RAYALDEE caps moll 30 mcg

Principi attivi

Calcifediolo come calcifediolo monoidrato.

Sostanze ausiliarie

3,944 mg di etanolo per capsula molle, sodio fosfato dibasico (corrispondente a 0,3 mg di sodio per capsula molle), sorbitolo liquido parzialmente disidratato (corrispondente a 18 mg di sorbitolo per capsula molle), paraffina solida, glicerolo monostearato 40-55, paraffina liquida, ipromellosa, macrogolglicerolo laurici, butilidrossitoluene, idrossipropilamido, carragenani, blu brillante FCF, titanio diossido, acqua depurata.

Capsula molle a rilascio prolungato contenente 30 µg di calcifediolo come calcifediolo monoidrato:

capsula molle blu, ovale.

Rayaldee è indicato per il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario (SHPT) negli adulti con insufficienza renale cronica (MRC) di Stadio 3 o 4 e livelli sierici di 25-idrossivitamina D <30 ng/ml.

Rayaldee deve essere assunto una volta al giorno con una dose iniziale di 30 µg prima di coricarsi.

Prima di iniziare il trattamento, il calcio nel siero deve essere inferiore a 2,45 mmol/l (9,8 mg/dl) e il fosfato nel siero deve essere inferiore a 1,78 mmol/l (5,5 mg/dl) (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Adeguamento della dose/titolazione

Dopo circa 3 mesi, la dose deve essere aumentata a 60 µg da assumere una volta al giorno al momento di coricarsi se l'ormone paratiroideo (PTH) intatto rimane al di sopra dell'intervallo terapeutico desiderato. Prima della titolazione ad una dose più elevata, il calcio sierico deve essere inferiore a 2,45 mmol/l (9,8 mg/dl), il fosfato sierico deve essere inferiore a 1,78 mmol/l (5,5 mg/dl), e la 25-idrossivitamina D deve essere inferiore a 250 nmol/l (100 ng/ml).

Terapia di mantenimento

La dose di mantenimento di Rayaldee dovrebbe mirare a ottenere concentrazioni sieriche di 25-idrossivitamina D comprese tra 75 e 250 nmol/l (30 e 100 ng/ml), concentrazioni di PTH intatto all'interno dell'intervallo terapeutico desiderato, calcio sierico all'interno dell'intervallo normale e fosfato sierico inferiore a 1,78 mmol/l (5,5 mg/dl).

Le concentrazioni sieriche di calcio, fosfato, 25-idrossivitamina D e PTH intatto devono essere controllate non oltre 3 mesi dall'inizio della terapia o dopo l'aggiustamento del dosaggio e almeno ogni 6-12 mesi.

L'assunzione deve essere sospesa se il PTH intatto è anormalmente basso in modo persistente, per ridurre il rischio di osteopatia dinamica (cfr. Avvertenze e misure precauzionali); se il calcio sierico è persistentemente al di sopra dell'intervallo normale per evitare i rischi associati all'ipercalcemia (cfr. Avvertenze e misure precauzionali); o se la 25-idrossivitamina D sierica è persistentemente al di sopra di 250 nmol/l (100 ng/ml). Il trattamento deve essere continuato a un dosaggio più basso dopo che i valori di laboratorio sono tornati alla normalità.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non ci sono dati disponibili.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Le raccomandazioni di dosaggio sono per pazienti adulti con malattia renale cronica, non dializzati. Nella valutazione dei sottogruppi non è stata osservata alcuna differenza tra i pazienti con malattia renale cronica di Stadio 3 e quelli con malattia renale di Stadio 4. Gli endopoint di sicurezza di questi due sottogruppi erano comparabili.

I pazienti con MRC allo Stadio 5 e i pazienti in dialisi non sono stati studiati. L'uso di Rayaldee in questi pazienti non è raccomandato.

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose. In studi clinici di fase III con Rayaldee controllati con placebo, il 63% del numero totale di pazienti era di età ≥65 anni e il 22% era di età ≥75 anni. Non sono state osservate differenze complessive tra i partecipanti allo studio di età superiore ai 65 anni e quelli più giovani per quanto riguarda la sicurezza e l'efficacia di Rayaldee.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Rayaldee in bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni non sono state finora dimostrate. Non ci sono dati disponibili.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie

Ipercalcemia e iperfosfatemia

Durante il trattamento con Rayaldee potrebbe verificarsi ipercalcemia (cfr. Effetti indesiderati). L'ipercalcemia acuta può aumentare il rischio di aritmie cardiache e convulsioni. L'ipercalcemia cronica può portare alla calcificazione vascolare generalizzata e alla calcificazione di altri tessuti molli. L'ipercalcemia grave può richiedere un trattamento di emergenza.

