FABRAZYME subst sèche 5 mg

Principi attivi

Agalsidasi beta.

L'agalsidasi beta è una forma ricombinante della α-galattosidasi A umana ed è prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante da colture cellulari di ovaio di criceto cinese (CHO). La sequenza di aminoacidi della forma ricombinante, così come la sequenza di nucleotidi necessaria per la codifica, sono identiche alla forma naturale della α-galattosidasi A.

Sostanze ausiliarie

Mannitolo, sodio diidrogeno fosfato monoidrato, disodio fosfato eptaidrato.

Un flaconcino da 5 mg contiene 1,8 mg di sodio.

Un flaconcino da 35 mg contiene 12,8 mg di sodio.

Fabrazyme 35 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione. Ciascun flaconcino contiene 35 mg di agalsidasi beta.

Fabrazyme 5 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione. Ciascun flaconcino contiene 5 mg di agalsidasi beta.

Terapia enzimatica sostitutiva in pazienti affetti da malattia di Fabry (deficit di α-galattosidasi A).

Il trattamento con Fabrazyme deve essere somministrato sotto controllo di un medico esperto nella gestione di pazienti affetti da malattia di Fabry o da altri disturbi metabolici ereditari.

La dose consigliata di Fabrazyme è 1 mg/kg di peso corporeo, somministrato una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa. Per ulteriori informazioni sulla posologia, cfr. «Altre indicazioni», «Indicazioni per la manipolazione».

La velocità di infusione iniziale non deve superare 0,25 mg/min (15 mg/ora). La velocità di infusione può essere rallentata in caso di reazioni associate all'infusione.

Una volta ben stabilita la tollerabilità del paziente, la velocità di infusione può essere aumentata con incrementi da 0,05 a 0,083 mg/min (incrementi da 3 a 5 mg/h) a ogni infusione successiva. In studi clinici con pazienti con peso corporeo ≥30 kg, la somministrazione è stata ridotta a 90 minuti in base alla tollerabilità del singolo paziente.

Per i pazienti di peso <30 kg, la velocità di infusione massima deve rimanere invariata a 0,25 mg/min (15 mg/h).

Nei pazienti affetti da insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Non sono stati effettuati studi su pazienti affetti da insufficienza epatica.

La tollerabilità e l'efficacia di Fabrazyme nei pazienti di età superiore a 65 anni non sono state stabilite. Pertanto, nessun regime posologico può essere attualmente raccomandato per questi pazienti.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto a ogni trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Fabrazyme nei bambini di età compresa fra 0 e 7 anni non sono state ancora stabilite. I dati ad oggi disponibili sono riportati nella rubrica «Proprietà/effetti». Non è tuttavia possibile raccomandare un regime posologico nei bambini di età compresa tra 0 e 7 anni.

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in bambini e adolescenti di età compresa tra 8 e 18 anni.

Per i pazienti di peso <30 kg, la velocità di infusione massima deve rimanere invariata a 0,25 mg/min (15 mg/h).

Ipersensibilità potenzialmente letale (reazione anafilattica) al principio attivo o a uno qualsiasi dei componenti.

Si prevede che quasi tutti i pazienti sviluppino anticorpi IgG anti-agalsidasi beta, generalmente entro 3 mesi dall'inizio del trattamento, qualora siano trattati con la dose iniziale raccomandata.

A fronte di un trattamento di due anni, nel 63% dei pazienti risultati positivi per la presenza di anticorpi si è osservata in questo arco di tempo una significativa riduzione del titolo anticorpale.

Nel restante 37% dei pazienti, i titoli anticorpali hanno mantenuto un plateau.

In un numero ridotto di pazienti è stata dimostrata la presenza di anticorpi IgE. Due di questi pazienti sono stati successivamente nuovamente esposti a Fabrazyme senza alcun incidente e continuano il trattamento.

I pazienti con anticorpi anti-agalsidasi beta sono maggiormente suscettibili a reazioni associate all'infusione, definite come qualsiasi evento indesiderato connesso all'infusione insorto durante l'infusione oppure entro la fine del giorno dell'infusione (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Tali pazienti devono essere trattati con particolare cautela in caso di risomministrazione di agalsidasi beta.

All'inizio si sono verificate reazioni correlate all'infusione in circa la metà dei pazienti (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). In uno studio clinico di fase III, e nel relativo studio di estensione, sono state trattate reazioni associate all'infusione riducendo la velocità di infusione e con pre-trattamento dei pazienti con antistaminici, paracetamolo, ibuprofene e/o corticosteroidi.

