ENERZAIR BREEZHALER inha 150/50/160mcg

Principi attivi

Indacaterolo sotto forma di indacaterolo acetato, glicopirronio sotto forma di glicopirronio bromuro, mometasone‑17 furoato

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato 24.6 mg, magnesio stearato

Forma farmaceutica

Capsule rigide contenenti polvere per inalazione.

Enerzair Breezhaler capsule rigide da 150/50/160 µg: capsule con parte superiore trasparente verde e parte inferiore incolore trasparente, contenenti una polvere bianca-biancastra. Sulla parte inferiore della capsula è stampato in nero il codice prodotto “IM150‑50‑160” sopra due bande nere, sulla parte superiore della capsula è stampato in nero il logo aziendale incorniciato da tre bande nere.

Quantità di principio attivo

Enerzair Breezhaler capsule rigide da 150/50/160 µg: ciascuna capsula contiene 150 µg di indacaterolo come acetato, 50 µg di glicopirronio come bromuro e 160 µg di mometasone furoato. Ciascuna dose somministrata (ossia la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore) da 150/50/160 µg corrisponde a 114 µg di indacaterolo, 46 µg di glicopirronio e 136 µg di mometasone furoato.

Enerzair Breezhaler è indicato come trattamento di mantenimento dell'asma e per il miglioramento della funzionalità polmonare in pazienti adulti la cui asma non è adeguatamente controllata da una combinazione di mantenimento di un beta₂-agonista a lunga durata d'azione e di un corticosteroide per inalazione.

L'inalazione del contenuto di una capsula di Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg una volta al giorno è raccomandata nei pazienti asmatici che richiedono una combinazione di un beta₂‑agonista a lunga durata d'azione e di un corticosteroide per inalazione.

Il medico prescrittore deve tenere presente che nei pazienti asmatici l'effetto di 160 µg di mometasone furoato contenuti nella forma farmaceutica di Enerzair Breezhaler è più o meno paragonabile a quello di 800 µg di mometasone furoato nella forma farmaceutica di Asmanex^® Twisthaler^®, precedentemente omologato anche in Svizzera.

Generalmente, i pazienti avvertono un miglioramento della funzionalità polmonare entro 5 minuti dopo la somministrazione di Enerzair Breezhaler. Tuttavia, il paziente deve essere informato sulla necessità di usare regolarmente il medicamento su base quotidiana per mantenere il controllo dei sintomi dell'asma e di proseguire il trattamento anche in assenza di sintomi.

Se nell'intervallo tra due somministrazioni compaiono i sintomi dell'asma, per un sollievo immediato è necessario un beta₂-agonista a breve durata d'azione.

I pazienti devono essere valutati periodicamente da un medico in modo che ricevano sempre mometasone in combinazione adeguata. La combinazione può essere modificata solo su indicazione del medico, tenendo presente che si deve utilizzare sempre la combinazione/dose più bassa sufficiente per mantenere un controllo efficace della sintomatologia.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Non sono disponibili dati sull'uso di Enerzair Breezhaler in pazienti con compromissione epatica grave. A causa del metabolismo epatico del mometasone, occorre prevedere una maggiore esposizione. Pertanto, Enerzair Breezhaler deve essere impiegato in tali pazienti solo se i benefici attesi sono superiori al rischio potenziale (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale grave o in quelli dializzati in stadio terminale, Enerzair Breezhaler deve essere impiegato solo se i benefici attesi sono superiori al rischio potenziale (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/Effetti»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Enerzair Breezhaler nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore a 65 anni (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»).

Modo di somministrazione

Esclusivamente per uso inalatorio. Le capsule di Enerzair Breezhaler non devono essere ingerite.

Il paziente deve essere istruito su come assumere correttamente il medicamento. Ai pazienti che non avvertono un miglioramento della respirazione si deve chiedere se ingeriscano la capsula invece di inalarne il contenuto.

Le capsule devono essere utilizzate esclusivamente con l'inalatore Enerzair Breezhaler fornito con ciascuna nuova prescrizione.

Enerzair Breezhaler deve essere utilizzato ogni giorno alla stessa ora. L'applicazione non deve essere eseguita in un momento specifico della giornata.

Le capsule devono essere sempre conservate nel blister per proteggerle dall'umidità e dalla luce e devono essere estratte solo immediatamente prima dell'uso (vedere la sezione «Ulteriori informazioni»).

Dopo l'inalazione, il paziente deve sciacquarsi la bocca con acqua senza deglutire.

Se si dimentica di inalare una dose, l'applicazione deve essere recuperata il prima possibile. Il paziente deve essere istruito a non assumere più di una dose al giorno.

Enerzair Breezhaler è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a uno dei principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie.

Peggioramento della malattia

Enerzair Breezhaler non deve essere usato per trattare i sintomi acuti dell'asma, inclusi eventuali episodi acuti di broncospasmo, per i quali è richiesto un broncodilatatore a breve durata d'azione. L'aumento dell'uso di broncodilatatori a breve durata d'azione per alleviare i sintomi indica un peggioramento del quadro patologico e richiede una rivalutazione del paziente da parte di un medico.

Il paziente non deve interrompere il trattamento con Enerzair Breezhaler senza un controllo medico, poiché i sintomi possono ripresentarsi successivamente all'interruzione.

Durante il trattamento con Enerzair Breezhaler possono manifestarsi effetti collaterali asma-correlati ed esacerbazioni asmatiche. Il paziente deve essere istruito a proseguire il trattamento e a consultare un medico in caso di mancato controllo, o peggioramento, dei sintomi dell'asma dopo l'inizio del trattamento con Enerzair Breezhaler.

Ipersensibilità

Dopo l'uso di Enerzair Breezhaler sono state segnalate reazioni di ipersensibilità immediate. Se si verificano segni indicativi di una reazione allergica, in particolare angioedema (difficoltà a respirare o deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso), orticaria o eruzione cutanea, il trattamento con Enerzair Breezhaler deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa.

Broncospasmo paradosso

Come per altre terapie inalatorie, la somministrazione di Enerzair Breezhaler può provocare broncospasmo paradosso potenzialmente letale. Se questo si verifica, Enerzair Breezhaler deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

L'impiego di Enerzair Breezhaler in pazienti con BPCO non è stato studiato; pertanto, non se ne consiglia l'uso in tali pazienti.

