ABRILADA sol inj 40 mg/0.8ml stylo pré

Principi attivi

Adalimumabum (prodotto da cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) geneticamente modificate).

Sostanze ausiliarie

L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, saccharum, dinatrii edetas dihydricus (corresp. 0.005 mg natrium), L-methioninum, polysorbatum 80, aqua ad injectabilia.

Contenuto di sodio: 0.005 mg per forma farmaceutica (0.8 ml).

Soluzione iniettabile in siringa preriempita: 1 siringa preriempita da 0.8 ml contiene 40 mg di adalimumab, corrispondente a 50 mg/ml.

Soluzione iniettabile in penna preriempita: 1 penna preriempita da 0.8 ml contiene 40 mg di adalimumab, corrispondente a 50 mg/ml.

Entrambe le forme farmaceutiche contengono una soluzione limpida da incolore a marrone chiaro per uso sottocutaneo.

Artrite reumatoide

Abrilada è indicato per ridurre i segni e i sintomi, per rallentare la progressione del danno strutturale e per migliorare la funzionalità fisica in pazienti adulti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave che hanno risposto in modo inadeguato ai medicamenti antireumatici modificanti la malattia (DMARD).

Abrilada può essere impiegato in monoterapia o in combinazione con metotrexato o altri medicamenti antireumatici modificanti la malattia, ma la combinazione di adalimumab con ciclosporina, azatioprina e altre terapie anti-TNF-α non è stata esaminata.

L'efficacia di adalimumab in combinazione con metotrexato è stata dimostrata in pazienti in cui l'artrite reumatoide da moderata a grave è stata diagnosticata solo di recente (<3 anni) e non è stata precedentemente trattata con metotrexato.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (peso corporeo pari o superiore a 30 kg)

Abrilada in combinazione con metotrexato è indicato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva nei bambini e negli adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 30 kg che hanno risposto in modo inadeguato ad uno o più medicamenti antireumatici modificanti la malattia (DMARD), incluso il metotrexato, o che non tollerano tale terapia. Abrilada può essere usato in monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando il trattamento con metotrexato non può essere proseguito. Adalimumab non è stato esaminato in bambini di età inferiore a 4 anni.

Artrite psoriasica

Abrilada è indicato per la riduzione dei segni e dei sintomi dell'artrite psoriasica in pazienti che hanno risposto in modo inadeguato ai medicamenti antireumatici modificanti la malattia. Abrilada riduce la velocità di progressione del danno articolare e migliora la funzionalità fisica in pazienti con forme poliarticolari simmetriche della malattia. Abrilada può essere usato in monoterapia o in combinazione con medicamenti antireumatici modificanti la malattia.

Spondilite anchilosante (malattia di Bechterew)

Abrilada è indicato per il trattamento di pazienti adulti con spondilite anchilosante attiva che hanno risposto in modo inadeguato alle terapie convenzionali.

Morbo di Crohn

Abrilada è indicato per il trattamento di pazienti adulti con morbo di Crohn con attività di malattia da moderata a elevata che hanno risposto in modo inadeguato alle terapie convenzionali e di pazienti adulti che non rispondono più a infliximab o che non lo tollerano.

Colite ulcerativa

Abrilada è indicato per il trattamento della colite ulcerativa da moderatamente a gravemente attiva in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato alla terapia convenzionale, inclusi i glucocorticoidi e/o 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o che sono intolleranti o presentano controindicazioni a una tale terapia.

Psoriasi

Abrilada è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con psoriasi a placche cronica da moderata a grave per i quali è indicata una terapia sistemica o una terapia con PUVA.

Psoriasi nei bambini e negli adolescenti (peso corporeo pari o superiore a 30 kg)

Abrilada è indicato per il trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini e negli adolescenti con peso corporeo ≥30 kg che hanno risposto in modo inadeguato alle fototerapie o alle precedenti terapie sistemiche o per i quali tali terapie non sono adeguate.

Idrosadenite suppurativa (acne inversa)

Abrilada è indicato per il trattamento di pazienti adulti con idrosadenite suppurativa (acne inversa) attiva da moderata a grave che hanno risposto in modo inadeguato ad una terapia antibiotica sistemica.

Uveite

Abrilada è indicato per l'induzione (in combinazione con corticosteroidi) e il mantenimento di una remissione in pazienti adulti con uveite intermedia, uveite posteriore o panuveite non infettive corticosteroide-dipendenti che hanno risposto in modo inadeguato ai corticosteroidi con o senza immunomodulatori o che necessitano di un trattamento a risparmio di corticosteroidi. La combinazione con corticosteroidi e/o immunomodulatori dipende dalla progressione anatomica e funzionale della malattia.

Si raccomanda che il trattamento con Abrilada sia avviato e supervisionato da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di artrite reumatoide (AR), artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp), spondilite anchilosante, artrite psoriasica, psoriasi, idrosadenite suppurativa o uveite non infettiva. Dopo adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti possono eseguire l'iniezione di Abrilada da soli, se il medico lo ritiene opportuno e con l'esecuzione dei controlli medici del caso. Abrilada è disponibile in diverse presentazioni. Tutte le presentazioni sono solo monouso.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Adulti (18-64 anni)

Artrite reumatoide

La dose di Abrilada raccomandata per i pazienti adulti con artrite reumatoide è di 40 mg di adalimumab, da somministrarsi per iniezione sottocutanea in un'unica dose ogni due settimane. Durante un trattamento con Abrilada la somministrazione di metotrexato, glucocorticoidi, salicilati, agenti antinfiammatori non steroidei, analgesici o altri medicamenti antireumatici modificanti la malattia (tranne ciclosporina, azatioprina e altre terapie a base di anti-TNF-α) può essere proseguita.

Durante la monoterapia con Abrilada, in alcuni pazienti può verificarsi una riduzione dell'effetto del medicamento. In tali casi può risultare utile un aumento della frequenza di somministrazione a 40 mg di adalimumab una volta a settimana o a 80 mg di adalimumab ogni due settimane.

Artrite psoriasica

La dose di Abrilada raccomandata per i pazienti con artrite psoriasica è di 40 mg di adalimumab, da somministrarsi per iniezione sottocutanea in un'unica dose ogni due settimane.

Durante un trattamento con Abrilada la somministrazione di glucocorticoidi, salicilati, medicamenti antinfiammatori non steroidei, analgesici o altri antireumatici modificanti la malattia può essere proseguita.

Spondilite anchilosante (malattia di Bechterew)

La dose di Abrilada raccomandata per i pazienti con spondilite anchilosante è di 40 mg di adalimumab, da somministrarsi per iniezione sottocutanea in un'unica dose ogni due settimane.

I dati disponibili indicano che la risposta clinica viene raggiunta generalmente entro 12 settimane di trattamento. In un paziente che non risponde entro questo periodo di tempo, la prosecuzione della terapia deve essere attentamente rivalutata.

Durante un trattamento con Abrilada la somministrazione di medicamenti antinfiammatori non steroidei può essere proseguita.

Morbo di Crohn

Lo schema posologico raccomandato per Abrilada nei pazienti adulti con morbo di Crohn è di 160 mg alla Settimana 0 (la dose può essere somministrata come 160 mg in un giorno o come 80 mg al giorno per due giorni consecutivi) e 80 mg alla Settimana 2, seguiti da 40 mg a settimane alterne per iniezione sottocutanea.

Durante il trattamento con Abrilada, la somministrazione di aminosalicilati, corticosteroidi o agenti immunomodulatori (ad es. 6-mercaptopurina e azatioprina) può essere proseguita.

Colite ulcerativa

La dose di induzione raccomandata per Abrilada in pazienti adulti con colite ulcerativa da moderata a grave è di 160 mg alla Settimana 0 (la dose può essere somministrata come 160 mg in un giorno o come 80 mg al giorno per due giorni consecutivi) e 80 mg alla Settimana 2. Dopo il trattamento di induzione, la dose raccomandata è di 40 mg a settimane alterne per iniezione sottocutanea.

Durante la terapia di mantenimento, i glucocorticoidi possono essere gradualmente ridotti secondo le raccomandazioni cliniche.

I pazienti che dopo una risposta primaria mostrano una perdita di efficacia possono beneficiare di un aumento della frequenza di somministrazione a 40 mg di Abrilada una volta a settimana o a 80 mg a settimane alterne.

La prosecuzione della terapia deve essere regolarmente rivalutata. I dati disponibili indicano che la risposta clinica viene raggiunta generalmente entro 2-8 settimane di trattamento. Il trattamento con Abrilada non deve essere proseguito nei pazienti che non rispondono durante questo periodo.

Non sono disponibili dati controllati oltre le 52 settimane.

Psoriasi

La dose raccomandata in pazienti adulti con psoriasi consiste in una dose iniziale da 80 mg di adalimumab somministrata per iniezione sottocutanea, seguita da 40 mg di adalimumab somministrati ogni due settimane per iniezione sottocutanea (a partire da 1 settimana dopo la dose iniziale).

La terapia deve essere interrotta dopo 16 settimane nei pazienti che non rispondono entro questo periodo di tempo.

Dopo 16 settimane, nei pazienti con perdita secondaria di una risposta iniziale almeno parziale può risultare utile un aumento della dose a 40 mg a settimana a 80 mg a settimane alterne. Se con una dose maggiore si ottiene una risposta adeguata, può essere considerata una nuova riduzione della dose a 40 mg a settimane alterne. La terapia deve essere interrotta nei pazienti che non rispondono in modo adeguato entro 16 settimane anche dopo l'aumento della dose a 40 mg a settimana o a 80 mg a settimane alterne.

Tra i pazienti che avevano evidenziato una risposta iniziale, poco più di un quarto dei pazienti ha manifestato una recidiva entro la 52° settimana in seguito all'interruzione della terapia dopo 33 settimane, motivo per cui dopo 33 settimane di terapia deve essere considerata una sospensione del trattamento.

Il rapporto rischio-beneficio di questa terapia deve essere periodicamente monitorato.

Idrosadenite suppurativa

La dose raccomandata in pazienti adulti con idrosadenite suppurativa consiste in una dose iniziale da 160 mg alla Settimana 0 (la dose può essere somministrata come 160 mg in un giorno o come 80 mg al giorno per due giorni consecutivi), seguita da 80 mg alla Settimana 2. A partire dalla Settimana 4 dopo la dose iniziale, la dose è di 40 mg a settimana o di 80 mg a settimane alterne. Abrilada viene somministrato per iniezione sottocutanea.

Durante il trattamento con Abrilada è possibile, se necessario, proseguire la terapia antibiotica. Durante il trattamento con Abrilada, si raccomanda ai pazienti di applicare quotidianamente una soluzione detergente antisettica topica sulle lesioni correlate all'idrosadenite suppurativa (Hidradenitis Suppurativa, HS).

Nei pazienti che dopo 12 settimane non mostrano alcun miglioramento dovrebbe essere considerata l'interruzione della terapia.

Il rapporto rischio-beneficio del trattamento deve essere regolarmente valutato.

Negli studi clinici, adalimumab è stato usato con o senza antibiotici.

Laddove fosse necessario sospendere il trattamento, Abrilada può essere nuovamente somministrato.

Uveite

La dose di Abrilada raccomandata in pazienti adulti con uveite consiste in una dose iniziale da 80 mg, seguita da 40 mg ogni due settimane a partire da 1 settimana dopo la dose iniziale.

Il trattamento con Abrilada può essere avviato in combinazione con corticosteroidi e/o altri immunosoppressori non biologici. L'uso concomitante con corticosteroidi può essere gradualmente ridotto dopo l'avvio del trattamento con Abrilada (cfr. anche «Proprietà/effetti»).

Se l'effetto auspicato non viene raggiunto entro 6 mesi, la prosecuzione della terapia con Abrilada deve essere attentamente rivalutata in considerazione del rapporto rischio-beneficio.

Pazienti anziani (sopra i 65 anni)

Non è necessario un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Abrilada è disponibile solo in siringa preriempita e penna preriempita da 40 mg. Non è possibile trattare con Abrilada bambini e adolescenti che necessitano di una dose inferiore alla dose intera da 40 mg. Se è necessario un dosaggio alternativo, devono essere utilizzati altri medicamenti a base di adalimumab che consentano tale opzione.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (peso corporeo pari o superiore a 30 kg)

In pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare con peso corporeo pari o superiore a 30 kg, la dose raccomandata di Abrilada è di 40 mg a settimane alterne. Abrilada viene somministrato per iniezione sottocutanea.

I dati disponibili indicano che la risposta clinica viene raggiunta generalmente entro 12 settimane di trattamento. In un paziente che non risponde entro questo periodo di tempo, la prosecuzione della terapia deve essere attentamente riconsiderata.

Adalimumab non è stato esaminato in bambini di età inferiore a 4 anni con artrite idiopatica giovanile poliarticolare. Sono disponibili dati limitati sul trattamento di pazienti pediatrici di peso inferiore ai 15 chilogrammi con adalimumab.

Psoriasi nei bambini e negli adolescenti (peso corporeo pari o superiore a 30 kg)

La dose raccomandata di Abrilada per i pazienti con psoriasi a placche con peso corporeo ≥30 kg è di 40 mg, che per le prime due dosi vengono somministrati settimanalmente per iniezione sottocutanea e, successivamente, ogni due settimane. La prosecuzione della terapia oltre le 16 settimane deve essere attentamente valutata nei pazienti che non rispondono entro questo periodo di tempo.

Se è indicata la ripresa della terapia con Abrilada, per la dose e la durata del trattamento attenersi alle indicazioni sopra descritte.

Adalimumab non è stato esaminato nei bambini con psoriasi a placche di età inferiore a 6 anni.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni, come sepsi e infezioni opportunistiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III-IV NYHA).

Infezioni

Come per altri antagonisti del TNF, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di infezioni (inclusa la tubercolosi) prima, durante e dopo una terapia con Abrilada.

Si raccomanda di non avviare un trattamento con Abrilada in pazienti con infezioni attive (incluse le infezioni croniche o localizzate) finché tali infezioni non sono sotto controllo.

I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con Abrilada devono essere attentamente monitorati e sottoposti ad una valutazione completa. Se un paziente sviluppa una nuova grave infezione, si raccomanda di interrompere la somministrazione di Abrilada finché l'infezione non è sotto controllo. In pazienti con anamnesi di infezioni recidivanti o con condizioni sottostanti che potrebbero predisporre tali pazienti a infezioni, il medico deve valutare attentamente l'uso di Abrilada.

Negli studi clinici sull'uveite, durante la terapia con adalimumab sono state osservate iridocicliti infettive e infezioni dell'occhio da Herpes simplex.

È pertanto indicato un controllo oftalmologico regolare e, in caso di sospetto clinico in tal senso, deve essere esclusa un'infezione da Herpes simplex. Se si manifestano tali effetti indesiderati, la prosecuzione di Abrilada deve essere riconsiderata.

Infezioni oculari da tubercolosi o sifilide possono simulare un'uveite non infettiva e devono essere escluse prima del trattamento con Abrilada.

Sono state riportate infezioni gravi causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi (istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, aspergillosi, coccidioidomicosi), virus, parassiti o altre infezioni opportunistiche in associazione a terapie con anti-TNF-α.

Sono stati descritti casi di sepsi, candidosi, listeriosi, legionellosi e infezione da Pneumocystis associati alle terapie anti-TNF-α, incluso adalimumab. Sono stati segnalati ricoveri ospedalieri e casi di morte in associazione alle infezioni. Molte di queste gravi infezioni si sono manifestate in pazienti che ricevevano una concomitante terapia immunosoppressiva che, sommata alla loro malattia di base, potrebbe averli resi particolarmente suscettibili alle infezioni.

Tubercolosi

È stata descritta tubercolosi, inclusa la riattivazione e la nuova insorgenza di tubercolosi, in associazione con adalimumab. Le segnalazioni includevano casi di tubercolosi polmonare ed extrapolmonare (ad es. disseminata).

Prima di avviare una terapia con Abrilada, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la presenza di un'infezione tubercolare sia attiva sia inattiva (latente). Si raccomanda di includere in questa valutazione un'anamnesi medica precisa che evidenzi eventuali precedenti contatti con persone con tubercolosi attiva nonché una terapia immunosoppressiva precedente o in corso. Si raccomanda di eseguire opportuni esami di screening (ad es. radiografia del torace e test alla tubercolina) in accordo alle raccomandazioni locali. Il trattamento della tubercolosi attiva deve essere avviato prima di iniziare la terapia con Abrilada. Se viene eseguito un test cutaneo alla tubercolina per una tubercolosi latente, un indurimento di 5 mm o superiore deve essere valutato come positivo anche in caso di precedente vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG).

