ENTYVIO sous-cutanée 108 mg/0.68ml stylo prérempli

Principi attivi

Vedolizumab (prodotto con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese [CHO]).

Sostanze ausiliarie

Flaconcino: L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, L-arginina cloridrato, saccarosio, polisorbato 80, pro vitro.

Siringa preriempita (PFS) o penna preriempita (PFP): acido citrico monoidrato, sodio citrato diidrato (corrispondente a 1,11 mg di sodio), L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, L-arginina cloridrato, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Flaconcini con 300 mg di vedolizumab. 1 ml contiene 60 mg di vedolizumab dopo la ricostituzione.

Soluzione iniettabile in siringa preriempita o in penna preriempita.

108 mg di vedolizumab in 0,68 ml di soluzione iniettabile.

Colite ulcerosa

Entyvio è indicato per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a severa, che hanno manifestato una risposta inadeguata, hanno avuto una perdita di risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o alla somministrazione di un antagonista del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα).

Malattia di Crohn

Entyvio è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva da moderata a severa che hanno manifestato una risposta inadeguata, hanno avuto una per perdita di risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o alla somministrazione di un antagonista del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα).

Solo per somministrazione endovenosa.

Pouchite

Entyvio è indicato per il trattamento di pazienti adulti con pouchite cronica attiva da moderata a severa in presenza di pouch ileo-anale dopo proctocolectomia per colite ulcerosa che hanno manifestato una risposta inadeguata o non hanno risposto al trattamento antibiotico (vedere «Posologia/impiego», «Efficacia clinica»).

Il trattamento con Entyvio deve essere iniziato e portato avanti sotto la supervisione di operatori sanitari specializzati nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali.

Per garantire la tracciabilità di medicamenti biotecnologici, si consiglia di documentare per ogni trattamento il nome commerciale e il numero di lotto.

Posologia abituale

Adulti (≥18 anni)

Somministrazione endovenosa (colite ulcerosa, malattia di Crohn o pouchite)

Il regime posologico raccomandato per il trattamento con Entyvio e.v. è 300 mg da somministrarsi mediante infusione endovenosa a zero, due e sei settimane e, successivamente, ogni otto settimane.

Nei pazienti con pouchite, il trattamento deve essere iniziato in parallelo con ciprofloxacina 500 mg 2 volte al giorno per le prime 4 settimane (vedere «Efficacia clinica»).

I pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn in cui è stata osservata una riduzione della risposta potrebbero trarre beneficio da un aumento della frequenza di somministrazione fino ad arrivare a 300 mg di Entyvio ogni quattro settimane.

I pazienti con malattia di Crohn che non hanno manifestato una risposta potrebbero trarre beneficio dalla somministrazione di una dose supplementare di Entyvio e.v. alla 10a settimana (vedere «Proprietà/effetti»). Nei pazienti che rispondono al trattamento, la terapia deve essere proseguita ogni otto settimane, a partire dalla 14a settimana.

Nei pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn che non rispondono, Entyvio e.v. deve essere interrotto entro la 14a settimana.

Nei pazienti con pouchite nei quali non si evidenzia alcun beneficio terapeutico dopo un trattamento di 14 settimane, Entyvio e.v. deve essere interrotto. Non ci sono dati sull'efficacia di un trattamento di durata superiore a 34 settimane.

Somministrazione sottocutanea (colite ulcerosa e malattia di Crohn)

La posologia raccomandata di Entyvio s.c. (vedolizumab per via sottocutanea) come terapia di mantenimento, a seguito di almeno 2 infusioni endovenose, è 108 mg di vedolizumab in soluzione, somministrati ogni 2 settimane mediante iniezione sottocutanea.

In caso di passaggio alla forma di somministrazione sottocutanea, la prima dose sottocutanea va somministrata al posto della dose endovenosa successiva e, in seguito, ogni 2 settimane.

La somministrazione sottocutanea di Entyvio non è stata studiata nei pazienti con pouchite.

Corticosteroidi

Nel trattamento con Entyvio e.v. o s.c., la somministrazione concomitante di corticosteroidi può essere ridotta o interrotta in base alla risposta clinica.

In merito agli effetti della terapia concomitante vedere la descrizione degli studi clinici (vedere «Proprietà/effetti»).

Ripresa del trattamento e dose/i non assunte

Per la ripresa della terapia con Entyvio non sono disponibili dati controllati (vedere «Efficacia clinica» ed «Effetti indesiderati»).

Se la terapia viene interrotta e vi è la necessità di riprendere il trattamento con vedolizumab per via endovenosa, si può valutare la somministrazione ogni 4 settimane (vedere «Proprietà/effetti»).

Se il trattamento con vedolizumab per via sottocutanea viene interrotto e vi è la necessità di riprendere il trattamento con vedolizumab per via sottocutanea, oppure se il paziente dimentica una dose programmata di vedolizumab per via sottocutanea, occorre raccomandare al paziente di procedere all'iniezione della dose sottocutanea successiva il prima possibile e, successivamente, ogni 2 settimane.

Negli studi clinici condotti su vedolizumab per via sottocutanea, il periodo di interruzione del trattamento è stato esteso fino a 46 settimane. L'efficacia è stata ripristinata senza un evidente aumento degli effetti collaterali o delle reazioni in sede di iniezione a seguito di ripresa del trattamento con vedolizumab per via sottocutanea (vedere «Effetti indesiderati»).

Non sono disponibili dati sulla ripresa del trattamento nei pazienti con pouchite.

Istruzioni posologiche speciali

In presenza di una grave reazione all'infusione (IRR) o di una reazione d'ipersensibilità, in particolare di una reazione anafilattica, la somministrazione di Entyvio deve essere interrotta immediatamente e si deve istituire un trattamento appropriato (per es. adrenalina e antistaminici).

Se si verifica una reazione all'infusione (IRR) da lieve a moderata, si può ridurre la velocità di infusione o interrompere l'infusione di Entyvio e.v. e istituire un trattamento appropriato. Si potrà proseguire l'infusione una volta che la reazione da lieve a moderata sarà cessata. Nei pazienti con precedenti reazioni all'infusione da lievi a moderate, il medico deve valutare l'opportunità di somministrare un idoneo pretrattamento (per es. con antistaminico, idrocortisone e/o paracetamolo), prima dell'infusione successiva.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e renale

Entyvio non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Non possono essere fornite raccomandazioni sulla dose.

Pazienti anziani

I dati sui pazienti >65 anni sono solo limitatamente disponibili. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Le analisi di farmacocinetica di popolazione dei partecipanti agli studi di età >65 anni non hanno mostrato alcun influsso dovuto al fattore età (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza ed efficacia di Entyvio in bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni non è stata dimostrata. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Entyvio e.v. deve essere somministrato da un medico esperto nel trattamento di eventuali reazioni di ipersensibilità acuta, inclusa l'anafilassi. Durante la somministrazione di Entyvio devono essere prontamente disponibili all'uso idonee misure di monitoraggio e di supporto medico.

Entyvio e.v. è solo per uso endovenoso. Prima della somministrazione endovenosa, Entyvio e.v. deve essere ricostituito e ulteriormente diluito. Per istruzioni in merito consultare «Altre indicazioni».

Entyvio e.v. si somministra mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Non somministrare come push o bolo endovenoso. Il paziente deve essere costantemente sorvegliato durante ciascuna infusione. Per le prime due infusioni, il paziente deve inoltre essere posto sotto osservazione per circa 2 ore dopo il completamento dell'infusione per controllare l'insorgenza di una reazione di ipersensibilità. Per tutte le infusioni successive, il paziente deve essere posto sotto osservazione per circa 1 ora dopo il completamento dell'infusione.

Entyvio soluzione iniettabile (in siringa preriempita o penna preriempita) è solo per uso sottocutaneo.

Dopo adeguata formazione sulla corretta tecnica di iniezione sottocutanea, il paziente, o chi lo assiste, potrà procedere all'iniezione sottocutanea di vedolizumab se il medico curante lo riterrà opportuno.

Le istruzioni complete per la somministrazione sono disponibili nel foglietto illustrativo.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Gravi infezioni in fase attiva, come tubercolosi, sepsi, citomegalovirus, listeriosi e infezioni opportunistiche come la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Prima dell'inizio del trattamento tutti i pazienti devono essere informati dei rischi del trattamento e delle misure precauzionali per un uso sicuro di Entyvio.

Infezioni

Vedolizumab è un antagonista selettivo dell'integrina in grado di modulare la funzione difensiva dell'intestino (vedere «Meccanismo d'azione/farmacodinamica»).

Il trattamento con Entyvio non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive severe fino a quando tali infezioni siano poste sotto controllo. I medici devono essere consapevoli del potenziale rischio aumentato di infezioni o infezioni per le quali l'intestino rappresenta una barriera difensiva (per es. colite da CMV e listeriosi, vedere anche «Effetti indesiderati»). Si deve esercitare cautela nel considerare l'impiego di Entyvio in pazienti con un'infezione cronica severa o con precedenti di infezioni severe ricorrenti. Questi pazienti devono essere strettamente monitorati al fine di rilevare eventuali infezioni prima, durante e dopo il trattamento. Con Entyvio sono state osservate infezioni severe quali tubercolosi, sepsi (alcune con esito fatale), citomegalovirus e listeriosi. Nei pazienti che sviluppano un'infezione severa durante il trattamento, si raccomanda di interrompere la terapia con Entyvio fino a quando l'infezione sia stata posta sotto controllo.

Prima di iniziare il trattamento con Entyvio, i pazienti devono essere sottoposti a screening per la tubercolosi ed eventualmente sottoposti a trattamento in base alle procedure locali. Entyvio è controindicato in pazienti con tubercolosi attiva.

Alcuni antagonisti dell'integrina e alcuni agenti immunosoppressori sistemici sono stati associati a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), un'infezione opportunistica rara e spesso fatale provocata dal virus di John Cunningham (JC). Sebbene non siano stati osservati effetti immunosoppressivi sistemici in soggetti sani, non sono noti gli effetti di Entyvio sulla funzionalità del sistema immunitario sistemico in pazienti con malattia infiammatoria intestinale. In caso di insorgenza o di un peggioramento di sintomi neurologici, è necessario consultare un neurologo per le successive procedure diagnostiche. Nel caso si sospetti una PML, Entyvio deve essere sospeso. Se la PML viene confermata, il trattamento deve essere interrotto in via permanente. I tipici sintomi di PML sono molteplici, perdurano per giorni o settimane e sono caratterizzati da progressiva debolezza da un lato del corpo, mancanza di coordinazione delle estremità, disturbi visivi, alterazioni del pensiero, della memoria e dell'orientamento, in grado di portare a confusione e alterazioni della personalità. La progressione dei disturbi porta nel giro di settimane o mesi al decesso o a una grave disabilità.