Effetti dei beta agonisti sul sistema cardiovascolare

Così come altri medicamenti contenenti agonisti beta₂‑adrenergici, Enerzair Breezhaler può produrre in alcuni pazienti effetti cardiovascolari clinicamente significativi, che si manifestano con incremento della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e/o altri sintomi. Se tali effetti si verificano, può essere necessario sospendere il trattamento.

Enerzair Breezhaler deve essere usato con cautela nei pazienti cardiopatici (coronaropatia, infarto miocardico acuto, aritmie cardiache, ipertensione), disturbi convulsivi o tireotossicosi e nei pazienti che rispondono in modo insolitamente forte agli agonisti beta₂‑adrenergici.

Inoltre, gli agonisti beta₂‑adrenergici possono indurre alterazioni dell'ECG, come appiattimento dell'onda T, prolungamento dell'intervallo QT e depressione del segmento ST, il cui significato clinico non è noto (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»).

Gli agonisti beta₂‑adrenergici a lunga durata d'azione (LABA), o i prodotti di combinazione contenenti LABA come Enerzair Breezhaler, devono pertanto essere utilizzati con cautela in pazienti con prolungamento dell'intervallo QT noto o sospetto o che sono in trattamento con medicamenti che hanno effetti sull'intervallo QT.

Ipokaliemia con beta agonisti

In alcuni pazienti, gli agonisti beta₂‑adrenergici possono indurre una significativa ipokaliemia che a sua volta può potenzialmente provocare effetti cardiovascolari indesiderati. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede integrazione. Nei pazienti con malattia grave, l'ipokaliemia può essere accentuata da ipossia e da trattamenti concomitanti, i quali possono aumentare la suscettibilità alle aritmie cardiache (vedere la sezione «Interazioni»).

Negli studi clinici condotti con Enerzair Breezhaler, non è stata osservata ipokaliemia clinicamente rilevante alla dose terapeutica raccomandata.

Iperglicemia

L'inalazione di dosi elevate di agonisti beta₂‑adrenergici e corticosteroidi può causare un aumento della glicemia. Nei pazienti diabetici, i livelli ematici della glicemia devono essere controllati con maggiore attenzione dopo l'inizio del trattamento con Enerzair Breezhaler.

Effetto anticolinergico correlato al glicopirronio

Come altri anticolinergici, Enerzair Breezhaler deve essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso o con ritenzione urinaria.

Il paziente deve essere informato riguardo ai segni e sintomi del glaucoma acuto ad angolo chiuso e deve essere istruito a interrompere Enerzair Breezhaler e rivolgersi immediatamente al medico, se si manifesta uno qualsiasi di questi segni o sintomi.

Pazienti con compromissione renale grave

Nei pazienti con compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 30 ml/min/1.73 m²), compresi quelli dializzati, Enerzair Breezhaler deve essere impiegato solo se i benefici attesi sono superiori al rischio potenziale (vedere la rubrica «Proprietà/Effetti»).

Effetti sistemici dei corticosteroidi

La somministrazione concomitante di Enerzair Breezhaler con potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitata.

Durante la somministrazione di corticosteroidi per inalazione possono verificarsi effetti sistemici, in particolare quando vengono prescritte dosi elevate per periodi prolungati. Tuttavia, la probabilità che tali effetti si verifichino è nettamente più bassa rispetto al trattamento con corticosteroidi orali e può variare nei singoli pazienti e tra i diversi corticosteroidi.

I possibili effetti sistemici includono soppressione dell'asse ipotalamo‑ipofisi‑surrene (HPA), diminuzione della densità ossea, cataratta e glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR). In casi rari, i corticosteroidi per via inalatoria possono essere associati a disturbi psichici, tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (soprattutto nei bambini).

Disturbi della vista

Con l'uso di corticosteroidi sistemici e topici possono manifestarsi disturbi visivi. Se un paziente presenta sintomi come visione offuscata o altri disturbi della vista, occorre considerare il rinvio del paziente a un oculista per la valutazione delle possibili cause; queste includono, tra gli altri, cataratta, glaucoma o malattie rare come ad es. la CSCR, che sono state segnalate secondariamente all'uso di corticosteroidi sistemici o topici.

Enerzair Breezhaler deve essere somministrato con cautela in pazienti con tubercolosi polmonare o in pazienti con infezioni croniche o non trattate.

Infezioni polmonari

Durante il trattamento con Enerzair Breezhaler sono stati riportati casi di infezioni polmonari.

Sostanze ausiliarie

Enerzair Breezhaler contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni associate a Enerzair Breezhaler

La somministrazione concomitante di indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato per inalazione orale alle condizioni di equilibrio dinamico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica dei singoli principi attivi nei soggetti volontari.

Non sono stati condotti studi specifici di interazione su Enerzair Breezhaler. Le informazioni sulle possibili interazioni si basano sul potenziale di interazione di ciascuno dei principi attivi.

Medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc

Come per altri agonisti beta₂‑adrenergici, sussiste il rischio teorico che i medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc possano causare un'interazione farmacodinamica con l'indacaterolo

e aumentare il rischio di aritmia ventricolare. Esempi di tali medicamenti sono determinati antistaminici (ad es. terfenadina, mizolastina), alcuni antiaritmici (ad es. chinidina), fenotiazine, eritromicina, ritonavir e antidepressivi triciclici. La somministrazione concomitante di agenti simpaticomimetici può indurre effetti cardiovascolari indesiderati. La somministrazione di Enerzair Breezhaler in pazienti in trattamento con inibitori della monoamino ossidasi (MAO) o antidepressivi triciclici richiede cautela per il possibile potenziamento dell'effetto dei beta₂‑agonisti sul sistema cardiovascolare.

La somministrazione concomitante di L‑dopa, L‑tiroxina e ossitocina può influire negativamente sulla tolleranza cardiaca ai beta₂‑simpaticomimetici.

Simpaticomimetici

La somministrazione concomitante di altri simpaticomimetici (in monoterapia o nell'ambito di una combinazione) potrebbe potenziare gli effetti indesiderati di Enerzair Breezhaler (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento ipokaliemico

Il trattamento concomitante con derivati della metilxantina, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare il possibile effetto ipokaliemico degli agonisti beta₂‑adrenergici (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Betabloccanti

I betabloccanti possono indebolire o antagonizzare l'effetto degli agonisti beta₂‑adrenergici. Enerzair Breezhaler non deve quindi essere somministrato insieme a betabloccanti, a meno che ciò non sia strettamente necessario. Laddove richiesto, occorre privilegiare i betabloccanti cardioselettivi, sebbene anche questi debbano essere somministrati con cautela.