La possibilità di una tubercolosi non diagnosticata deve essere considerata soprattutto in pazienti che sono emigrati da o hanno viaggiato in Paesi ad alta prevalenza di tubercolosi, come pure in pazienti a stretto contatto con persone con tubercolosi attiva.

In caso venga diagnosticata una tubercolosi latente, prima di iniziare la terapia con Abrilada deve essere avviata una profilassi antitubercolare conforme alle raccomandazioni locali. L'avvio di una profilassi antitubercolare prima di una terapia con Abrilada deve essere considerato anche in pazienti che, nonostante un test alla tubercolina negativo, presentano molteplici o significativi fattori di rischio per un'infezione tubercolare e in pazienti con anamnesi medica di tubercolosi latente o attiva per i quali non è possibile confermare un trattamento adeguato. La decisione di avviare una terapia antitubercolare in tali pazienti deve tenere in considerazione sia il rischio di un'infezione tubercolare latente sia il rischio della terapia antitubercolare. Se necessario, deve essere consultato un medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi.

Una terapia antitubercolare in presenza di infezione tubercolare latente riduce il rischio di riattivazione della tubercolosi nei pazienti trattati con Abrilada. Malgrado la profilassi antitubercolare, si sono comunque manifestati casi di tubercolosi riattivata in pazienti trattati con adalimumab. Allo stesso modo, pazienti negativi allo screening per la tubercolosi latente hanno sviluppato una tubercolosi attiva e alcuni pazienti precedentemente trattati con successo per una tubercolosi attiva hanno nuovamente sviluppato una tubercolosi durante il trattamento con antagonisti del TNF.

I pazienti trattati con Abrilada devono essere monitorati per i segni e i sintomi di una tubercolosi attiva, soprattutto perché il test per la tubercolosi latente potrebbe dare risultati falsi negativi. Il test alla tubercolina può risultare falso negativo soprattutto in pazienti gravemente malati o immunosoppressi.

I pazienti devono essere istruiti a consultare un medico se durante o dopo il trattamento con Abrilada si manifestano segni/sintomi indicativi di una tubercolosi (ad es. tosse persistente, deperimento/calo ponderale, febbre bassa, apatia).

Altre infezioni opportunistiche

Durante il trattamento con adalimumab sono state osservate infezioni opportunistiche, incluse infezioni fungine invasive. Queste infezioni non sono sempre riconosciute in pazienti che ricevono una terapia anti-TNF-α e ciò ha portato a ritardi nel trattamento, talvolta con casi di morte.

I pazienti che ricevono una terapia anti-TNF-α sono più suscettibili a gravi infezioni fungine come l'istoplasmosi, la coccidioidomicosi, la blastomicosi, l'aspergillosi, la candidosi e altre infezioni opportunistiche. I pazienti che sviluppano febbre o malessere, calo ponderale, sudorazione, tosse, dispnea e/o infiltrati polmonari o altre patologie sistemiche, con o senza shock concomitante, devono essere immediatamente esaminati dal medico.

In caso di infezioni fungine invasive, i pazienti che risiedono o hanno viaggiato in zone endemiche per le micosi devono essere monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di una possibile infezione fungina sistemica. Poiché per i pazienti sussiste il rischio di istoplasmosi o di un'altra micosi invasiva, fino all'identificazione del/dei patogeno/i deve essere considerato un trattamento antimicotico empirico.

In alcuni pazienti con infezione attiva, i test antigenici e anticorpali per l'istoplasmosi potrebbero risultare negativi.

Se possibile, la terapia antimicotica empirica in questi pazienti deve essere decisa di comune accordo con un medico con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle micosi invasive, tenendo in considerazione tanto il rischio di una grave infezione fungina quanto i rischi di una terapia antimicotica.

I pazienti che sviluppano una grave infezione fungina sono esortati a interrompere la terapia anti-TNF-α finché l'infezione non è sotto controllo.

Riattivazione dell'epatite B

L'uso di antagonisti del TNF, incluso adalimumab, è stato associato alla riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) in pazienti portatori cronici di questo virus. In alcuni casi, la riattivazione dell'HBV durante l'uso di antagonisti del TNF ha avuto esito fatale. La maggior parte di questi casi si è verificata in pazienti che ricevevano in concomitanza altri medicamenti immunosoppressivi, il che può a sua volta contribuire ad una riattivazione dell'HBV. Prima di iniziare la terapia con antagonisti del TNF, i pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere esaminati per i segni di un'infezione da HBV. Gli antagonisti del TNF devono essere prescritti con cautela a pazienti identificati come portatori di HBV. I pazienti che sono portatori di HBV e che necessitano di un trattamento con antagonisti del TNF devono essere attentamente monitorati per i segni e i sintomi dell'infezione da HBV attiva durante e per alcuni mesi dopo la conclusione della terapia. Non sono disponibili dati sufficienti per quanto riguarda la sicurezza e l'efficacia in pazienti portatori di HBV trattati in concomitanza con antivirali e antagonisti del TNF per la prevenzione della riattivazione di un'epatite B. In pazienti con riattivazione dell'HBV, Abrilada deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia antivirale efficace.

Eventi neurologici

In rari casi, gli antagonisti del TNF, fra cui anche adalimumab, sono stati associati alla nuova insorgenza o ad un peggioramento dei sintomi clinici o all'evidenza radiografica di malattie demielinizzanti del SNC, incluse la sclerosi multipla (come ad es. parestesia e disturbi della funzionalità oculare, cfr. «Effetti indesiderati»), neurite ottica e malattie demielinizzanti periferiche, inclusa la sindrome di Guillain-Barré. Il medico prescrivente deve valutare con attenzione l'utilizzo di Abrilada in pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale o periferico già in atto o di recente insorgenza. Se si manifesta uno di tali disturbi, deve essere presa in considerazione l'interruzione di Abrilada.

Sussiste una correlazione nota tra l'uveite intermedia e le malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa la sclerosi multipla. Prima di iniziare un trattamento con Abrilada, i pazienti con uveite intermedia non infettiva devono essere esaminati per la presenza di una malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale.

Reazioni allergiche

Le reazioni allergiche (come ad es. eruzione cutanea allergica, reazione anafilattoide, eruzione fissa da medicamenti, reazione aspecifica a medicamenti, orticaria, edema angioneurotico) associate ad adalimumab sono state osservate solo occasionalmente nel corso degli studi clinici. Sono pervenute segnalazioni spontanee successive all'introduzione sul mercato di reazioni allergiche gravi, inclusa l'anafilassi, dopo la somministrazione di adalimumab. Nel caso in cui si verifichi una reazione anafilattica o un'altra grave reazione allergica, si raccomanda di interrompere immediatamente la somministrazione di Abrilada e di avviare una terapia adeguata.

Tumori maligni

Nelle fasi controllate degli studi clinici con antagonisti del TNF sono stati osservati più casi di tumori maligni, inclusi i linfomi, in pazienti trattati con antagonisti del TNF che nei gruppi di controllo.

Tuttavia, le dimensioni del gruppo di controllo e la durata limitata delle fasi controllate degli studi non consentono di trarre conclusioni certe. Inoltre, in pazienti con malattia infiammatoria altamente attiva il rischio di base di linfomi è più elevato, il che rende più difficile la stima del rischio.

Tumori maligni, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati segnalati in bambini e adolescenti che hanno ricevuto un trattamento con bloccanti del TNF. Circa la metà di questi casi erano linfomi, inclusi linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin. I restanti casi comprendevano una varietà di altri tumori maligni, inclusi tumori maligni rari solitamente associati a immunosoppressione. I tumori maligni sono comparsi dopo un periodo mediano di 30 mesi di terapia. La maggior parte dei pazienti riceveva contemporaneamente immunosoppressori. Questi casi riguardano segnalazioni post-marketing da fonti diverse, inclusi registri e segnalazioni spontanee post-marketing.

Vi sono casi molto rari di segnalazioni post-marketing di linfoma epatosplenico a cellule T (Hepatosplenic T-Cell Lymphoma, HSTCL) in pazienti trattati con adalimumab. L'HSTCL è un linfoma raro aggressivo che spesso ha esito fatale. Si tratta in alcuni casi di giovani adulti precedentemente trattati con infliximab insieme ad azatioprina o 6-mercaptopurina per malattie infiammatorie intestinali. Il potenziale rischio derivante dalla somministrazione concomitante di azatioprina o 6-mercaptopurina e Abrilada deve essere attentamente considerato. Il nesso causale tra l'HSTCL e adalimumab non è stato chiarito, ma non può essere escluso.

Allo stato attuale delle conoscenze, non è possibile escludere un potenziale rischio di sviluppo di linfomi o altri tumori maligni in pazienti trattati con antagonisti del TNF.

Tutti i pazienti, in particolare i pazienti con anamnesi di terapia immunosoppressiva intensiva o i pazienti psoriasici precedentemente sottoposti a terapia con PUVA, devono essere esaminati per la presenza di tumori cutanei non-melanocitari prima e durante il trattamento con Abrilada.

Casi di leucemia cronica e acuta sono stati segnalati in associazione all'impiego post-marketing di bloccanti del TNF nell'artrite reumatoide e in altre indicazioni. I pazienti con artrite reumatoide potrebbero presentare un rischio più elevato (fino a 2 volte maggiore) di sviluppare una leucemia rispetto al resto della popolazione, anche senza trattamento con bloccanti del TNF.

Sulla base dei dati attuali non è noto se un trattamento con adalimumab influisca sul rischio di sviluppare displasie o cancro del colon. Tutti i pazienti con colite ulcerativa, che sono a rischio aumentato di displasia o carcinoma del colon (ad es. pazienti con colite ulcerativa di lunga durata o colangite sclerosante primitiva), o con anamnesi di displasia o di carcinoma del colon devono essere esaminati a intervalli regolari per le displasie prima della terapia e durante il corso della malattia. La valutazione deve comprendere la colonscopia e biopsie, in accordo alle raccomandazioni nazionali.

I linfomi intraoculari possono simulare un'uveite e devono essere esclusi prima del trattamento con Abrilada nei pazienti con uveite.

Immunosoppressione

Nell'ambito di uno studio nel quale 64 pazienti con artrite reumatoide sono stati trattati con adalimumab, non sono emerse evidenze di attenuazione della reazione da ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline o variazione del numero delle cellule effettrici T e B, dei linfociti NK, dei monociti/macrofagi e dei neutrofili.

Vaccinazioni

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sono state valutate le risposte anticorpali a vaccini antipneumococcici e antiinfluenzali (H1N1, H3N2, B) somministrati in concomitanza a 226 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con adalimumab. L'86% dei pazienti del gruppo adalimumab ha raggiunto titoli anticorpali protettivi contro almeno 3 antigeni pneumococcici su 5, rispetto all'82% osservato nel gruppo placebo. Complessivamente, il 37% dei pazienti trattati con adalimumab e il 40% dei pazienti trattati con placebo hanno ottenuto un aumento di almeno due volte dei titoli anticorpali contro almeno 3 antigeni pneumococcici su 5. Nello stesso studio, il 98% dei pazienti del gruppo adalimumab e il 95% di quelli del gruppo placebo hanno raggiunto titoli anticorpali protettivi contro almeno 2 antigeni dell'influenza su 3. Complessivamente, il 52% dei pazienti trattati con adalimumab e il 63% dei pazienti trattati con placebo hanno ottenuto un aumento di almeno due volte dei titoli anticorpali contro almeno 2 antigeni dell'influenza su 3.

Nei pazienti pediatrici si raccomanda, se possibile, di completare tutte le immunizzazioni in accordo alle attuali linee guida prima di iniziare la terapia con Abrilada.

Durante il trattamento con Abrilada, i pazienti possono essere vaccinati, tranne che con vaccini vivi. Non essendo disponibili dati al riguardo, la somministrazione concomitante di vaccini vivi e Abrilada non è consigliata. Non sono disponibili dati per quanto riguarda la trasmissione secondaria di un'infezione in caso di somministrazione concomitante di vaccini vivi e Abrilada.

La somministrazione di vaccini vivi (ad es. vaccini BCG) a neonati esposti ad adalimumab in utero non è consigliata fino a 5 mesi dall'ultima somministrazione di Abrilada in gravidanza.

Insufficienza cardiaca

In studi clinici con altri antagonisti del TNF sono stati osservati un peggioramento dell'insufficienza cardiaca e un aumento della mortalità dovuta a insufficienza cardiaca. Casi di peggioramento di un'insufficienza cardiaca scompensata sono stati riportati anche in pazienti trattati con adalimumab. Abrilada deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe I-II NYHA). Abrilada è controindicato in pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III-IV NYHA). La terapia con Abrilada deve essere interrotta in pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca di nuova insorgenza o in peggioramento.

Uso concomitante di medicamenti antireumatici modificanti la malattia (DMARD) biologici o altri antagonisti del TNF

Infezioni gravi sono state osservate negli studi clinici con l'uso concomitante di anakinra ed etanercept, un altro medicamento anti-TNF-α. La combinazione non ha apportato alcun beneficio rispetto all'uso del solo etanercept.

Data la tipologia degli effetti indesiderati osservati con la combinazione di etanercept e anakinra, sussiste la possibilità che effetti simili si presentino anche con l'uso concomitante di anakinra e altri medicamenti anti-TNF-α.

Pertanto, la combinazione di adalimumab e anakinra non è consigliata.

L'uso concomitante di adalimumab e altri DMARD biologici (ad es. anakinra o abatacept) o altri antagonisti del TNF non è consigliata a causa del possibile rischio di infezioni e di altre possibili interazioni farmacologiche.

Eventi ematologici

Con l'uso di antagonisti del TNF sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, inclusa l'anemia aplastica. Durante la terapia con adalimumab sono stati segnalati effetti indesiderati riferiti al sistema ematologico, inclusa una citopenia clinicamente significativa (ad es. trombocitopenia, leucopenia). Tutti i pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico nel caso in cui durante la terapia con Abrilada sviluppino segni e sintomi indicativi di una discrasia ematica (ad es. febbre persistente, ematomi, sanguinamenti, pallore). Nei pazienti con anomalie ematologiche confermate deve essere presa in considerazione l'interruzione della terapia con Abrilada.

Autoanticorpi

Il trattamento con Abrilada può portare alla formazione di autoanticorpi. L'effetto di un trattamento a lungo termine con adalimumab sullo sviluppo di malattie autoimmuni non è noto. Se durante il trattamento con Abrilada i pazienti sviluppano sintomi simili al lupus, il trattamento con Abrilada deve essere interrotto (cfr. «Effetti indesiderati», «Autoanticorpi»).

Anticorpi contro adalimumab

(Cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»)

Uso in geriatria

La frequenza delle infezioni gravi è stata maggiore nei pazienti di età superiore a 65 anni trattati con adalimumab rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. Dei pazienti trattati complessivamente con adalimumab negli studi clinici, il 9.6% aveva 65 anni o più, circa il 2.0% aveva 75 anni o più. Poiché nei pazienti anziani sussiste in generale un'incidenza maggiore di infezioni, si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti anziani.

Avvertenze sulle sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per volume di dosaggio, cioè è essenzialmente «senza sodio».

L'effetto di adalimumab è stato esaminato in pazienti con artrite reumatoide che assumevano metotrexato in concomitanza. I dati raccolti non forniscono evidenze per ritenere appropriato un aggiustamento della dose di adalimumab o di metotrexato (cfr. «Farmacocinetica»).

Adalimumab è stato esaminato sia in monoterapia sia in combinazione con metotrexato in pazienti con artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite psoriasica. La formazione di anticorpi è stata inferiore con l'uso concomitante di adalimumab e metotrexato rispetto alla monoterapia. L'uso di adalimumab senza metotrexato ha portato ad un aumento della formazione di anticorpi, un aumento della clearance e una riduzione dell'efficacia di adalimumab.

Oltre al metotrexato, non sono state esaminate le interazioni tra adalimumab e altri medicamenti nel quadro di studi farmacocinetici. Nell'ambito degli studi clinici sul trattamento dell'artrite reumatoide non sono state osservate interazioni quando adalimumab è stato somministrato insieme a medicamenti modificanti la malattia comunemente utilizzati contro i reumatismi (sulfasalazina, idrossiclorochina, leflunomide e oro parenterale), glucocorticoidi, salicilati, agenti antinfiammatorii non steroidei o analgesici. La combinazione di adalimumab con ciclosporina, azatioprina e altre terapie anti-TNF-α non è stata esaminata.

I dati sull'esposizione ad adalimumab in gravidanza sono disponibili solo in numero limitato.