Reazioni all'infusione e correlate all'ipersensibilità

Ogni paziente deve essere costantemente sorvegliato durante ciascuna infusione di Entyvio e.v. Per le prime due infusioni, il paziente deve inoltre essere posto sotto osservazione per circa 2 ore dopo il completamento dell'infusione per controllare l'insorgenza di una reazione di ipersensibilità. Per tutte le infusioni successive, il paziente deve essere posto sotto osservazione per circa 1 ora dopo il completamento dell'infusione (vedere «Posologia/impiego»). Negli studi clinici sono state osservate reazioni correlate all'infusione e reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche, la maggior parte delle quali di intensità da lieve a moderata (vedere «Effetti indesiderati»). Nella fase post-marketing sono state segnalate reazioni anafilattiche.

In presenza di una grave reazione all'infusione, di reazione anafilattica o di un'altra grave reazione, la somministrazione di Entyvio deve essere interrotta immediatamente e si deve istituire un trattamento appropriato.

Neoplasie

Nei pazienti affetti da colite ulcerosa e malattia di Crohn il rischio di tumore risulta aumentato. I medicamenti immunomodulatori come vedolizumab possono aumentare il rischio di neoplasie. In studi clinici controllati condotti con vedolizumab sono stati osservati casi di tumori maligni (vedere «Effetti indesiderati»).

Immunogenicità

Come per tutti i medicamenti biologici sussiste un potenziale di immunogenicità (vedere «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti positivi agli anticorpi anti-vedolizumab (AVA), gli eventi indesiderati gastrointestinali (quali malattia di Crohn, colite ulcerosa, dolori addominali o vomito) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ai pazienti AVA-negativi. Gli studi clinici hanno evidenziato che i pazienti AVA-positivi hanno raggiunto più raramente una remissione clinica o la guarigione mucosale. Il numero di pazienti è tuttavia troppo ridotto per trarre una valutazione conclusiva.

Vaccini

In uno studio controllato verso placebo condotto su volontari sani, una singola dose di 750 mg di vedolizumab ha ridotto la risposta immunitaria dopo somministrazione per via orale di un vaccino inattivato contro il colera, mentre non è stata osservata alcuna diminuzione della risposta immunitaria nel caso di somministrazione di 3 dosi di vaccino contenente l'antigene di superficie ricombinante dell'epatite B per via intramuscolare.

La risposta al vaccino in pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con Entyvio non è stata esaminata.

Prima di iniziare la terapia con Entyvio, si raccomanda che tutti i pazienti effettuino le dovute vaccinazioni previste dalle attuali linee guida per l'immunizzazione. In linea di principio, i pazienti sottoposti al trattamento con Entyvio possono continuare a ricevere vaccini inattivati. Non sono disponibili dati riguardanti la risposta a vaccini vivi e la relativa sicurezza in pazienti in terapia con Entyvio o in volontari sani.

Pretrattamento e somministrazione concomitante con altri medicamenti biologici

Non sono disponibili dati da studi clinici su Entyvio in pazienti trattati in precedenza con natalizumab o rituximab.

Non sono disponibili dati tratti da studi clinici su vedolizumab in merito all'uso concomitante di Entyvio e di immunosoppressori biologici. L'uso di Entyvio in questi pazienti non è pertanto raccomandato.

Contenuto di sodio

Entyvio soluzione iniettabile in siringa preriempita o in penna preriempita contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 0,68 ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati condotti studi di interazione formali.

Interazioni farmacocinetiche

Entyvio è stato studiato in pazienti adulti con colite ulcerosa e malattia di Crohn in terapia concomitante con corticosteroidi, immunomodulatori e aminosalicilati. Le analisi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che la co-somministrazione di immunosoppressori quali azatioprina, 6-mercatopurina o metotrexato, non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di vedolizumab. Al contrario, l'interazione di vedolizumab con la farmacocinetica di immunosoppressori somministrati in concomitanza non è ancora stata studiata.

Nei pazienti adulti con pouchite, vedolizumab è stato somministrato in associazione con antibiotici (vedere «Efficacia clinica»). La farmacocinetica di vedolizumab nei pazienti con pouchite non è stata studiata (vedere «Farmacocinetica»).

Gravidanza

I dati relativi all'uso di Entyvio in donne in gravidanza sono in numero limitato.

Un registro osservazionale prospettico ha incluso 99 donne (58 con colite ulcerosa, 41 con malattia di Crohn) trattate con vedolizumab nel primo trimestre di gravidanza e 76 donne (27 con colite ulcerosa, 49 con malattia di Crohn) trattate durante la gravidanza con altri agenti biologici. L'endpoint primario era la prevalenza alla nascita di gravi difetti congeniti. La percentuale di esiti di gravidanza con almeno un bambino nato vivo e gravi difetti congeniti è risultata pari al 7,4% (7/94) nelle donne con colite ulcerosa o malattia di Crohn trattate con vedolizumab e del 5,6% (4/71) nelle donne con colite ulcerosa o malattia di Crohn trattate con altri agenti biologici (rischio relativo [RR] aggiustato 1,07, intervallo di confidenza [IC] al 95%: 0,33; 3,52). Per gli endpoint secondari di aborto spontaneo, difetti congeniti di lieve entità, prematurità, dimensioni alla nascita e infezioni gravi o opportunistiche non sono emerse differenze rilevanti tra le donne trattate con vedolizumab e quelle trattate con altri agenti biologici, né sono stati segnalati parti di feto morto o neoplasie. Sebbene si sia trattato di uno studio osservazionale e le dimensioni del campione fossero limitate, i risultati non indicano un aumento del rischio per la gravidanza e per il bambino.

Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze di effetti diretti pericolosi per la salute in merito alla tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»).

Entyvio non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che i benefici previsti siano chiaramente superiori a qualsiasi potenziale rischio per la madre e il feto.

Durante il trattamento con Entyvio alle donne in età fertile si consiglia di fare immediatamente uso di un metodo di contraccezione affidabile, da proseguire per almeno 18 settimane dopo l'ultimo trattamento.

Allattamento

Vedolizumab è stato rilevato nel latte materno. Gli effetti di vedolizumab sui lattanti non sono noti.

In uno studio sull'allattamento volto a determinare la concentrazione di vedolizumab nel latte materno di donne in allattamento affette da colite ulcerosa attiva o malattia di Crohn trattate con vedolizumab, la concentrazione di vedolizumab nel latte materno umano è risultata compresa approssimativamente tra lo 0,4% e il 2,2% della concentrazione sierica materna (sulla base di studi storici con vedolizumab).

La dose giornaliera media di vedolizumab assorbita dal lattante è stata stimata in 0,02 mg/kg/giorno, corrispondenti a circa il 21% della dose giornaliera media somministrata alla madre (aggiustata per il peso corporeo).

Si consiglia pertanto di confrontare il beneficio dell'allattamento per il bambino con il beneficio della terapia per la madre e di conseguenza decidere se interrompere l'allattamento oppure sospendere e/o rinunciare al trattamento con Entyvio. Non è possibile escludere rischi per il neonato/bambino.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di Entyvio sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati formalmente valutati in studi sugli animali (vedere «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi degli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Entyvio può compromettere la capacità di condurre veicoli e l'impiego di macchine, in quanto si sono manifestati capogiri come effetto indesiderato (vedere «Effetti indesiderati»).

Vedolizumab e.v. è stato studiato in tre studi controllati verso placebo in pazienti affetti da colite ulcerosa (GEMINI I) e malattia di Crohn (GEMINI II e III). In due studi controllati (GEMINI I e II), 620 pazienti affetti da colite ulcerosa e 814 pazienti affetti da malattia di Crohn hanno ricevuto ognuno 300 mg di vedolizumab alla settimana 0 e alla settimana 2 e in seguito, a partire dalla settimana 6, ogni otto o quattro settimane fino a 52 settimane, mentre 297 pazienti (149 affetti da colite ulcerosa e 148 da malattia di Crohn) hanno ricevuto un placebo fino a 52 settimane.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥5% e con maggiore incidenza rispetto al placebo) durante il trattamento con vedolizumab sono stati infezioni (come nasofaringite, infezioni delle vie aeree superiori, bronchite, influenza e sinusite), cefalea, nausea, artralgia, tosse, stanchezza e febbre.

Sono stati osservati eventi indesiderati nell'80% dei pazienti affetti da colite ulcerosa trattati con Entyvio e nel 77% dei pazienti che avevano ricevuto placebo. Nel corso delle 52 settimane si sono verificati gravi eventi indesiderati nel 12% dei pazienti trattati con Entyvio e nell'11% dei pazienti che avevano ricevuto placebo. Nei gruppi con intervallo di dosaggio di otto settimane e quattro settimane sono state rilevate percentuali simili di eventi indesiderati. La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi indesiderati è stata del 6% con Entyvio e dell'11% nel gruppo con placebo. Gli effetti indesiderati più frequenti (≥5% e con maggiore incidenza che con placebo) nei pazienti affetti da colite ulcerosa sono stati cefalea, nasofaringite, artralgia, infezioni delle vie aeree superiori, tosse, dolori addominali, stanchezza e influenza.

Sono stati osservati eventi indesiderati nell'87% dei pazienti affetti da malattia di Crohn trattati con Entyvio e nell'80% dei pazienti che avevano ricevuto placebo. Nel corso delle 52 settimane si sono verificati gravi eventi indesiderati nel 24% dei pazienti trattati con Entyvio e nel 16% dei pazienti che avevano ricevuto placebo. Nei gruppi con intervallo di dosaggio di otto settimane e quattro settimane sono state rilevate percentuali simili di eventi indesiderati. La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi indesiderati è stata dell'11% con Entyvio e del 9% nel gruppo con placebo. Gli effetti indesiderati più frequenti (≥5% e con maggiore incidenza che con placebo) nei pazienti affetti da malattia di Crohn sono stati artralgia, febbre, nasofaringite, nausea, stanchezza e dolori di schiena.

Tutti i pazienti (n = 1822; 704 pazienti affetti da colite ulcerosa e 1118 pazienti affetti da malattia di Crohn) precedentemente arruolati in studi su vedolizumab di fase II o III, hanno avuto la possibilità in seguito di partecipare a uno studio in aperto in cui sono stati trattati ogni quattro settimane con Entyvio 300 mg.

Nei pazienti con colite ulcerosa che avevano completato lo studio VISIBLE 1 ed erano stati inclusi nello studio di estensione in aperto (N = 288), la durata mediana di esposizione nei pazienti trattati con vedolizumab per via sottocutanea è stata di 1 276,7 giorni. Nei pazienti con malattia di Crohn che avevano completato lo studio VISIBLE 2 ed erano stati inclusi nello studio di estensione in aperto (N = 458), la durata mediana di esposizione nei pazienti trattati con vedolizumab per via sottocutanea è stata di 1 110,0 giorni.

