CARIBAN caps ret 10mg/10mg

Principi attivi

Doxilamina idrogeno succinato, piridossina cloridrato

Sostanze ausiliarie

Sfere di zucchero (amido di mais e 73,1 mg di saccarosio), gommalacca, povidone, talco, copolimero acido metacrilico metilmetacrilato 1:1, silice colloidale anidra,

gelatina, carminio d'indaco (E132), giallo chinolina (E104) e biossido di titanio (E171).

Una capsula a rilascio modificato contiene 10 mg di doxilamina idrogeno succinato e 10 mg di piridossina cloridrato.

Capsula verde, dimensione 3, contenente due tipi di granulato a rilascio modificato, uno per ciascun principio attivo: uno contenente piridossina cloridrato e l'altro doxilamina idrogeno succinato.

Cariban è indicato per il trattamento sintomatico di nausea e vomito in gravidanza (NVG) negli adulti che non rispondono a una gestione conservativa.

Limiti di impiego: La combinazione di doxilamina/piridossina non è stata studiata in caso di iperemesi gravidica (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La dose raccomandata è:

Se la nausea si presenta al mattino, assumere 2 capsule prima di coricarsi (Giorno 1). Se tale dose consente di controllare i sintomi il giorno successivo, continuare ad assumere due capsule al giorno prima di coricarsi. Tuttavia, se i sintomi persistono nel pomeriggio del Giorno 2, il paziente deve continuare la dose abituale di due capsule prima di coricarsi il Giorno 2 e il Giorno 3 assumere tre capsule (una capsula al mattino e due capsule prima di coricarsi).

Se queste tre capsule non controllano sufficientemente i sintomi il Giorno 3, la paziente può assumere quattro capsule dal Giorno 4 in poi (una capsula al mattino, una capsula a metà pomeriggio e due capsule prima di coricarsi).

La dose massima raccomandata è di quattro capsule (una al mattino, un'altra nel pomeriggio e due prima di coricarsi) al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La doxilamina viene metabolizzata dal fegato e per questo motivo la dose deve essere regolata in base al grado di compromissione epatica.

Non sono disponibili dati sulle differenze nella farmacocinetica della combinazione di doxilamina idrogeno succinato e piridossina cloridrato nei pazienti affetti da compromissione epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi farmacocinetici in pazienti con insufficienza renale.

Non sono disponibili dati sulle differenze nella farmacocinetica della combinazione di doxilamina idrogeno succinato e piridossina cloridrato nei pazienti affetti da compromissione renale. Tuttavia, a causa di un possibile accumulo di metaboliti, il dosaggio dovrebbe essere ridotto a seconda del grado di insufficienza renale.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di doxilamina/piridossina nei soggetti di età inferiore ai 18 anni non è stata ancora definita.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto.

Le capsule devono essere ingerite intere con acqua, senza masticarle.

• Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
• Reazioni d'ipersensibilità a qualsiasi altro antistaminico derivato dell'etanolamina.
• Uso concomitante con inibitori della monoamino ossidasi (MAO) dato che gli effetti avversi di Cariban sul sistema nervoso centrale vengono intensificati e prolungati.
• Uso concomitante con inibitori potenti degli isoenzimi CYP450.
• Porfiria.

Deve essere valutata la sostenibilità del trattamento nei pazienti che presentano le seguenti condizioni:

• Aumento della pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso, ostruzione urinaria, disfunzione tiroidea, patologie cardiovascolari, ipertensione, ulcera peptica stenosante, ostruzione gastrica e ostruzione del collo vescicale in quanto gli effetti anticolinergici di questo medicamento possono aggravare tali condizioni.
• Asma o altre patologie respiratorie come bronchite cronica ed enfisema polmonare. È stato dimostrato che gli antistaminici riducono il volume delle secrezioni bronchiali e ne aumentano la viscosità, rendendo più difficile l'espettorazione bronchiale. Ciò può causare ostruzione respiratoria, che potrebbe peggiorare tali condizioni. Risulta quindi necessario porre particolare attenzione con questi pazienti.
• Reazioni di fotosensibilità: Anche se non è stato rilevato con la doxilamina, è stata osservata una maggiore sensibilità cutanea alla luce solare, con fotodermatite, con l'assunzione di alcuni antistaminici; si consiglia quindi di evitare bagni di sole durante il trattamento.
• Medicamenti ototossici: Antistaminici sedativi della classe dell'etanolamina come la doxilamina potrebbero mascherare i segni di danni causati da medicamenti ototossici come aminoglicosidi antibatterici, carboplatino, cisplatino, clorochina ed eritromicina.
• Fare attenzione nel caso di pazienti epilettiche in quanto gli antistaminici sono stati talvolta associati a reazioni d'ipereccitabilità con effetto paradosso, anche in dosi terapeutiche.
• A causa della riduzione della sudorazione causata dagli effetti anticolinergici, gli antistaminici possono aggravare i sintomi di disidratazione e i colpi di calore.
• Adottare particolari precauzioni nelle pazienti con sindrome del QT lungo in quanto vari antistaminici possono prolungare l'intervallo QT citato, anche se questo effetto non è stato osservato specificamente con la doxilamina.
• Ipopotassiemia o altri disturbi dell'equilibrio elettrolitico.
• Si raccomanda il trattamento precoce dei sintomi collegati alle nausee mattutine tipiche della gravidanza onde evitare la progressione all'iperemesi gravidica. Porre particolare attenzione in caso di pazienti affette da iperemesi gravidica in quanto questa combinazione non à stata studiata in tali casi.
• Le capsule a rilascio modificato di doxilamina idrogeno succinato e pirossina cloridrato possono causare sonnolenza a causa delle proprietà anticolinergiche dell'antistaminico doxilamina idrogeno succinato. Le pazienti in terapia con capsule a rilascio modificato di doxilamina idrogeno succinato e piridossina cloridrato devono evitare lo svolgimento di attività che richiedano completa prontezza mentale come guidare o usare macchinari pesanti fino a quando il medico non acconsente a farlo.
• Cariban non è raccomandato se la paziente utilizza contemporaneamente agenti con effetto sedativo sul sistema nervoso centrale (SNC) compreso l'alcol. La combinazione può causare grave sonnolenza che può portare a cadute o incidenti (vedere la rubrica «Interazioni»).
• Il rischio di abuso e di dipendenza dalla doxilamina è basso. La comparsa di segni di abuso o di dipendenza deve essere attentamente monitorata, soprattutto nelle pazienti con una storia di disturbi legati alla droga.
• Considerazione di quanto segue dovrebbe essere valutato prima di trattare le pazienti: il trattamento precoce dei sintomi legati alla nausea mattutina della gravidanza è raccomandato per prevenire la progressione verso l'iperemesi gravidica. Porre particolare attenzione in caso di pazienti affette da iperemesi gravidica in quanto questa combinazione non à stata studiata in tali casi (vedere la rubrica «Indicazioni/possibilità d'impiego»).
• Cariban contiene cloridrato di piridossina, un analogo della vitamina B6, pertanto è necessario valutare l'apporto supplementare derivante da alimenti e integratori alimentari contenenti vitamina B6.

Interferenza con test allergici cutanei

Gli antistaminici possono sopprimere la risposta istaminica cutanea agli estratti di allergeni e la loro somministrazione deve essere interrotta alcuni giorni prima di effettuare i test cutanei.

Avvertenze sugli eccipienti

Questo medicamento contiene saccarosio.

Le pazienti affette da intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di sucrasi- isomaltasi (malattie ereditarie rare) non devono assumere questo medicamento.

Non sono stati effettuati studi d'interazione con Cariban.

Per gli antistaminici della classe dell'etanolamina sono note interazioni con i seguenti medicamenti:

• Agenti anticolinergici (antidepressivi triciclici, MAOI, neurolettici): possono potenziare la tossicità a causa dell'aggiunta dei loro effetti anticolinergici.
• Sedativi (barbiturici, agenti antipsicotici, analgesici oppioidi): possono potenziare l'azione ipnotica.
• Medicamenti antipertensivi con effetto sedativo sul sistema nervoso centrale (soprattutto alfa- metildopa) in quanto possono potenziare l'effetto sedativo se somministrati insieme agli antistaminici.
• Alcol: in alcuni studi è stata rilevata una maggiore tossicità, con capacità intellettiva e psicomotoria alterata. Il meccanismo non è stato definito.
• Il sodio ossibato non è raccomandato in combinazione con doxilamina a causa del suo forte effetto depressivo centrale.
• Medicamenti ototossici: Antistaminici sedativi della classe dell'etanolamina come la doxilamina potrebbero mascherare i segni di danni causati da medicamenti ototossici come aminoglicosidi antibatterici.
• Medicamenti con effetto fotosensibilizzante: L'uso concomitante di antistaminici con altri medicamenti fotosensibilizzanti come amiodarone, chinidina, imipramina, doxepina, amitriptilina, griseofulvina, clorfenamina, piroxicam, furosemide, captopril può causare effetti fotosensibilizzanti aggiuntivi.
• Dato che vari agenti antistaminici possono prolungare l'intervallo QT, nonostante tale effetto non sia stato osservato con la doxilamina, evitare l'uso concomitante di medicamenti che prolungano l'intervallo (ad es. medicamenti antiaritmici, alcuni antibiotici, alcuni antimalarici, alcuni antistaminici, alcuni medicamenti antilipemici o alcuni agenti neurolettici).
• Evitare l'uso concomitante degli inibitori del citocromo P450 (ad es. derivati azolici o dei macrolidi).
• Evitare l'uso concomitante di medicamenti che causano squilibri elettrolitici come ipopotassiemia o ipomagnesemia (ad es. alcuni diuretici).

Le interazioni con la piridossina sono note con i seguenti medicamenti:

• Riducono l'effetto di levodopa anche se ciò non si verifica in caso di co- somministrazione con un inibitore della DOPA decarbossilasi.
• È stata descritta una riduzione nei livelli di plasma di alcuni antiepilettici come fenobarbital e fenitoina.
• Alcuni medicamenti come idroxizina, isoniazide o penicillamina possono interferire con la piridossina e aumentare la richiesta di vitamina B6.

Gli effetti anticolinergici della doxilamina, un componente di questo medicamento, possono portare a falsi negativi nei test cutanei d'ipersensibilità con gli estratti di antigeni. In tal caso, si raccomanda di interrompere il trattamento alcuni giorni prima di iniziare il test.

È stato studiato l'effetto degli alimenti sulla biodisponibilità della doxilamina e della piridossina. I parametri AUC e C_max della doxilamina mostrano l'assenza di effetti degli alimenti sulla biodisponibilità; emerge solo un ritardo in T_max. Il ritardo di azione del medicamento può risultare prolungato se le capsule vengono assunte insieme ad alimenti.

Gravidanza

Cariban è destinato all'uso nelle donne in gravidanza. Studi epidemiologici e meta-analisi non hanno rivelato alcuna teratogenicità di doxilamina idrogeno succinato e piridossina cloridrato.

A causa delle proprietà anticolinergiche e sedative della doxilamina idrogeno succinato (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»), se la madre viene trattata fino al parto, è necessario prendere precauzioni con il neonato.

Allattamento

I dati psico-chimici suggeriscono l'escrezione di doxilamina idrogeno succinato nel latte materno. Dato che i neonati possono essere più sensibili agli effetti degli antistaminici e a irritabilità e ipereccitabilità con effetto paradosso, il rischio per il neonato che assume il latte materno non può essere escluso. Cariban non è raccomandato durante l'allattamento.

Fertilità

Uno studio eseguito somministrando per via orale dosi elevate di doxilamina nei ratti ha mostrato che questo composto non produce eventi avversi sulla fertilità (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Non ci sono dati disponibili per gli esseri umani.

Cariban ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Questo medicamento può causare sonnolenza e visione annebbiata soprattutto nei primi giorni di trattamento. Quindi le pazienti dovranno evitare lo svolgimento di attività che richiedano completa prontezza mentale come guidare veicoli o utilizzare macchine pesanti.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati associati all'uso della combinazione di doxilamina/piridossina sono comparabili a quelli che si verificano con gli antistaminici sedativi come unico principio attivo.

Come tutti i medicamenti, questo prodotto può avere effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più frequenti comprendono sonnolenza ed effetti anticolinergici (1%-9%) come bocca secca, stipsi, ritenzione urinaria, aumento della secrezione.