In una coorte prospettica del registro delle esposizioni in gravidanza sono state incluse 257 donne con artrite reumatoide o morbo di Crohn trattate con adalimumab almeno durante il primo trimestre e 120 donne con artrite reumatoide o morbo di Crohn non trattate con adalimumab.

Il tasso di gravi difetti alla nascita (endpoint primario) in tutte le gravidanze, escluse le pazienti perse al follow-up, è stato del 10.1% (25/247) per le donne trattate con adalimumab e dell'8.1% (9/111) per le donne non trattate. I dati limitati del registro delle esposizioni in gravidanza non indicano un pattern di gravi difetti alla nascita. Le differenze tra i gruppi di esposizione potrebbero aver influito sull'insorgenza dei difetti alla nascita. Per quanto riguarda gli endpoint secondari di aborto spontaneo, difetti alla nascita di lieve entità, prematurità, altezza alla nascita e infezioni gravi od opportunistiche, non vi sono state differenze chiare tra le donne trattate con adalimumab e quelle non trattate. Non sono stati riportati parti di feto morto o malattie maligne. La valutazione dei dati può essere influenzata dai limiti metodologici del registro, fra cui le dimensioni ridotte del campione e il disegno non randomizzato.

Dato il suo effetto inibitorio sul TNF-α, adalimumab potrebbe influire sulle normali reazioni immunitarie del neonato se utilizzato in gravidanza.

Adalimumab deve essere utilizzato in gravidanza solo se chiaramente necessario.

Le donne in età fertile devono considerare l'uso dei metodi anticoncezionali adeguati durante il trattamento e nei cinque mesi successivi al trattamento con adalimumab.

La somministrazione di vaccini vivi (ad es. vaccini BCG) a neonati esposti ad adalimumab in utero non è consigliata fino a 5 mesi dall'ultima somministrazione di Abrilada in gravidanza.

Uso durante l'allattamento

Informazioni limitate relative a tre casi riportati nella letteratura pubblicata indicano che adalimumab è escreto in concentrazioni molto basse nel latte materno, dove è presente a concentrazioni che vanno dallo 0.1% all'1% di quelle rilevate nel siero materno. I benefici dell'allattamento per lo sviluppo e la salute devono essere tenuti in considerazione tanto quanto la necessità clinica del trattamento con adalimumab per la madre e tutti i potenziali effetti collaterali causati da adalimumab o dalla patologia materna sottostante per il bambino allattato.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Studi clinici

Adalimumab è stato valutato in 9'238 pazienti nel corso di studi clinici controllati e in aperto per un periodo fino a 60 mesi o più. I dati si basano sugli studi cardine controllati e riguardano 5'963 pazienti trattati con adalimumab e 3'689 pazienti che durante la fase controllata degli studi hanno ricevuto placebo o un comparatore attivo.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento durante la fase controllata in doppio cieco degli studi cardine a causa di effetti indesiderati è stata del 6.0% nel gruppo adalimumab e del 5.5% nel gruppo di controllo.

Di seguito sono elencati, per sistema organico e in ordine di frequenza, gli effetti indesiderati (sia clinici sia riguardanti valori di laboratorio) osservati con adalimumab negli adulti e nei pazienti pediatrici in studi clinici e provenienti da segnalazioni spontanee successive all'introduzione sul mercato (molto comune ≥1/10; comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1'000<1/100; raro ≥1/10'000, <1/1'000 e singoli casi (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Le indicazioni specifiche per i bambini sono riportate in fondo all'elenco generale. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti collaterali sono presentati in ordine decrescente di gravità. Partendo dal raggruppamento di concetti simili dal punto di vista medico, nel calcolo della frequenza sono stati inclusi tutti gli eventi che hanno almeno una possibile correlazione causale con il trattamento con adalimumab. Per gli effetti indesiderati viene riportata la frequenza più alta osservata negli studi clinici nelle singole indicazioni.

Un * dopo «Sistema organico» indica che ulteriori informazioni sono riportate nelle rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati». Un ** indica che l'effetto indesiderato si manifesta in pazienti trattati con antagonisti del TNF (incl. adalimumab). Per gli effetti indesiderati molto comuni vengono aggiunte le percentuali.

Effetti indesiderati negli studi clinici e provenienti da segnalazioni spontanee

Infezioni ed infestazioni*

Comune: infezioni del tratto respiratorio (incluse infezioni del tratto respiratorio inferiore e superiore, polmonite, sinusite, faringite, nasofaringite e polmonite virale da Herpes), infezioni della bocca (inclusi Herpes simplex e Herpes orale), infezioni della cute e dei tessuti molli (inclusi paronichia, impetigine, fascite necrotizzante, pannicolite e Herpes zoster), infezioni delle vie urinarie (inclusa pielonefrite), infezioni sistemiche (incluse sepsi e candidiasi).

Non comune: infezioni auricolari, infezioni intestinali (incluse epatite, gastroenterite virale), infezioni articolari, infezioni del tratto genitale (incluse infezioni micotiche vulvovaginali), infezioni fungine, infezioni batteriche, ascesso.

Raro: infezioni addominali (inclusa diverticolite), infezioni oculari (incluso l'Herpes simplex), infezioni opportunistiche e tubercolosi (incluse istoplasmosi e infezione da Mycobakterium avium complex), meningite virale, gravi infezioni parassitarie.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)*

Non comune: neoplasia benigna.

Raro: linfoma, melanoma maligno, cancro della cute escluso il melanoma (incluso il carcinoma a cellule squamose), neoplasie di organo solido (incluso il cancro della mammella, delle ovaie e del testicolo), leucemia.

Singoli casi: carcinoma a cellule di Merkel (carcinoma neuroendocrino cutaneo), linfoma epatosplenico a cellule T.

Patologie del sistema emolinfopoietico*

Comune: leucopenia (incluse neutropenia e agranulocitosi).

Non comune: anemia, trombocitopenia, linfadenopatia, leucocitosi.

Raro: porpora trombocitopenica idiopatica, pancitopenia.

Disturbi del sistema immunitario*

Non comune: ipersensibilità, gravi reazioni allergiche, inclusi anafilassi ed edema angioneurotico.

Raro: sarcoidosi, allergie (inclusa l'allergia stagionale).

Patologie endocrine

Raro: ipotiroidismo, struma.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: lipidi ematici aumentati, ipokaliemia, anoressia, appetito aumentato, iperglicemia.

Raro: valori anormali di sodio ematico, ipercalcemia, ipocalcemia, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: sbalzi d'umore (inclusa la depressione), ansia (inclusi nervosismo e agitazione), insonnia.

Patologie del sistema nervoso*

Comune: cefalea, parestesie, stordimento.

Non comune: alterazioni della coscienza, tremore, eventi cerebrovascolari.

Raro: malattie demielinizzanti (ad es. sclerosi multipla, neurite ottica, sindrome di Guillain-Barré), disturbi dei riflessi, sindrome lombosciatalgica, sincope, disturbi dell'equilibrio, disturbi dell'attenzione, paralisi facciale.

Patologie dell'occhio

Non comune: congiuntivite, tumefazione oculare, compromissione della vista, glaucoma.

Raro: blefarite, irite, panoftalmite, iridociclite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: disturbi auricolari (inclusi dolore e tumefazione), vertigini, tinnito.

Raro: sordità.

Patologie cardiache*

Non comune: tachicardia, palpitazioni, infarto miocardico.

Raro: aritmia, fibrillazione atriale, insufficienza coronarica, soffi cardiaci, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca scompensata, versamento pericardico.

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, rossore.

Raro: stenosi aortica, malattia occlusiva arteriosa, vasculite, ematomi, linfedemi, tromboflebite, aneurisma dell'aorta.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche*

Comune: tosse.

Non comune: asma, dispnea, disfonia, rinorrea, ronchi, sangue dal naso.

Raro: edema faringeo, malattia polmonare interstiziale, pleurite, polmonite, sindrome della vena cava superiore, ulcera nasale, insufficienza respiratoria, irritazione della gola, embolia polmonare, versamento pleurico.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea e disturbi della motilità, dolore addominale, dolore orofaringeo, nausea.

Non comune: dispepsia, emorragie gastrointestinali, reflusso gastroesofageo, sindrome sicca, ulcerazione della bocca, malattia infiammatoria intestinale.

Raro: gastrite, ostruzione intestinale, pancreatite, diverticoli, disfagia, mal di denti, sanguinamento gengivale, prurito orale, cheilite, alterazione del colore della mucosa orale, edema della faccia, perforazione intestinale.

Patologie epatobiliari*

Comune: aumento degli enzimi epatici.

Non comune: epatotossicità (incluse necrosi epatica e steatosi epatica).

Raro: colelitiasi, bilirubina ematica aumentata, riattivazione dell'epatite B, epatite autoimmune, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea (inclusa l'eruzione cutanea esfoliativa), prurito, dermatite.

Non comune: perdita di capelli, acne, eczema, psoriasi (inclusa la psoriasi pustolosa palmo-plantare), ematomi (incluse porpora ed ecchimosi), iperidrosi, sudorazione notturna, disturbi della pigmentazione della cute, orticaria.

Raro: dermatite acneiforme, disturbi dei capelli e delle unghie, indurimenti cutanei, irritazione cutanea, vasculite cutanea, eritema multiforme, angioedema, reazione cutanea lichenoide**.

Singoli casi: sindrome di Stevens-Johnson, peggioramento dei sintomi di una dermatomiosite.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artrite, dolore muscoloscheletrico.

Non comune: crampi muscolari (inclusa la creatinfosfochinasi ematica aumentata).

Raro: sindrome simil-lupoide, lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi, tendinite, miosite, pesantezza.

Patologie renali e urinarie

Non comune: ematuria, disturbi della vescica e dell'uretra.

Raro: dolore ai reni, nicturia, proteinuria, funzionalità renale ridotta.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disturbi vulvovaginali, disturbi del ciclo mestruale.

Raro: cisti mammarie e sensibilità, disfunzione erettile, disturbi uterini.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione*

Molto comune: reazione in sede di iniezione 13% (controllo 7%) (inclusi dolore, tumefazione, arrossamento o prurito).

Comune: stanchezza (inclusi astenia e malessere).

Non comune: dolore toracico, febbre, edemi, sintomi simil-influenzali, dolore, brividi, peso aumentato.

Raro: infiammazione, energia aumentata, sensazione anormale, infiammazione della mucosa, sensazione di calore.

Esami diagnostici

Non comune: prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, presenza di autoanticorpi (inclusi gli anticorpi anti-DNA a doppia elica), lattato deidrogenasi ematica aumentata.

Raro: analisi delle urine anormali.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura*

Non comune: lesione accidentale, guarigione di ferita compromessa.

Raro: complicazioni dovute all'uso.

Idrosadenite suppurativa

Il profilo di sicurezza di una somministrazione settimanale di adalimumab in pazienti con idrosadenite suppurativa è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto di adalimumab.

Uveite

Il profilo di sicurezza di adalimumab nel trattamento di pazienti con uveite non infettiva è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto di adalimumab, se si escludono gli eventi correlati alla malattia.

Popolazione pediatrica

Nei bambini, la frequenza e la gravità delle infezioni, delle reazioni da ipersensibilità e delle reazioni in sede di iniezione sono state più elevate rispetto agli adulti. Per il resto, gli effetti indesiderati osservati nei pazienti pediatrici sono risultati simili per frequenza e tipologia. Durante la fase controllata di 32 settimane dello studio AIGp, sono state osservate infezioni nel 24% (controllo 15%), reazioni da ipersensibilità nel 1.5% (controllo 0%) e reazioni in sede di iniezione nel 37% (controllo 20%) dei pazienti. Per l'intera durata dello studio, inclusa la fase di estensione in aperto fino a 4 anni, l'80% dei pazienti ha manifestato infezioni, il 6% delle quali gravi, e il 6% reazioni da ipersensibilità.

Reazioni in sede di iniezione

Negli studi cardine controllati condotti in adulti e bambini, complessivamente il 13% dei pazienti trattati con adalimumab ha sviluppato reazioni in sede di iniezione (eritemi e/o prurito, emorragia, dolore o tumefazione) rispetto a complessivamente il 7% dei pazienti trattati con placebo o con il comparatore attivo. Le reazioni in sede di iniezione generalmente non hanno richiesto l'interruzione del medicamento.

Infezioni

Negli studi cardine controllati condotti in adulti e bambini, il tasso di infezioni nei pazienti trattati con adalimumab era di 1.51 per anno paziente e di 1.46 per anno paziente nei pazienti trattati con placebo o controllo attivo. L'incidenza delle infezioni gravi era di 0.04 per anno paziente nei pazienti trattati con adalimumab e di 0.03 per anno paziente nei pazienti trattati con placebo e controllo attivo. Le infezioni consistevano principalmente in infezioni delle vie aeree superiori, nasofaringiti e sinusiti. La maggior parte dei pazienti ha proseguito il trattamento con adalimumab dopo la guarigione.

Negli studi controllati e in aperto condotti in adulti e bambini con adalimumab sono state segnalate infezioni gravi (raramente anche con esito fatale), incluse tubercolosi (miliare ed extrapolmonare) e infezioni opportunistiche invasive (come ad es. istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, coccidioidomicosi, infezione da Pneumocystis, candidiasi (candidosi), aspergillosi e listeriosi). La maggior parte dei casi di tubercolosi si è verificata nei primi 8 mesi dopo l'inizio della terapia e può rappresentare la riattivazione di una malattia latente.

L'incidenza di riattivazione della tubercolosi era particolarmente elevata per dosaggi di adalimumab superiori alla dose raccomandata.

Tumori maligni

Nell'ambito delle fasi controllate degli studi cardine con adalimumab negli adulti, condotti per un minimo di 12 settimane in pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave, artrite psoriasica, spondilite anchilosante (malattia di Bechterew), morbo di Crohn, colite ulcerativa, psoriasi, idrosadenite suppurativa e uveite, le malattie maligne (linfoma e cancro della cute non-melanoma esclusi) sono state osservate con un tasso di incidenza (intervallo di confidenza al 95%) di 6.9 (4.4, 10.6) per 1'000 anni paziente in 5'196 pazienti trattati con adalimumab, rispetto al tasso di 6.4 (3.5, 11.9) per 1'000 anni paziente dei 3'347 pazienti nei gruppi di controllo (la durata media del trattamento era di 4.0 mesi nel caso di adalimumab e di 3.9 mesi nel caso dei pazienti trattati con la sostanza di controllo). Il tasso (intervallo di confidenza al 95%) per il cancro della cute non-melanoma era di 8.9 (6.1, 13.1) per 1'000 anni paziente nei pazienti trattati con adalimumab e di 3.2 (1.3, 7.7) per 1'000 anni paziente nei pazienti del gruppo di controllo. Di questi carcinomi della cute, il carcinoma a cellule squamose si è verificato con un tasso (intervallo di confidenza al 95%) di 2.7 (1.4, 5.5) per 1'000 anni paziente nei pazienti trattati con adalimumab e di 0.6 (0.1, 4.6) per 1'000 anni paziente nei pazienti del gruppo di controllo.

Il tasso (intervallo di confidenza al 95%) dei linfomi era di 0.7 (0.2, 2.7) per 1'000 anni paziente nei pazienti trattati con adalimumab e di 0.6 (0.1, 4.6) per 1'000 anni paziente nei pazienti del gruppo di controllo.

Sommando gli studi clinici controllati e gli studi di estensione in aperto conclusi e quelli ancora in corso, il tasso di incidenza osservato delle malignità (linfoma e cancro della cute non-melanoma) è pari a circa 8.6 per 1'000 anni paziente. Il tasso osservato per il cancro della cute non-melanoma è di circa 9.8 per 1'000 anni paziente e il tasso osservato dei linfomi è di circa 1.3 per 1'000 anni paziente. Questi studi hanno avuto una durata media di circa 3.3 anni, hanno incluso 6'279 pazienti trattati con adalimumab per almeno 1 anno o che hanno sviluppato una malignità entro 1 anno dall'inizio della terapia, per un totale di oltre 26'045 anni paziente.

Secondo l'esperienza post-marketing, dal gennaio 2003, il tasso di incidenza segnalato per le malignità (linfoma e cancro della cute non-melanoma esclusi) è (prevalentemente in pazienti con artrite reumatoide) di circa 1.7 per 1'000 anni pazienti. Nei carcinomi della cute non-melanoma e nei linfomi, i tassi segnalati sono pari rispettivamente a circa 0.2 e 0.4 per 1'000 anni paziente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio sulla psoriasi a placche condotto in pazienti pediatrici non sono state osservate malattie maligne in 77 pazienti pediatrici con un'esposizione di 88.2 anni paziente.