Interazione con inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P

L'inibizione dei principali responsabili della clearance dell'indacaterolo (CYP3A4 e P‑gp) o del mometasone furoato (CYP3A4) può aumentare fino a due volte l'esposizione sistemica di indacaterolo o di mometasone furoato.

Alla luce della bassa concentrazione plasmatica raggiunta dopo l'inalazione, interazioni clinicamente significative di altri medicamenti con il mometasone furoato sono generalmente improbabili. Tuttavia, sussiste il rischio che l'esposizione sistemica al mometasone furoato possa aumentare in caso di uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, nelfinavir, ritonavir, cobicistat).

Cimetidina o altri inibitori del trasporto di cationi organici

In uno studio clinico su volontari sani, la cimetidina, un inibitore del trasporto di cationi organici che si ritiene intervenga nell'escrezione renale del glicopirronio, ha indotto un aumento del 22% dell'esposizione totale (AUC) al glicopirronio e una diminuzione del 23% della clearance renale. Tenuto conto dell'entità di tali alterazioni, la somministrazione concomitante di glicopirronio e cimetidina o altri inibitori del trasporto di cationi organici non lascia prevedere interazioni clinicamente significative.

Altri antimuscarinici (anticolinergici) a lunga durata d'azione e agonisti beta₂‑adrenergici a lunga durata d'azione

La somministrazione concomitante di Enerzair Breezhaler con altri medicamenti contenenti antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione o agonisti beta₂‑adrenergici a lunga durata d'azione non è stata studiata e non è raccomandata, poiché può potenziare le reazioni avverse (vedere le rubriche «Effetti indesiderati» e «Posologia eccessiva»).

Gravidanza

Non sono disponibili dati da studi clinici sull'utilizzo di Enerzair Breezhaler o dei suoi singoli principi attivi (indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato) in gravidanza per stabilire se sussista un rischio correlato al trattamento. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Enerzair Breezhaler deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio atteso per la paziente giustifica il potenziale rischio per il feto.

Rischio associato alla malattia per la madre e/o per l'embrione/il feto

Le donne con asma scarsamente o moderatamente controllata sono a maggior rischio di effetti collaterali perinatali come preeclampsia per la madre e parto prematuro, basso peso alla nascita e corporatura troppo piccola rispetto all'età gestazionale per il neonato. Le donne in gravidanza asmatiche devono essere tenute sotto rigorosa sorveglianza e il medicamento deve essere aggiustato secondo necessità al fine di garantire un controllo ottimale dell'asma.

Travaglio e parto

Informazioni sull'indacaterolo

Come altri agonisti beta₂‑adrenergici, anche l'indacaterolo può inibire il travaglio a causa dell'effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina.

Informazioni sul glicopirronio

Nelle donne in gravidanza sottoposte a taglio cesareo, la concentrazione plasmatica di glicopirronio a livello della vena ombelicale [0.28 (0.25) ng/ml] e dell'arteria ombelicale [0.18 (0.11) ng/ml] 86 minuti dopo una singola iniezione intramuscolare di 0.006 mg/kg di glicopirronio bromuro è risultata modesta (clinicamente non significativa).

Allattamento

Non è noto se l'indacaterolo, il glicopirronio o il mometasone furoato siano escreti nel latte materno o se possano avere effetti sul bambino allattato o la produzione di latte materno. Tuttavia, in occasione di studi sugli animali, indacaterolo (compresi i suoi metaboliti), glicopirronio e mometasone furoato sono stati rilevati nel latte (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Altri corticosteroidi per inalazione simili al mometasone furoato sono escreti nel latte materno.

Si devono valutare il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino allattato, il beneficio clinico del trattamento con Enerzair Breezhaler per la madre e i possibili effetti indesiderati di Enerzair Breezhaler per il bambino allattato o per la malattia sottostante della madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici circa l'effetto di Enerzair Breezhaler sulla fertilità maschile e femminile. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcuna influenza di indacaterolo, glicopirronio o mometasone furoato sulla fertilità maschile o femminile (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Enerzair Breezhaler si basa su uno studio di fase III condotto su un totale di 1233 pazienti asmatici adulti trattati con Enerzair Breezhaler 150/50/80 o 150/50/160 µg una volta al giorno per un massimo di 52 settimane.

L'effetto indesiderato più comune osservato con Enerzair Breezhaler è stato la cefalea.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati (EI) associati al medicamento sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. La frequenza degli effetti indesiderati associati al medicamento si basa su uno studio clinico di 52 settimane. All'interno di ciascuna classe sistemica organica, gli effetti indesiderati associati al medicamento sono elencati per frequenza, a partire da quelli più comuni. All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati associati al medicamento sono riportati in ordine decrescente di gravità. Inoltre, per ogni effetto indesiderato, la corrispondente categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1000 a < 1/100); raro (da ≥1/10 000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000).

Effetti indesiderati

Infezioni ed infestazioni

Comune: candidosi*¹, infezione delle vie urinarie*²

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità*³

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperglicemia*⁴

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea*⁵

Patologie cardiache

Comune: tachicardia*⁶

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dolore orofaringeo*⁷, tosse, disfonia

Patologie gastrointestinali

Comune: gastroenterite*⁸, bocca secca*⁹

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea*¹⁰

Non comune: prurito*¹¹

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore muscoloscheletrico*¹², crampo muscolare

Patologie renali e urinarie

Non comune: disuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre

*Indica il raggruppamento di termini preferiti.

¹ Candidosi orale, candidosi orofaringea.

² Batteriuria asintomatica, batteriuria, cistite, uretrite, infezione delle vie urinarie, infezione virale delle vie urinarie.

³ Eruzione da medicamenti, ipersensibilità ai medicamenti, ipersensibilità, eruzione cutanea, esantema pruriginoso, orticaria.

⁴ Aumento del glucosio ematico, iperglicemia.

⁵ Cefalea, cefalea muscolotensiva.

⁶ Tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare, tachicardia.

⁷ Dolore del cavo orale, fastidio orofaringeo, dolore orofaringeo, irritazione della gola, irritazione della gola.

⁸ Gastrite cronica, enterite, gastrite, gastroenterite, infiammazione gastrointestinale.

⁹ Bocca secca, gola secca.

¹⁰ Eruzione da medicamenti, eruzione cutanea, esantema papulare, esantema pruriginoso.