Come per qualsiasi prodotto proteico per uso endovenoso, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico.

I pazienti che durante gli studi clinici hanno avuto reazioni associate all'infusione lievi o moderate in corso di terapia con agalsidasi beta hanno proseguito il trattamento dopo riduzione della velocità di infusione (~0,15 mg/min; 10 mg/ora) e pre-trattamento con antistaminici, paracetamolo, ibuprofene e/o corticosteroidi.

Un numero limitato di pazienti ha avuto reazioni che suggeriscono ipersensibilità immediata (Tipo I). Se insorgono reazioni gravi di tipo allergico o anafilattico, è necessario interrompere immediatamente la somministrazione di Fabrazyme e avviare un trattamento appropriato. Al riguardo è necessario attenersi agli standard medici correnti in materia di trattamento di emergenza.

L'effetto del trattamento con Fabrazyme sulla funzionalità renale può essere limitato nel caso di pazienti con malattia renale in stadio avanzato.

Non sono stati condotti studi per valutare i potenziali effetti di Fabrazyme sulla fertilità.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente 'senza sodio'.

Non sono stati condotti studi sul metabolismo in vitro. In base al suo metabolismo, è improbabile che agalsidasi beta possa dare adito a interazioni tra medicamenti mediate dal citocromo P450.

Non somministrare Fabrazyme insieme a clorochina, amiodarone, benochina o gentamicina, considerato il rischio teorico di inibizione dell'attività intracellulare della α-galattosidasi A.

Gravidanza

Finora l'esperienza sull'uso di Fabrazyme in donne in gravidanza è molto limitata.

Studi su animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti o indiretti sulla salute per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Fabrazyme durante la gravidanza.

Allattamento

L'agalsidasi beta viene escreta nel latte materno. Non è noto se abbia effetti sui neonati/bambini. Occorre decidere se interrompere l'allattamento al seno o se rinunciare al trattamento con Fabrazyme o interrompere la terapia. Questa decisione deve tenere conto sia dei benefici dell'allattamento al seno per il bambino sia dei benefici della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono stati condotti studi per valutare i potenziali effetti di Fabrazyme sulla fertilità.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Gli effetti indesiderati segnalati in relazione a Fabrazyme in un totale di 121 pazienti (111 maschi e 10 femmine) trattati con Fabrazyme per un minimo di una infusione fino a un massimo di 5 anni alla dose di 1 mg/kg, sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione (molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100). La comparsa di un effetto indesiderato in un singolo paziente è definita come «non comune» alla luce del numero relativamente limitato dei pazienti trattati. Gli effetti indesiderati sono stati prevalentemente di entità da lieve a moderata.

Infezioni ed infestazioni

Comune: nasofaringite.

Non comune: rinite.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea, parestesia.

Comune: capogiro, sonnolenza, letargia, ipoestesia, sincope, sensazione di bruciore.

Non comune: iperestesia, tremore.

Patologie dell'occhio

Comune: aumentata lacrimazione, disturbi della vista.

Non comune: prurito oculare, iperemia oculare.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito, vertigini.

Non comune: gonfiore auricolare, otalgia.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, bradicardia, palpitazioni.

Non comune: bradicardia sinusale.

Patologie vascolari

Molto comune: arrossamento del viso.

Comune: ipertensione, pallore, ipotensione, vampate di calore.

Non comune: estremità fredde.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, congestione nasale, tensione della gola, tosse sibilante.

Non comune: broncospasmo, dispnea esacerbata, dolore faringolaringeo, rinorrea, tachipnea, congestione delle vie respiratorie superiori.

Frequenza non nota: ipossia.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea, vomito.

Comune: mal di pancia, diarrea, dolore addominale superiore, fastidio all'addome.

Non comune: dispepsia, disfagia, ipoestesia orale, fastidio allo stomaco.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, orticaria, eruzione cutanea, eritema, prurito generalizzato, eruzione cutanea maculopapulare, gonfiore del viso.

Non comune: edema angioneurotico, livedo reticularis, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa, alterazione del colore della cute, fastidio cutaneo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore delle estremità, mialgia, dolore dorsale.

Non comune: tensione muscolare.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: brividi, piressia, sensazione di freddo.