Autoanticorpi

Negli Studi 1-5 sull'artrite reumatoide, i campioni sierici dei pazienti sono stati esaminati, più volte e in diversi punti temporali, per la presenza di autoanticorpi. In questi studi, adeguati e ben controllati, l'11.9% dei pazienti trattati con adalimumab e l'8.1% dei pazienti trattati con placebo e con comparatore attivo che alla visita basale presentavano titoli negativi per gli anticorpi antinucleo ha presentato titoli positivi alla Settimana 24. Due dei 3'989 pazienti trattati con adalimumab in tutti gli studi su artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante (malattia di Bechterew) hanno sviluppato sintomi clinici indicativi di una sindrome simil-lupoide di nuova insorgenza. Lo stato di salute dei pazienti è migliorato dopo l'interruzione della terapia. Nessuno dei pazienti ha sviluppato nefrite lupica o sintomi a carico del sistema nervoso centrale. Gli effetti di un trattamento a lungo termine con adalimumab sullo sviluppo di malattie autoimmuni non sono noti.

Psoriasi: nuova insorgenza e peggioramento

Durante l'uso di bloccanti del TNF, incluso adalimumab, sono stati riportati casi di psoriasi di nuova insorgenza, incluse psoriasi pustolosa e psoriasi palmo-plantare, nonché casi di peggioramento di una psoriasi già in atto. Molti di questi pazienti utilizzavano contemporaneamente immunosoppressori (ad es. metotrexato, corticosteroidi). Per alcuni di questi pazienti si è resa necessaria l'ospedalizzazione. Nella maggior parte dei pazienti, la psoriasi è migliorata dopo l'interruzione del bloccante del TNF. In alcuni pazienti è stata osservata una riacutizzazione della psoriasi con l'uso di un altro bloccante del TNF. Nei casi gravi e quando con il trattamento topico non si evidenziano miglioramenti, o addirittura si osserva un peggioramento, deve essere considerata l'interruzione del trattamento con Abrilada.

Fegato: valori di ALT aumentati

Artrite reumatoide e artrite psoriasica

In studi controllati di fase III con adalimumab (40 mg s.c. ogni due settimane), un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) si è verificato durante una fase di osservazione di 4-104 settimane nel 3.7% dei pazienti trattati con adalimumab e nell'1.6% dei pazienti trattati con il controllo. Molti dei pazienti di questi studi utilizzavano anche medicamenti che causano un aumento dei valori degli enzimi epatici (ad es. FANS, MTX).

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

In uno studio controllato di fase III con adalimumab, un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) si è verificato nello strato trattato con metotrexato durante una fase di osservazione di 32 settimane nel 5.3% dei pazienti trattati con adalimumab e nel 2.7% dei pazienti trattati con il controllo. Nello strato non trattato con metotrexato non si è verificato alcun aumento dei valori di ALT.

Morbo di Crohn

In studi controllati di fase III con adalimumab (dose iniziale da 160 mg il Giorno 1 e 80 mg il Giorno 15 o da 80 mg il Giorno 1 e 40 mg il Giorno 15, quindi 40 mg ogni due settimane), un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) si è verificato durante una fase di osservazione di 4-52 settimane nello 0.9% dei pazienti trattati con adalimumab e nello 0.9% dei pazienti trattati con il controllo.

Colite ulcerativa

In studi controllati di fase III con adalimumab (dose iniziale da 160 mg il Giorno 1 e 80 mg il Giorno 15, quindi 40 mg ogni due settimane), un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) si è verificato durante una fase di osservazione di 1-52 settimane nell'1.5% dei pazienti trattati con adalimumab e nell'1% dei pazienti trattati con il controllo.

Psoriasi a placche

In studi controllati di fase III con adalimumab (dose iniziale da 80 mg, quindi 40 mg ogni due settimane), un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) si è verificato durante una fase di osservazione di 12-24 settimane nell'1.8% dei pazienti trattati con adalimumab e nell'1.8% dei pazienti trattati con il controllo.

Psoriasi a placche nei bambini e negli adolescenti

Nello studio di fase III con adalimumab condotto in pazienti pediatrici con psoriasi a placche non si sono verificati aumenti dei valori di ALT ≥3× ULN.

Spondilite anchilosante

In studi controllati di fase III con adalimumab (40 mg ogni due settimane), un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) si è verificato durante una fase di osservazione di 12-24 settimane nel 2.4% dei pazienti trattati con adalimumab e nello 0.66% dei pazienti trattati con il controllo.

Idrosadenite suppurativa

In studi controllati con adalimumab (dose iniziale da 160 mg alla Settimana 0 e 80 mg alla Settimana 2, quindi 40 mg a settimana a partire dalla Settimana 4), un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) si è verificato durante una fase di osservazione di 12-16 settimane nello 0.3% dei pazienti trattati con adalimumab e nello 0.6% dei pazienti trattati con il controllo.

Uveite

In studi controllati di adalimumab (dose iniziale da 80 mg alla Settimana 0, seguita da 40 mg ogni due settimane a partire dalla Settimana 1) in pazienti con uveite in cui la durata dell'esposizione era di 165.4 anni paziente per i pazienti trattati con adalimumab e 119.8 anni paziente per i pazienti trattati con la rispettiva sostanza di controllo, un aumento dei valori di ALT ≥3× ULN si è verificato nel 2.4% dei pazienti trattati con adalimumab e nel 2.4% di quelli trattati con la sostanza di controllo.

Negli studi clinici, in tutte le indicazioni, i pazienti con ALT aumentata erano asintomatici. Inoltre, nella maggior parte dei casi l'aumento è stato solo temporaneo e si è risolto con la prosecuzione del trattamento. Tuttavia, negli studi osservazionali effettuati in pazienti trattati con bloccanti del TNF, tra cui adalimumab, sono state osservate molto raramente gravi reazioni epatiche (incl. insufficienza epatica).

Terapia combinata con azatioprina/6-mercaptopurina

In studi condotti in pazienti adulti con morbo di Crohn, l'incidenza di effetti collaterali maligni e infettivi gravi è risultata più alta con la combinazione di adalimumab e azatioprina/6-mercaptopurina che con adalimumab in monoterapia.

Immunogenicità

La formazione di anticorpi anti-adalimumab è associata ad un aumento della clearance e ad una riduzione dell'efficacia di adalimumab. Non esiste una correlazione evidente tra la presenza di anticorpi neutralizzanti anti-adalimumab e l'insorgenza di eventi indesiderati. L'immunogenicità a lungo termine di adalimumab non è nota.

I pazienti con artrite reumatoide degli Studi 1, 2 e 3 sono stati esaminati in più punti temporali per la formazione di anticorpi anti-adalimumab nei periodi di trattamento di 6 e 12 mesi. Negli studi cardine sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab in 58 dei 1'053 pazienti trattati con adalimumab (5.5%) e in 2 dei 370 pazienti trattati con placebo (0.5%). Nei pazienti senza somministrazione concomitante di metotrexato (Studio 2), la frequenza era del 12.4%, rispetto allo 0.6% dei pazienti in trattamento concomitante con metotrexato. I pazienti trattati con adalimumab in monoterapia che usano adalimumab ogni due settimane potrebbero sviluppare anticorpi con maggiore frequenza rispetto ai pazienti che usano adalimumab ogni settimana. Il tasso di risposta ACR20 è stato inferiore nei pazienti anticorpo-positivi rispetto ai pazienti anticorpo-negativi trattati con la dose raccomandata da 40 mg ogni due settimane in monoterapia.

Nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab in 27 dei 171 pazienti trattati con adalimumab (15.8%). Nei pazienti senza trattamento concomitante con metotrexato, la frequenza era di 22/86 (25.6%) rispetto al 5/85 (5.9%) osservato con la combinazione di adalimumab e metotrexato.

Nei pazienti con artrite psoriasica sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab in 38 dei 376 pazienti (10%) trattati con adalimumab. Nei pazienti senza trattamento concomitante con metotrexato, la frequenza era del 13.5% (24 pazienti su 178) rispetto al 7% (14 pazienti su 198) osservato con la combinazione di adalimumab e metotrexato.

Nei pazienti con spondilite anchilosante sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab in 17 dei 204 pazienti (8.3%) trattati con adalimumab. Nei pazienti senza trattamento concomitante con metotrexato, la frequenza era dell'8.6% (16 pazienti su 185) rispetto al 5.3% (1 paziente su 19) osservato con la combinazione di adalimumab e metotrexato.

Nei pazienti con morbo di Crohn o colite ulcerativa trattati con adalimumab sono stati identificati anticorpi anti-adalimumab in 7 pazienti con morbo di Crohn su 269 (2.6%) e in 19 pazienti con colite ulcerativa su 487 (3.9%).

In pazienti con psoriasi a placche trattati a lungo termine con adalimumab in monoterapia e che hanno partecipato ad uno studio con sospensione e ripresa della terapia, la percentuale positiva agli anticorpi contro adalimumab dopo la ripresa del trattamento (11 pazienti su 482; 2.3%) era simile alla percentuale osservata prima dell'interruzione (11 pazienti su 590; 1.9%).

In 5 pazienti su 38 (13%) con psoriasi pediatrica trattati con 0.8 mg di adalimumab/kg in monoterapia sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab.

Nei pazienti con idrosadenite suppurativa da moderata a grave trattati con adalimumab, sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab in 10 pazienti su 99 (10.1%).

Nei pazienti con uveite non infettiva sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab nel 4.8% (12/249) dei pazienti trattati con adalimumab.

Poiché le analisi di immunogenicità sono specifiche per il prodotto, il confronto fra i numeri di anticorpi con quelli sviluppatisi con altri medicamenti deve essere interpretato con cautela.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Nel corso degli studi clinici non è stata determinata alcuna tossicità dose-limitante. La dose massima valutata prevedeva la somministrazione multipla di 10 mg/kg per via endovenosa.

Codice ATC

L04AB04.

Abrilada è un biosimilare.

Meccanismo d'azione

Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano prodotto in cellule CHO con l'impiego della tecnologia del DNA ricombinante sviluppato utilizzando il cosiddetto metodo phage display con catene umane pesanti e leggere. Il risultato è un anticorpo con regioni variabili delle catene pesanti e leggere senza sequenze peptidiche animali, che portano alla specificità per il fattore di necrosi tumorale (TNF) umano e per le regioni costanti umane IgG1 (catena pesante) e kappa (catena leggera). Adalimumab si lega con elevata affinità e specificità al fattore di necrosi tumorale solubile (TNF-α), ma non alla linfotossina (TNF-β). È composto da 1'330 amminoacidi ed ha un peso molecolare di circa 148 kilodalton.

Adalimumab si lega specificamente al TNF e neutralizza la funzione biologica del TNF bloccandone l'interazione con i recettori del TNF p55 e p75 sulla superficie cellulare. Il TNF è una citochina naturale, importante per le normali risposte infiammatorie e immunitarie. I pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica o spondilite anchilosante (malattia di Bechterew) presentano livelli aumentati di TNF nel liquido sinoviale che svolgono un ruolo importante sia nell'infiammazione patologica sia nella distruzione articolare, entrambe segni caratteristici dell'artrite reumatoide.

Adalimumab modula anche le reazioni biologiche indotte o regolate dal TNF, fra cui le variazioni nei livelli delle molecole di adesione responsabili per la migrazione dei leucociti (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con una IC₅₀ di 1-2× 10^-10 M).

Farmacodinamica

Dopo un trattamento con adalimumab, nei pazienti con artrite reumatoide è stata osservata una rapida regressione dei valori dei reagenti di fase acuta di un'infiammazione (proteina C-reattiva [PCR]), velocità di eritrosedimentazione (VES) e citochine sieriche (IL-6) rispetto ai valori del basale. Anche i livelli sierici delle metalloproteinasi della matrice (MMP-1 e MMP-3), mediatrici del rimodellamento tissutale responsabile della distruzione della cartilagine, sono diminuiti dopo la somministrazione di adalimumab. Nei pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica o spondilite anchilosante (malattia di Bechterew) si osservano spesso un'anemia da lieve a moderata, una riduzione delle conte linfocitarie e un aumento delle conte dei neutrofili e dei trombociti. Nei pazienti trattati con adalimumab è stato generalmente riscontrato un miglioramento di questi segni ematologici di infiammazione cronica.

Una regressione rapida dei valori di PCR è stata osservata anche nei pazienti con morbo di Crohn, colite ulcerativa, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e idrosadenite suppurativa dopo trattamento con adalimumab.

Nei pazienti con morbo di Crohn è stata anche osservata una riduzione nel numero di cellule con espressione di marcatori di infiammazione nel colon (non statisticamente significativa), inclusa una riduzione significativa dell'espressione del TNF-α.

Efficacia clinica

Artrite reumatoide

Nell'ambito di tutti gli studi clinici sull'artrite reumatoide, adalimumab è stato esaminato in oltre 3'000 pazienti. Alcuni pazienti sono stati trattati per un periodo di oltre 60 mesi. L'efficacia e la tollerabilità di adalimumab per la terapia dell'artrite reumatoide sono state esaminate in cinque studi randomizzati, in doppio cieco e ben controllati.

Nello Studio 1 sono stati valutati 271 pazienti con artrite reumatoide da moderatamente a gravemente attiva, di età ≥18 anni, che non avevano risposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro medicamenti antireumatici modificanti la malattia e nei quali metotrexato, somministrato ad un dosaggio da 12.5-25 mg (10 mg in caso di intolleranza al metotrexato) a settimana aveva mostrato un'efficacia inadeguata e la cui dose di metotrexato è rimasta costante durante lo studio a 10-25 mg a settimana. I pazienti presentavano ≥6 articolazioni tumefatte e ≥9 articolazioni dolenti alla pressione. La diagnosi di artrite reumatoide era stata posta in base ai criteri dell'American College of Rheumatology (ACR). Sono state somministrate dosi da 20, 40 o 80 mg di adalimumab oppure placebo a settimane alterne per un periodo di 24 settimane.

Lo Studio 2 ha valutato 544 pazienti con artrite reumatoide da moderatamente a gravemente attiva, di età ≥18 anni, che non avevano risposto alla terapia con almeno un medicamento antireumatico modificante la malattia. I pazienti presentavano ≥10 articolazioni tumefatte e ≥12 articolazioni dolenti alla pressione e anche la loro diagnosi era stata posta secondo i criteri ACR. Adalimumab è stato somministrato per iniezione sottocutanea da 20 o 40 mg ogni due settimane, alternato a placebo nella settimana successiva oppure ogni settimana per 26 settimane. Il placebo è stato somministrato per lo stesso periodo ogni settimana. I pazienti non ricevevano alcuna terapia concomitante con DMARD.

Nello Studio 3 sono stati valutati 619 pazienti con artrite reumatoide da moderatamente a gravemente attiva, di età ≥18 anni, nei quali un dosaggio da 12.5-25 mg di metotrexato (10 mg in caso di intolleranza al metotrexato) a settimana aveva mostrato un'efficacia inadeguata e la cui dose di metotrexato è rimasta costante durante lo studio a 12,5-25 mg a settimana. Diversamente dallo Studio 1, i pazienti inclusi nello Studio 3 non dovevano presentare il fallimento di una terapia con un medicamento antireumatico modificante la malattia (escluso il metotrexato). I pazienti presentavano ≥6 articolazioni tumefatte e ≥9 articolazioni dolenti alla pressione. La diagnosi di artrite reumatoide era stata posta secondo i criteri ACR. Questo studio prevedeva tre gruppi. Il gruppo 1 ha ricevuto un'iniezione di placebo a settimana per 52 settimane. Al secondo gruppo sono stati somministrati 20 mg di adalimumab a settimana per un periodo di 52 settimane. Il terzo gruppo ha ricevuto 40 mg di adalimumab a settimane alterne, alternati a iniezioni di placebo nella settimana successiva. Successivamente, 457 pazienti sono passati ad un periodo prolungato di estensione in aperto fino a 5 anni e hanno ricevuto 40 mg di adalimumab a settimane alterne.

Lo Studio 4 ha valutato 636 pazienti con artrite reumatoide da moderatamente a gravemente attiva di età ≥18 anni. Questi pazienti rispondevano ai criteri ACR per la diagnosi di artrite reumatoide da almeno tre mesi e presentavano ≥6 articolazioni tumefatte e ≥9 articolazioni dolenti alla pressione. I pazienti non erano ancora stati trattati con medicamenti antireumatici modificanti la malattia o potevano proseguire il loro trattamento antireumatico in corso a condizione che fosse stabile da almeno 28 giorni. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento a settimane alterne con 40 mg di adalimumab o placebo per un periodo di 24 settimane.