¹¹ Prurito oculare, prurito, prurito genitale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

L'esperienza con il sovradosaggio di Enerzair Breezhaler negli studi clinici è limitata. In caso di sospetto sovradosaggio si devono istituire misure di supporto generali e si deve iniziare un trattamento sintomatico.

Un sovradosaggio potrà presumibilmente produrre segni, sintomi o effetti collaterali associati agli effetti farmacologici dei singoli componenti [ad es. tachicardia, tremore, palpitazioni, cefalea, nausea, vomito, sonnolenza, aritmie ventricolari, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia, ipertensione intraoculare (provoca dolore, disturbi della vista o arrossamento dell'occhio), stipsi, difficoltà di evacuazione, soppressione della funzionalità dell'asse ipotalamo‑ipofisi‑surrene]. Per il trattamento degli effetti beta₂‑adrenergici si può considerare l'uso di betabloccanti cardioselettivi, ma solo sotto il controllo di un medico e con estrema cautela, poiché l'uso di betabloccanti beta₂‑adrenergici può provocare broncospasmo. Nei casi gravi, il paziente deve essere ricoverato.

Codice ATC

R03AL12

Meccanismo d'azione

Enerzair Breezhaler è una combinazione di indacaterolo, un agonista beta₂‑adrenergico a lunga durata d'azione (LABA), glicopirronio, un antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d'azione (LAMA) e mometasone furoato, un corticosteroide sintetico per inalazione (ICS). Quando somministrati per inalazione orale, indacaterolo e glicopirronio agiscono localmente, con meccanismi d'azione differenti, come broncodilatatori sulle vie aeree, mentre il mometasone furoato riduce l'infiammazione locale a livello polmonare.

Indacaterolo

L'indacaterolo è un agonista beta₂‑adrenergico a lunga durata d'azione indicato per il trattamento con una dose al giorno. Gli effetti farmacologici degli agonisti dei beta₂‑adrenocettori, incluso l'indacaterolo, possono essere almeno in parte attribuibili alla stimolazione dell'adenil ciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione dell'adenosina trifosfato (ATP) in 3', 5'‑adenosin monofosfato ciclico (AMP ciclico). L'aumento dei livelli di AMP ciclico induce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale.

Sebbene nell'uomo i recettori beta₂‑adrenergici siano i recettori adrenergici predominanti nella muscolatura liscia bronchiale e i recettori beta₁‑adrenergici siano prevalenti a livello cardiaco, i recettori beta₂‑adrenergici sono presenti anche a livello cardiaco, dove costituiscono dal 10% al 50% della totalità dei recettori adrenergici. L'esatta funzione dei recettori beta₂‑adrenergici a livello cardiaco non è nota, ma la loro presenza indica la possibilità che anche agonisti beta₂‑adrenergici altamente selettivi possano avere effetti cardiaci.

Glicopirronio

Il glicopirronio è un antagonista del recettore muscarinico (anticolinergico) a lunga durata d'azione. Il glicopirronio agisce bloccando l'azione broncocostrittrice dell'acetilcolina sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree, dilatando in questo modo le vie aeree. Nell'uomo, dei cinque sottotipi noti di recettori muscarinici (M1‑5), solo i sottotipi M1‑3 presentano una funzione fisiologica definita a livello polmonare. Il glicopirronio bromuro è un antagonista ad alta affinità di questi tre sottotipi di recettori muscarinici. Negli studi di legame competitivo, ha dimostrato una selettività 4–5 volte maggiore per i recettori umani M3 e M1 rispetto ai recettori umani M2. Ha una rapida insorgenza d'azione, come dimostrato dai parametri cinetici di associazione/dissociazione dei recettori e dalla rapida insorgenza di azione dopo inalazione osservati negli studi clinici. La lunga durata d'azione può essere parzialmente attribuita alla persistente concentrazione di principio attivo nei polmoni, come indicato dalla prolungata emivita di eliminazione terminale di glicopirronio dopo inalazione con l'inalatore rispetto all'emivita dopo somministrazione endovenosa (vedere la rubrica «Farmacocinetica - Eliminazione»).

Mometasone furoato

Il mometasone furoato è un corticosteroide sintetico con elevata affinità per i recettori dei glucocorticoidi e con proprietà antinfiammatorie locali. Studi condotti su pazienti asmatici hanno dimostrato che il mometasone furoato per via inalatoria offre un rapporto favorevole tra azione a livello polmonare e sistemico. Il meccanismo d'azione del mometasone furoato si basa probabilmente per lo più sulla sua capacità di inibire il rilascio di mediatori nella cascata infiammatoria. In vitro, il mometasone furoato inibisce il rilascio dei leucotrieni (LT) dai leucociti dei pazienti allergici. Nelle culture cellulari, il mometasone furoato si è dimostrato altamente efficace nell'inibire la sintesi e il rilascio di IL‑1, IL‑5, IL‑6 e di TNFα. È inoltre un potente inibitore della produzione di leucotrieni ed è anche un inibitore estremamente efficace della produzione di citochine Th2, IL‑4 e IL‑5 prodotte dalle cellule T‑CD4+ umane.

Farmacodinamica

I dati clinici supportano l'ipotesi secondo cui la broncodilatazione complementare con indacaterolo e glicopirronio, in sinergia con gli effetti antinfiammatori del mometasone furoato, possa favorire il miglioramento della funzionalità polmonare e il controllo dell'asma. Il programma di sviluppo clinico di indacaterolo/glicopirronio/mometasone furoato ha evidenziato una migliore funzionalità polmonare, quando Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg una volta al giorno e 150/50/160 µg una volta al giorno sono stati confrontati con salmeterolo/fluticasone 50/500 µg due volte al giorno, indacaterolo/mometasone furoato 150/160 e 150/320 µg una volta al giorno e placebo.

Il profilo dose‑effetto farmacodinamico di Enerzair Breezhaler è caratterizzato da una rapida insorgenza d'azione, entro 5 minuti dalla somministrazione (vedere la rubrica «Efficacia clinica») e un effetto mantenuto durante l'intero intervallo di somministrazione di 24 ore.

Effetti sull'intervallo QTc

Gli effetti di Enerzair Breezhaler sull'intervallo QTc non sono stati valutati in uno studio approfondito sul QT (TQT).