Effetti indesiderati

Il seguente elenco degli effetti indesiderati si basa sull'esperienza post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la Classificazione sistemica organica MedDRA e in ordine di frequenza:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100 a <1/10)

Non comune (≥1/1000 a <1/100)

Raro (≥1/10'000 a <1/1000)

Molto raro (<1/10'000, compresi i casi isolati)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza.

Non comune: stato confusionale.

Raro: tremori, convulsioni, agitazione.

Patologie gastrointestinali

Comune: bocca secca, stipsi.

Non comune: nausea, vomito, diarrea.

Patologie dell'occhio

Comune: visione appannata.

Non comune: diplopia, glaucoma.

Patologie renali e urinarie

Comune: ritenzione urinaria.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: aumento delle secrezioni bronchiali.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: astenia, edema periferico.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione ortostatica.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito.

Non nota: vertigine.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea, reazioni di fotosensibilità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia emolitica.

Patologie cardiache

Non nota: tachicardia.

Patologie respiratorie

Non nota: dispnea.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Per la doxilamina sono stati descritti fenomeni di sovradosaggio in intervalli di 250-1000 mg/giorno.

Segni e sintomi

I sintomi di sovradosaggio con gli antistaminici comprendono eccitazione con agitazione, allucinazioni, atassia, perdita di coordinazione motoria e convulsioni. Queste ultime si verificano in modo intermittente. I sintomi prodromici possono comprendere tremore e movimenti atetotici. Pupille fisse e dilatate, arrossamento tegumentario (al viso) e iperemia sono i segni che più comunemente indicano un'intossicazione da atropina. La fase terminale è accompagnata da coma, aggravato da collasso cardiocircolatorio. La morte può verificarsi in un periodo di tempo compreso tra 2 e 98 ore. Talvolta la depressione e il coma possono precedere un fase di eccitazione e convulsioni.

In presenza di overdose di doxilamina è stata rilevata anche rabdomiolisi.

Considerando che Cariban è una formulazione a rilascio prolungato, i segni e i sintomi di intossicazione potrebbero non essere immediatamente visibili.

La piridossina è associata a effetti avversi solo nel caso di uso a lungo termine in dosi elevate. Nei pazienti cui sono state somministrate dosi elevate di piridossina (da 2 a 6 g al giorno) per un periodo compreso tra 2 e 40 mesi è stata riscontrata una neuropatia grave.

Trattamento

Il trattamento comprende lavaggio gastrico, emetici, antidoto universale, stimolanti respiratori, agenti colinergici somministrati per via parenterale come betanecolo, ove applicabile.

Codice ATC

R06AA59

Categoria farmacoterapeutica: Antistaminici per uso sistemico 

Meccanismo d'azione

La doxilamina è un derivato dell'etanolamina, un antistaminico di prima generazione che blocca in modo competitivo, reversibile e non specifico i recettori H1. È anche un antagonista non specifico che può bloccare altri recettori come i recettori muscarinici centrali o periferici.

L'azione antiemetica della doxilamina è anche associata al blocco dei recettori H1 e colinergici centrali, nonostante il meccanismo di azione sia sconosciuto.

La piridossina è un fattore vitaminico idrosolubile (vitamina B6) la cui forma attiva è il piridossale-5′-fosfato. Agisce come co-fattore enzimatico in numerose reazioni biochimiche coinvolte nella scomposizione digestiva delle proteine e degli aminoacidi e, in misura minore, dei lipidi e dei carboidrati. La piridossina è coinvolta anche nel metabolismo degli acidi grassi non saturi (conversione di acido linoleico in acido arachidonico). È un coenzima per transaminasi e decarbossilasi e consente la conversione del triptofano in acido nicotinico.

Farmacodinamica

Vedere la rubrica «Meccanismo di azione».

Efficacia clinica

L'esperienza clinica con la combinazione di doxilamina e piridossina è ampiamente documentata in letteratura. Vari studi controllati con placebo, in doppio cieco e studi in aperto dimostrano l'efficacia e la sicurezza della combinazione di principi attivi per il trattamento sintomatico di nausea e vomito in gravidanza.