Comune: fastidio mammario, sensazione di caldo, stanchezza, edema degli arti, dolore toracico, astenia, dolori, edema facciale, ipertermia.

Non comune: sensazione di caldo e freddo, malattia simil-influenzale, dolore in sede di infusione, reazione in sede di infusione, trombosi in sede di iniezione, malessere, edema.

Esami diagnostici

Frequenza non nota: saturazione di ossigeno diminuita.

Le reazioni associate all'infusione hanno comportato principalmente piressia e brividi. Si sono avuti ulteriori sintomi, compresi dispnea lieve o moderata, costrizione alla gola, fastidio al torace, arrossamento del viso, prurito, orticaria, edema facciale, edema angioneurotico, rinite, broncospasmo, tachipnea, respiro fischiante, pressione arteriosa alta, pressione arteriosa bassa, tachicardia, palpitazioni, mal di pancia, nausea, vomito, dolore associato all'infusione, tra cui dolori delle estremità, dolori muscolari e cefalea.

Le reazioni associate all'infusione sono state trattate mediante la riduzione della velocità di infusione, accompagnata dalla somministrazione di antinfiammatori non steroidei, antistaminici e/o corticosteroidi. Il sessantasette percento (67%) dei pazienti ha sviluppato almeno una reazione associata all'infusione. La frequenza di tali reazioni diminuiva nel tempo. La maggior parte di queste reazioni può essere attribuita alla formazione di anticorpi IgG e/o all'attivazione del complemento. In un numero ridotto di pazienti è stata dimostrata la presenza di anticorpi IgE.

Popolazione pediatrica

Le limitate informazioni risultanti da studi clinici suggeriscono che il profilo di tollerabilità del trattamento con Fabrazyme nei pazienti pediatrici di 5-7 anni di età, trattati con 0,5 mg/kg ogni 2 settimane o con 1,0 mg/kg ogni 4 settimane, è sovrapponibile al profilo di sicurezza dei pazienti (di età superiore a 7 anni) trattati con 1,0 mg/kg ogni 2 settimane.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

È stato segnalato 1 caso di glomerulonefrite membranosa.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di posologia eccessiva. Negli studi clinici sono state usate dosi fino a 3 mg/kg di peso corporeo.

Codice ATC

A16AB04

Meccanismo d'azione

La malattia di Fabry è una patologia progressiva, ereditaria, eterogenea e multisistemica, che colpisce sia uomini che donne. È caratterizzata da un deficit di α-galattosidasi, un'idrolasi lisosomiale, che catalizza l'idrolisi dei glicosfingolipidi, in particolare della globotriaosilceramide (GL-3) in galattosio terminale e diesosilceramide. La riduzione o l'assenza di attività dell'α‑galattosidasi determina la presenza di elevate concentrazioni di GL-3 e della sua forma solubile lyso-GL-3 nel plasma e l'accumulo di GL-3 nei lisosomi di vari tipi di cellule, comprese le cellule endoteliali e parenchimali, portando in definitiva a un deterioramento clinico potenzialmente fatale in conseguenza di complicanze renali, cardiache e cerebrovascolari. La base logica della terapia enzimatica sostitutiva consiste nel ripristinare un livello di attività enzimatica sufficiente a eliminare il substrato accumulatosi prevenendo, stabilizzando o invertendo pertanto la riduzione progressiva della funzione di questi organi prima che si verifichino danni irreversibili.

A seguito dell'infusione endovenosa, l'agalsidasi beta viene rapidamente eliminata dal circolo e captata dall'endotelio vascolare e dalle cellule parenchimali all'interno dei lisosomi, probabilmente attraverso i recettori del mannosio-6 fosfato, del mannosio e delle asialoglicoproteine.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Fabrazyme sono state esaminate in due studi su 47 bambini e adolescenti dai 5 anni d'età, in uno studio per la determinazione del regime posologico, in due studi in doppio cieco controllati con placebo (due dei partecipanti erano pazienti femmine), in uno studio di estensione in aperto e nella letteratura scientifica pubblicata. Nello studio per la determinazione del regime posologico sono stati valutati gli effetti di 0,3, 1,0 e 3,0 mg/kg somministrati ogni 2 settimane e di 1,0 e 3,0 mg/kg somministrati ogni 2 giorni. Con tutte le dosi testate si è osservata una riduzione significativa di GL-3 in sede renale, cardiaca, cutanea e plasmatica. La clearance plasmatica di GL-3 è avvenuta in modo dose-dipendente, ma risultava meno uniforme alla dose di 0,3 mg/kg. Anche le reazioni associate all'infusione erano dose-dipendenti.