Per il mometasone furoato, non sono note proprietà di prolungamento del QTc. Sulla base di uno studio TQT condotto con indacaterolo e glicopirronio, Enerzair Breezhaler non dovrebbe prolungare l'intervallo QTc a dosaggi clinici.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Enerzair Breezhaler in pazienti adulti con asma sono state valutate nell'ambito dello studio IRIDIUM, uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco. Lo studio IRIDIUM, multicentrico, della durata di 52 settimane, si è proposto di valutare Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg una volta al giorno (n = 620) e 150/50/160 µg una volta al giorno (n = 619) tramite Breezhaler rispetto a indacaterolo/mometasone furoato 150/160 µg una volta al giorno (n = 617) e 150/320 µg una volta al giorno (n = 618). In un terzo braccio di controllo attivo sono stati inclusi soggetti trattati con salmeterolo/fluticasone propionato (SAL/FP) 50/500 µg (n = 618). Tutti i pazienti dovevano avere sintomatologia asmatica ed essere in terapia di mantenimento per l'asma con un regime di combinazione a base di ICS e LABA in dose medio-alta da almeno 3 mesi prima di iniziare lo studio. L'età media è stata di 52.2 anni. Allo screening, il 99.9% dei pazienti ha riferito riacutizzazioni nell'anno precedente. All'ingresso nello studio, i medicamenti antiasmatici più utilizzati sono stati LABA e una dose media di ICS (62.6%), e LABA e una dose elevata di ICS (36.7%).

L'obiettivo primario dello studio è stato dimostrare la superiorità di Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg una volta al giorno vs. indacaterolo/mometasone furoato 150/160 µg una volta al giorno o di Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg una volta al giorno vs. indacaterolo/mometasone furoato 150/320 µg una volta al giorno in termini di trough FEV₁ alla settimana 26.

I 160 µg di mometasone furoato (MF) contenuti in Enerzair Breezhaler e somministrati una volta al giorno sono comparabili con MF 320 (dose elevata) µg indacaterolo/mometasone furoato, che vengono rilasciati rimediante un inalatore per polvere secca in dose singola.

Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg una volta al giorno ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi del trough FEV₁ alla settimana 26 rispetto a indacaterolo/mometasone furoato (vedere Tabella 1). Sono stati osservati miglioramenti del picco del flusso espiratorio mattutino e serale rispetto a indacaterolo/mometasone furoato. Sono stati inoltre osservati miglioramenti clinicamente significativi della funzionalità polmonare (cambiamento rispetto al basale del trough FEV₁ alla settimana 26, picco del flusso espiratorio mattutino e serale) rispetto a salmeterolo/fluticasone propionato 50/500 µg due volte al giorno. I risultati alla settimana 52 sono risultati coerenti con quelli registrati alla settimana 26.

Secondo lo studio IRIDIUM, Enerzair non offre vantaggi considerevoli rispetto a trattamenti ben sviluppati con la combinazione ICS‑LABA con riferimento a endpoint che favoriscano il controllo della sintomatologia asmatica. Rispetto alla combinazione ICS‑LABA sono state osservate meno esacerbazioni (soprattutto gravi) (riduzione del 42% vs. salmeterolo/fluticasone; riduzione del 22% vs. indacaterolo/mometasone furoato), ma non meno ricoveri per asma.

Funzionalità polmonare

Tabella 1: Risultati degli endpoint primari e secondari

* IND/MF: indacaterolo/mometasone furoato; SAL/FP: salmeterolo xinafoato/fluticasone propionato

**Trough FEV₁: la media di entrambi i valori di FEV₁, misurati rispettivamente a 23 ore e 15 minuti e a 23 ore e 45 minuti dopo la dose serale.

Insorgenza di azione

Nello studio IRIDIUM, Enerzair Breezhaler ha evidenziato una rapida insorgenza dell'azione broncodilatatrice entro 5 minuti dall'applicazione.

Assorbimento

Dopo l'inalazione di Enerzair Breezhaler, il tempo mediano per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato è stato di circa 15 minuti, e 5 minuti e 1 ora, rispettivamente.

L'esposizione a indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato allo stato di equilibrio dinamico dopo inalazione di Enerzair Breezhaler è risultata comparabile all'esposizione sistemica dopo inalazione di indacaterolo maleato, glicopirronio o mometasone furoato in monoterapia.

Dopo l'inalazione di Enerzair Breezhaler, si stima che la biodisponibilità assoluta sia per indacaterolo di circa il 45%, per glicopirronio del 40% e per mometasone furoato inferiore al 10%.

Indacaterolo

Le concentrazioni di indacaterolo sono aumentate con la somministrazione monogiornaliera ripetuta. Lo stato di equilibrio dinamico è stato raggiunto entro 12–14 giorni. Il tasso di accumulo medio di indacaterolo, vale a dire l'AUC nell'intervallo di 24 ore tra le dosi al giorno 14 rispetto al giorno 1, è risultato essere compreso tra 2.9 e 3.8 con l'inalazione una volta al giorno di dosi comprese tra 75 µg e 600 µg. L'esposizione sistemica è il risultato dell'assorbimento composito a livello polmonare (75% circa) e gastrointestinale (25% circa).

Glicopirronio

Dopo l'inalazione, circa il 90% dell'esposizione sistemica è dovuto all'assorbimento polmonare e il 10% all'assorbimento gastrointestinale. È stato calcolato che la biodisponibilità assoluta di glicopirronio somministrato per via orale è di circa il 5%.

Mometasone furoato

Le concentrazioni di mometasone furoato sono aumentate con la somministrazione monogiornaliera ripetuta attraverso l'inalatore Breezhaler. Lo stato di equilibrio dinamico è stato raggiunto dopo 12 giorni. Il tasso di accumulo medio del mometasone furoato, vale a dire l'AUC_0‑24h al giorno 14 rispetto all'AUC_0‑24h al giorno 1, dopo l'inalazione una volta al giorno di dosi comprese tra 80 e 160 µg come parte di Enerzair Breezhaler è risultato essere compreso tra 1.28 e 1.40.

Dopo la somministrazione orale di mometasone furoato, si è stimato che la biodisponibilità sistemica orale assoluta del mometasone furoato sia molto bassa (< 2%).

Distribuzione

Indacaterolo

Dopo infusione endovenosa, il volume di distribuzione (V_d) dell'indacaterolo è risultato compreso tra 2.361 e 2.557 litri, indicativo di un'estesa distribuzione. In vitro, il legame alle proteine sieriche e plasmatiche nell'uomo è risultato compreso tra il 94.1% e il 95.3% e il 95.1% e il 96.2%, rispettivamente.