Nello Studio 5 sull'artrite reumatoide precoce sono stati valutati 525 pazienti (≥18 anni) con malattia precoce da moderatamente a gravemente attiva (durata della malattia inferiore a 3 anni) naïve al metotrexato. In questo studio, l'efficacia della terapia combinata con adalimumab/metotrexato è stata valutata rispetto a metotrexato in monoterapia in relazione alla riduzione dei segni, dei sintomi e della velocità di progressione del danno articolare nell'artrite reumatoide. I pazienti sono stati randomizzati alla terapia combinata con adalimumab 40 mg/metotrexato ogni due settimane oppure a metotrexato in monoterapia ogni due settimane. Il periodo di trattamento era di 104 settimane.

I risultati di tutti e cinque gli studi sono espressi come percentuale dei pazienti con un miglioramento dell'artrite reumatoide utilizzando i criteri di risposta ACR. L'endpoint primario degli Studi 1, 2 e 3 e l'endpoint secondario dello Studio 4 era la percentuale di pazienti che raggiungevano un tasso di risposta ACR20 rispettivamente alla Settimana 24 e 26. L'endpoint primario dello Studio 5 sull'artrite reumatoide precoce era la percentuale di pazienti che raggiungevano un tasso di risposta ACR50 alla Settimana 52. Gli Studi 3 e 5 comprendevano, come endpoint primario supplementare alla Settimana 52, un ritardo nel decorso della malattia (determinato mediante esami radiografici). Nello Studio 3, inoltre, sono stati esaminati come endpoint primario i cambiamenti nella qualità della vita.

Tasso di risposta ACR

La percentuale di pazienti trattati con adalimumab che ha raggiunto tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 è risultata coerente tra gli Studi 1, 2, 3 e 4. I risultati per 40 mg di adalimumab ogni due settimane sono riepilogati nella Tabella 1.

Tabella 1: Tassi di risposta ACR negli studi controllati con placebo (in percentuale di pazienti)

^a Studio 1 dopo 24 settimane, Studio 2 dopo 26 settimane e Studio 3 dopo 24 e 52 settimane.

^b 40 mg di adalimumab, somministrati a settimane alterne

^c MTX = metotrexato

* p<0.01, adalimumab vs placebo

NA = non applicabile

Anche i pazienti che nell'ambito dello Studio 2 hanno ricevuto 40 mg di adalimumab ogni settimana hanno raggiunto dopo sei mesi tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 statisticamente significativi nell'ordine, rispettivamente, del 53.4%, 35.0% e 18.4%.

Negli Studi 1-4, è stato registrato un miglioramento rispetto al placebo dopo 24 o 26 settimane in tutte le componenti individuali dei criteri di risposta ACR (numero di articolazioni dolenti alla pressione e tumefatte, valutazione dell'attività della malattia e del dolore da parte di medico e paziente, valutazione secondo l'indice di disabilità HAQ e valori di PCR [mg/dl]). Nello Studio 3, questi miglioramenti sono stati mantenuti anche per 52 settimane. Inoltre, i tassi di risposta ACR sono stati mantenuti fino alla Settimana 104 nella maggior parte dei pazienti che hanno partecipato al periodo di estensione in aperto. I risultati a 2 anni dello studio mostrano che nel 24% dei pazienti trattati con adalimumab è stato possibile ottenere un effetto clinico, definito come tasso di risposta ACR70 per un periodo di 6 mesi. Durante la fase non controllata dello Studio III è stato possibile mostrare un effetto clinico prolungato e sostenuto fino a 5 anni. Il tasso di risposta ACR osservato alla Settimana 52 risultava mantenuto quando adalimumab è stato somministrato per 5 anni senza interruzioni, con un tasso di risposta ACR20 del 75.5% nel sottogruppo di 220 pazienti valutati dopo 5 anni. Il tasso di risposta ACR70 dopo 5 anni era del 34.7%. Nel 25.7% dei pazienti è stato possibile ridurre la dose del metotrexato somministrato in concomitanza e nel 29.9% quella dei corticosteroidi senza alcuna riduzione dell'effetto clinico.

La Figura 1 sottostante illustra la durevolezza dei tassi di risposta ACR20 ad adalimumab registrati nello Studio 3. Nell'ambito di questo studio, l'84.7% dei pazienti che soddisfacevano i criteri di risposta ACR20 alla Settimana 24 è riuscito a mantenerli fino alla Settimana 52.

Figura 1: Tassi di risposta ACR20 nel corso di 52 settimane nello Studio 3

Nello Studio 4, i tassi di risposta ACR20 osservati nei pazienti trattati con adalimumab più la terapia standard sono risultati significativamente migliori da un punto di vista statistico rispetto a quelli registrati nei pazienti che ricevevano placebo più la terapia standard (p<0.001).

In tutti e quattro gli studi, i pazienti trattati con adalimumab hanno raggiunto tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 più rapidamente e più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con un placebo. Nello Studio 1, è stata registrata una differenza statisticamente significativa nei tassi di risposta ACR20 alla Settimana 1 (prima visita nell'ambito dello studio) tra i pazienti trattati con adalimumab (26.0%) e quelli trattati con placebo (5.0%). Differenze statisticamente significative nei tassi di risposta ACR20 sono state osservate anche negli Studi 2, 3 e 4 alla Settimana 2 (prima visita nell'ambito dello studio) tra i pazienti trattati con adalimumab (rispettivamente 36.4%, 29.1% e 33.7%) e quelli trattati con placebo (rispettivamente 7.3%, 13.0% e 8.6%). Un pattern analogo è stato registrato in tutti e quattro gli studi anche per quanto riguarda il tempo al raggiungimento del primo tasso di risposta ACR50 o ACR70.

Per alcuni pazienti che non assumono metotrexato in concomitanza, un aumento della frequenza di somministrazione di adalimumab a 40 mg a settimana potrebbe apportare un ulteriore beneficio. Ciò è stato confermato nell'ambito di uno studio a lungo termine in aperto nel quale ai pazienti che rispondevano solo parzialmente al medicamento è stata aumentata la frequenza della dose da 40 mg ogni due settimane a 40 mg a settimana.

Nello Studio 5, la terapia combinata con adalimumab e metotrexato in pazienti con artrite reumatoide precoce naïve al metotrexato ha portato a tassi di risposta ACR più rapidi e significativamente più alti alla Settimana 52 rispetto a metotrexato in monoterapia; tali tassi di risposta sono stati mantenuti fino alla Settimana 104 (cfr. Tabella 2).

Tabella 2: Tassi di risposta ACR nello Studio 5 (in percentuale del numero di pazienti)

* p<0.05, adalimumab/metotrexato vs metotrexato per ACR20

* p<0.001, adalimumab/metotrexato vs metotrexato per ACR50 e 70

Tutti i singoli criteri del tasso di risposta ACR indicavano alla Settimana 52 un miglioramento con la terapia con adalimumab/metotrexato che è stato mantenuto fino alla Settimana 104. Nel corso dello studio di due anni, il 48.5% dei pazienti che ricevevano la terapia combinata con adalimumab/metotrexato ha raggiuto un tasso di risposta clinicamente significativo (ACR70 per sei mesi) rispetto al 27.2% dei pazienti che ricevevano metotrexato in monoterapia (p<0.001).

Tabella 3: Tassi di risposta DAS28 nello Studio 5 nell'artrite reumatoide precoce

* p<0.001, adalimumab/metotrexato vs metotrexato

Risposta radiologica

Nello Studio 3, nel quale la durata media di malattia dell'artrite reumatoide nei pazienti trattati con adalimumab era di circa 11 anni, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed espresso come variazione del punteggio totale di Sharp modificato (Total Sharp Score, TSS) e relative componenti, del punteggio di erosione e del punteggio di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing Score, JSN). Una differenza statisticamente significativa per quanto riguarda la variazione del punteggio totale di Sharp modificato e del punteggio di erosione è stata osservata dopo 6 mesi ed è stata mantenuta fino al Mese 12. Dopo 52 settimane, i pazienti trattati con adalimumab/metotrexato evidenziavano un minor numero di variazioni radiografiche rispetto ai pazienti che avevano ricevuto solo metotrexato. Questo effetto, nel senso di un rallentamento della progressione del danno strutturale, ha potuto essere mantenuto per 5 anni.

Il 55% dei pazienti originariamente trattati con 40 mg di adalimumab ogni 2 settimane è stato valutato radiograficamente dopo 5 anni. Il rallentamento della progressione del danno articolare risultava mantenuto e nel 50% di questi restanti pazienti la progressione del danno articolare risultava del tutto arrestata, come si è potuto appurare da una variazione del TSS pari a zero o inferiore. I pazienti che nella fase in doppio cieco dello studio erano stati trattati con metotrexato evidenziavano una progressione minima del danno strutturale quando sono stati trattati con adalimumab nella fase in aperto dello studio.

Tabella 4: Variazione radiografica nel corso di 12 mesi nello Studio 3 con trattamento di base con metotrexato

^a 40 mg, somministrati a settimane alterne

^b sulla base dei valori medi, misurati secondo il TSS

Nello Studio 5 sull'artrite reumatoide precoce, i pazienti trattati con adalimumab presentavano una durata media di malattia dell'artrite reumatoide inferiore a 9 mesi e non avevano ricevuto metotrexato in precedenza. Il danno articolare strutturale è stato determinato radiograficamente ed espresso come variazione del punteggio totale di Sharp modificato. I risultati dopo la Settimana 52 sono visibili nella Tabella 5. Una variazione statisticamente significativa in relazione al punteggio totale di Sharp modificato e al punteggio di erosione è stata osservata alla Settimana 52 ed è stata mantenuta fino alla Settimana 104.

Tabella 5: Differenze radiografiche medie alla Settimana 52 nello Studio 5

* Confronto tra adalimumab/metotrexato e metotrexato mediante test U di Mann-Whitney

La percentuale di pazienti senza progressione (aumento ≤0.5 del punteggio totale di Sharp modificato rispetto al basale) era significativamente più alta con la terapia combinata con adalimumab/metotrexato rispetto a metotrexato in monoterapia alla Settimana 52 (63.8% rispetto a 37.4%, p<0.001) e alla Settimana 104 (61.2% rispetto a 33.5%, p<0.001).

Nell'ambito del periodo di estensione in aperto dello Studio 3, il 77% dei pazienti originariamente trattati con adalimumab è stato sottoposto a valutazione radiografica dopo 2 anni. L'inibizione della progressione del danno strutturale risultava mantenuta. Il 54% dei pazienti esaminati non mostrava alcuna progressione del danno strutturale, corrispondente ad una variazione del TSS pari a 0 o inferiore.

Qualità della vita e funzionalità fisica

Per la valutazione della qualità della vita correlata allo stato di salute, che nello Studio 3 costituiva un endpoint prescritto dopo 52 settimane, in tutti e quattro gli studi adeguati e ben controllati è stato utilizzato l'indice di disabilità contenuto nel questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire, HAQ). In tutti e quattro gli studi, sono stati riscontrati miglioramenti statisticamente significativi e più pronunciati dell'indice di disabilità HAQ rispetto ai valori del basale fino al Mese 6 per tutti i dosaggi/piani terapeutici di adalimumab rispetto al placebo. Nello Studio 3, il miglioramento medio (IC) dell'HAQ tra il basale e la Settimana 52 era di -0.60 (-0.65, -0.55) nei pazienti trattati con adalimumab/metotrexato e di -0.25 (-0.33, -0.17) nei pazienti trattati con placebo/metotrexato (p<0.001). Nell'82% dei pazienti trattati con adalimumab/metotrexato per i quali è stato possibile raggiungere un miglioramento dell'HAQ pari o superiore a 0.5 alla Settimana 52, questo miglioramento è stato mantenuto fino al Mese 60 del periodo di estensione in aperto.

Nello Studio 5, lo studio controllato nell'artrite reumatoide precoce rispetto a metotrexato, il miglioramento dell'indice di disabilità HAQ e delle componenti fisiche dell'SF-36 alla Settimana 52 è stato maggiore (p<0.001) per la terapia combinata con adalimumab/metotrexato che per metotrexato in monoterapia ed è stato mantenuto fino alla Settimana 104.

Inoltre, in tutti e quattro gli studi adeguati e ben controllati è stata valutata la qualità generale della vita correlata allo stato di salute mediante il questionario breve sullo stato di salute (Short Form Health Survey, SF-36). In tutti e quattro gli studi, per tutti i dosaggi/tutte le frequenze di iniezione di adalimumab sono stati riscontrati, rispetto al placebo, miglioramenti statisticamente significativi e più pronunciati dei punteggi complessivi delle componenti fisiche dell'SF-36 rispetto ai valori del basale fino al Mese 6, che nello Studio 3 sono stati mantenuti fino alla Settimana 52. Anche i punteggi complessivi delle componenti mentali dell'SF-36 al Mese 6 negli Studi 2 e 4 erano significativamente più alti da un punto di vista statistico per adalimumab rispetto al placebo. In tutti e quattro gli studi, i punteggi riferiti a dolore e vitalità dell'SF-36 indicavano un miglioramento significativamente più pronunciato da un punto di vista statistico dal basale al Mese 6 per il dosaggio da 40 mg di adalimumab a settimane alterne rispetto al placebo. Questi risultati sono stati supportati dai punteggi misurati nell'ambito della valutazione funzionale della terapia della patologia cronica (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT), che hanno rivelato, per tutti e tre gli studi analizzati, una riduzione statisticamente significativa della stanchezza al Mese 6, che nello Studio 3 è stata mantenuta fino alla Settimana 52. L'SF-36 è stato misurato fino alla Settimana 156 (3 anni), periodo durante il quale il miglioramento è stato mantenuto nei pazienti rimasti nello studio.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp)

La sicurezza e l'efficacia di adalimumab sono state esaminate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli condotto in 171 bambini (di età compresa tra 4 e 17 anni) con AIG poliarticolare. L'analisi è stata effettuata in due strati di pazienti: quelli trattati con metotrexato (MTX) e quelli non trattati con MTX. I pazienti hanno ricevuto dosi stabili di FANS e/o prednisone (≤0.2 mg/kg/giorno o massimo 10 mg/giorno). Nella fase di induzione in aperto (Open-Label Lead-In, OL LI), tutti i pazienti hanno ricevuto per 16 settimane 24 mg/m² di adalimumab a settimane alterne, fino a una dose massima di 40 mg. La distribuzione dei pazienti è riportata alla Tabella 6.

Tabella 6: Distribuzione dei pazienti in base all'età e alla dose di adalimumab somministrata durante la fase OL LI

I pazienti con risposta ACR30 pediatrica alla Settimana 16 sono stati randomizzati alla fase in doppio cieco (Double Blind, DB) dello studio e hanno ricevuto adalimumab (24 mg/m², fino a una dose singola massima da 40 mg) o placebo ogni 2 settimane per un massimo di 32 settimane o fino alla riacutizzazione della malattia. I criteri per la riacutizzazione della malattia erano definiti come un peggioramento ≥30% rispetto all'inizio dello studio in ≥3 criteri principali di ACR pediatrica su 6, ≥2 articolazioni attive e un miglioramento >30% in non più di uno dei 6 criteri. Dopo 32 settimane o alla riacutizzazione della malattia, i pazienti erano idonei al passaggio alla fase di estensione in aperto (Open-Label Extension, OLE).

Nella fase OL LI, il 94.1% dei pazienti (80 su 85) in terapia combinata con adalimumab e MTX e il 74.4% dei pazienti (64 su 86) trattati con adalimumab in monoterapia hanno raggiunto una risposta ACR30 alla Settimana 16. I risultati del periodo in doppio cieco sono riportati nella Tabella 7.

Tabella 7: Risposta ACR30 pediatrica nello studio AIG, risultati di efficacia

^a Le risposte ACR30/50/70 pediatriche alla Settimana 48 sono state significativamente maggiori rispetto a quelle osservate nei pazienti trattati con placebo

^b p=0.015

^c p=0.031

Tra i pazienti con risposta alla Settimana 16 (n=144), la risposta ACR30/50/70/90 pediatrica è stata mantenuta fino a sei anni nella fase OLE in quelli che avevano ricevuto adalimumab per l'intera durata dello studio. Complessivamente, 19 pazienti (11 nella fascia di età 4-12 anni all'inizio dello studio e 8 nella fascia di età 13-17 anni all'inizio dello studio) sono stati trattati per 6 anni o più.

La risposta globale è risultata migliore e un minor numero di pazienti ha sviluppato anticorpi con la terapia combinata con adalimumab e MTX rispetto ad adalimumab in monoterapia. In considerazione di questi risultati, si raccomanda l'impiego di adalimumab in combinazione con MTX. Una monoterapia con adalimumab è raccomandata solo nei pazienti inidonei all'impiego di MTX (cfr. «Posologia/impiego»).