Sono stati raggruppati i dati di sicurezza di 811 pazienti che avevano ricevuto vedolizumab per via sottocutanea in studi clinici controllati verso placebo per colite ulcerosa o malattia di Crohn, così come di pazienti affetti da colite ulcerosa e malattia di Crohn che avevano partecipato allo studio di estensione in aperto (vedere «Efficacia clinica»). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra il profilo di sicurezza complessivo e gli effetti collaterali dei pazienti che avevano ricevuto vedolizumab per via sottocutanea e il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici condotti con vedolizumab per via endovenosa, con l'unica eccezione rappresentata dalle reazioni in sede di iniezione nella somministrazione sottocutanea.

Il seguente elenco di effetti indesiderati, secondo la classificazione per sistemi e organi, si basa sulle esperienze risultanti dagli studi clinici e successive all'introduzione sul mercato. All'interno di ciascuna classe di sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono elencati per frequenza* in base alle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: nasofaringite (11%).

Comune: polmonite, infezione da Clostridium difficile, bronchite, gastroenterite, infezioni delle vie respiratorie superiori, influenza, sinusite, faringite, herpes zoster.

Non comune: infezione delle vie respiratorie, candidiasi vulvovaginale, candidiasi orale.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazione anafilattica, shock anafilattico.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (12%).

Comune: parestesia.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione sfocata.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dolore orofaringeo, congestione nasale, tosse.

Non nota: malattia polmonare interstiziale.

Patologie gastrointestinali

Comune: ascesso anale, ragadi anali, nausea, dispepsia, stipsi, distensione addominale, flatulenza, emorroidi, sanguinamenti del retto^¶.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito, eczema, eritema, sudorazioni notturne, acne.

Non comune: follicolite.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (12%).

Comune: spasmi muscolari, dolore alla schiena, debolezza muscolare, stanchezza, dolori alle estremità.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, reazioni in sede di iniezione^#, reazione correlata a infusione^¶ (astenia e fastidi al torace), reazione in sede di infusione (che include: dolore e irritazione in sede di infusione), reazioni correlate all'infusione.

Non comune: brividi, sensazione di freddo.

* Frequenza basata sui dati clinici relativi a Entyvio e.v., salvo quanto diversamente indicato

^¶ Riportati nello studio EARNEST (pouchite)

^# Solo in caso di somministrazione per via sottocutanea

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Infezioni

Negli studi controllati GEMINI I e II (colite ulcerosa e malattia di Crohn) il tasso di infezioni è stato di 0,85 per paziente/anno nei pazienti trattati con Entyvio e.v. e di 0,70 per paziente/anno nei pazienti che hanno ricevuto placebo. Per quanto riguarda le patologie infettive si è trattato principalmente di nasofaringite, infezioni delle vie aeree superiori, sinusite e infezioni delle vie urinarie. La maggior parte dei pazienti ha proseguito il trattamento con Entyvio dopo la risoluzione dell'infezione. Il tasso di infezioni gravi è stato 0,07 per paziente/anno nei pazienti trattati con Entyvio e 0,06 per paziente/anno nei pazienti che hanno ricevuto placebo. Nel tempo, non è stato osservato un significativo incremento del tasso di infezioni gravi.

Nello studio controllato EARNEST (pouchite) con Entyvio e.v., 1 paziente su 51 (2,0%) nel gruppo vedolizumab ha manifestato un'infezione grave (gastroenterite). Il paziente è stato ricoverato per osservazione, si è ripreso dall'evento e ha portato a termine lo studio.

Negli studi controllati e in aperto (colite ulcerosa e malattia di Crohn) condotti in adulti trattati con Entyvio e.v., sono state segnalate infezioni gravi, tra cui tubercolosi, sepsi (talora fatale), sepsi da salmonella, meningite da listeria e colite da citomegalovirus.

Negli studi clinici condotti con vedolizumab per via sottocutanea, il tasso di infezioni è stato pari a 0,31 per anno-paziente tra i pazienti trattati con vedolizumab. Le infezioni più comuni sono state nasofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori, bronchite e influenza.

Negli studi clinici con vedolizumab per via sottocutanea (colite ulcerosa e malattia di Crohn), il tasso di infezioni gravi è stato pari a 0,02 per anno-paziente tra i pazienti trattati con vedolizumab.

Negli studi clinici con somministrazione endovenosa e sottocutanea di vedolizumab, il tasso di infezioni è risultato superiore nei pazienti trattati con vedolizumab con IMC ≥30 kg/m² rispetto ai pazienti con IMC ≤30 kg/m². Le infezioni erano principalmente a carico delle vie aeree.

Neoplasie

Negli studi GEMINI I e II condotti con Vedolizumab per via endovenosa sono state segnalate neoplasie (senza displasia e carcinoma basocellulare) in 6 pazienti su 1434 (0,4%) trattati; sono inclusi cancro intestinale (n = 2), carcinoma a cellule transizionali (n = 1), cancro al seno (n = 1), carcinoide dell'appendice (n = 1) e carcinoma cutaneo spinocellulare (n = 1). Una neoplasia è stata segnalata in un paziente su 297 (0,3%) trattati con placebo (carcinoma cutaneo spinocellulare). Le displasie del colon si sono manifestate in quattro pazienti.

Negli studi VISIBLE 1 e 2 condotti con vedolizumab per via sottocutanea è stato osservato 1 caso di neoplasia (carcinoma cutaneo spinocellulare in 1 paziente su 381 (0,6%) dei pazienti trattati con Entyvio).

Il numero di neoplasie maligne osservate negli studi clinici è stato basso. Nel complesso, i dati disponibili non indicano un aumento del rischio di neoplasie maligne associato al trattamento con vedolizumab.

Reazioni correlate all'infusione

Negli studi controllati GEMINI I e II (colite ulcerosa e malattia di Crohn) si sono verificati eventi indesiderati classificati dal medico sperimentatore come reazioni correlate all'infusione nel 4% dei pazienti trattati con Entyvio e nel 3% dei pazienti trattati con placebo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») e tipicamente si sono manifestati sotto forma di nausea, cefalea, prurito, capogiro, stanchezza, febbre, orticaria e vomito. La maggior parte delle reazioni correlate all'infusione si è manifestata nelle prime 2 ore, ha avuto un'intensità lieve o moderata e meno dell'1% ha portato all'interruzione del trattamento in studio.

Una reazione all'infusione seria è stata osservata in un paziente con malattia di Crohn durante la seconda infusione (i sintomi osservati sono stati dispnea, broncospasmo, orticaria, rossore, eruzione cutanea e aumento di pressione arteriosa e frequenza cardiaca) ed è stata gestita con esito positivo mediante l'interruzione dell'infusione e il trattamento con antistaminici e idrocortisone endovenoso. Nei pazienti trattati con Entyvio alle settimane 0 e 2 e successivamente con placebo non è stato osservato alcun aumento del tasso di reazioni correlate all'infusione durante la ripresa del trattamento.

Nello studio controllato EARNEST (pouchite) con vedolizumab per via endovenosa, sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni correlate all'infusione (IRR), in 3 pazienti su 51 (5,9%) nel gruppo vedolizumab e in 2 pazienti su 51 (3,9%) nel gruppo placebo. I singoli termini preferiti (Preferred Terms MedDRA) hanno incluso ulcerazione della bocca, tumefazioni, edemi periferici, fastidi al torace, astenia, lesione renale acuta, patologia ostruttiva delle vie aeree e sensazione di calore. Tutti gli eventi sono stati classificati come da lievi a moderati; nessuno è stato considerato grave e nessuno ha portato all'interruzione dello studio.

Reazioni in sede di iniezione

Sono state segnalate reazioni in sede di iniezione (quali dolore, edema, eritema o prurito) nel 5,1% dei pazienti trattati con vedolizumab per via sottocutanea (analisi della sicurezza su dati aggregati). Le reazioni in sede di iniezione sono state di intensità lieve o moderata e nessuna è stata classificata come grave. Nessun effetto collaterale ha determinato l'interruzione del trattamento o modifiche al regime posologico a causa di vedolizumab. La maggior parte delle reazioni nella sede dell'iniezione si è risolta nel giro di 1–4 giorni. Non sono state segnalate reazioni anafilattiche a seguito della somministrazione di vedolizumab per via sottocutanea.

Immunogenicità

Negli studi controllati GEMINI I e II, vedolizumab e.v. ha presentato un tasso di immunogenicità del 4% (56 dei 1434 pazienti trattati continuativamente con vedolizumab sono risultati una volta positivi durante il trattamento agli anticorpi anti-vedolizumab). 9 di questi 56 pazienti erano permanentemente positivi (anticorpi anti-vedolizumab in due o più appuntamenti dello studio) e 33 pazienti hanno sviluppato anticorpi anti-vedolizumab neutralizzanti.

Il tasso di anticorpi contro vedolizumab riscontrati dopo l'ultima dose del medicamento in studio (18 settimane e quindi circa cinque emivite dopo l'ultima dose) nei partecipanti a GEMINI I e II era pari al 10% circa.

Negli studi controllati VISIBLE 1 e VISIBLE 2 condotti con vedolizumab per via sottocutanea in pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn trattati in continuo per 52 settimane, il tasso di immunogenicità è stato del 3,4% (13 su 381). Dei 13 pazienti trovati positivi agli anticorpi anti-vedolizumab, 7 pazienti sono risultati permanentemente positivi e 7 hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti contro vedolizumab.

Gli studi clinici hanno evidenziato che i pazienti AVA-positivi hanno raggiunto più raramente una remissione clinica o la guarigione mucosale e che nei pazienti AVA-positivi sono stati più frequentemente osservati effetti indesiderati gastrointestinali (come malattia di Crohn, colite ulcerosa, dolori addominali o vomito). Nel complesso, tuttavia, il numero dei pazienti AVA-positivi è stato troppo limitato per formulare una correlazione evidente tra sviluppo di anticorpi anti-vedolizumab ed efficacia e sicurezza a seguito di somministrazione per via endovenosa o sottocutanea di vedolizumab.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Negli studi clinici, non è stata osservata alcuna tossicità dose-limitante.

Negli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 10 mg/kg (circa 2,5 volte la dose raccomandata). In questi studi clinici non sono stati osservati casi di posologia eccessiva.

Codice ATC

L04AG05

Meccanismo d'azione

Vedolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato con efficacia immunomodulatoria e selettività per l'intestino che si lega in modo specifico all'integrina α4β7 sui linfociti patogeni intestinali (homing). Inibisce così selettivamente l'adesione di queste cellule alla molecola di adesione cellulare mucosa-addressina (MAdCAM-1, Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1), ma non alla molecola di adesione cellulare vascolare (VCAM-1, Vascular Cell Adhesion Molecule-1). Vedolizumab non si lega né inibisce la funzione delle integrine α4β1 e αEβ7. In dosi terapeutiche la molecola bersaglio viene saturata.