L'ipercalcemia può essere aggravata dalla somministrazione concomitante di alte dosi di preparati contenenti calcio, diuretici tiazidici, o altri preparati di vitamina D. In queste circostanze, possono essere necessari un attento monitoraggio del calcio sierico e aggiustamenti della dose di Rayaldee. Inoltre, l'elevato apporto di calcio in combinazione con l'assunzione di integratori di vitamina D può portare a ipercalciuria. I pazienti con una storia di ipercalcemia prima dell'inizio della terapia con Rayaldee devono essere monitorati ancora più frequentemente durante la terapia per possibile ipercalcemia.

I pazienti devono essere istruiti sui sintomi dell'ipercalcemia, che includono affaticamento, disturbi del pensiero, diminuzione dell'appetito, nausea, vomito, stipsi, aumento della sete, maggior stimolo alla minzione e calo ponderale.

Una maggiore assunzione di fosfato in combinazione con l'uso di integratori di vitamina D può portare a iperfosfatemia.

I pazienti con una storia di iperfosfatemia prima dell'inizio della terapia con Rayaldee devono essere monitorati ancora più frequentemente durante la terapia per una possibile iperfosfatemia.

Intossicazione da digitalici

L'ipercalcemia, indipendentemente dalla causa, compresa l'ipercalcemia associata a Rayaldee può aumentare il rischio di intossicazione digitalica (cfr. Interazioni). I pazienti che ricevono una terapia concomitante con Rayaldee e composti digitalici devono essere controllati per verificare i livelli sierici di calcio ed eventuali segni e sintomi di intossicazione digitalica. I controlli devono essere effettuati più frequentemente quando si inizia la terapia con Rayaldee o si effettua l'aggiustamento della dose di Rayaldee (cfr. Posologia/impiego).

Malattia adinamica dell'osso

La malattia adinamica dell'osso con conseguente aumento del rischio di fratture può svilupparsi se le concentrazioni di PTH intatto vengono soppresse eccessivamente per periodi prolungati. Le concentrazioni di PTH intatto devono essere monitorate e la dose di Rayaldee deve essere regolata se necessario (cfr. Posologia/impiego).

Questo medicamento contiene 3,944 mg di alcol (etanolo) per capsula molle. La quantità in una capsula molle di questo medicamento è equivalente a meno di 1 ml di birra o 1 ml di vino.

La piccola quantità di alcol in questo medicamento non produrrà effetti rilevanti.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula molle, cioè essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento contiene 18 mg di sorbitolo per capsula molle.

Non sono stati condotti studi specifici con Rayaldee per rilevare potenziali interazioni.

Inibitori CYP3A: Gli inibitori del citocromo P450, come ketoconazolo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina o voriconazolo, possono inibire gli enzimi coinvolti nel metabolismo della vitamina D (CYP24A1 e CYP27B1) e modificare le concentrazioni sieriche di calcifediolo. Potrebbe essere necessario regolare la dose di Rayaldee e monitorare attentamente le concentrazioni sieriche di 25-idrossivitamina-D, PTH intatto e calcio quando un paziente inizia o interrompe la terapia concomitante con un potente inibitore di CYP3A4.

Diuretici tiazidici: I diuretici tiazidici riducono l'escrezione urinaria di calcio e possono aumentare il rischio di ipercalcemia. La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici e Rayaldee può causare ipercalcemia. Durante la somministrazione concomitante di questo medicamento, il calcio sierico dei pazienti deve essere controllato più frequentemente (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Composti digitalici: Durante il trattamento con Rayaldee può verificarsi ipercalcemia con conseguente aumento di rischio di intossicazione da digitale (rischio di aritmie). I pazienti che ricevono glicosidi cardiaci devono essere monitorati (ECG, calcio sierico, cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Colestiramina: La colestiramina riduce l'assorbimento delle vitamine liposolubili nell'intestino e può interferire con l'assorbimento del calcifediolo (il principio attivo di Rayaldee). Potrebbe essere necessario regolare la dose di Rayaldee e monitorare attentamente le concentrazioni sieriche di 25-idrossivitamina-D, PTH intatto e calcio quando un paziente inizia o interrompe la terapia concomitante con colestiramina.