Artrite psoriasica

L'efficacia di adalimumab è stata esaminata in 413 pazienti. Nello studio principale sono stati trattati 313 pazienti adulti con artrite psoriasica da moderata a grave che avevano risposto in misura inadeguata alla terapia antinfiammatoria non steroidea. Al momento della randomizzazione, 158 dei pazienti trattati (50.5%) assumeva metotrexato. Adalimumab è stato somministrato a una dose da 40 mg ogni 2 settimane per un periodo di 24 settimane. Al termine dello studio, 383 pazienti sono stati inclusi in un periodo di estensione in aperto nel quale adalimumab è stato somministrato a settimane alterne. In questo studio di estensione, 382 dei pazienti inclusi sono stati trattati almeno inizialmente con adalimumab. Per i pazienti valutabili dopo 48 e 144 settimane, cfr. più avanti.

Tassi di risposta ACR e PASI

Dalla Tabella 8 emerge come adalimumab sia risultato superiore rispetto al placebo in tutti i parametri di evoluzione della malattia misurati (p<0.001). Nei pazienti con artrite psoriasica trattati con adalimumab, l'effetto clinico è stato osservato al momento del primo controllo (2 settimane); questo era significativo dopo 12 settimane ed è stato mantenuto nel corso delle 24 settimane di trattamento.

I pazienti nei quali almeno il 3% della superficie corporea era interessato da psoriasi sono stati valutati in base all'indice di estensione e gravità della psoriasi (Psoriasis Area and Severity Index, PASI). In questi pazienti le lesioni cutanee dovute a psoriasi, misurate secondo il PASI, sono migliorate rispetto placebo.

Il tasso di risposta è risultato comparabile con e senza metotrexato.

I tassi di risposta ACR sono stati mantenuti fino a 136 settimane nel periodo di estensione in aperto.

Tabella 8: Tassi di risposta ACR e PASI in uno studio controllato con placebo in pazienti con artrite psoriasica (in percentuale del numero di pazienti)

* p<0.001 per tutti i confronti tra adalimumab e placebo

Negli studi sull'artrite psoriasica sono state valutate le variazioni radiografiche. Sono state effettuate radiografie di mani, polsi e piedi all'inizio dello studio (basale) e alla Settimana 24 del periodo in doppio cieco dello studio, nella quale i pazienti hanno ricevuto adalimumab o placebo, nonché alla Settimana 48, nella quale tutti i pazienti hanno ricevuto adalimumab. È stato utilizzato un punteggio totale di Sharp modificato (mTSS) che includeva le articolazioni interfalangee distali (non identico al punteggio totale di Sharp per l'artrite reumatoide).

Rispetto al placebo, adalimumab ha ridotto la velocità di progressione del danno articolare periferico. Al punteggio totale di Sharp modificato è stata riscontrata una variazione rispetto al valore basale pari a 0.8 ± 2.5 (media ± SD) nel gruppo placebo (alla Settimana 24) rispetto allo 0.0 ± 1.9 osservato nel gruppo adalimumab (alla Settimana 48, n=133); p<0.001).

L'84% dei pazienti che sono stati trattati con adalimumab e che non presentavano progressione radiografica tra il basale e la Settimana 48 (n=102) non ha presentato progressione radiografica neanche fino alla Settimana 144.

Valutati mediante l'indice di disabilità HAQ e il questionario breve sullo stato di salute (SF-36), i pazienti trattati con adalimumab hanno evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della funzionalità fisica alla Settimana 24 rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Il miglioramento della funzionalità fisica è stato mantenuto fino alla Settimana 136 nel periodo di estensione in aperto dello studio.

Morbo di Crohn

La sicurezza e l'efficacia di una dose multipla di adalimumab sono state esaminate in oltre 1'500 pazienti con morbo di Crohn da moderatamente a gravemente attivo (indice di attività del morbo di Crohn [Crohn's Disease Activity Index, CDAI] ≥220 e ≤450) nell'ambito di studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. Era consentita la somministrazione concomitante di aminosalicilati, corticosteroidi o agenti immunomodulanti a dosi costanti e l'80% dei pazienti riceveva almeno uno di questi medicamenti.

L'induzione della remissione clinica (definita come CDAI <150) è stata valutata in due studi (CLASSIC I e GAIN). Nello studio CLASSIC I, 299 pazienti naïve agli antagonisti del TNF sono stati randomizzati a quattro gruppi di trattamento; il gruppo placebo ha ricevuto placebo alle Settimane 0 e 2, il gruppo 160/80 ha ricevuto 160 mg di adalimumab alla Settimana 0 e 80 mg alla Settimana 2, il gruppo 80/40 è stato trattato con 80 mg alla Settimana 0 e 40 mg alla Settimana 2 e il gruppo 40/20 con 40 mg alla Settimana 0 e 20 mg alla Settimana 2. Nello studio GAIN, 325 pazienti che non rispondevano più o erano intolleranti a infliximab sono stati randomizzati a ricevere 160 mg di adalimumab alla Settimana 0 e 80 mg alla Settimana 2 oppure placebo alle Settimane 0 e 2.

Il mantenimento della remissione clinica è stato valutato nello studio CHARM. In questo studio, 854 pazienti hanno ricevuto in aperto 80 mg di adalimumab alla Settimana 0 e 40 mg di adalimumab alla Settimana 2. Alla Settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere 40 mg di adalimumab a settimane alterne, 40 mg di adalimumab a settimana oppure placebo. Lo studio è durato in tutto 56 settimane. I pazienti con risposta clinica (riduzione ≥70 del CDAI) alla Settimana 4 sono stati stratificati e analizzati (separatamente da quelli che non presentavano una risposta clinica alla Settimana 4). Una riduzione graduale dei corticosteroidi era consentita dopo la Settimana 8.

Risultati clinici

Negli studi CLASSIC I e GAIN, una percentuale significativamente più alta dal punto di vista statistico di pazienti dei gruppi trattati con 160/80 mg di adalimumab ha raggiunto l'induzione di una remissione clinica alla Settimana 4 rispetto a quelli trattati con placebo, indipendentemente dal fatto che i pazienti fossero naïve agli antagonisti del TNF o che fossero già stati precedentemente esposti a infliximab (cfr. Tabella 9).

Tabella 9: Induzione di una remissione e di una risposta cliniche (in percentuale di pazienti)

Tutti i valori p sono confronti a coppie delle percentuali di adalimumab vs placebo.

^* p<0.001

^** p<0.01

Nello studio CHARM, il 58% dei pazienti (499/854) ha manifestato una risposta clinica alla Settimana 4 ed è stato valutato nell'analisi primaria. Il 48% dei pazienti con risposta clinica alla Settimana 4 era già stato precedentemente esposto ad un'altra terapia anti-TNF. Alle Settimane 26 e 56, una percentuale significativamente più alta dal punto di vista statistico di pazienti con risposta clinica nei gruppi di terapia di mantenimento con adalimumab ha raggiunto una remissione clinica alla Settimana 4 rispetto ai pazienti del gruppo in terapia di mantenimento con placebo. Inoltre, nei gruppi di terapia di mantenimento con adalimumab una percentuale significativamente più alta dal punto di vista statistico di pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi al basale ha evidenziato, rispetto ai pazienti del gruppo di terapia di mantenimento con placebo, una remissione clinica alle Settimane 26 e 56 ed era in condizione di interrompere l'uso dei corticosteroidi per almeno 90 giorni (cfr. Tabella 10).

In un'analisi post hoc, le ospedalizzazioni e gli interventi intraddominali correlati alla malattia sono risultati significativamente ridotti dal punto di vista statistico con adalimumab rispetto al placebo nella fase in doppio cieco dello studio.

Tabella 10: Mantenimento della remissione e della risposta cliniche (in percentuale di pazienti)

* p<0.001 per adalimumab vs placebo (confronto a coppie delle percentuali)

** p<0.002 per adalimumab vs placebo (confronto a coppie delle percentuali)

^a Di quelli che ricevevano corticosteroidi al basale

I risultati di remissione clinica esposti nella Tabella 10 sono rimasti relativamente costanti, indipendentemente da una precedente esposizione ad antagonisti del TNF.

Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta alla Settimana 4 e hanno raggiunto una remissione nel corso dello studio, i pazienti nei gruppi di terapia di mantenimento con adalimumab hanno mantenuto questa remissione per un periodo di tempo significativamente più lungo rispetto ai pazienti del gruppo di terapia di mantenimento con placebo (cfr. Figura 2).

Figura 2: Giorni di remissione clinica in pazienti che hanno raggiunto una remissione clinica nello studio CHARM (popolazione Intent-to-Treat)

Tra i pazienti che non mostravano alcuna risposta alla Settimana 4, una risposta è stata osservata nel 43% dei pazienti nei gruppi di terapia di mantenimento con adalimumab fino alla Settimana 12, rispetto ad una percentuale del 30% dei pazienti nel gruppo di terapia di mantenimento con placebo. Questi risultati indicano che la prosecuzione della terapia di mantenimento fino alla Settimana 12 può essere di beneficio per alcuni pazienti che alla Settimana 4 non hanno mostrato alcuna risposta. Una prosecuzione della terapia oltre le 12 settimane non ha portato a un aumento significativo delle risposte (cfr. «Posologia/impiego»).

Centodiciassette (117) pazienti dello studio CLASSIC I su 276 e 272 pazienti degli studi GAIN e CHARM su 777 hanno proseguito il trattamento per almeno 3 anni in uno studio di estensione in aperto con adalimumab. Dopo 3 anni, rispettivamente 88 e 189 pazienti risultavano ancora in remissione clinica. Il tasso di risposta clinica (CR-100) è stato mantenuto rispettivamente in 102 e 233 pazienti.

Centotrentacinque (135) pazienti sono stati valutati nello studio endoscopico randomizzato controllato con placebo M05-769 (studio EXTEND) che aveva come endpoint primario la guarigione della mucosa (definita come scomparsa delle ulcerazioni mucosali). Dopo una fase di induzione con adalimumab di 4 settimane, i pazienti sono stati randomizzati. Alla Settimana 12, il 27.4% dei pazienti trattati con adalimumab presentava una guarigione della mucosa rispetto al 13.1% dei pazienti trattati con placebo (p=0.056); alla Settimana 52, il 24.2% dei pazienti trattati con adalimumab presentava una guarigione della mucosa rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo (p<0.001).

Esiti riferiti dai pazienti/Patient-Reported Outcomes

Negli studi CLASSIC I e GAIN, un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo del punteggio totale misurato sulla base del questionario sulla malattia infiammatoria intestinale (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) specifico per la malattia è stato raggiunto alla Settimana 4 nei pazienti randomizzati ad un trattamento con adalimumab 160/80 mg. Rispetto al gruppo placebo, nei gruppi trattati con adalimumab dello studio CHARM è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio totale IBQD rispetto al valore basale alle Settimane 26 e 56.

Qualità della vita e funzionalità fisica

Qualità della vita correlata alla salute e funzionalità fisica sono state valutate nello studio sull'artrite psoriasica sulla base del questionario di valutazione dello stato di salute (HAQ). Rispetto ai pazienti trattati con placebo, i pazienti trattati con adalimumab presentavano miglioramenti significativamente più pronunciati da un punto di vista statistico dell'indice di disabilità HAQ tra i valori del basale e quelli della Settimana 24.

Tali risultati sono corroborati dai risultati del questionario breve sullo stato di salute (SF-36), con un punteggio complessivo delle componenti fisiche (Physical Component Summary, PCS) statisticamente significativo nonché punteggi statisticamente significativi nei punteggi dei domini di dolore e vitalità.

Colite ulcerativa

La sicurezza e l'efficacia sono state esaminate in pazienti adulti con colite ulcerativa da moderatamente a gravemente attiva (punteggio Mayo da 6 a 12 con sottopunteggio endoscopico da 2 a 3) in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. Era consentita la somministrazione concomitante di una terapia cronica con aminosalicilati, glucocorticoidi e/o sostanze immunomodulanti.

L'induzione di una remissione clinica (definita come un punteggio Mayo ≤2 con nessun sottopunteggio >1) è stata valutata in 390 pazienti naïve agli inibitori del TNF che alle Settimane 0 e 2 hanno ricevuto placebo oppure adalimumab 160 mg/80 mg oppure adalimumab 80 mg/40 mg, seguiti da placebo o da 40 mg di adalimumab alla Settimana 4 e alla Settimana 6. Durante la successiva fase di mantenimento, tutti i pazienti hanno ricevuto 40 mg di adalimumab ogni 2 settimane.

Alla Settimana 8, con una dose di induzione pari a 160 mg/80 mg di adalimumab è stata raggiunta una remissione clinica nel 18% dei pazienti trattati con adalimumab vs il 9% dei pazienti trattati con placebo (p=0.031). Con la dose di induzione da 80 mg/40 mg non è stata osservata una superiorità statisticamente significativa di adalimumab (10%, p=0.833).

L'efficacia durante la fase di induzione e di mantenimento (in tutto 52 settimane) è stata confrontata tra 248 pazienti trattati con 160 mg/80 mg/40 mg ogni 2 settimane e 246 pazienti trattati con placebo. Alla Settimana 8 e alla Settimana 52 risultavano in remissione rispettivamente il 16.5% (p=0.019) e il 17.3% (p=0.004) dei pazienti trattati con adalimumab vs rispettivamente il 9.3% e 8.5% di quelli trattati con placebo. I tassi relativi a risposta persistente, remissione e guarigione della mucosa sono riepilogati nella Tabella 11:

Tabella 11: Risposta persistente, remissione e guarigione della mucosa nello studio UC II, percentuale di pazienti (intervallo di confidenza al 95%)

^a Intervallo di confidenza per la percentuale basato sull'approssimazione normale della distribuzione binomiale

Remissione clinica significa un punteggio Mayo ≤2 con nessun sottopunteggio >1;

* p <0.05 per adalimumab vs placebo

** p <0.001 per adalimumab vs placebo

Guarigione della mucosa significa un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1

Risposta significa riduzione ≥3 punti e ≥30% rispetto al basale del punteggio Mayo nonché un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1 o riduzione di quest'ultimo ≥1 punto rispetto al basale.

Dei 125 pazienti con risposta alla Settimana 8, 59 (47%) presentavano ancora una risposta alla Settimana 52, 36 (29%) erano in remissione, 51 (41%) presentavano guarigione della mucosa e 18 (20% dei 90 pazienti con risposta alla Settimana 8 e trattamento steroideo al basale) erano in remissione libera da steroidi da ≥90 giorni.

Nell'analisi complessiva dei due Studi UC è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del tasso di ospedalizzazioni per tutte le cause e per la colite ulcerativa.

Circa il 40% dei pazienti dello Studio UC II non aveva risposto ad un precedente trattamento anti-TNF con infliximab. In questi pazienti, l'efficacia di adalimumab è risultata ridotta rispetto ai pazienti naïve agli anti-TNF. In questo sottogruppo, una remissione è stata raggiunta alla Settimana 52 nel 10% dei pazienti trattati con adalimumab vs il 3% dei pazienti trattati con placebo (p=0.039).

I pazienti degli studi UC I e II avevano la possibilità di proseguire il trattamento nello studio a lungo termine in aperto (UC-III). Tre (3) anni dopo il trattamento con adalimumab, il 75% dei pazienti (301/402) era ancora in remissione clinica sulla base del punteggio Mayo parziale.

Un miglioramento della qualità della vita, misurato al punteggio totale IBDQ (questionario sulla malattia infiammatoria intestinale) specifico per la malattia è stato raggiunto alla Settimana 52 rispetto al placebo (p=0.007).

Spondilite anchilosante (malattia di Bechterew)

L'efficacia di adalimumab 40 mg somministrato per via sottocutanea ogni 2 settimane è stata esaminata in 393 pazienti con spondilite anchilosante attiva (attività di malattia [Bath Ankylosing Spondylitits Disease Activity Index, BASDAI]) >4 (valore medio al basale 6.3 sia per il gruppo adalimumab sia per il gruppo placebo) che avevano risposto in modo inadeguato alle terapie convenzionali in 2 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo della durata di 24 settimane. Settantanove (79) pazienti (20.1%) ricevevano medicamenti antireumatici modificanti la malattia e 37 (9.4%) glucocorticoidi come terapia concomitante. Il periodo in cieco è stato seguito da un periodo di estensione in aperto durante il quale i pazienti hanno ricevuto 40 mg di adalimumab per via sottocutanea a settimane alterne per un massimo di altre 28 settimane.