Farmacodinamica

L'integrina α4β7 è espressa sulla superficie di un discreto sottogruppo di linfociti T helper della memoria, che di preferenza migrano nel tratto gastrointestinale. MAdCAM-1 è espressa principalmente sulle cellule endoteliali dell'intestino e riveste un ruolo fondamentale nel meccanismo di homing dei linfociti T nei tessuti del tratto gastrointestinale. L'interazione di α4β7 con MAdCAM-1 viene considerata un importante contributo all'infiammazione caratteristica della colite ulcerosa e della malattia di Crohn.

Vedolizumab riduce l'infiammazione gastrointestinale nei pazienti con colite ulcerosa, rilevabile anche a livello istopatologico ed endoscopico. Vedolizumab non ha influito sulle risposte immunitarie all'esposizione antigenica intramuscolare. Al contrario, vedolizumab ha invece inibito la risposta immunitaria a un'esposizione antigenica gastrointestinale in volontari umani sani.

Vedolizumab non aumenta i neutrofili, i basofili, gli eosinofili, i linfociti B helper e i linfociti T citotossici, i linfociti T helper della memoria totali, i monociti o le cellule natural killer nel sangue periferico né nei soggetti sani, né nei pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn.

Vedolizumab non ha influenzato la circolazione di CD4⁺ e CD8⁺ nel sistema nervoso centrale, come dimostrato dall'assenza di una variazione del rapporto CD4⁺/CD8⁺ nel liquido cerebrospinale, prima e dopo la somministrazione di vedolizumab in volontari umani sani. L'influsso di vedolizumab sul comportamento migratorio delle cellule infiammatorie in processi infiammatori e/o infettivi nel sistema nervoso centrale non è stato studiato nell'uomo.

Efficacia clinica

Colite ulcerosa – vedolizumab per somministrazione endovenosa

L'efficacia e la sicurezza di Entyvio e.v. nel trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a severa (punteggio Mayo compreso tra 6 e 12, con sotto-punteggio endoscopico ≥2) sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato gli endpoint di efficacia alla 6a settimana e alla 52a settimana (GEMINI I). I pazienti arruolati non avevano risposto ad almeno una terapia convenzionale (ad es. corticosteroidi, immunomodulatori) e/o a uno o più antagonisti del TNFα (inclusi soggetti non responder primari, non responder secondari e pazienti con intolleranza). Era consentita la co-somministrazione di dosi orali stabilizzate di aminosalicilati, corticosteroidi e/o immunomodulatori.

Al basale il punteggio Mayo medio era di 8,6; nel 37% dei pazienti era presente pancolite e nel 41% un precedente trattamento con antagonisti del TNFα non aveva avuto successo.

I pazienti dello studio GEMINI II hanno potuto essere trasferiti allo studio GEMINI di estensione in aperto in corso (GEMINI OLE) con somministrazione di Entyvio 300 mg ogni 4 settimane.

Induzione:

Per la valutazione degli endpoint alla 6a settimana, 374 pazienti sono stati randomizzati in modalità doppio cieco (3:2) per ricevere Entyvio 300 mg o placebo alla settimana 0 e alla 2a settimana. L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con una risposta clinica alla 6a settimana (definita come riduzione del punteggio Mayo totale pari a ≥3 punti e a ≥30% dal valore basale, associata a una riduzione del sotto-punteggio relativo all'emorragia rettale pari a ≥1 punto, oppure un sotto-punteggio totale relativo all'emorragia rettale di ≤1 punto). La tabella 1 illustra i risultati relativi agli endpoint primari e secondari dello studio.

Tabella 1. Risultati di efficacia alla 6a settimana dello studio GEMINI I

^§ Remissione clinica: punteggio Mayo completo ≤2 punti e nessun sotto-punteggio >1 punto

^¶ Cicatrizzazione delle mucose: sotto-punteggio endoscopico Mayo ≤1 punto

Tabella 2. Risultati di efficacia alla 52a settimana dello studio GEMINI I

* Il gruppo placebo include i partecipanti che avevano ricevuto Entyvio alla settimana 0 e alla 2a settimana e che sono stati randomizzati a ricevere placebo dalla 6a settimana alla 52a settimana.

^¶ Risposta clinica duratura: risposta clinica alla 6a e alla 52a settimana

^# Remissione clinica duratura: remissione clinica alla 6a e alla 52a settimana

^§ Remissione clinica senza corticosteroidi: pazienti in terapia con corticosteroidi orali al basale, che avevano interrotto l'assunzione di corticosteroidi alla 6a settimana e si trovavano in remissione clinica alla 52a settimana.

Circa il 40% della popolazione totale di GEMINI I non aveva risposto a una precedente terapia con antagonisti del TNFα. L'effetto benefico di Entyvio sulla risposta clinica, la remissione e la cicatrizzazione delle mucose è stato osservato sia in pazienti non esposti in precedenza a un antagonista del TNFα, sia in quelli che non avevano risposto a una precedente terapia con un antagonista del TNFα.

In base ad analisi esplorative alla 6a settimana sui sottogruppi di pazienti sottoposti a terapia in combinazione con immunomodulatori (azatioprina, 6-mercaptopurina) al basale (settimana 0), il 53% dei pazienti trattati con Entyvio e il 34% di pazienti trattati con placebo aveva ottenuto una risposta clinica (intervallo di confidenza del 95% per la differenza del tasso di risposta clinica tra gruppo trattato con Entyvio e gruppo trattato con placebo 1%–37%). Alla 6a settimana il 49% dei pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi al basale (settimana 0), trattati con Entyvio e il 30% di pazienti trattati con placebo aveva ottenuto una risposta clinica (intervallo di confidenza del 95% per la differenza del tasso di risposta clinica tra gruppo trattato con Entyvio e gruppo trattato con placebo 6%–33%).

Mantenimento:

Durante la fase di induzione nello studio GEMINI I, due coorti di pazienti hanno ricevuto Entyvio alla settimana 0 e alla 2a settimana: nella coorte 1 (n = 374), i pazienti sono stati randomizzati a ricevere vedolizumab 300 mg o placebo in doppio cieco, e nella coorte 2 (n = 521), i pazienti sono stati trattati con Entyvio 300 mg in aperto. Per valutare l'efficacia alla 52a settimana, i 373/746 (50%) pazienti dalle coorti 1 e 2 raggruppate, che erano stati trattati con Entyvio e avevano ottenuto una risposta clinica alla 6a settimana (riduzione del punteggio Mayo totale pari a ≥3 punti e ≥30% dal valore basale, associata a una riduzione del sotto-punteggio relativo all'emorragia rettale pari a ≥1 punto, oppure un sotto-punteggio totale relativo all'emorragia rettale di ≤1 punto), sono stati randomizzati in doppio cieco (1:1:1) a ricevere uno dei seguenti regimi di trattamento, iniziando dalla 6a settimana: Entyvio 300 mg ogni otto settimane, Entyvio 300 mg ogni quattro settimane, oppure placebo ogni quattro settimane. I pazienti della fase di induzione trattati con placebo hanno continuato con il placebo fino alla 52a settimana.

Cominciando dalla 6a settimana, i pazienti che avevano ottenuto una risposta clinica e stavano ricevendo corticosteroidi, dovevano iniziare un regime di riduzione del dosaggio dei corticosteroidi. La proporzione di pazienti in remissione clinica alla 52a settimana ha rappresentato l'endpoint primario. La tabella 2 illustra un riepilogo dei risultati relativi agli endpoint primari e secondari della fase di mantenimento.

Le analisi esplorative forniscono ulteriori dati sulle principali sottopopolazioni studiate. Circa un terzo dei pazienti non aveva risposto a una precedente terapia con antagonisti del TNFα. Tra questi pazienti, il 37% di quelli in terapia con Entyvio ogni otto settimane, il 35% di quelli in terapia con Entyvio ogni quattro settimane e il 5% di quelli in terapia con placebo ha conseguito una remissione clinica alla 52a settimana (rispettivo intervallo di confidenza del 95% per la differenza con il tasso di remissione clinica del gruppo trattato con placebo 10–51% e 7–49%).

Cicatrizzazione delle mucose (42%, 48%, 8%) e remissione in assenza di corticosteroidi (23%, 32%, 4%) sono state osservate nella popolazione di pazienti che non avevano risposto a una precedente terapia con un antagonista di TNFα e trattati, rispettivamente, con Entyvio ogni 8 settimane, Entyvio ogni 4 settimane e placebo.

In base ad analisi esplorative alla 52a settimana sui sottogruppi di pazienti sottoposti a terapia in combinazione con immunomodulatori (azatioprina, 6-mercaptopurina) al basale (settimana 0), il 44% dei pazienti trattati con Entyvio ogni otto settimane, il 47% dei pazienti trattati con Entyvio ogni quattro settimane e il 20% di pazienti trattati con placebo aveva ottenuto una remissione clinica (rispettivo intervallo di confidenza del 95% per la differenza del tasso di remissione clinica con il gruppo trattato con placebo 6–43% e 9–45%). Alla 52a settimana tra i pazienti sottoposti a terapia in combinazione con corticosteroidi al basale (settimana 0), il 36% dei pazienti trattati con Entyvio ogni otto settimane, il 51% dei pazienti trattati con Entyvio ogni quattro settimane e il 15% di pazienti trattati con placebo aveva ottenuto una remissione clinica (rispettivo intervallo di confidenza del 95% per la differenza con il tasso di remissione clinica del gruppo trattato con placebo 7–34% e 21–50%).

È stata inoltre effettuata una valutazione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) tramite lo specifico questionario IBDQ relativo ai sintomi intestinali e alla funzionalità sistemica, nonché i questionari generici SF-36 ed EQ-5D. Nei gruppi trattati con Entyvio alla 6a e 52a settimana sono stati rilevati miglioramenti significativamente maggiori rispetto al gruppo placebo. Essi hanno riguardato i punteggi EQ-5D ed EQ-5D VAS, tutte le sottoscale del questionario IBDQ (sintomi intestinali, funzionalità sistemica, funzionalità emotiva e funzionalità sociale) e tutte le sottoscale del questionario SF-36, incluse le componenti mentale e fisica (Physical Component Summary–PCS e Mental Component Summary–MCS).

Nell'estensione dello studio in aperto, i benefici del trattamento con Entyvio somministrato ogni 4 settimane, valutati in base a punteggio Mayo parziale, remissione clinica e risposta clinica sono risultati osservabili per un periodo fino a 124 settimane. Lo studio di estensione in aperto ha incluso 675 pazienti con colite ulcerosa dello studio GEMINI I.