Altri medicamenti: Fenobarbitale o altri medicamenti antiepilettici o altri stimolanti dell'idrossilazione microsomica (induttori CYP24A1 e CYP27B1) riducono l'emivita del calcifediolo, il principio attivo di Rayaldee. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di Rayaldee e monitorare attentamente le concentrazioni sieriche di 25-idrossivitamina-D, PTH intatto e calcio quando un paziente inizia o interrompe la terapia concomitante con fenobarbitale.

Gravidanza

Ad oggi, l'esperienza sull'uso del calcifediolo durante la gravidanza è assente o molto limitata. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno mostrato nessuna tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

Rayaldee non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che il trattamento con il calcifediolo non sia necessario a causa delle condizioni cliniche della madre in attesa.

Gli effetti di questo medicamento sulla madre e sul bambino durante il travaglio e il parto non sono noti.

Allattamento

Gli esigui dati disponibili suggeriscono che il calcifediolo passa in piccole quantità nel latte materno. È richiesta prudenza nella somministrazione di Rayaldee durante l'allattamento.

Fertilità

Non è noto se il calcifediolo abbia effetti sulla fertilità nell'uomo. Calcifediolo non ha mostrato effetti significativi sulla fertilità nei ratti.

Rayaldee non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

L'attuale profilo di sicurezza di Rayaldee si basa su un totale di 435 pazienti con malattia renale cronica (MRC) senza necessità di dialisi e iperparatiroidismo secondario (SHPT), che hanno ricevuto Rayaldee per un massimo di 52 settimane.

I più comuni effetti indesiderati del medicamento (ADR) rilevati negli studi sono stati iperfosfatemia, ipercalcemia e disturbi del tratto gastrointestinale.

I seguenti effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza. È stata utilizzata la seguente convenzione per classificare la frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune, (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento di fosfato nel sangue, ipercalcemia.

Non comune: diminuzione dell'appetito.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: capogiro, cefalea.

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi, nausea, diarrea.

Non comune: dolori addominali, bocca secca, vomito.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: astenia.

Aumento del calcio sierico

I pazienti trattati con Rayaldee hanno registrato un aumento medio più elevato (± SE) del calcio sierico (p < 0,001) rispetto a quelli trattati con placebo [cioè, 0,05 (± 0,05) mmol/l per il trattamento con Rayaldee rispetto a 0,025 (± 0,0075) mmol/l per il trattamento con placebo, dal basale fino alla fine dello studio]. Sei partecipanti allo studio (2%) del gruppo di trattamento Rayaldee e nessun partecipante (0%) del gruppo placebo hanno richiesto riduzioni di dose a causa dell'ipercalcemia definita dal protocollo (livelli di calcio sierico superiori a 2,57 mmol/l in due misurazioni consecutive). Complessivamente nel 4,2% dei partecipanti allo studio trattati con Rayaldee e nel 2,1% dei pazienti trattati con placebo si è verificato almeno 1 aumento del calcio sierico al di sopra del limite superiore dell'intervallo normale (2,62 mmol/l).

Aumento del fosfato sierico

I pazienti trattati con Rayaldee hanno registrato un aumento medio più elevato (± SE) del fosfato sierico rispetto a quelli trattati con placebo [cioè 0,065 (± 0,001) mmol/l per il trattamento con Rayaldee rispetto a 0,032 (± 0,013) mmol/l per il trattamento con placebo, dal basale fino alla fine dello studio]. In un partecipante allo studio (0,4%) nel gruppo di trattamento con Rayaldee si è verificata iperfosfatemia definita dal protocollo (livelli di fosfato sierico > 1,78 mmol/l in due misurazioni consecutive e riconducibili al medicamento di studio), mentre non si è verificata alcuna iperfosfatemia nel gruppo placebo. Complessivamente nel 45% dei partecipanti allo studio trattati con Rayaldee e nel 44% dei pazienti trattati con placebo si è verificato almeno un aumento del fosfato sierico al di sopra del limite superiore dell'intervallo normale (1,45 mmol/l).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Tuttavia un sovradosaggio di calcifediolo può provocare ipercalcemia, ipercalciuria, iperfosfatemia ed eccessiva soppressione del PTH (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio, monitorare i segni e i sintomi di ipercalcemia (calcio sierico elevato) e informare il medico. Un trattamento adeguato deve essere iniziato il più presto possibile.