Nello studio più ampio, con 315 pazienti, i risultati hanno evidenziato miglioramenti statisticamente significativi dei segni e dei sintomi di spondilite anchilosante nei pazienti trattati con adalimumab rispetto a quelli trattati con placebo. Una risposta significativa è stata ottenuta dopo 2 settimane e si è mantenuta fino alla Settimana 24.

Un tasso di risposta 20/50/70 sulla scala di valutazione della spondilite anchilosante (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) è stata raggiunta alla Settimana 12 nel 58%, 38% e 23% dei pazienti trattati con adalimumab rispetto al 21%, 10% e 5% dei pazienti trattati con placebo (p<0.001 adalimumab vs placebo). Una risposta grossomodo comparabile è stata osservata alla Settimana 24.

Come appurato al BASDAI, il trattamento con adalimumab ha portato a miglioramenti dei segni e dei sintomi. Nel 45% dei pazienti trattati con adalimumab è stata raggiunta alla Settimana 12 una riduzione di almeno il 50% del valore BASDAI al basale, rispetto al 16% dei pazienti trattati con placebo (p<0.01). Risultati comparabili sono stati osservati alla Settimana 24.

Inoltre, la deviazione media dal valore basale per la proteina C-reattiva (PCR) alla Settimana 12 è stata maggiore con il trattamento con adalimumab (-1.3 mg/dl) rispetto al trattamento con placebo (-0.1 mg/dl), (p<0.001).

Risultati comparabili (non tutti statisticamente significativi) sono stati osservati nello studio più piccolo randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto in 82 pazienti adulti con spondilite anchilosante attiva.

Negli studi sulla spondilite anchilosante, gli esiti riferiti dai pazienti sono stati valutati sulla base del questionario breve sullo stato di salute generale (Generic Health Status Questionnaire Short Form–36, SF-36) e del questionario sulla qualità della vita specifico per la spondilite anchilosante (Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire, ASQoL). Rispetto ai pazienti del gruppo placebo, i pazienti trattati con adalimumab hanno evidenziato miglioramenti significativamente maggiori dell'ASQoL e delle componenti fisiche dell'SF-36 alla Settimana 12 che sono stati mantenuti fino alla Settimana 24.

Psoriasi

L'efficacia e la sicurezza di adalimumab sono state esaminate in studi controllati, randomizzati, in doppio cieco condotti in oltre 1'600 pazienti con psoriasi a placche cronica da moderata a grave di età ≥18 anni e con indicazione ad una terapia sistemica o ad una fototerapia.

Nello Studio 1 sono stati valutati, in tre periodi di trattamento, 1'212 pazienti con psoriasi a placche cronica con area di superficie corporea interessata (Body Surface Area, BSA) ≥10% ed un indice di estensione e gravità della psoriasi (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥12. Nel Periodo A, i pazienti hanno ricevuto placebo o una dose iniziale da 80 mg di adalimumab per via sottocutanea alla Settimana 0, seguita da 40 mg di adalimumab ogni due settimane a partire dalla Settimana 1. Dopo 16 settimane di terapia, i pazienti che alla Settimana 16 avevano raggiunto almeno un PASI75, definito come un miglioramento del punteggio PASI di almeno il 75% rispetto al valore basale, sono passati al Periodo B di estensione in aperto e hanno ricevuto adalimumab 40 mg ogni due settimane. Dopo 17 settimane di terapia in aperto, i pazienti che continuavano ad avere almeno un PASI75 alla Settimana 33 e che nel Periodo di trattamento A avevano ricevuto la terapia attiva sono passati al Periodo di trattamento C e hanno ricevuto adalimumab 40 mg o placebo ogni 2 settimane per altre 19 settimane. Per tutti i gruppi di trattamento il valore PASI medio al basale era 18.9. Il valore della valutazione globale del medico (Physician's Global Assessment, PGA) al basale per tutti i gruppi andava da «moderato» (52.6%) a «grave» (41.3%) fino a «molto grave» (6.1%).

Lo Studio 2 ha confrontato l'efficacia e la sicurezza di adalimumab vs metotrexato e placebo in 271 pazienti con psoriasi a placche cronica e BSA interessata del 10% e PASI ≥10. Per 16 settimane, i pazienti hanno ricevuto placebo, metotrexato (7.5-20 mg) o una dose iniziale di adalimumab da 80 mg per via sottocutanea alla Settimana 0, seguita da adalimumab 40 mg ogni due settimane a partire dalla Settimana 1. In tutti i gruppi di trattamento, il valore PASI medio al basale era pari a 19.7. Il valore PGA al basale per tutti i gruppi andava da «lieve» (0.4%) a «moderato» (47.8%) a «grave» (45.6%) fino a «molto grave» (6.3%).

Millequattrocentosessantanove (1'469) pazienti provenienti da studi di fase II e fase III sono stati inclusi in uno studio di estensione in aperto a 3 fasi, con una fase di prosecuzione del trattamento (104-252 settimane), una fase di sospensione del trattamento (fino a ricaduta o ad un massimo di 52 settimane), quindi una fase di ritrattamento (16 settimane).

Nello Studio 3, sono stati valutati, per almeno 1 anno, 148 pazienti con psoriasi a placche con BSA interessata ≥5%. I pazienti hanno ricevuto placebo o una dose iniziale di adalimumab da 80 mg alla Settimana 0, seguita da adalimumab 40 mg ogni due settimane a partire dalla Settimana 1 o una dose iniziale di adalimumab 80 mg alla Settimana 0, seguita da adalimumab 40 mg ogni settimana a partire dalla Settimana 1.

Risultati clinici

L'endpoint primario degli Studi 1, 2 e 3 era la percentuale di pazienti che alla Settimana 16 (Studio 1 e 2) o alla Settimana 12 (Studio 3) raggiungevano una riduzione del punteggio PASI di almeno il 75% dal valore basale (PASI75). Inoltre, negli Studi 1-3 sulla psoriasi sono stati valutati tra gli altri anche il PGA e altri valori PASI.

Studio 1: oltre all'endpoint primario di cui sopra, lo Studio 1 aveva come secondo endpoint primario la perdita di una risposta adeguata dopo la Settimana 33 come pure alla o prima della Settimana 52. La perdita di una risposta adeguata era definita come risposta <PASI50 rispetto al valore basale, con un aumento del valore PASI di almeno 6 punti rispetto alla Settimana 33.

Sono disponibili dati controllati su una terapia con adalimumab rispetto al placebo per un periodo di 52 settimane. In uno studio di confronto controllato con placebo condotto in pazienti che hanno ottenuto una libertà dai sintomi prolungata fino alla 33° settimana durante una terapia con adalimumab, il 95.1% dei pazienti che ha proseguito con adalimumab è rimasto libero da recidiva fino alla 52° settimana, rispetto al 71.6% osservato con il placebo (ossia dopo l'interruzione di adalimumab alla Settimana 33).

Tra i pazienti che dopo una nuova randomizzazione al placebo mostravano la perdita di una risposta adeguata e che sono stati successivamente inclusi nel periodo in estensione in aperto, il 38% (25/66) e il 55% (36/66) hanno riottenuto una risposta PASI75 rispettivamente dopo 12 e 24 settimane di terapia attiva.

Questa risposta ritardata post-recidiva potrebbe essere correlata ad un decorso grave della psoriasi in questo sottogruppo di pazienti.

Negli Studi 1 e 2 sulla psoriasi, il numero di pazienti che hanno ottenuto una riduzione di almeno il 75% del valore PASI al basale alla Settimana 16 è stato più alto tra i pazienti trattati con adalimumab rispetto a quelli trattati con placebo. Anche altri parametri clinici rilevanti, inclusi PASI100 (ad es. scomparsa completa dei segni cutanei della psoriasi) e PGA «remissione completa o malattia minima» risultavano migliorati rispetto al placebo.

Studio 2: nello Studio 2 sulla psoriasi, i pazienti trattati con adalimumab hanno ottenuto risultati per PASI75, PASI100 e PGA «remissione completa o malattia minima» migliori rispetto a quelli trattati con metotrexato.

Tabella 12: Studio 1 sulla psoriasi, efficacia alla Settimana 16 (% di pazienti)

^a p<0.001, adalimumab vs placebo

Tabella 13: Studio 2 sulla psoriasi, efficacia alla Settimana 16 (% di pazienti)

^a p<0.001, adalimumab vs placebo

^b p<0.001, adalimumab vs metotrexato

Studio di estensione: complessivamente, 233 pazienti che avevano mostrato una risposta PASI75 alla Settimana 16 e alla Settimana 33 e avevano ricevuto una terapia cronica con adalimumab per 52 settimane nello Studio 1 sulla psoriasi hanno proseguito il trattamento con adalimumab nello studio di estensione in aperto. In questi pazienti, dopo altre 108 settimane di trattamento in aperto (160 settimane in totale), la risposta PASI75 o la risposta PGA, definita come PGA «remissione completa» o «malattia minima», erano pari rispettivamente al 74.7% e al 59.0%. In un'analisi con imputazione per i non-responder (Non-Responder Imputation, NRI) in cui tutti i pazienti che abbandonavano lo studio a causa di effetti collaterali o per mancanza di efficacia o nei quali era stata aumentata la dose erano considerati come non-responder, in questi pazienti la risposta PASI75 e PGA, definita come PGA corrispondente a «remissione completa» o «malattia minima», dopo altre 108 settimane di trattamento di estensione in aperto (160 settimane in totale) era pari rispettivamente al 69.6% e 55.7%.

Nello studio di estensione, 347 pazienti con risposta persistente sono stati oggetto di un'analisi della sospensione e della ripresa del trattamento. Durante la fase di sospensione del trattamento, i sintomi della psoriasi si sono ripresentati nel 54.2% dei pazienti (188/347) nel corso di una media di circa 5 mesi (riduzione del PGA a «moderato» o peggiore). Nessuno di questi pazienti ha manifestato effetti di rebound durante la fase di sospensione. Complessivamente, il 76.5% dei pazienti (218/285) nella successiva fase di ritrattamento ha presentato una risposta PGA definita come PGA «remissione completa» o «malattia minima» 16 settimane dopo la ripresa del trattamento, indipendentemente dal fatto di aver avuto una ricaduta (69.1% [123/178]) o meno (88.8% [95/107]) durante l'interruzione. Nella fase di ripresa del trattamento è stato osservato un profilo di sicurezza simile a quello precedente alla sospensione del trattamento.

Studio 3: i risultati dello Studio 3 sulla psoriasi supportano l'efficacia evidenziata nello Studio 1 e 2.

I pazienti dello Studio 1 che presentavano tassi di risposta PASI75 e che sono stati nuovamente randomizzati al gruppo adalimumab alla Settimana 33 presentavano una minore perdita della risposta adeguata alla o prima della Settimana 52 rispetto ai pazienti nuovamente randomizzati al gruppo placebo (4.9% vs 28.4%, p<0.001).

In uno studio di estensione in aperto, una risposta PASI75 è stata osservata alla Settimana 12 e 24 rispettivamente nel 28.3% (63/223) e 39.5% (88/223) dei pazienti che dopo una risposta iniziale almeno parziale evidenziavano un secondo fallimento della terapia, ossia che non presentavano più una risposta PASI50 rispetto al basale, e la cui dose da 40 mg a settimane alterne era stata aumentata a 40 mg a settimana.

Qualità della vita

Gli esiti riferiti dal paziente (Patient-Reported Outcomes, PRO) sono stati valutati a fronte di vari parametri. La qualità della vita è stata determinata sulla base dell'indice della qualità della vita in dermatologia (Dermatology Life Quality Index, DLQI) nello Studio 1 e 2. Nello Studio 1, i pazienti trattati con adalimumab mostravano alla Settimana 4 e 16 miglioramenti del punteggio totale DLQI, grado di malattia, dolore e prurito rispetto ai pazienti trattati con placebo. I risultati DLQI sono stati mantenuti fino alla Settimana 52.

Nello Studio 2, i pazienti trattati con adalimumab mostravano alla Settimana 16 miglioramenti del punteggio totale DLQI, grado di malattia e prurito rispetto ai pazienti trattati con placebo o metotrexato e miglioramenti clinicamente significativi per quanto riguarda il dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Nello Studio 1, la qualità generale della vita correlata alla salute è stata determinata sulla base del questionario breve di valutazione dello stato di salute (SF-36). I pazienti trattati con adalimumab mostravano un miglioramento significativamente maggiore dei punteggi complessivi delle componenti fisiche (Physical Component Summary, PCS) e dei punteggi complessivi delle componenti mentali (Mental Component Summary, MCS) dell'SF-36.

Psoriasi nei bambini e negli adolescenti

L'efficacia di adalimumab è stata esaminata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato, con 114 pazienti pediatrici di età pari o superiore a 4 anni con psoriasi a placche cronica grave non adeguatamente controllata con la terapia topica e l'elioterapia o la fototerapia (la psoriasi a placche cronica grave è definita come PGA ≥4 o BSA interessata >20% o BSA interessata >10% con lesioni molto spesse o PASI ≥20 o ≥10 con coinvolgimento clinicamente rilevante di faccia, genitali o mani/piedi).

I pazienti hanno ricevuto adalimumab 0.8 mg/kg a settimane alterne (fino a 40 mg), 0.4 mg/kg a settimane alterne (fino a 20 mg) o metotrexato 0.1-0.4 mg/kg per os una volta a settimana (fino a 25 mg). Non è stato effettuato un confronto con dosi più elevate di MTX somministrato per via sottocutanea.

La distribuzione dei pazienti per età è riportata nella Tabella 14.

Tabella 14: Distribuzione dei pazienti per età (pazienti randomizzati ad adalimumab 0.8 mg/kg, a settimane alterne)

Diciassette (17) (45%) dei pazienti erano stati precedentemente trattati per via sistemica (etanercept e/o principi attivi non biologici tra cui acitretina, ciclosporina, metotrexato e altri). Sono stati esclusi i pazienti che non hanno risposto a precedenti terapie con metotrexato.

Gli endpoint primari corrispondevano a una PASI75 e a un PGA «remissione completa»/«malattia minima». Alla Settimana 16, un maggior numero di pazienti randomizzati al gruppo adalimumab 0.8 mg/kg ha avuto risposte di efficacia migliori rispetto a quelli randomizzati al gruppo MTX.

Tabella 15: Risultati di efficacia nella psoriasi a placche pediatrica alla Settimana 16

^a MTX = metotrexato

^b P=0.027, adalimumab 0.8 mg/kg vs MTX

^c P=0.083, adalimumab 0.8 mg/kg vs MTX

Non sono disponibili dati comparativi con metotrexato relativi a un periodo superiore alle 16 settimane.

Nei pazienti che hanno raggiunto una PASI75 e un PGA definito come «remissione completa» o «malattia minima», il trattamento è stato interrotto per un periodo massimo di 36 settimane. Questi pazienti sono stati monitorati per l'insorgenza di un'eventuale recidiva (perdita di risposta PGA). Il trattamento dei pazienti è stato quindi ripreso con 0.8 mg di adalimumab/kg a settimane alterne per altre 16 settimane. I tassi di risposta osservati durante il ritrattamento sono stati: risposta PASI75 pari al 78.9% (15 pazienti su 19) e PGA (definito come «remissione completa» o «malattia minima») pari al 52.6% (10 pazienti su 19).

Nella fase di estensione in aperto dello studio, la risposta PASI75 e il PGA definito come «remissione completa» o «malattia minima» sono stati mantenuti per altre 52 settimane; non sono emersi nuovi dati in materia di sicurezza.

Idrosadenite suppurativa

L'efficacia e la sicurezza di adalimumab sono state esaminate in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e in uno studio di estensione in aperto condotto in 727 pazienti adulti con idrosadenite suppurativa da moderata a grave. I pazienti presentavano una controindicazione, una risposta inadeguata o un'intolleranza ad una terapia antibiotica sistemica ed erano in stadio Hurley II o III, con almeno 3 ascessi o noduli infiammatori.

Due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di fase III (HS-I e II) con un totale di 633 pazienti adulti prevedevano ciascuno un periodo iniziale di trattamento in doppio cieco di 12 settimane (Periodo A) e un successivo periodo di trattamento in doppio cieco di 24 settimane (Periodo B). Nel Periodo A, i pazienti hanno ricevuto adalimumab (160 mg alla Settimana 0, 80 mg alla Settimana 2 e 40 mg a settimana dalla Settimana 4 alla 11) o placebo. Dopo 12 settimane, i pazienti che nel Periodo A avevano ricevuto adalimumab nel Periodo B sono stati nuovamente randomizzati ad adalimumab 40 mg a settimana, adalimumab 40 mg a settimane alterne o placebo fino alla Settimana 35. I pazienti che nel Periodo A avevano ricevuto placebo nel Periodo B sono stati randomizzati ad adalimumab 40 mg a settimana (HS-I) o placebo (HS-II).