Risposta ritardata:

I pazienti che non hanno fatto osservare una risposta alla 6a settimana con Entyvio o placebo sono rimasti nello studio e hanno ricevuto Entyvio o placebo ogni quattro settimane. Una risposta clinica basata sui punteggi Mayo parziali è stata conseguita alla 10a settimana e alla 14a settimana dai pazienti trattati con Entyvio con una percentuale rispettivamente del 32% e 39% rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 15% e 21%).

Ripresa della terapia:

I pazienti che hanno conseguito una risposta clinica alla 6a settimana dopo aver ricevuto Entyvio e che sono stati randomizzati per ricevere placebo e che hanno perso la risposta alla terapia hanno potuto partecipare all'estensione dello studio in aperto in corso GEMINI OLE e ricevere Entyvio ogni quattro settimane. In questi pazienti, la remissione clinica è stata conseguita nel 45% dei soggetti entro 28 settimane e nel 36% entro 52 settimane.

Incremento della dose:

I pazienti che hanno conseguito una risposta iniziale dopo aver ricevuto Entyvio ogni otto settimane e che hanno perso la risposta alla terapia hanno potuto partecipare all'estensione dello studio in aperto GEMINI OLE e ricevere Entyvio ogni quattro settimane. In questi pazienti, la remissione clinica è stata conseguita nel 25% alla 28a e 52a settimana.

Ospedalizzazioni, interventi chirurgici e colectomie:

In GEMINI I alla 52a settimana le percentuali di ricoveri ospedalieri, colectomie e interventi a causa della CU in pazienti non esposti in precedenza a antagonisti del TNFα e in pazienti non rispondenti a precedente trattamento con antagonisti del TNFα sottoposti a terapia con Entyvio ogni 8 settimane, ogni quattro settimane e con placebo ammontavano rispettivamente al 2,8%, 4,1%, 8,9% e 4,7%, 5,0% e 7,9%.

Nello studio di estensione in aperto GEMINI OLE in corso, aperto a tutti i pazienti Entyvio indipendentemente dal loro stato nello studio GEMINI I, la stima Kaplan-Meier della percentuale di ricoveri ospedalieri, colectomie e interventi a causa della CU in pazienti non esposti in precedenza ad antagonisti del TNFα e in pazienti non rispondenti a precedente trattamento con antagonisti del TNFα era pari al 5,0% e 15,0% dopo 1 anno e all'8,2% e 17,8% dopo 2 anni. Sul totale di 657 pazienti provenienti dallo studio GEMINI I, nel 39% una precedente terapia con un antagonista del TNFα era fallita e il 40% di quelli che avevano ricevuto Entyvio nella fase di induzione non hanno mostrato alcuna risposta clinica entro la 6a settimana.

Colite ulcerosa – vedolizumab per somministrazione sottocutanea

L'efficacia e la sicurezza di vedolizumab somministrato per via sottocutanea nel trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a severa (punteggio Mayo compreso tra 6 e 12, con sotto-punteggio endoscopico ≥2) sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha valutato gli endpoint di efficacia alla 52a settimana (VISIBLE 1).

Nello studio VISIBLE 1, i pazienti arruolati (N=383) non avevano risposto ad almeno una terapia convenzionale, ad es. corticosteroidi, immunomodulatori, e/o ad antagonisti del TNFα (inclusi soggetti non responder primari). Era consentita la co-somministrazione di dosi orali stabilizzate di aminosalicilati, corticosteroidi e/o immunomodulatori.

I pazienti che mostravano una risposta clinica al trattamento in aperto con vedolizumab per via endovenosa alla 6a settimana hanno potuto essere randomizzati. Per la valutazione degli endpoint alla 52a settimana, 216 pazienti (56,4%) sono stati randomizzati in modalità doppio cieco nel rapporto 2:1:1 a ricevere uno dei seguenti regimi di trattamento: 108 mg di vedolizumab per via sottocutanea ogni 2 settimane, 300 mg di vedolizumab per via endovenosa ogni 8 settimane o placebo.

I dati demografici al basale erano simili nei pazienti nel gruppo di vedolizumab e nel gruppo del placebo. In circa il 62% dell'intera popolazione di studio, il valore al basale del punteggio Mayo era compreso nel range 9–12 (colite ulcerosa grave), mentre in circa il 38% era compreso nel range 6–8 (colite ulcerosa moderata). L'endpoint primario della remissione clinica è stato definito come punteggio Mayo totale di ≤2 punti associato a nessun sotto-punteggio>1 punto dopo 52 settimane nei pazienti che avevano mostrato una risposta clinica dopo 6 settimane di terapia di induzione con vedolizumab per via endovenosa. La risposta clinica è stata definita come riduzione del punteggio Mayo totale pari a ≥3 punti e al ≥30% dal valore basale, associata a una riduzione del sotto-punteggio relativo all'emorragia rettale pari a ≥1 punto, oppure del sotto-punteggio assoluto relativo all'emorragia rettale di ≤2 punti associato a nessun sotto-punteggio >1 punto.

Tabella 3. Risultati di efficacia alla 52a settimana dello studio VISIBLE 1

Gli endpoint sono presentati nell'ordine di esecuzione dei test a sequenza fissa per il controllo dell'errore di tipo 1 al 5%.

* Il gruppo placebo include anche i partecipanti che avevano ricevuto vedolizumab per via endovenosa alla settimana 0 e alla 2a settimana e che sono stati randomizzati a ricevere placebo dalla 6a settimana alla 52a settimana.

** L'IC al 95% della percentuale per ogni gruppo di trattamento si basa sul metodo di Clopper-Pearson.

^#Stima della differenza tra i trattamenti e valore p per tutti gli endpoint in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel.

⁺ Il valore p si basa sul test esatto di Fisher. Viene indicata una stima approssimativa della differenza tra i trattamenti

^aRemissione clinica: punteggio Mayo totale ≤2 punti e nessun sotto-punteggio >1 punto alla 52a settimana

^b Risposta clinica duratura: risposta clinica alla 6a e alla 52a settimana

^cCicatrizzazione delle mucose: sotto-punteggio endoscopico Mayo ≤1 punto

^dRemissione clinica duratura: remissione clinica alla 6a e alla 52a settimana

^eRemissione clinica senza corticosteroidi: pazienti in terapia con corticosteroidi orali al basale che si trovavano in remissione clinica alla 52a settimana e che in questo momento temporale avevano interrotto l'assunzione di corticosteroidi. Il numero di pazienti in terapia con corticosteroidi orali al basale era n = 72 nel gruppo del placebo, n = 45 nel gruppo trattato con vedolizumab per via sottocutanea e n = 21 nel gruppo trattato con vedolizumab per via endovenosa.

NS = non significativo (valore p a due code > 0,05).

^‡‡ valore p nominale

I pazienti che hanno completato lo studio VISIBLE 1 erano idonei all'arruolamento in uno studio di estensione in aperto, per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia a lungo termine del trattamento con vedolizumab per via sottocutanea nei pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn.

La remissione clinica nello studio di estensione in aperto è stata definita come un punteggio Mayo parziale di ≤2 e nessun sotto punteggio individuale > 1 punto.

In questa estensione dello studio in aperto, la remissione clinica è stata osservata nei pazienti con colite ulcerosa fino a 264 settimane.

Tra i pazienti che hanno completato lo studio VISIBLE 1 in terapia di mantenimento con vedolizumab per via sottocutanea, il tasso di remissione clinica dopo 100 settimane di trattamento è stato del 75,4% (52/69).

Tra i pazienti che hanno completato lo studio VISIBLE 1 in terapia di mantenimento con vedolizumab per via endovenosa, il tasso di remissione clinica dopo 100 settimane di trattamento (52 settimane di trattamento per via endovenosa e 48 settimane di trattamento per via sottocutanea) è stato del 68,6% (24/35).

I pazienti dello studio VISIBLE 1 che non hanno raggiunto nessuna risposta clinica alla 6a settimana hanno ricevuto una terza dose di vedolizumab 300 mg mediante infusione endovenosa in questo momento temporale. Dei pazienti che hanno ricevuto una terza dose di vedolizumab 300 mg mediante infusione endovenosa alla fine della 6a settimana, il 79,7% (114/143) ha raggiunto una risposta clinica entro la fine della 14a settimana. I pazienti che hanno raggiunto una risposta clinica alla 14a settimana erano idonei a partecipare allo studio di estensione in aperto e a ricevere vedolizumab 108 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane.

Tra questi pazienti, il tasso di remissione clinica dopo 62 settimane di trattamento (14 settimane di trattamento per via endovenosa e 48 settimane di trattamento per via sottocutanea) è stato del 35,5% (38/107).

Malattia di Crohn - vedolizumab per somministrazione endovenosa

La sicurezza e l'efficacia di Entyvio e.v. per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva da moderata a severa (punteggio dell'Indice di attività della Malattia di Crohn -Crohn's Disease Activity Index-, CDAI, compreso tra 220 e 450) sono state valutate in due studi (GEMINI II e III). I pazienti arruolati non avevano risposto ad almeno una terapia convenzionale (ad es. corticosteroidi, immunomodulatori) e/o ad antagonisti del TNFα (inclusi soggetti non responder primari). Era consentita la co-somministrazione orale di dosi stabilizzate di corticosteroidi, immunomodulatori e/o antibiotici. Al basale l'indice CDAI medio era pari a 319 in entrambi gli studi; il 14% dei pazienti aveva una fistola con drenaggio e il 63% aveva ricevuto un trattamento in precedenza con antagonisti del TNFα senza successo.

I pazienti dello studio Gemini II hanno potuto essere trasferiti allo studio di estensione in aperto in corso GEMINI OLE con somministrazione di Entyvio 300 mg ogni 4 settimane.

Induzione:

Lo studio GEMINI II è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, volto a valutare endpoint di efficacia alla 6a settimana e alla 52a settimana. In quasi il 50% della popolazione totale dello studio GEMINI II, un precedente trattamento con antagonisti della TNFα non era riuscito. I pazienti (n = 368) sono stati randomizzati in doppio cieco (3:2) per ricevere Entyvio 300 mg o placebo alla settimana 0 e alla 2a settimana. I due endpoint primari sono stati la percentuale di pazienti in remissione clinica (definita dal punteggio CDAI ≤150 punti) alla 6a settimana e la percentuale di pazienti con una risposta clinica incrementata («enhanced clinical response», definita come riduzione ≥100 punti del punteggio CDAI dal valore basale) alla 6a settimana. Gli endpoint primari e secondari sono riepilogati nella tabella 4.

Tabella 4. Risultati di efficacia alla 6a settimana dello studio GEMINI II

Tabella 5. Risultati di efficacia alla 52a settimana dello studio GEMINI II

* Il gruppo placebo include i partecipanti che avevano ricevuto Entyvio alla settimana 0 e alla 2a settimana e che sono stati randomizzati a ricevere placebo dalla 6a settimana alla 52a settimana.