Sintomi comuni di sovradosaggio di vitamina D includono stipsi, diminuzione dell'appetito, disidratazione, affaticamento, eccitazione irritabile, debolezza muscolare e vomito.

Trattamento

Il trattamento di un sovradosaggio acuto accidentale con Rayaldee deve consistere in misure generali di supporto. Se il sovradosaggio viene riconosciuto rapidamente, indurre il vomito o effettuare una lavanda gastrica per evitare un'ulteriore assorbimento. Determinare il calcio sierico in misurazioni in serie e valutare qualsiasi anomalia elettrocardiografica dovuta a ipercalcemia. Interrompere la somministrazione supplementare di calcio. Se il calcio sierico è persistentemente e marcatamente elevato, si raccomanda un'assistenza medica standard.

Non c'è una significativa rimozione del calcifediolo tramite dialisi.

Codice ATC

H05BX05

Meccanismo d'azione

Il calcifediolo (25-idrossivitamina D3) è un proormone della forma attiva della vitamina D3, il calcitriolo (1,25-diidrossivitamina D3). Il calcifediolo è principalmente convertito in calcitriolo nel rene dal citocromo P450 27B1 (CYP27B1), chiamato anche 1-alfa idrossilasi. Il calcitriolo si lega al recettore della vitamina D nei tessuti bersaglio e attiva le vie di segnalazione della vitamina D, con conseguente aumento dell'assorbimento di calcio e fosfato nel tratto intestinale e riduzione della sintesi dell'ormone paratiroideo nelle ghiandole paratiroidi.

Farmacodinamica

Negli studi clinici, l'aumento dei livelli sierici totali di 25-idrossivitamina D in seguito a somministrazione ripetuta di Rayaldee è stato associato ad un corrispondente aumento della concentrazione totale di 1,25-diidrossivitamina D nel siero e ad una diminuzione del PTH intatto circolante entro le prime due settimane di trattamento (cfr. Efficacia clinica).

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Rayaldee sono state valutate in due studi identici, multicentrici, randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco in pazienti con iperparatiroidismo secondario, malattia renale cronica allo Stadio 3 o 4 e concentrazioni sieriche di 25-idrossivitamina D tra 25 e 75 nmol/l (10 e 30 ng/ml). I pazienti sono stati stratificati in base allo Stadio della loro malattia renale cronica e randomizzati in un rapporto 2:1 rispetto al trattamento con Rayaldee o placebo. Il trattamento di studio è stato somministrato al momento di coricarsi per un periodo di 26 settimane. Rayaldee è stato assunto alla dose di 30 µg una volta al giorno per le prime 12 settimane e alla dose di 30 o 60 µg una volta al giorno per le ultime 14 settimane. All'inizio della 13^a settimana, la dose è stata aumentata a 60 µg se la concentrazione plasmatica del PTH intatto era superiore a 7,4 pmol/l (70 pg/ml), la concentrazione sierica di 25-idrossivitamina D era inferiore a 162 nmol/l (65 ng/ml), e la concentrazione sierica del calcio era inferiore a 2,4 nmol/l (9,8 mg/dl).

Nel primo studio, sono stati randomizzati 213 pazienti (72 hanno ricevuto placebo e 141 hanno ricevuto Rayaldee) e nel secondo studio, sono stati randomizzati 216 pazienti (72 hanno ricevuto placebo e 144 hanno ricevuto Rayaldee). L'età media dei partecipanti allo studio era di 66 anni (intervallo: 25-85), il 50% dei partecipanti allo studio era di sesso maschile e l'etnia era così distribuita: 65% bianchi, 32% afro-americani o neri e 3% altro. All'inizio dello studio (basale), i pazienti erano affetti da iperparatiroidismo secondario e malattia renale cronica allo Stadio 3 (52%) o allo Stadio 4 (48%) senza macroalbuminuria. Le cause più comuni di malattia renale cronica erano diabete e ipertensione e la velocità media stimata di filtrazione glomerulare (GFR) era di 31 ml/min/1,73m². Il livello medio di PTH intatto al basale era di 13,7 pmol/l (130 pg/ml) nei pazienti con malattia allo Stadio 3 (n = 222) e di 17,6 pmol/l (166 pg/ml) nei pazienti con malattia allo Stadio 4 (n = 207). La media del calcio sierico era di 2,3 mmol/l (9,2 mg/dl), la media del fosfato sierico era di 1,2 mmol/l (3,7 mg/dl) e la media sierica di 25-idrossivitamina D era di 50 nmol/l (20 ng/ml). Dei 429 pazienti randomizzati, un totale di 354 partecipanti allo studio (83%) ha completato questi studi di 26 settimane, specificamente 182 partecipanti allo studio (82%) con MRC allo Stadio 3 e 172 partecipanti allo studio (83%) con MRC allo Stadio 4. 298 pazienti (69%) sono stati arruolati nel successivo studio di estensione.