Nel primo studio clinico controllato con placebo su 58 pazienti affetti da malattia di Fabry con fenotipo classico (56 maschi e 2 femmine), Fabrazyme si è dimostrato efficace nell'eliminazione di GL-3 dall'endotelio vascolare dei reni dopo 20 settimane di trattamento. Questa eliminazione di GL-3 è stata ottenuta nel 69% dei pazienti trattati con Fabrazyme (20/29) ma in nessuno dei pazienti cui è stato somministrato il placebo (p<0,001).

Questo dato è stato ulteriormente supportato dal riscontro di una riduzione statisticamente significativa dell'accumulo di GL-3 all'interno di rene, cuore e cute nel loro insieme e nei singoli organi in pazienti trattati con agalsidasi beta rispetto a quelli del gruppo placebo (p<0,001).

Anche nell'estensione in aperto di detto studio, dove tutti i 49 pazienti sono stati trattati con Fabrazyme, si è riscontrata una riduzione costante dei livelli plasmatici di GL-3, una clearance dell'accumulo GL-3 nell'endotelio dei vasi cutanei (86% dopo 54 mesi) e una clearance dell'80% e del 100% rispettivamente nell'endotelio del cuore e nell'endotelio dei reni in 8 pazienti sottoposti a biopsia dopo 54 mesi di trattamento.

La funzione renale, misurata tramite la velocità di filtrazione glomerulare e il livello di creatinina sierica, nonché con la proteinuria, si è mantenuta stabile nella maggior parte dei pazienti. L'effetto del trattamento con Fabrazyme sulla funzionalità renale è tuttavia risultato limitato in alcuni pazienti con patologia renale in stadio avanzato.

Sebbene non siano stati effettuati studi specifici per valutare l'effetto sui segni e sintomi di natura neurologica, i risultati indicano inoltre che i pazienti possono avere una riduzione del dolore e una migliore qualità della vita grazie alla terapia enzimatica sostitutiva.

In un ulteriore studio in doppio cieco controllato con placebo su 82 pazienti affetti da malattia di Fabry con un fenotipo classico (72 maschi e 10 femmine) si dovrebbe determinare se Fabrazyme riduce il tasso di incidenza di eventi renali, cardiaci o cerebrovascolari o di morte. Il tasso degli eventi clinici è risultato inferiore nel caso dei pazienti trattati con Fabrazyme rispetto a quelli a cui è stato somministrato il placebo (riduzione del rischio = 53% nella popolazione intent-to-treat (p=0,0577); riduzione del rischio = 61% nella popolazione per protocollo (p=0,0341)). Questo risultato era analogo negli eventi renali, cardiaci e cerebrovascolari.

Due ampi studi osservazionali hanno seguito un gruppo di pazienti (n=da 89 a 105) che hanno ricevuto una dose standard di Fabrazyme (1,0 mg/kg ogni 2 settimane) o una dose ridotta di Fabrazyme (0,3-0,5 mg/kg ogni 2 settimane), seguita da un passaggio a trattamento con agalsidasi alfa (0,2 mg/kg ogni 2 settimane), o che sono stati trattati direttamente con agalsidasi alfa (0,2 mg/kg ogni 2 settimane). A causa del disegno osservazionale e multicentrico di questi studi, nella pratica clinica quotidiana sono presenti fattori di disturbo che influenzano l'interpretazione dei risultati, inclusi la selezione dei pazienti, e la relativa assegnazione ai gruppi di trattamento, e i parametri forniti nel corso del tempo dai singoli centri. A causa della rarità della malattia di Fabry, le popolazioni prese in esame negli studi osservazionali si sono sovrapposte e i gruppi di trattamento nei rispettivi studi erano poco numerosi. Inoltre, la maggior parte dei pazienti con forme più gravi della malattia, in particolare gli uomini, ha mantenuto la dose standard di Fabrazyme, mentre nei pazienti con forme meno gravi della malattia e nelle donne il trattamento è stato modificato con maggiore frequenza. I confronti tra i gruppi devono pertanto essere interpretati con cautela.