Nello Studio HS-II era consentito un trattamento concomitante con antibiotici orali.

I pazienti di entrambi gli studi HS potevano partecipare ad uno studio di estensione in aperto nel quale sono stati somministrati 40 mg di adalimumab a settimana. In tutte le popolazioni di adalimumab, l'esposizione media era di 762 giorni. In tutti e 3 gli studi, i pazienti utilizzavano quotidianamente lavaggi antisettici topici.

Efficacia clinica

La riduzione delle lesioni infiammatorie e la prevenzione del peggioramento degli ascessi e delle fistole drenanti sono state esaminate per mezzo dei punteggi di risposta clinica dell'idrosadenite suppurativa (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR; riduzione di almeno il 50% del numero di tutti gli ascessi e dei noduli infiammatori senza aumento del numero di ascessi e senza aumento del numero di fistole drenanti rispetto al basale).

In entrambi gli studi (HS-I e II), un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con adalimumab ha raggiunto l'HiSCR alla Settimana 12 rispetto a quelli trattati con placebo e nello Studio HS-II una percentuale significativamente più alta ha raggiunto una riduzione rilevante del dolore cutaneo associato ad HS (cfr. Tabella 16). Inoltre, i pazienti trattati con adalimumab presentavano un rischio significativamente ridotto di riacutizzazione della malattia durante le 12 settimane di trattamento iniziali.

Tabella 16: Studi HS I e II – Efficacia alla Settimana 12

* P<0.05, *** P<0.001, adalimumab vs placebo

^a In tutti i pazienti randomizzati.

Nei pazienti che hanno ricevuto adalimumab settimanalmente, il tasso HiSCR totale è stato mantenuto fino alla Settimana 96.

Uveite

La sicurezza e l'efficacia di adalimumab sono state esaminate nell'ambito di due studi randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco (studio UV 1 (M10-877) e studio UV 2 (M10-880)) per un massimo di 80 settimane in pazienti adulti con uveite intermedia, uveite posteriore o panuveite non infettive (anche «uveite non infettiva del segmento posteriore dell'occhio»), con esclusione dei pazienti con uveite anteriore isolata. I pazienti hanno ricevuto placebo o adalimumab ad una dose iniziale da 80 mg, seguita da 40 mg ogni due settimane a partire dalla settimana successiva.

Era consentito il trattamento concomitante con un immunosoppressore convenzionale (ciclosporina A, metotrexato, micofenolato mofetile, azatioprina, tacrolimus) a dosaggio stabile. Entrambi gli studi avevano come endpoint primario di efficacia il «tempo al fallimento della terapia». Il fallimento della terapia era definito come un endpoint composito con le seguenti componenti: 1) alterazioni vascolari infiammatorie corioretiniche e/o infiammatorie retiniche, 2) grado di cellule nella camera anteriore, 3) grado di opacità del vitreo (vitrous haze) e 4) migliore acuità visiva corretta (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

Nello Studio UV 1 sono stati valutati 217 pazienti con uveite attiva nonostante la terapia corticosteroidea (prednisone orale ad una dose da 10-60 mg/giorno). Tutti i pazienti hanno ricevuto all'inclusione nello studio una dose standardizzata di prednisone da 60 mg/giorno con schema obbligatorio di riduzione della dose e interruzione completa dei corticosteroidi entro la Settimana 15.

Nello Studio UV 2 sono stati valutati 226 pazienti con uveite inattiva che all'inizio dello studio necessitavano di una terapia corticosteroidea cronica (prednisone orale 10-35 mg/giorno) per il controllo della malattia. Il medicamento in studio è stato avviato proseguendo la somministrazione dei corticosteroidi alla dose stabilita, seguita da uno schema obbligatorio di riduzione della dose con interruzione completa dei corticosteroidi entro la Settimana 19.

Risposta clinica

I risultati di entrambi gli studi hanno evidenziato un tempo al primo fallimento della terapia significativamente più lungo dal punto di vista statistico nei pazienti trattati con adalimumab rispetto ai pazienti trattati con placebo (cfr. Tabella 17). Entrambi gli studi hanno anche mostrato un effetto precoce e prolungato di adalimumab nel ritardare il primo fallimento della terapia rispetto al placebo (cfr. Figura 3).

Tabella 17: Tempo al primo fallimento della terapia negli studi UV 1 e 2

Nota: un fallimento della terapia alla o dopo la Settimana 6 (Studio UV 1) o alla o dopo la Settimana 2 (Studio UV 2) è stato valutato come un evento. Le interruzioni per motivi diversi dal fallimento della terapia sono stati censurati al momento dell'interruzione.

^a HR di adalimumab vs placebo ottenuto dalla regressione con rischi proporzionali, con il trattamento come fattore.

^b Valore p bilaterale al test dei ranghi logaritmici.

^c n.v. = non valutabile. Meno della metà dei pazienti considerati ha manifestato un evento durante il periodo di studio di 80 settimane.

Figura 3: Curve di Kaplan-Meier del tempo al primo fallimento della terapia alla o dopo la Settimana 6 (Studio UV 1) o alla o dopo la Settimana 2 (Studio UV 2)

Un'analisi di sensibilità dell'endpoint primario nella quale i pazienti che hanno interrotto precocemente e quelli che hanno assunto senza autorizzazione corticosteroidi come terapia concomitante sono stati considerati come non-responder al trattamento ha dimostrato un forte effetto del trattamento a favore di adalimumab (UV I: HR=0.66, IC 95% 0.48-0.88, p=0.005; UV II: HR=0.59, IC 95% 0.42-0.81, p=0.001).

In entrambi gli studi, tutte le componenti dell'endpoint primario hanno contribuito cumulativamente alla differenza totale tra il gruppo adalimumab e il gruppo placebo.

Nello Studio UV 1 sono state osservate differenze statisticamente significative a favore di adalimumab per quanto riguarda la variazione del numero di cellule nella camera anteriore, nel grado di opacità del vitreo e nel visus (logMAR BCVA) (variazione media dal valore migliore prima della Settimana 6, analisi LOCF; valori p: 0.011; <0.001 e 0.003).

Lo Studio UV II ha mostrato la stessa tendenza, pur senza raggiungere una significatività statistica.

Nello Studio UV I, l'andamento medio nel grado di cellule nella camera anteriore e nel grado di opacità del vitreo e nel visus (lorMAR BCVA) ha evidenziato un miglioramento comparabile nei due gruppi di trattamento durante le prime 4-6 settimane di trattamento con riduzione graduale della terapia corticosteroidea concomitante; successivamente, con adalimumab si è potuto osservare un aumento più limitato nell'entità dell'infiammazione e una perdita più limitata dell'acuità visita rispetto al placebo. Anche nello Studio UV II sono stati osservati, rispetto al placebo, un aumento più limitato dell'entità dell'infiammazione e una perdita più limitata dell'acuità visiva.

Quarantasei (46) su un totale di 417 partecipanti inclusi nello studio di estensione a lungo termine non controllato degli Studi UV I e UV II sono stati giudicati inidonei (ad es. sviluppo di complicazioni secondarie a retinopatia diabetica, a causa di intervento di cataratta o vitrectomia) e sono stati esclusi dall'analisi primaria di efficacia. Dei 371 pazienti rimasti, 276 pazienti valutabili hanno completato il trattamento con adalimumab in aperto fino alla Settimana 78. Sulla base dei dati osservati, 222 pazienti (80.4%) in trattamento steroideo concomitante a una dose ≤7.5 mg al giorno hanno raggiunto il controllo della malattia (nessuna lesione infiammatoria attiva, grado di cellule nella camera anteriore ≤0.5+, grado di opacità del vitreo ≤0.5+), mentre 184 pazienti (66.7%) hanno raggiunto un controllo della malattia libero da steroidi. Alla Settimana 78, la BVCA risultava migliorata o costante (riduzione <5 lettere) per l'88.4% degli occhi. Tra i pazienti che hanno interrotto la partecipazione allo studio prima della Settimana 78, l'11% ha interrotto la partecipazione a causa di eventi indesiderati e il 5% a causa di una risposta inadeguata al trattamento con adalimumab.

Qualità della vita

Nello Studio UV 1, il trattamento con adalimumab ha consentito il mantenimento della funzionalità dipendente dal visus e della qualità della vita correlata alla salute (valutata sulla base del NEI VFQ-25).

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea di una dose singola da 40 mg, l'assorbimento del principio attivo adalimumab è stato lento. Le concentrazioni sieriche massime sono state raggiunte circa cinque giorni dopo. La biodisponibilità media assoluta di adalimumab calcolata sulla base di tre studi dopo somministrazione di una dose singola da 40 mg per via sottocutanea era del 64%. Le concentrazioni osservate dopo somministrazione endovenosa di dosi singole da 0.25 a 10 mg/kg sono state pressoché proporzionali alla dose.

Dopo somministrazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab ogni due settimane in pazienti con artrite reumatoide, si poteva prevedere un accumulo di adalimumab, derivato dall'emivita, a concentrazioni medie allo stato stazionario nell'ordine di circa 5 µg/ml (senza somministrazione concomitante di metotrexato) o di 8-9 µg/ml (in caso di somministrazione concomitante di metotrexato). Allo stato stazionario, i livelli minimi di adalimumab nel siero dopo somministrazione sottocutanea di 20, 40 e 80 mg a settimane alterne o ogni settimana sono aumentati in modo quasi proporzionale alla dose.

Nei pazienti con morbo di Crohn, con una dose di carico da 160 mg di adalimumab alla Settimana 0, seguita da 80 mg di adalimumab alla Settimana 2 nel periodo di induzione, si raggiungono concentrazioni sieriche minime di adalimumab pari a circa 12 µg/ml. Livelli minimi medi di circa 7 µg/ml sono stati osservati in pazienti con morbo di Crohn che hanno ricevuto una dose di mantenimento da 40 mg di adalimumab a settimane alterne.

Nei pazienti con colite ulcerativa, con una dose di induzione da 160 mg di adalimumab alla Settimana 0, seguita da 80 mg di alla Settimana 2, è stata raggiunta una concentrazione minima di adalimumab nel siero pari a ca. 12 µg/ml durante la terapia di induzione. La concentrazione minima media allo stato stazionario nella fase di mantenimento era pari a 8 µg/ml.

Nei pazienti con idrosadenite suppurativa, con una dose da 160 mg di adalimumab alla Settimana 0, seguita da 80 mg alla Settimana 2, è stata raggiunta una concentrazione minima di adalimumab nel siero pari a ca. 7-8 µg/ml alla Settimana 2 e 4. La concentrazione minima media allo stato stazionario delle Settimane 12-36 era pari a ca. 8-10 µg/ml durante la somministrazione settimanale di 40 mg di adalimumab.

Nei pazienti con uveite, una dose di carico da 80 mg di adalimumab alla Settimana 0, seguita da 40 mg di adalimumab ogni due settimane a partire dalla Settimana 1, ha determinato concentrazioni medie allo stato stazionario pari a circa 8-10 µg/ml.

Distribuzione

Dopo somministrazione sottocutanea di una dose singola da 40 mg, la distribuzione del principio attivo adalimumab è stata lenta.

Dopo un'unica somministrazione endovenosa di dosi comprese tra 0.25 e 10 mg/kg, il volume di distribuzione (V_ss) si aggirava attorno a valori compresi tra 4.7 e 6.0 litri, segno di una distribuzione uniforme tra liquido vascolare ed extravascolare. Le concentrazioni di adalimumab rilevate nel liquido sinoviale di diversi pazienti con artrite reumatoide oscillavano tra il 31% e il 96% dei valori misurati nel siero.

Metabolismo

Nessuna indicazione.

Eliminazione

Dopo dosi singole comprese tra 0.25 e 10 mg/kg, somministrate per via endovenosa, la clearance era normalmente al di sotto di 12 ml/ora. L'emivita media era di circa due settimane. La clearance normalizzata per il peso corporeo è simile tra pazienti giovani e adulti.

Nell'ambito di studi a lungo termine, nei quali il medicamento è stato somministrato per più di due anni, non sono emerse evidenze di alterazioni a carico della clearance.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Le analisi farmacocinetiche dei gruppi di pazienti, che comprendono i dati di oltre 1'300 pazienti adulti con artrite reumatoide e 171 pazienti con artrite idiopatica giovanile (4-17 anni) mostrano un aumento della clearance apparente all'aumentare del peso corporeo. La clearance aumenta anche in presenza di anticorpi anti-adalimumab. La cinetica di adalimumab in pazienti con funzionalità epatica o renale ridotta non è stata valutata.

Bambini e adolescenti

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Dopo somministrazione sottocutanea di 24 mg/m² (fino a una dose massima da 40 mg) ogni due settimane in pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare, le concentrazioni minime medie allo stato stazionario erano simili a quelle osservate con una dose da 40 mg negli adulti (5.6 ± 5.6 µg/ml (102% CV) per adalimumab in monoterapia e 10.9 ± 5.2 µg/ml (47.7% CV) per la terapia combinata con metotrexato; i valori misurati sono stati raccolti dalla Settimana 20 alla Settimana 48).

Psoriasi nei bambini e negli adolescenti

Dopo la somministrazione di 0.8 mg di adalimumab/kg (fino a un massimo di 40 mg) per via sottocutanea a settimane alterne a pazienti pediatrici con psoriasi a placche cronica, le concentrazioni sieriche minime medie (±SD) di adalimumab erano pari a circa 7.4 ± 5.8 μg/ml (79% CV).

Esposizione ed efficacia in pazienti trattati con 80 mg di adalimumab a settimane alterne

La modellazione e le simulazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche hanno previsto un'esposizione a e un'efficacia di adalimumab comparabili nei pazienti trattati con 80 mg a settimane alterne e in quelli trattati con 40 mg ogni settimana. La modellazione farmacocinetica per la previsione dell'esposizione e la modellazione farmacocinetica/farmacodinamica per la previsione dell'efficacia hanno incluso pazienti adulti con artrite reumatoide, colite ulcerosa, psoriasi, idrosadenite suppurativa o pazienti pediatrici con peso corporeo ≥40 kg con morbo di Crohn. Tra i pazienti inclusi, solo quelli con artrite reumatoide (74/1'664) sono stati trattati con 80 mg a settimane alterne.

Interazioni con altri medicamenti

In 21 pazienti in terapia stabile con metotrexato non sono state osservate variazioni statisticamente significative nei profili di concentrazione di metotrexato nel siero dopo la somministrazione di adalimumab. Per contro, il metotrexato ha ridotto la clearance apparente di adalimumab del 29% e del 44% rispettivamente dopo somministrazione singola o ripetuta (cfr. «Interazioni»).

I dati preclinici degli studi di tossicità dopo somministrazione singola o ripetuta e di genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Uno studio sulla tossicità per lo sviluppo/perinatale condotto in scimmie cinomolgo ha mostrato effetti dannosi trascurabili sulla gravidanza e lo sviluppo embrionale. Ritardi di ossificazione si sono verificati più comunemente nei feti di madri trattate con 30 e 100 mg/kg rispetto al gruppo di controllo. La somministrazione ripetuta di adalimumab ha portato ad accumulo e l'esposizione delle madri trattate era sostanzialmente maggiore a quella prevedibile con la terapia.

A causa della mancanza di modelli adeguati di anticorpo con reattività crociata limitata per il TNF dei roditori e dello sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti né studi di cancerogenicità né valutazioni della fertilità e della tossicità postnatale.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti

Influenza su metodi diagnostici

Non sono noti effetti di adalimumab sui metodi diagnostici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Le preparazioni non contengono conservanti. Per ragioni microbiologiche, la soluzione iniettabile pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. La siringa preriempita e la penna preriempita devono essere conservate nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Le siringhe preriempite e le penne preriempite di Abrilada possono essere conservate a temperature fino a 30 °C per un singolo periodo di massimo 30 giorni entro il periodo di conservazione. Se non refrigerate, devono essere conservate nella confezione originale al riparo dalla luce e se non utilizzate entro 30 giorni devono essere eliminate anche se riposte in frigorifero. La data di prelievo dal frigorifero deve essere annotata sulla confezione.

Indicazioni per la manipolazione

Abrilada soluzione iniettabile è pensata per l'uso sotto la guida e la supervisione di un medico. Dopo adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione, i pazienti possono eseguire l'iniezione di Abrilada soluzione iniettabile da soli, se il medico lo ritiene opportuno e con l'esecuzione dei controlli medici del caso.

Si raccomanda di smaltire il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto conformemente alle normative locali.

67831, 67832 (Swissmedic).

Pfizer AG, Zürich.

Maggio 2025.

LLD V007