L'analisi primaria ha confrontato la percentuale di pazienti nei quali si è verificata una diminuzione del PTH intatto nel plasma di almeno il 30% dal basale fino alla fine dello studio (media delle settimane 20, 22, 24 e 26). In entrambi gli studi la percentuale di pazienti trattati con Rayaldee nei quali si è verificata una riduzione del PTH intatto nel plasma di almeno il 30% è stata maggiore di quella dei pazienti che avevano ricevuto placebo [33% vs. 8% nel primo studio (p < 0,001) e 34% rispetto al 7% nel secondo studio (p < 0,001)].

I dati dei partecipanti allo studio che hanno ricevuto placebo o Rayaldee nei due studi sono stati classificati in base al livello sierico medio post-trattamento di 25-idrossivitamina D (EAP) e suddivisi in quintili. Il Quintile 1 è definito come i partecipanti con i livelli sierici più bassi e i Quintili 2-5 come quelli con livelli progressivamente più elevati. Il livello sierico totale medio (SE) di 25-idrossivitamina D era 34,7 (1) nmol/l (13,9 (0,4) ng/ml) per il Quintile 1, 65,4 (1,5) nmol/l (26,2 (0,6) ng/ml) per il Quintile 2, 126,8 (2) nmol/l (50,8 (0,8) ng/ml) per il Quintile 3, 172 (1,5) nmol/l (68,9 (0,6) ng/ml) per il Quintile 4 e 230,9 (3,5) nmol/l (92,5 (1,4) ng/ml) per il Quintile 5. La percentuale di partecipanti trattati con il placebo era del 96% nel Quintile 1 e del 76% nel Quintile 2. Non ci sono stati partecipanti che hanno ricevuto placebo nei Quintili 3-5. I dati dei Quintili 2-5 sono stati confrontati con i dati del Quintile 1. I livelli medi plasmatici (SE) di PTH hanno mostrato una tendenza al rialzo nei Quintili 1 e 2 durante il trattamento, ma sono progressivamente diminuiti (p < 0,05) negli altri tre quintili. Il PTH medio intatto dopo il trattamento era di 17,6 (1) pmol/l (165,9 (9,6) pg/ml) nel Quintile 1, ma è risultato significativamente più basso (p < 0,001) nei Quintili 3-5, raggiungendo rispettivamente 12,2 (0,7) pmol/l (115,4 (6,4) pg/ml), 10,7 (0,5) pmol/l (101,5 (5,1) pg/ml), e 10,3 (0,5) pmol/l (97,1 (4,7) pg/ml). Questa analisi ha dimostrato che la riduzione media del PTH intatto plasmatico è stata continuamente proporzionale all'aumento del livello sierico totale medio di 25-idrossivitamina D e che le riduzioni desiderate del PTH intatto nei pazienti affetti da MRC richiedono un livello sierico di 25-idrossivitamina D superiore a 125 nmol/l (50 ng/ml).

Assorbimento

Non sono stati condotti studi con le dosi di 30 µg e 60 µg di Rayaldee per studiare gli effetti del cibo sull'assorbimento. Tuttavia uno studio con una dose sovraterapeutica di 450 µg in partecipanti sani ha mostrato un aumento di 5 volte della concentrazione sierica massima di calcifediolo (C_max) e un aumento di 3,5 volte del valore AUC_0–t quando Rayaldee veniva assunto con un pasto a elevato contenuto di grassi ed elevato contenuto calorico rispetto all'assunzione a digiuno.

Concentrazioni sieriche stabili di 25-idrossivitamina D sono state raggiunte dopo circa 3 mesi (cfr. Efficacia clinica).