Il gruppo di pazienti trattati con la dose standard di Fabrazyme non ha mostrato cambiamenti significativi nella funzione cardiaca, renale o neurologica o nei sintomi correlati alla malattia di Fabry. Allo stesso modo, non sono stati osservati cambiamenti significativi nella funzione cardiaca e neurologica nei pazienti del gruppo trattato con una dose ridotta di Fabrazyme. Tuttavia, nei pazienti trattati con una dose ridotta è stato osservato il deterioramento dei parametri renali, misurato in base alla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) (p <0,05). Le riduzioni annuali dell'eGFR erano attenuate nei pazienti che sono tornati al trattamento con la dose standard di Fabrazyme. Questi risultati sono coerenti con i dati di follow-up a 10 anni del «Canadian Fabry Disease Initiative Registry».

Negli studi osservazionali è stato rilevato un aumento dei sintomi correlati alla malattia di Fabry (ad es. dolore gastrointestinale, diarrea) nei pazienti che avevano ricevuto una dose ridotta di agalsidasi beta.

Popolazione pediatrica

In uno studio pediatrico in aperto, 16 pazienti di età compresa tra 8 e 16 anni (14 maschi e 2 femmine) sono stati sottoposti a trattamento con 1,0 mg/kg ogni 2 settimane per 1 anno. I sintomi della malattia variavano solo leggermente all'inizio dello studio; l'età di insorgenza media dei sintomi era di 7,5 anni e la diagnosi è stata pronunciata mediamente all'età di 9 anni. Nella totalità dei pazienti maschi è stata ottenuta l'eliminazione di GL-3 dall'endotelio vascolare della cute e una riduzione dei livelli plasmatici di GL-3. Non sono stati effettuati esami diagnostici per la clearance dei vari organi. In entrambe le pazienti femmine, i livelli plasmatici di GL-3 e i valori di GL-3 risultanti dalla biopsia cutanea al basale non hanno presentato anomalie. Non è pertanto possibile valutare i benefici del trattamento nelle bambine o nelle adolescenti.

In un ulteriore studio clinico pediatrico in aperto di 5 anni, 31 pazienti maschi di età compresa fra 5 e 18 anni sono stati randomizzati prima dell'insorgenza di sintomi clinici a carico degli organi maggiori e trattati con Fabrazyme 0,5 mg/kg ogni 2 settimane o 1,0 mg/kg ogni 4 settimane. I risultati sono stati simili fra i due gruppi di trattamento. Durante il trattamento in 19 pazienti su 27 che avevano completato lo studio i valori di GL-3 dell'endotelio capillare cutaneo sono risultati ridotti a zero o mantenuti a zero in tutti i punti temporali successivi al basale, senza necessità di aumentare la dose. In un sottogruppo di 6 pazienti sono state ottenute biopsie renali al basale e dopo 5 anni: in tutti i pazienti, i valori di GL-3 dell'endotelio capillare renale sono stati ridotti a zero. Sono tuttavia stati osservati effetti molto variabili nel GL-3 dei podociti con una riduzione in 3 pazienti. Dieci (10) pazienti soddisfacevano i criteri da protocollo per un incremento della dose, due (2) hanno avuto un incremento fino alla dose raccomandata di 1,0 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane.

Assorbimento

A seguito della somministrazione dell'agalsidasi beta per via endovenosa a pazienti adulti con un tempo di infusione di circa 300 minuti alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane, si sono osservati i seguenti valori: concentrazioni plasmatiche medie C_max comprese tra 2000 e 3500 ng/ml; AUC_inf tra 370 e 780 µg.min/ml; emivita media di eliminazione tra 80 e 120 minuti.

Distribuzione

A seguito della somministrazione dell'agalsidasi beta per via endovenosa a pazienti adulti con un tempo di infusione di circa 300 minuti alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane, il V_ss è rimasto nel range 8,3–40,8 l e la clearance plasmatica è stata di 119–345 ml/min.

Metabolismo

L'agalsidasi beta è una proteina e si prevede che sia degradata metabolicamente tramite l'idrolisi peptidica. Di conseguenza, anche una funzionalità epatica compromessa non dovrebbe avere effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dell'agalsidasi beta. Si ritiene che l'eliminazione renale dell'agalsidasi beta rappresenti un percorso secondario di clearance.