^§ Remissione clinica senza corticosteroidi: pazienti in terapia con corticosteroidi orali al basale, che avevano interrotto l'assunzione di corticosteroidi alla 6a settimana e si trovavano in remissione clinica alla 52a settimana. Il numero di pazienti era n = 82 per il placebo, n = 82 per Entyvio ogni otto settimane e n = 80 per Entyvio ogni quattro settimane.

^¶Remissione clinica duratura: remissione clinica ≥80% delle visite dello studio, inclusa la visita finale (52a settimana)

Quasi il 50% della popolazione totale nella fase di induzione dello studio GEMINI II aveva ricevuto un precedente trattamento con antagonisti della TNFα senza successo. Tra questi pazienti, il 10% di quelli in terapia con Entyvio e il 4% di quelli in terapia con placebo ha conseguito una remissione clinica alla 6a settimana (intervallo di confidenza del 95% per la differenza con il gruppo trattato con placebo -9% -21%).

Tra i pazienti in terapia concomitante con immunomodulatori al basale (settimana 0) il 13% di quelli in terapia con Entyvio e l'8% di quelli in terapia con placebo ha conseguito una remissione clinica alla 6a settimana (intervallo di confidenza del 95% per la differenza con il gruppo trattato con placebo -12% -23%). Tra i pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi al basale (settimana 0) il 20% di quelli in terapia con Entyvio e il 6% di quelli in terapia con placebo ha conseguito una remissione clinica alla 6a settimana (intervallo di confidenza del 95% per la differenza con il gruppo trattato con placebo -1% -29%) rispetto al 10% dei pazienti trattati con Entyvio e all'8% di quelli con placebo senza terapia concomitante con corticosteroidi.

Mantenimento:

Durante la fase di induzione nello studio GEMINI II, due coorti di pazienti hanno ricevuto Entyvio alla settimana 0 e alla 2a settimana: nella coorte 1 (n = 368), i pazienti sono stati randomizzati a ricevere Entyvio 300 mg o placebo in doppio cieco e nella coorte 2 (n = 747), i pazienti sono stati trattati con Entyvio 300 mg in aperto. Per valutare l'efficacia alla 52a settimana, i 461/967 (48%) pazienti dalle coorti 1 e 2 raggruppate, che erano stati trattati con Entyvio e avevano ottenuto una risposta clinica alla 6a settimana (riduzione del punteggio CDAI pari a ≥70 punti rispetto al valore basale), sono stati randomizzati in doppio cieco (1:1:1) a ricevere uno dei seguenti regimi di trattamento, iniziando dalla 6a settimana: Entyvio 300 mg ogni otto settimane, Entyvio 300 mg ogni quattro settimane, oppure placebo ogni quattro settimane. I pazienti della fase di induzione trattati con placebo hanno continuato con il placebo fino alla 52a settimana. Nei pazienti che avevano ottenuto una risposta clinica alla 6a settimana e stavano ricevendo corticosteroidi, è stato iniziato un regime di riduzione del dosaggio dei corticosteroidi. La proporzione di pazienti in remissione clinica alla 52a settimana ha rappresentato l'endpoint primario. La tabella 5 riepiloga gli endpoint primari e secondari della fase di mantenimento.

L'effetto benefico di Entyvio sulla remissione clinica è stato considerato sia in pazienti non esposti in precedenza a un antagonista del TNFα, sia in quelli che non avevano risposto a una precedente terapia con un antagonista del TNFα rispetto al placebo.

Le analisi esplorative forniscono ulteriori dati sulle principali sottopopolazioni studiate. Circa il 50% dei pazienti di GEMINI II non aveva risposto a una precedente terapia con antagonisti del TNFα. Tra questi pazienti, il 28% di quelli in terapia con Entyvio ogni otto settimane, il 27% di quelli in terapia con Entyvio ogni quattro settimane e il 13% di quelli in terapia con placebo ha conseguito una remissione clinica alla 52a settimana (intervallo di confidenza del 95% per la differenza con il placebo 3–28% e 2–27%). Una remissione in assenza di corticosteroidi (24%, 16%, 0%) è stata osservata nella popolazione di pazienti che avevano ricevuto Entyvio ogni 8 settimane, ogni 4 settimane e placebo.

Alla 52a settimana nei pazienti sottoposti a terapia in combinazione con immunomodulatori (azatioprina, 6-mercaptopurina) al basale (settimana 0), il 46% dei pazienti trattati con Entyvio ogni otto settimane, il 47% dei pazienti trattati con Entyvio ogni quattro settimane e il 31% di pazienti trattati con placebo aveva ottenuto una remissione clinica (rispettivo intervallo di confidenza del 95% per la differenza del tasso di remissione clinico con il gruppo trattato con placebo 4–34% e 2%–35%). Alla 52a settimana tra i pazienti sottoposti a terapia in combinazione con corticosteroidi al basale (settimana 0), il 39% dei pazienti trattati con Entyvio ogni otto settimane, il 35% dei pazienti trattati con Entyvio ogni quattro settimane e il 17% di pazienti trattati con placebo aveva ottenuto una remissione clinica (rispettivo intervallo di confidenza del 95% per la differenza del tasso di remissione clinica con il gruppo trattato con placebo 9–35% e 5–31%).

Nei gruppi trattati con Entyvio alla 52a settimana sono stati rilevati miglioramenti significativamente maggiori rispetto al gruppo placebo. Questo nei punteggi della scala analogica visiva di EQ-5D ed EQ-5D VAS, nel punteggio IBDQ totale e nelle sottoscale del questionario IBDQ relative ai sintomi intestinali e alla funzionalità sistemica.

Nello studio di estensione in aperto GEMINI OLE, con Entyvio somministrato ogni 4 settimane, remissione clinica e risposta clinica sono risultati osservabili con vantaggio duraturo per un periodo fino a 124 settimane. Questo studio di estensione in aperto ha incluso 726 pazienti con malattia di Crohn dello studio GEMINI II e 384 pazienti dello studio GEMINI III.

Risposta ritardata:

I pazienti dello studio GEMINI II che non hanno fatto osservare una risposta alla 6a settimana sono rimasti nello studio e hanno ricevuto Entyvio ogni quattro settimane. Un aumento della risposta clinica è stato osservato alla 10a settimana e alla 14a settimana da un numero maggiore di pazienti trattati con Entyvio (rispettivamente, 16% e 22%), rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente, 7% e 12%).

Ripresa della terapia:

I pazienti che hanno conseguito una risposta clinica alla 6a settimana dopo aver ricevuto Entyvio e che sono stati ri-randomizzati per ricevere placebo e che hanno perso la risposta alla terapia hanno potuto partecipare all'estensione dello studio in aperto GEMINI OLE e ricevere Entyvio ogni quattro settimane. In questi pazienti, la remissione clinica è stata conseguita nel 46% dei soggetti entro 28 settimane e nel 41% entro 52 settimane.

Incremento della dose:

I pazienti dello studio GEMINI II che hanno conseguito una risposta iniziale dopo aver ricevuto Entyvio ogni otto settimane e che hanno perso la risposta alla terapia, hanno potuto partecipare all'estensione dello studio in aperto GEMINI OLE e ricevere Entyvio ogni quattro settimane. Nel 23% di questi pazienti, la remissione clinica è stata conseguita alla 28a settimana e nel 32% alla 52a settimana.

Ospedalizzazioni, interventi chirurgici, resezioni intestinali:

Nello studio GEMINI II, alla 52a settimana le percentuali di ricoveri ospedalieri, interventi chirurgici e resezioni intestinali a causa della Malattia di Crohn, in pazienti non esposti in precedenza ad antagonisti del TNFα e in pazienti non rispondenti a precedente trattamento con antagonisti del TNFα sottoposti a terapia con Entyvio ogni 8 settimane, ogni quattro settimane e con placebo, ammontavano rispettivamente al 12,1%, 12,7% e 12,07% e 11,0%, 5,2% e 11,5%. Nello studio di estensione in aperto GEMINI OLE in corso, aperto a tutti i pazienti Entyvio indipendentemente dal loro stato nello studio GEMINI II, la stima Kaplan-Meier della percentuale di ricoveri ospedalieri, di interventi chirurgici e resezioni intestinali a causa della Malattia di Crohn in pazienti non esposti in precedenza ad antagonisti del TNFα e in pazienti non rispondenti a precedente trattamento con antagonisti del TNFα era pari al 12,4% e 18,4% dopo 1 anno e al 18,2% e 23,4% dopo 2 anni. Sul totale di 700 pazienti provenienti dallo studio GEMINI II, nel 53% una precedente terapia con un antagonista del TNFα era fallita e il 39% di quelli che avevano ricevuto Entyvio nella fase di induzione non avevano mostrato alcuna risposta clinica entro la 6a settimana. Sul totale di 372 pazienti provenienti dallo studio GEMINI III, nel 75% una precedente terapia con un antagonista del TNFα era fallita e il 45% di quelli che avevano ricevuto Entyvio nella fase di induzione non aveva mostrato alcuna risposta clinica entro la 6a settimana.

Ulteriori informazioni

Lo studio GEMINI III (n = 416) è stato un ulteriore studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, volto a valutare l'efficacia alla 6a settimana e alla 10a settimana in pazienti non rispondenti a precedente terapia con antagonisti del TNFα. La popolazione dello studio era identica a GEMINI II, escluso il fatto che era incluso il 75% di pazienti non rispondenti a precedente terapia con antagonisti del TNFα. I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco (1:1) per ricevere Entyvio 300 mg o placebo alla settimana 0 e alla 2a e 6a settimana. La proporzione di pazienti in remissione clinica alla 6a settimana ha rappresentato l'endpoint primario nella sottopopolazione dei pazienti sottoposti a precedente terapia non riuscita con antagonisti del TNFα. Questo endpoint primario è stato raggiunto dal 15% dei pazienti che avevano ricevuto Entyvio e dal 12% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo e non ha avuto alcuna significatività statistica. Pertanto, le seguenti analisi degli endpoint secondari possono essere considerate solo esplorative.

Nella sottopopolazione non rispondente a trattamento precedente con antagonisti del TNFα dello studio GEMINI III, dopo un trattamento di dieci settimane con Entyvio è stata conseguita remissione clinica nel 27% dei pazienti, rispetto al 12% dei pazienti che avevano ricevuto placebo; una migliore risposta clinica alla 6a e 10a settimana è stata ottenuta rispettivamente nel 39% e 47% dei pazienti trattati con Entyvio e nel 22% e 25% dei pazienti trattati con placebo. Nella popolazione totale dello studio, dopo un trattamento di sei o dieci settimane con Entyvio è stata conseguita remissione clinica nel 19% e 29% dei pazienti, rispetto al 12% e 13% dei pazienti che avevano ricevuto placebo; una migliore risposta clinica è stata ottenuta rispettivamente nel 39% e 48% dei pazienti trattati con Entyvio e nel 23% e 24% dei pazienti trattati con placebo.