Distribuzione

Il calcifediolo si lega alle proteine plasmatiche in misura molto elevata (> 98%). Il volume medio apparente di distribuzione è di 8,8 l in partecipanti sani dopo una singola dose di Rayaldee e 30,1 l in pazienti con malattia renale cronica di Stadio 3 o 4 dopo dosi ripetute di Rayaldee.

Metabolismo

La formazione di calcitriolo dal calcifediolo è catalizzata dall'enzima 1-alfa-idrossilasi (CYP27B1), che si esprime nel rene e in altri tessuti. Il CYP24A1, che è espresso in tutti i tessuti che reagiscono alla vitamina D, degrada sia il calcifediolo sia il calcitriolo in metaboliti inattivi.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione del calcifediolo è di circa 11 giorni in partecipanti sani dopo una singola dose di Rayaldee e di circa 25 giorni in pazienti con malattia renale cronica allo Stadio 3 o 4 dopo ripetute dosi di Rayaldee una volta al giorno. Il calcifediolo viene eliminato principalmente per via biliare o nelle feci.

Linearità/non linearità

L'esposizione a calcifediolo aumenta proporzionalmente nei partecipanti con iperparatiroidismo secondario, malattia renale cronica e carenza di vitamina D, nell'intervallo posologico da 30 a 90 µg dopo dosi giornaliere ripetute di Rayaldee prima di coricarsi.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Un'analisi farmacocinetica della popolazione ha indicato che l'età, il sesso e l'etnia non hanno effetti significativi sulle concentrazioni di calcifediolo nello stato stazionario dopo l'assunzione di Rayaldee.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di Rayaldee non è stata studiata in pazienti con funzionalità epatica limitata.

Disfunzioni renali

Un'analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti con malattia renale cronica di Stadio 3 o 4 non ha rilevato alcuna differenza significativa nelle concentrazioni di calcifediolo allo stato stazionario dopo ripetute dosi di Rayaldee.

Pazienti anziani

Non ci sono dati disponibili.

Bambini e adolescenti

Non ci sono dati disponibili.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In uno studio di tossicità orale di 13 settimane nei cani di razza Beagle, è stato somministrato calcifediolo nel Rayaldee (rilascio prolungato) a dosi di 1,5, 3,0 e 4,5 μg/kg/giorno una volta al giorno e calcifediolo (rilascio immediato) a dosi di 2,8 e 4,2 μg/kg/giorno una volta al giorno. A dosi fino a 4,5 μg/kg/giorno Rayaldee (limite di esposizione animale/uomo in base alla C_last media [ultima concentrazione plasmatica misurata in ng/ml] = 2,9× nelle femmine e 2,1× nei maschi) e 4,2 μg/kg/giorno di calcifediolo a rilascio immediato (limite di esposizione animale/uomo basato su C_last media [ng/ml]) = 2,4× nelle femmine e 2,2× nei maschi), non sono stati registrati risultati correlati al trattamento.

In un altro studio di 13 settimane nei cani a dosi più elevate, comprese quelle al di sopra della dose massima tollerata, sono state osservate tossicità come la mineralizzazione dei vasi e dei tessuti molli. Tali risultati sono coerenti con gli effetti farmacologici eccessivi degli analoghi della vitamina D.

Mutagenicità

Non sono stati effettuati studi di mutagenicità in vitro o in-vivo con Rayaldee. Non sono stati segnalati effetti genotossici o mutageni del calcifediolo.

Cancerogenicità

Non sono stati osservati cambiamenti neoplastici attribuibili al calcifediolo a dosi sottocutanee di 3, 10 e 33 µg/kg/giorno in uno studio di 26 settimane su topi transgenici rasH2 (limite di esposizione animale/uomo basato sul C_carico medio [ng/ml]) = 3,6× nelle femmine e 5,7× nei maschi).

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi di tossicologia riproduttiva con Rayaldee.

Quando il calcifediolo è stato somministrato per via orale a coniglie gravide dal 6° al 18° giorno di gestazione, sono stati osservati effetti teratogeni a dosi di 25 e 50 µg/kg/giorno in studi viscerali e scheletrici sulla prole. Una dose di 5 µg/kg/giorno non è risultata teratogena. In uno studio simile nei ratti, il calcifediolo non è risultato teratogeno in dosi fino a 60 µg/kg/giorno.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura del flacone, consumare entro 60 giorni.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Non applicabile

67614 (Swissmedic)

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd., San Gallo

Gennaio 2022