Glicopirronio

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico (Vss) del glicopirronio è stato di 83 l e il volume di distribuzione nella fase terminale (Vz) di 376 l. Dopo inalazione, il volume apparente di distribuzione nella fase terminale (Vz/F) è stato di 7.310 l, a riprova della più lenta eliminazione dopo inalazione. In vitro, il legame di glicopirronio alle proteine plasmatiche nell'uomo è risultato compreso tra il 38% e il 41% a concentrazioni da 1 ng/ml a 10 ng/ml. Tali concentrazioni sono state almeno 6 volte superiori ai valori medi di picco allo stato di equilibrio dinamico raggiunti nel plasma con una dose di 50 µg una volta al giorno.

Mometasone furoato

Dopo somministrazione endovenosa in bolo, il V_d è di 332 l. In vitro, il legame alle proteine del mometasone furoato è elevato ed è compreso tra il 98% e il 99% per una concentrazione di 5‑500 ng/ml.

Metabolismo

Indacaterolo

Dopo somministrazione orale di indacaterolo radiomarcato in uno studio ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) nell'uomo, l'indacaterolo è stato rilevato nel siero principalmente in forma immodificata, pari a circa un terzo dell'AUC totale del medicamento nelle 24 ore. Il metabolita riscontrato più frequentemente nel siero è stato un derivato idrossilato. Altri metaboliti comuni sono stati gli O‑glucuronidi fenolici di indacaterolo e indacaterolo idrossilato. Tra gli altri metaboliti sono stati identificati un diastereoisomero del derivato idrossilato, un N‑glucuronide di indacaterolo e prodotti C- e N‑dealchilati.

Studi in vitro hanno indicato che UGT1A1 è l'unica isoforma dell'UGT che metabolizza indacaterolo a O‑glucuronide fenolico. I metaboliti ossidativi sono stati rilevati dopo incubazione con CYP1A1, CYP2D6 e CYP3A4 ricombinanti. Il CYP3A4 è considerato essere il principale isoenzima responsabile dell'idrossilazione dell'indacaterolo. Ulteriori studi in vitro hanno indicato che indacaterolo è un substrato a bassa affinità per la pompa di efflusso P‑gp.

In vitro l'isoforma UGT1A1 è il maggiore responsabile della clearance metabolica di indacaterolo. Tuttavia, come dimostrato in uno studio clinico su popolazioni con diversi genotipi di UGT1A1, l'esposizione sistemica a indacaterolo non risente significativamente del genotipo UGT1A1.

Glicopirronio

Alcuni studi in vitro sul metabolismo hanno evidenziato, per il glicopirronio, pathway metabolici coerenti tra gli animali e l'uomo. Non sono stati rilevati metaboliti umani specifici. Sono state osservate idrossilazione, con formazione di diversi metaboliti mono‑e bi‑idrossilati, e idrolisi diretta, che ha indotto la formazione di un derivato dell'acido carbossilico (M9).

Studi in vitro hanno dimostrato che diversi isoenzimi del CYP contribuiscono alla biotrasformazione ossidativa di glicopirronio. L'idrolisi a M9 è catalizzata probabilmente da membri della famiglia delle colinesterasi.

Dopo inalazione, l'esposizione sistemica a M9 è stata in media dello stesso ordine di grandezza dell'esposizione al medicamento immodificato. Poiché gli studi in vitro non hanno mostrato alcun metabolismo polmonare e M9 è di minore importanza nella circolazione (circa il 4% di C_max e AUC del medicamento immodificato) dopo somministrazione endovenosa, si ritiene che M9 si formi dalla frazione ingerita della dose di glicopirronio bromuro inalata per via orale mediante idrolisi presistemica e/o metabolismo di primo passaggio. Dopo inalazione, come dopo somministrazione endovenosa, solo quantità minime di M9 sono state identificate nelle urine (ad es. ≤0.5% della dose). Dopo ripetute inalazioni, nelle urine umane sono stati rilevati coniugati glucuronidi e/o solfati del glicopirronio, pari a circa il 3% della dose.

Studi di inibizione in vitro hanno dimostrato che il glicopirronio non è in grado di inibire CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5, i trasportatori di efflusso MDR1, MRP2 o MXR e i trasportatori di uptake OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2. Studi in vitro d'induzione enzimatica non hanno evidenziato un'induzione clinicamente rilevante da parte di glicopirronio per gli isoenzimi del citocromo P450 oggetto di valutazione, né per l'UGT1A1, né per i trasportatori MDR1 e MRP2.

Mometasone furoato

La parte di dose inalata di mometasone furoato che viene deglutita e assorbita nel tratto gastrointestinale viene quasi completamente metabolizzata a vari metaboliti. Nel plasma non sono rilevabili metaboliti principali. Nei microsomi del fegato dell'uomo, mometasone furoato è metabolizzato dal CYP3A4.

Eliminazione

Indacaterolo

Negli studi clinici con raccolta delle urine, la quantità di indacaterolo escreto immodificato nelle urine è stata in genere inferiore al 2% della dose. La clearance renale di indacaterolo è oscillata in media tra 0.46 l/h e 1.20 l/h. Rispetto alla clearance sierica di indacaterolo, compresa tra 18.8 l/h e 23.3 l/h, la clearance renale svolge chiaramente un ruolo secondario nell'eliminazione dell'indacaterolo disponibile a livello sistemico (dal 2% al 6% circa della clearance sistemica).

In uno studio ADME nell'uomo, in cui indacaterolo è stato somministrato oralmente, l'escrezione fecale è risultata preponderante rispetto all'eliminazione urinaria. Indacaterolo è stato eliminato nelle feci principalmente come sostanza immodificata (54% della dose) e, in misura minore, come metabolita idrossilato (23% della dose). Il bilancio di massa è stato completato con ≥90% della dose rilevato negli escreti.

Le concentrazioni sieriche di indacaterolo sono diminuite in modo multifasico, con un'emivita terminale media compresa tra 45.5 e 126 ore. L'emivita effettiva, calcolata in base all'accumulo di indacaterolo dopo la somministrazione di dosi ripetute, è risultata compresa tra 40 e 52 ore ed è congruente con l'intervallo rilevato fino al raggiungimento dello stato di equilibrio dinamico, pari a circa 12–14 giorni.

Glicopirronio

Dopo somministrazione endovenosa di glicopirronio [³H]‑marcato nell'uomo, l'escrezione urinaria media di radioattività nelle 48 ore è risultata pari a circa l'85% della dose. Un ulteriore 5% della dose è stato rinvenuto nella bile. In questo modo il bilancio di massa è risultato quindi quasi completo.