Studio di estensione

Nello studio di estensione in aperto GEMINI OLE in corso sono stati arruolati 675 pazienti dello studio GEMINI I, 726 pazienti dello studio GEMINI II e 384 pazienti dello studio GEMINI III. I risultati provvisori sono descritti nelle rispettive sezioni sulla colite ulcerosa e malattia di Crohn.

Malattia di Crohn - vedolizumab per somministrazione sottocutanea

L'efficacia e la sicurezza di vedolizumab somministrato per via sottocutanea nel trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva da moderata a severa (punteggio CDAI 220–450) sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha valutato gli endpoint di efficacia alla 52a settimana (VISIBLE 2). Nello studio VISIBLE 2, i pazienti arruolati (n = 644) non avevano risposto ad una terapia convenzionale precedente, ad es. con corticosteroidi, immunomodulatori, e/o ad antagonisti del TNFα, sin dall'inizio o dopo risposta iniziale, oppure non tolleravano questi medicamenti (inclusi soggetti non responder primari). Era consentita la co-somministrazione di dosi orali stabilizzate di aminosalicilati, corticosteroidi e/o immunomodulatori.

I pazienti che mostravano una risposta clinica al trattamento in aperto con vedolizumab per via endovenosa alla 6a settimana hanno potuto essere randomizzati. Per la valutazione degli endpoint alla 52a settimana, 409 pazienti (64%) sono stati randomizzati in modalità doppio cieco (2:1) a ricevere il trattamento per via sottocutanea di 108 mg di vedolizumab (n = 275) o placebo ogni 2 settimane.

I dati demografici al basale erano simili nei pazienti nel gruppo di vedolizumab e nel gruppo del placebo. Il punteggio CDAI al basale era >330 (malattia di Crohn severa) in circa il 41% e ≤330 (malattia di Crohn moderata) in circa il 59% dell'intera popolazione dello studio.

Cominciando dalla 6a settimana, i pazienti che avevano ottenuto una risposta clinica (definita come riduzione ≥70 punti del punteggio CDAI rispetto al basale) e stavano ricevendo corticosteroidi dovevano iniziare un regime di riduzione graduale del dosaggio dei corticosteroidi. La percentuale di pazienti in remissione clinica alla 52a settimana (punteggio CDAI ≤150) ha rappresentato l'endpoint primario. Gli endpoint secondari sono stati la percentuale di pazienti con miglioramento della risposta clinica (riduzione ≥100 punti del punteggio CDAI dal basale) alla 52a settimana, la percentuale di pazienti in remissione senza corticosteroidi (remissione clinica più riduzione continua dei corticosteroidi orali assunti al basale) alla 52a settimana e la percentuale di pazienti non esposti in precedenza ad antagonisti del TNFα in remissione clinica (punteggio CDAI ≤150) alla 52a settimana.

Tabella 6. Risultati di efficacia alla 52a settimana dello studio VISIBLE 2

Gli endpoint sono presentati nell'ordine di esecuzione dei test a sequenza fissa per il controllo dell'errore di tipo 1 al 5%.

* Il gruppo placebo include anche i partecipanti che avevano ricevuto vedolizumab per via endovenosa alla settimana 0 e alla 2a settimana e che sono stati randomizzati a ricevere placebo dalla 6a settimana alla 52a settimana.

^#Stima della differenza tra i trattamenti e valore p per tutti gli endpoint in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel.

** L'IC al 95% della percentuale per ogni gruppo di trattamento si basa sul metodo di ClopperPearson

^aRemissione clinica: punteggio CDAI ≤150 punti dopo la 52a settimana

^bRisposta clinica incrementata: riduzione del punteggio CDAI ≥100 punti rispetto al basale (settimana 0), nella 52a settimana

^cRemissione clinica senza corticosteroidi: pazienti in terapia con corticosteroidi orali al basale che si trovavano in remissione clinica alla 52a settimana e che in questo momento temporale avevano interrotto l'assunzione di corticosteroidi. Il numero di pazienti in terapia con corticosteroidi orali al basale era n = 44 nel gruppo del placebo e n = 95 nel gruppo trattato con vedolizumab per via sottocutanea.

^dRemissione clinica (punteggio CDAI ≤150 punti dopo la 52a settimana) nei pazienti non esposti in precedenza ad antagonisti del TNFα (placebo n = 63; vedolizumab per via sottocutanea n = 107)

^‡‡ valori p nominali

n. s. = non significativo (valore p a due code > 0,05).

I pazienti che hanno completato lo studio VISIBLE 2 erano idonei all'arruolamento in uno studio d'estensione in aperto, per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia a lungo termine del trattamento con vedolizumab per via sottocutanea nei pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn.

La remissione clinica nell'estensione dello studio in aperto è stata definita come un punteggio HBI (Harvey-Bradshaw Index) di < 4 punti. In questa estensione dello studio in aperto, la remissione clinica è stata osservata nei pazienti con morbo di Crohn fino a 264 settimane.

Tra i pazienti che avevano completato lo studio VISIBLE 2 in terapia di mantenimento con vedolizumab per via sottocutanea, il tasso di remissione clinica dopo 100 settimane di trattamento (induzione per via endovenosa, seguita da mantenimento per via sottocutanea) nell'estensione dello studio in aperto è stato del 58,2% (92/158).

I pazienti dello studio VISIBLE 2 che non avevano raggiunto nessuna risposta clinica alla 6a settimana, hanno ricevuto una terza dose di vedolizumab 300 mg mediante infusione endovenosa. Il 65,1% (125/192) di questi pazienti ha raggiunto una risposta clinica alla 14a settimana. I pazienti che hanno raggiunto una risposta clinica alla 14a settimana hanno partecipato allo studio di estensione in aperto e ricevuto 108 mg di vedolizumab per via sottocutanea ogni 2 settimane. Tra questi pazienti, il tasso di remissione clinica dopo 62 settimane di trattamento (14 settimane di trattamento per via endovenosa e 48 settimane di trattamento per via sottocutanea) è stato del 49,2% (58/118).

Pouchite

L'efficacia e la sicurezza di vedolizumab per via endovenosa per il trattamento di pazienti adulti con pouchite cronica sono state esaminate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (EARNEST), nel quale l'efficacia è stata valutata alla 14a settimana (endpoint primario) e alla 34a settimana (endpoint secondario). I pazienti arruolati nello studio erano stati sottoposti a proctocolectomia e anastomosi ileo-anale con confezionamento di pouch (ileal pouch anal anastomosis, IPAA) per colite ulcerosa almeno un anno prima della randomizzazione ed erano affetti da pouchite cronica attiva (definita come antibiotico-dipendente (recidivante) o antibiotico-refrattaria), con un punteggio dell'Indice di attività della pouchite modificato (mPDAI, modified Pouchitis Disease Activity Index) ≥5 e un sottopunteggio endoscopico ≥2 al basale. Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento antibiotico concomitante con ciprofloxacina 500 mg per via orale due volte al giorno dall'inizio del trattamento fino alla 4a settimana. Durante lo studio, i pazienti hanno ricevuto ulteriori cicli di antibiotici al bisogno, anche in caso di recrudescenza della pouchite.

I pazienti (n = 102) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere vedolizumab 300 mg per via endovenosa o placebo per via endovenosa; per l'avvio del trattamento, dopo 2 e 6 settimane e, successivamente, ogni 8 settimane fino alla 30a settimana. L'endpoint primario era definito come remissione clinica (punteggio mPDAI <5 e riduzione del punteggio mPDAI totale di ≥2 punti rispetto al basale) alla 14a settimana. La tabella 7 mostra i risultati dell'endpoint primario e secondario alla 14a settimana e la tabella 8 i risultati dell'endpoint secondario alla 34a settimana.

Tabella 7. Risultati di efficacia dello studio EARNEST dopo 14 settimane

Tabella 8. Risultati di efficacia dello studio EARNEST dopo 34 settimane

Circa due terzi dei pazienti avevano ricevuto in precedenza un trattamento (per colite ulcerosa o pouchite) con antagonisti del TNFα (33/51 nel gruppo vedolizumab e 31/51 nel gruppo placebo). Di questi pazienti, il 33,3% nel gruppo vedolizumab ha raggiunto la remissione clinica rispetto al 9,7% nel gruppo placebo.

Assorbimento

La farmacocinetica di vedolizumab a dose singola e a dosi ripetute è stata studiata in soggetti sani e in pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn attiva, da moderata a severa. La farmacocinetica di vedolizumab non è stata studiata nei pazienti con pouchite. Il profilo farmacocinetico di vedolizumab e gli effetti di diverse covariabili sono stati caratterizzati in un modello cinetico della popolazione.

Nelle popolazioni di pazienti con colite ulcerosa e malattia di Crohn sono state osservate caratteristiche farmacocinetiche paragonabili. Vedolizumab e.v. a concentrazioni sieriche superiori a 1 mcg/ml presenta una farmacocinetica lineare. Nei pazienti trattati con 300 mg di vedolizumab mediante infusione endovenosa da 30 minuti alle settimane 0 e 2a, le concentrazioni sieriche minime medie alla 6a settimana sono state pari a 27,9 mcg/ml (Deviazione Standard, SD ± 15,51) nella colite ulcerosa e pari a 26,8 mcg/ml (SD ± 17,45) nella malattia di Crohn. A partire dalla 6a settimana i pazienti hanno ricevuto 300 mg di vedolizumab e.v. ogni otto o quattro settimane. Nei pazienti con colite ulcerosa, le concentrazioni sieriche minime medie allo stato stazionario sono state pari, rispettivamente, a 11,2 mcg/ml (SD ± 7,24) e a 38,3 mcg/ml (SD ± 24, 3). Nei pazienti con malattia di Crohn, le concentrazioni sieriche minime medie allo stato stazionario sono state pari, rispettivamente, a 13,0 mcg/ml (SD ± 9,08) e a 34,8 mcg/ml (SD ± 22,55).

Negli studi condotti su pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn trattati con vedolizumab per via sottocutanea, i pazienti hanno ricevuto 108 mg di vedolizumab per via sottocutanea ogni 2 settimane a partire dalla 6a settimana. La concentrazione sierica media è stata pari a 35,8 mcg/ml (SD ± 15,2) nei pazienti con colite ulcerosa e a 31,4 mcg/ml (SD ± 14,7) nei pazienti con malattia di Crohn. La biodisponibilità di vedolizumab dopo somministrazione sottocutanea di una singola dose di 108 mg rispetto a somministrazione endovenosa di una singola dose è stata del 75% circa. Dopo somministrazione sottocutanea di una singola dose di 108 mg di vedolizumab in volontari sani, il tempo mediano al raggiungimento della concentrazione sierica massima (t_max) è stato di 7 giorni (da 3 a 14 giorni), mentre la concentrazione sierica massima media (C_max) è stata pari a 15,4 mcg/ml (SD ± 3,2).

