per l'uso dettagliate sono disponibili nell'informazione destinata ai pazienti.

67597 (Swissmedic).

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz.

Agosto 2020.