L'escrezione per via renale di medicamento immodificato è pari a circa il 60–70% della clearance totale del glicopirronio sistemico disponibile, mentre i processi di clearance non renale rappresentano circa il 30–40%. La clearance biliare contribuisce alla clearance non renale, ma si ritiene che la maggior parte della clearance non renale sia dovuta alla metabolizzazione.

Dopo inalazione singola e ripetuta di glicopirronio in dosi da 50 µg a 200 µg una volta al giorno in soggetti sani e in pazienti affetti da BPCO, la clearance renale media di glicopirronio è oscillata tra 17.4 l/h e 24.4 l/h. L'eliminazione tubulare attiva contribuisce all'eliminazione renale del glicopirronio. Fino al 20% della dose somministrata è stata identificata nelle urine in forma immodificata.

La concentrazione plasmatica di glicopirronio è diminuita in modo multifasico. L'emivita di eliminazione terminale media è stata molto più lunga (33–57 ore) dopo inalazione rispetto alla somministrazione endovenosa (6.2 ore) e orale (2.8 ore). Il modello di eliminazione suggerisce un assorbimento polmonare prolungato e/o un trasferimento di glicopirronio nella circolazione sistemica anche oltre 24 ore dopo l'inalazione.

Mometasone furoato

Dopo la somministrazione endovenosa in bolo, l'emivita terminale del mometasone furoato T_1/2 è stato pari a circa 4.5 ore. Una dose radiomarcata inalata oralmente è escreta principalmente per via fecale (74%) e in misura inferiore nelle urine (8%).

Linearità/non linearità

Dopo somministrazione di dosi singole e multiple di Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg in volontari sani, l'esposizione sistemica di mometasone furoato (C_max e AUC₀‑_24h) è aumentata in modo proporzionale alla dose. Un aumento meno che proporzionale (1.7 volte) dell'esposizione sistemica allo stato di equilibrio dinamico è stato riscontrato nei pazienti asmatici per intervalli di dose di 150/50/160 µg. Non sono stati condotti studi sulla proporzionalità della dose per indacaterolo o glicopirronio, giacché ambedue questi dosaggi di Enerzair Breezhaler contengono ciascuno la stessa dose di questo principio attivo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Un'analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti asmatici dopo inalazione di Enerzair Breezhaler non ha indicato alcun effetto significativo dell'età, del genere, del peso, dello stato di fumatore, della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) stimata e del FEV₁ al basale sull'esposizione sistemica a indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato.

Disturbi della funzionalità epatica

Gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato dopo somministrazione di Enerzair Breezhaler non sono stati valutati in pazienti con compromissione epatica. Sono stati, tuttavia, condotti studi con i singoli principi attivi.

Indacaterolo: nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non sono state osservate variazioni significative nella C_max o nell'AUC di indacaterolo. Non sono state rilevate differenze nel legame con le proteine tra pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e soggetti di controllo sani. Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica grave.

Glicopirronio: non sono stati condotti studi clinici su pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Il glicopirronio viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente per via renale (vedere la rubrica «Farmacocinetica - Eliminazione»). Non si ritiene che una compromissione del metabolismo epatico di glicopirronio comporti un aumento clinicamente rilavante dell'esposizione sistemica.

Mometasone furoato: non sono attualmente disponibili dati significativi in merito.

Disturbi della funzionalità renale

Gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato dopo somministrazione di Enerzair Breezhaler non sono stati valutati su popolazioni speciali. In un'analisi farmacocinetica di popolazione, la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) dopo somministrazione di Enerzair Breezhaler in pazienti asmatici non è risultata una covariata statisticamente significativa per l'esposizione sistemica di indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato.

Alla luce dello scarso contributo dell'eliminazione renale al processo complessivo di eliminazione di indacaterolo e mometasone furoato dall'organismo, gli effetti della compromissione renale sull'esposizione sistemica non sono stati studiati.

Il danno renale ha conseguenze sull'esposizione sistemica a glicopirronio somministrato in monoterapia. È stato osservato un moderato aumento medio dell'esposizione sistemica totale (AUC last) fino a 1.4 volte nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata e un aumento fino a 2.2 volte nei pazienti con grave compromissione renale e malattia renale terminale. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione su glicopirronio in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e compromissione renale lieve e moderata (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m²), glicopirronio può essere usato alle dosi raccomandate.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Enerzair Breezhaler nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Gruppi etnici

Non sono emerse differenze importanti nell'esposizione sistemica totale (AUC) per indacaterolo, glicopirronio o mometasone furoato tra i partecipanti allo studio di origine giapponese o europea. Non sono disponibili dati farmacocinetici sufficienti per altri gruppi etnici.

Non sono stati condotti studi su animali con la combinazione indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato. La combinazione indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato non è ancora stata oggetto di studi su animali gravidi, ma sono disponibili studi sui singoli principi attivi o su combinazioni di due principi attivi. Al contrario, sono disponibili studi con i singoli principi attivi o con combinazioni di due principi attivi.

Combinazione di indacaterolo e mometasone furoato

Durante lo studio di tossicità per inalazione a 13 settimane, i risultati sono stati principalmente attribuibili al componente mometasone furoato e hanno mostrato gli effetti farmacologici tipici dei glucocorticoidi. Aumento della frequenza cardiaca e lesioni miocardiche associate a indacaterolo sono state osservate nei cani in seguito alla somministrazione di indacaterolo/mometasone furoato o indacaterolo in monoterapia.

La combinazione di indacaterolo e mometasone furoato non è stata ancora studiata in animali gravidi.

Associazione di indacaterolo e glicopirronio

I risultati ottenuti durante gli studi preclinici di sicurezza su indacaterolo/glicopirronio sono stati coerenti con gli effetti farmacologici noti di indacaterolo o glicopirronio in monoterapia.

Gli effetti di indacaterolo/glicopirronio sulla frequenza cardiaca sono aumentati in termini di entità e durata rispetto alle alterazioni osservate per ciascun singolo componente somministrato in monoterapia. Indacaterolo e glicopirronio non si sono dimostrati teratogeni nei ratti o nei conigli secondariamente a somministrazione sottocutanea o per inalazione.