Distribuzione

Il volume di distribuzione stimato di vedolizumab è di circa 5 litri. Il legame di vedolizumab con le proteine plasmatiche non è stato valutato.

Una dose di Entyvio da 450 mg somministrata per via endovenosa non è stata rilevata nel liquido cerebrospinale di soggetti sani.

Metabolismo

Vedolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato; le principali vie di eliminazione sono probabilmente la degradazione proteolitica, analogamente all'immunoglobulina fisiologica, e la clearance mediata dai recettori. Gli aminoacidi risultanti vengono riciclati e sono disponibili per l'inclusione in proteine endogene.

Eliminazione

Le analisi di farmacocinetica di popolazione mostrano che vedolizumab presenta una clearance totale di circa 0,162 l/giorno (mediante via lineare) e un'emivita plasmatica di 26 giorni. L'esatto meccanismo di eliminazione non è tuttavia noto.

Le analisi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che se da un lato bassi livelli di albumina, peso corporeo elevato e precedente trattamento con farmaci anti-TNF possono aumentare la clearance di vedolizumab, la portata dell'effetto di questi fattori non è tuttavia ritenuta clinicamente rilevante.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Dalle analisi di farmacocinetica di popolazione è emerso che l'età non influisce sulla clearance. Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti di un'insufficienza renale o epatica sulla farmacocinetica di vedolizumab.

L'inibizione specifica della via di segnalazione di α4β7/MAdCAM produce in vivo un'efficacia selettiva nell'intestino. Nella scimmia lenisce l'infiammazione intestinale senza influire sulla risposta immunitaria alla provocazione antigenica dermica o sul monitoraggio immunologico del sistema nervoso centrale.

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica non deriva alcun particolare pericolo per l'uomo.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In studi sulla tossicità, la somministrazione ripetuta di vedolizumab ha determinato la deplezione linfoide delle placche di Peyer. Una correlazione con la gastrite linfoplasmocitica con aumento della rigenerazione della mucosa osservato negli studi di tossicità sulle scimmie, non completamente reversibile, non può essere esclusa a dosi ripetute di vedolizumab. La rilevanza di gliosi osservata alle massime dosi in 2 conigli e una scimmia è stata considerata minima per l'uomo.

Genotossicità

Non sono stati effettuati studi clinici per la ricerca del potenziale mutageno di vedolizumab.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di lunga durata su animali alla ricerca del potenziale carcinogenico di vedoluzimab e.v. e s.c. in quanto non esiste alcun modello farmacologico rilevante. In una specie farmacologicamente responsiva (macaco cinomolgo), in studi tossicologici della durata di 13 e 26 settimane, non sono emerse evidenze di iperplasia cellulare o immunomodulazione sistemica che potrebbero essere potenzialmente associate a oncogenesi. Inoltre, in vitro, non sono stati rilevati effetti di vedolizumab sul tasso di proliferazione, né sulla citotossicità di una linea di cellule tumorali umane che esprime l'integrina α4β7.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati eseguiti specifici studi preclinici sulla fertilità negli animali con vedolizumab.

La somministrazione di vedolizumab a macachi cinomolghi in gravidanza, per la maggior parte della gestazione (in particolare tra il 20° e 140° giorno; una gravidanza media dura 160 giorni) non ha fatto emergere evidenze di effetti di tipo teratogeno, né sullo sviluppo prenatale né postnatale, nei cuccioli fino a 6 mesi di età. Le alterazioni scheletriche (ingrossamento delle costole, numero maggiore di costole, malformazione dello sterno) osservate a dosi ≥30 mg/kg ogni due settimane non sono state considerate di rilievo tossicologico in quanto all'interno dei controlli storici. Basse concentrazioni (< 300 mcg/l) di vedolizumab sono state rilevate il 28° giorno successivo al parto nel latte di macachi cinomolghi, trattati con 100 mg/kg di vedolizumab ogni 2 settimane. Non è stato rilevato vedolizumab negli animali trattati con 10 mg/kg. A dosi ripetute di vedolizumab si può ipotizzare una correlazione con l'atrofia della mucosa intestinale e l'atrofia linfoide delle placche di Peyer osservate nella discendenza di una madre sottoposta a dosaggi elevati (100 mg/kg ogni due settimane) e che ha dovuto interrompere lo studio anticipatamente. Il margine di sicurezza basato sull'esposizione sistemica (AUC) con NOAEL di 30 mg/kg ogni due settimane è pari a 18 volte il margine di sicurezza basato sugli studi di tossicità nelle scimmie.

Ulteriori dati (tossicità locale)

In uno studio a dose singola sulla tollerabilità locale condotto su conigli, la somministrazione sottocutanea di vedolizumab di 160 mg/ml/sede è stata ben tollerata. In 1 animale su 4, l'esame istologico ha rilevato una minima fibrosi locale nel tessuto sottocutaneo.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Entyvio e.v. (flaconcini con 300 mg di vedolizumab): la soluzione ricostituita o diluita non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica della soluzione ricostituita o diluita in soluzione per iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% è stata dimostrata per 12 ore a temperatura ambiente (15–25 °C) o per 24 ore a 2–8 °C. La stabilità chimico-fisica della soluzione ricostituita o diluita in soluzione di Ringer lattato è stata dimostrata per 8 ore a temperature di 2–8 °C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere possibilmente utilizzato immediatamente. Se il preparato pronto all'uso non viene utilizzato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore e non devono tuttavia superare le 24 ore totali. Il tempo di conservazione cumulativo della soluzione ricostituita e della soluzione diluita (soluzione di infusione) non deve superare le 12 ore a temperatura ambiente (15–25 °C) o le 24 ore a temperature di 2–8 °C. I tempi di conservazione massimi sono dettagliati di seguito.

¹ Questo periodo di tempo presuppone che la soluzione ricostituita venga immediatamente diluita con la soluzione per iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% o Ringer lattato e conservata nella sacca per infusione. L'eventuale tempo di permanenza all'interno del flaconcino della soluzione ricostituita deve essere sottratto dal tempo di permanenza ammesso per la soluzione all'interno della sacca per infusione.

² Questo periodo di tempo può comprendere fino a 12 ore a 15–25 °C.

Non congelare la soluzione ricostituita o diluita.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Entyvio e.v. (flaconcini con 300 mg di vedolizumab):

conservare in frigorifero (2–8 °C). Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicamento, vedere «Stabilità».

Entyvio s.c. (soluzione iniettabile in siringa preriempita o in penna preriempita)

Conservare in frigorifero (2–8 °C). Non congelare.

Conservare la siringa preriempita o la penna preriempita nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Se necessario, la siringa preriempita o la penna preriempita possono essere conservate nella scatola originale a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per un massimo di 7 giorni. Una volta raggiunta la temperatura ambiente, la siringa o la penna preriempita deve essere somministrata entro 7 giorni oppure gettata.

Indicazioni per la manipolazione

Entyvio e.v. (flaconcini con 300 mg di vedolizumab)

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso. Non conservare parti inutilizzate della soluzione ricostituita o della soluzione per infusione per un successivo riutilizzo.

Ricostituzione

Entyvio deve essere ricostituito a 20–25 °C.

Utilizzare una tecnica asettica per preparare Entyvio soluzione per infusione endovenosa. Togliere il cappuccio a strappo (flip-off) dal flaconcino e pulire con un tamponcino imbevuto di alcol. Ricostituire vedolizumab con 4,8 ml di acqua per preparazioni iniettabili sterile utilizzando una siringa con un ago calibro 21–25.

Inserire l'ago nel flaconcino attraverso il tappo e dirigere il flusso del liquido verso la parete del flaconcino, per evitare un'eccessiva formazione di schiuma.

Agitare delicatamente il flaconcino per almeno 15 secondi. Non scuotere in modo vigoroso, né capovolgere.

Lasciare riposare il flaconcino per 20 minuti a temperatura ambiente per consentire la ricostituzione e lo smaltimento dell'eventuale schiuma; in questo intervallo di tempo il flaconcino può essere agitato e ispezionato per verificare la dissoluzione. Se, dopo 20 minuti, la dissoluzione non risultasse completa, attendere altri 10 minuti. Non utilizzare il flaconcino se il medicamento non si dissolve nel giro di 30 minuti.

Ispezionare visivamente la soluzione ricostituita prima della diluizione, per escludere la presenza di particelle e segni di alterazione del colore. La soluzione deve apparire trasparente o opalescente, da incolore a giallo chiaro e priva di particelle visibili. Se la soluzione ricostituita ha un colore inusuale o contiene particelle non deve essere somministrata. Se questa soluzione ricostituita non può essere restituita al titolare dell'omologazione a scopo di esame, deve essere gettata.

Preparazione della soluzione per infusione

Prima di estrarre la soluzione ricostituita dal flaconcino, capovolgere delicatamente il flaconcino 3 volte.

Prelevare immediatamente 5 ml (300 mg) di Entyvio ricostituito, utilizzando una siringa con ago di calibro 21–25.

Aggiungere i 5 ml (300 mg) di Entyvio ricostituito a 250 ml di soluzione per iniezione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% o a 250 ml di soluzione Ringer lattato e miscelare delicatamente la sacca per infusione (non devono essere prelevati 5 ml di soluzione per iniezione dalla sacca per infusione prima dell'aggiunta di 5 ml di Entyvio). Non aggiungere altri medicamenti alla soluzione per infusione preparata o al set per infusione endovenosa. Somministrare la soluzione per infusione entro un intervallo di tempo che non superi quello consigliato (vedere «Posologia/impiego»).

Al termine dell'infusione risciacquare con 30 ml di soluzione per iniezione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% o 30 ml di soluzione sterile Ringer lattato.

Gettare i residui non utilizzati della soluzione di infusione.

Entyvio s.c. (soluzione iniettabile in siringa preriempita o in penna preriempita)

Dopo avere prelevato la siringa preriempita o la penna preriempita dal frigorifero, attendere 30 minuti prima di procedere all'iniezione in modo che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente. Non lasciare la siringa preriempita o la penna preriempita esposta alla luce solare diretta.

Non congelare il medicamento e non utilizzarlo se è stato congelato.

Ispezionare visivamente la soluzione prima della somministrazione per escludere la presenza di particelle e segni di alterazione del colore. La soluzione deve apparire da incolore a gialla. Non utilizzare la siringa preriempita o la penna preriempita se la soluzione ha un colore inusuale o contiene particelle visibili.

Ogni siringa preriempita o penna preriempita è esclusivamente monouso.

Smaltimento

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

63285, 67534, 67537 (Swissmedic).

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Ottobre 2025