Eliminazione

A seguito della somministrazione dell'agalsidasi beta per via endovenosa a pazienti adulti a dosi di 0,3 mg, 1 mg e 3 mg/kg di peso corporeo, si è assistito a un innalzamento maggiore dei valori AUC rispetto alla dose somministrata a causa di una minore eliminazione, che suggerisce una riduzione della clearance. L'emivita di eliminazione si è dimostrata indipendente dalla dose somministrata e variava da 45 a 100 minuti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di Fabrazyme è stata inoltre valutata in due studi pediatrici. In uno di questi studi, 15 pazienti pediatrici con dati di farmacocinetica disponibili, di età compresa tra 8,5 e 16 anni e con peso corporeo tra 27,1 e 64,9 kg, sono stati trattati con 1,0 mg/kg ogni 2 settimane. La clearance dell'agalsidasi beta non è stata influenzata dal peso corporeo: la clearance plasmatica (CL) era 77 ml/min, con volume di distribuzione allo steady-state (V_ss) di 2,6 l e l'emivita di eliminazione media era di 55 min.

Dopo sieroconversione IgG, la CL calava a 35 ml/min, il V_ss aumentava a 5,4 l e l'emivita aumentava a 240 min. L'effetto netto di questi cambiamenti era un aumento di 2-3 volte nell'esposizione, sulla base dei valori AUC e C_max. Non sono stati riscontrati problemi di tollerabilità imprevisti nei pazienti con aumento dell'esposizione dopo sieroconversione.

In un altro studio su 30 pazienti pediatrici con dati di farmacocinetica disponibili, di età compresa tra 5 e 18 anni, trattati con due dosaggi più bassi, 0,5 mg/kg ogni 2 settimane e 1,0 mg/kg di peso corporeo ogni 4 settimane, la CL media era rispettivamente di 4,6 e 2,3 ml/min/kg, il V_ss medio era rispettivamente di 0,27 e 0,22 l/kg e l'emivita media di eliminazione era rispettivamente di 88 e 107 minuti. Dopo sieroconversione IgG, non vi è stato alcun cambiamento apparente nella CL (rispettivamente +24% e +6%), mentre il V_ss era di 1,8 e 2,2 volte più alto, con l'effetto netto di una modesta riduzione nella C_max (fino a -34% e -11% rispettivamente) e nessun cambiamento nella AUC (rispettivamente −19% e -6%).

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione unica e tossicità per somministrazione ripetuta in ratti e scimmie non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

In uno studio sulla riproduzione con ratti non sono stati osservati effetti embriotossici. In uno studio separato è stata analizzata la fertilità dei ratti; Fabrazyme non ha avuto alcun effetto sulla fertilità. Non sono stati effettuati studi di mutagenicità e carcinogenicità.

Liofilizzato o polvere di colore da bianco a biancastro.

Fabrazyme 35 mg, polvere per concentrato per soluzione per infusione

Ciascun flaconcino di Fabrazyme contiene un valore nominale di 35 mg di agalsidasi beta. Dopo la ricostituzione con 7,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili, ogni flaconcino di Fabrazyme contiene 5 mg/ml (35 mg/7 ml) di agalsidasi beta. La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita (cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione»).

Fabrazyme 5 mg, polvere per concentrato per soluzione per infusione

Ciascun flaconcino di Fabrazyme contiene un valore nominale di 5 mg di agalsidasi beta. Dopo la ricostituzione con 1,1 ml di acqua per preparazioni iniettabili, ogni flaconcino di Fabrazyme contiene 5 mg/ml di agalsidasi beta. La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita (cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione»).

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti in un'infusione.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Stabilità delle soluzioni ricostituite e diluite

La soluzione ricostituita non può essere conservata e deve essere diluita immediatamente. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione/ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili, diluita con soluzione di cloruro di sodio per infusioni allo 0,9% e infine somministrata con infusione endovenosa. Deve essere utilizzata una tecnica asettica.

Il numero di flaconcini che occorre ricostituire deve essere determinato sulla base del peso del singolo paziente, dopo di che il numero di flaconcini necessario deve essere tolto dal frigorifero, affinché raggiungano la temperatura ambiente (nel giro di circa 30 minuti). Ciascun flaconcino di Fabrazyme è esclusivamente monouso.

Ricostituzione

Fabrazyme 35 mg, polvere per concentrato per soluzione per infusione

Ciascun flaconcino di Fabrazyme 35 mg deve essere ricostituito con 7,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Evitare un impatto energico dell'acqua per iniezioni sulla polvere ed evitare la formazione di schiuma. Questo si ottiene attraverso una lenta aggiunta per gocciolamento dell'acqua per preparazioni iniettabili lungo la superficie interna del flaconcino e non direttamente sul liofilizzato. Ruotare ed inclinare delicatamente ciascun flaconcino. Non capovolgere, ruotare forte né agitare il flaconcino.