Indacaterolo

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Tra gli effetti cardiovascolari attribuibili alle proprietà beta₂‑agonistiche di indacaterolo si possono includere tachicardia, aritmie cardiache e lesioni miocardiche nel cane. Durante uno studio di tossicità cronica nei cani, sono stati riscontrati aumenti dei livelli ematici di creatinina, ma né i risultati di questo né di altri studi hanno fornito ulteriori evidenze di variazioni nella funzionalità renale. Nei roditori è stata osservata una lieve irritazione della cavità nasale e della laringe.

Tutti questi risultati sono stati osservati solo a concentrazioni appena superiori alle concentrazioni massime utilizzate nell'uomo, per cui sono scarsamente rilevanti ai fini dell'uso nella pratica clinica.

Mutagenicità e cancerogenicità

Gli studi di genotossicità non hanno dimostrato alcun potenziale mutageno o clastogenico.

La cancerogenicità è stata valutata nell'ambito di uno studio di due anni condotto sui ratti e di uno di sei mesi condotto sui topi transgenici. Nei ratti, il trattamento per tutta la vita ha determinato una maggiore incidenza di leiomiomi ovarici benigni e di iperplasia focale della muscolatura liscia ovarica a dosi circa 30 volte superiori alla dose giornaliera di 150 µg per l'uomo (sulla base dell'AUC_0‑24h). L'aumentata incidenza dei leiomiomi nel tratto genitale delle femmine di ratto è stata riscontrata a livelli simili con altri agonisti beta₂‑adrenergici. Non sono stati osservati segni di cancerogenicità nei topi emizigoti CB6F1/TgrasH2 dopo la somministrazione orale di indacaterolo per 26 settimane a una dose circa 103 volte superiore alla dose di 150 µg usata dai pazienti una volta al giorno (sulla base dell'AUC_0‑24h).

Tossicità riproduttiva

Indacaterolo non si è dimostrato teratogeno nei ratti o nei conigli dopo somministrazione sottocutanea. In uno studio condotto sui conigli, gli effetti indesiderati di indacaterolo sulla gravidanza e sullo sviluppo embriofetale dopo somministrazione sottocutanea sono stati dimostrati solo a dosi superiori a 500 volte l'inalazione giornaliera di 150 µg nell'uomo (sulla base dell'AUC₀‑_24h). Sebbene in uno studio sulla capacità riproduttiva nei ratti l'indacaterolo non abbia avuto alcun effetto sulla fertilità generale, in uno studio sullo sviluppo peri- e post‑natale è stata osservata una diminuzione delle gravidanze nella progenie F1. L'indacaterolo è stato rilevato nel latte di ratti che allattavano.

Glicopirronio

I dati preclinici degli studi convenzionali su sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Gli effetti attribuibili alle proprietà di antagonista del recettore muscarinico di glicopirronio comprendono aumenti da lievi a moderati della frequenza cardiaca nei cani, opacità lenticolari nei ratti e alterazioni reversibili associate a ridotta secrezione ghiandolare nei ratti e nei cani. Nei ratti sono stati osservati una lieve irritazione o cambiamenti adattativi del tratto respiratorio. Tutti questi effetti si sono verificati a esposizioni ben superiori a quelle previste nell'uomo.

Mutagenicità e cancerogenicità

Studi di genotossicità non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale mutageno o clastogenico di glicopirronio.

Gli studi di cancerogenicità condotti con somministrazione orale in topi transgenici e con somministrazione per inalazione nei ratti non hanno mostrato evidenza di cancerogenicità a concentrazioni sistemiche (AUC₀‑_24h) pari a circa 53 volte (topi) o 75 volte (ratti) la dose del paziente da 50 µg una volta al giorno.

Tossicità riproduttiva

Glicopirronio non si è dimostrato teratogeno nei ratti o nei conigli secondariamente a somministrazione per inalazione. Glicopirronio e i suoi metaboliti non attraversano in modo significativo la barriera placentare di topi, conigli e cani in gravidanza. I dati pubblicati per glicopirronio negli animali non indicano problemi di tossicità per la riproduzione. La fertilità e lo sviluppo pre- e post-natale nei ratti non sono stati influenzati.

Glicopirronio bromuro e i suoi metaboliti non hanno attraversato in modo significativo la barriera placentare di topi, conigli e cani in gravidanza. Glicopirronio bromuro (inclusi i suoi metaboliti) è stato escreto nel latte delle femmine di ratto che allattavano e ha raggiunto una concentrazione massima pari a 10 volte quella riscontrata nel sangue materno.

Mometasone furoato

Tutti gli effetti descritti sono tipici della classe dei principi attivi glucocorticoidi e sono correlati a effetti farmacologici eccessivi dei glucocorticoidi.

Mutagenicità e cancerogenicità

Come altri glucocorticoidi, il mometasone ha mostrato un potenziale clastogenico in vitro ad alte concentrazioni, ma dato il numero totale di test in vitro e in vivo effettuati, non si prevedono effetti mutagenici a dosi terapeuticamente rilevanti. In studi di cancerogenicità su topi e ratti, il mometasone furoato per inalazione non ha indotto un aumento statisticamente significativo dell'incidenza dei tumori.

Tossicità riproduttiva

In studi sulla funzionalità riproduttiva su femmine gravide di topi, ratti e conigli, mometasone furoato ha indotto un aumento delle malformazioni fetali e una diminuzione del tasso di sopravvivenza e di crescita fetale.

Gli effetti osservati sono stati ernia ombelicale nei ratti, palatoschisi nei topi e agenesia della colecisti, ernia ombelicale e zampe frontali flesse nei conigli. Sono stati inoltre osservati calo ponderale nella madre, effetti sulla crescita fetale (peso fetale più basso e/o ritardo dell'ossificazione) in ratti, conigli e topi nonché una riduzione del tasso di sopravvivenza dei cuccioli di topi. Negli studi sulla capacità riproduttiva, la somministrazione sottocutanea di mometasone furoato alla dose di 15 µg/kg ha prolungato la gestazione e reso difficoltoso il travaglio, con riduzione della sopravvivenza e del peso corporeo dei cuccioli. Mometasone furoato è stato rilevato nel latte delle femmine di ratto che allattavano. Non è stata rilevata alcuna influenza sulla fertilità.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare il blister contenente le capsule nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità. Estrarre le capsule dalla confezione solo immediatamente prima dell'uso.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni sulla corretta somministrazione/sul corretto utilizzo del prodotto: vedere la rubrica «Posologia/impiego». Le istruzioni per l'uso dettagliate sono disponibili nell'informazione destinata ai pazienti.

67596 (Swissmedic)

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Settembre 2020.