Fabrazyme 5 mg, polvere per concentrato per soluzione per infusione

Ciascun flaconcino di Fabrazyme 5 mg deve essere ricostituito con 1,1 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Evitare un impatto energico dell'acqua per iniezioni sulla polvere ed evitare la formazione di schiuma. Questo si ottiene attraverso una lenta aggiunta per gocciolamento dell'acqua per preparazioni iniettabili lungo la superficie interna del flaconcino e non direttamente sul liofilizzato. Ruotare ed inclinare delicatamente ciascun flaconcino. Non capovolgere, ruotare forte né agitare il flaconcino.

La soluzione ricostituita contiene 5 mg di agalsidasi beta per ogni ml e ha l'aspetto di una soluzione trasparente ed incolore. Il pH della soluzione ricostituita è di circa 7,0. Prima dell'ulteriore diluizione, ispezionare a vista la soluzione ricostituita all'interno di ciascun flaconcino per escludere la presenza di materiale particellare e di alterazioni del colore. La soluzione non deve essere utilizzata se presenta particelle estranee o se è scolorita.

Dopo la ricostituzione, si consiglia di diluire tempestivamente i flaconcini, per evitare la formazione di particelle proteiche col passare del tempo.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Prima di aggiungere il volume ricostituito di Fabrazyme necessario per la dose da somministrare al paziente, si consiglia di asportare un volume equivalente di soluzione di cloruro di sodio per infusione allo 0,9% dalla sacca per infusione.

Aspirare l'aria presente nella sacca per infusione, per minimizzare l'interfaccia aria/liquido.

Fabrazyme 35 mg, polvere per concentrato per soluzione per infusione

Aspirare lentamente 7,0 ml di soluzione ricostituita da ogni flaconcino (pari a 35 mg), fino a giungere al volume totale richiesto per la dose da somministrare al paziente. Non usare aghi provvisti di filtro ed evitare la formazione di schiuma.

Fabrazyme 5 mg, polvere per concentrato per soluzione per infusione

Aspirare lentamente 1,0 ml di soluzione ricostituita da ogni flaconcino (pari a 5 mg), fino a giungere al volume totale richiesto per la dose da somministrare al paziente. Non usare aghi provvisti di filtro ed evitare la formazione di schiuma.

Iniettare lentamente la soluzione ricostituita direttamente nella soluzione di cloruro di sodio per infusione allo 0,9% (non nell'eventuale spazio vuoto rimasto), fino a ottenere una concentrazione finale tra 0,05 mg/ml e 0,7 mg/ml. Il volume totale di soluzione di cloruro di sodio per infusione allo 0,9% (tra 50 e 500 ml) deve essere determinato sulla base della dose individuale. Per dosi inferiori a 35 mg, usare un minimo di 50 ml; per dosi fra 35 e 70 mg, usare un minimo di 100 ml; per dosi fra 70 e 100 mg usare un minimo di 250 ml; per dosi oltre 100 mg, usare solo 500 ml. Capovolgere piano o frizionare leggermente la sacca per infusione, per miscelare la soluzione diluita. Non scuotere né agitare eccessivamente la sacca per infusione.

Impiego

Si raccomanda di somministrare la soluzione diluita attraverso un filtro in linea a basso legame proteico (0,2 μm) per asportare qualsiasi particella proteica, che non causerà alcuna perdita di attività dell'agalsidasi beta. La velocità di infusione endovenosa iniziale non deve superare 0,25 mg/min (15 mg/ora). La velocità di infusione può essere rallentata in caso di reazioni associate all'infusione.

Una volta ben stabilita la tollerabilità del paziente, la velocità di infusione può essere aumentata con incrementi da 0,05 a 0,083 mg/min (incrementi da 3 a 5 mg/h) a ogni infusione successiva. In studi clinici con pazienti con peso corporeo ≥30 kg, la somministrazione è stata ridotta a 90 minuti in base alla tollerabilità del singolo paziente.

Per i pazienti di peso <30 kg, la velocità di infusione massima deve rimanere invariata a 0,25 mg/min (15 mg/h).

56261 (Swissmedic).

sanofi-aventis (svizzera) ag, 1214 Vernier.

Febbraio 2024.