Le sostanze attive vengono integrate in microgranuli rivestiti con una membrana dializzante che rilascia le sostanze attive dopo un determinato periodo di tempo. Quindi la comparsa degli effetti farmacologici è ritardata e C_max viene raggiunta dopo circa 6-7 ore dall'ingestione a digiuno per la doxilamina e dopo circa 4 ore per la piridossina.

Assorbimento

La doxilamina viene assorbita attraverso il tratto gastrointestinale. Le concentrazioni di picco vengono raggiunte dopo 6-7 ore dalla somministrazione orale a digiuno e l'attività terapeutica risulta estesa per un periodo di 4-6 ore.

La piridossina viene rapidamente assorbita nel tratto gastrointestinale, principalmente nel digiuno. L'assorbimento non varia con l'età, ma subisce alterazioni nel caso di pazienti alcolizzati.

Uno studio realizzato per identificare l'effetto degli alimenti ha mostrato che l'azione di Nuperal può essere ritardata e l'assorbimento può risultare ridotto qualora le capsule vengano assunte ai pasti.

Distribuzione

La distribuzione generale della doxilamina avviene rapidamente. Il legame alle proteine del plasma è ridotto rispetto ad altri antistaminici, con valori di legale dell'albumina umana del 24%. La doxilamina è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica.

Il principale metabolita attivo della piridossina (piridossale-5′-fosfato) viene rilasciato nel sangue, dove si lega saldamente alle proteine del plasma.

Metabolismo

La doxilamina viene biotrasformata nel fegato attraverso la N-dealchilazione ai suoi principali metaboliti, – N-desmetildoxilamina e N,N-didesmetildoxilamina – escreti dai reni.

La piridossina viene metabolizzata principalmente nel fegato tramite fosforilazione.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione della doxilamina è di circa 10 ore. I suoi metaboliti principali (N‑desmetildoxilamina e N,N-didesmetildoxilamina) vengono escreti nell'urina.

L'emivita di eliminazione della piridossina, somministrata in una dose di 20 mg a digiuno, è di 1,90 ore mentre per i metaboliti principali è 454,71 ore per il piridossale-5′-fosfato e 118,56 ore per il piridossale. In termini di concentrazioni relative di siero, non viene raggiunta una situazione stabile durante le 6-8 settimane in cui solitamente durano nausea e vomito in gravidanza, a meno che non si proceda alla somministrazione di dosi di carico di vitamina B6. Il principale metabolita della piridossina, l'acido 4-piridossico, è inattivo e viene secreto nell'urina.

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

Uno studio ha esaminato gli effetti farmacocinetici della doxilamina in 12 donne volontarie sane cui è stata somministrata una dose orale di 2 capsule (20 mg di doxilamina idrogeno succinato e 20 mg di piridossina cloridrato) a digiuno e a stomaco pieno. I parametri farmacocinetici medi (±SD) sono stati:

Non sono disponibili studi sulla tossicità per somministrazione ripetuta con la combinazione doxilamina/piridossina.

Per quanto riguarda la piridossina, gli effetti riscontrati dopo la somministrazione orale, sottocutanea ed endovenosa ripetuta su ratti e cani in dosi di ≥40 volte a quelle massime raccomandate per l'uomo (MRHD) basata su mg/m², sono stati principalmente di tipo neurologico come atassia, debolezza muscolare, mancanza di coordinazione, ipotonia, flessione degli arti anteriori e anomalie propiocettive. Nei cani questi effetti sono stati accompagnati da lesioni al sistema nervoso (perdita di mielina e assoni nei funicoli dorsali e nelle radici dorsali nonché lesioni degenerative nel funicolo dorsale, nella fibra del nervo trigemino e nei tratti spinali dei nervi trigemini).

La doxilamina ha provocato danni epatici nei roditori in dosi ≥10 volte a quelle raccomandate per l'uomo.

Non sono stati condotti studi di genotossicità o cancerogenicità con la piridossina o con la combinazione di piridossina e doxilamina.

Gli studi di genotossicità con la doxilamina non indicano un rischio genotossico per l'uomo.

Negli studi di cancerogenicità la doxilamina ha causato tumori epatici nei topi e nei ratti, e tumori alla tiroide nei topi. L'induzione dell'enzima CYP450 e la glucuronizzazione della tiroxina, con la conseguente riduzione dei livelli di tiroxina nel siero e l'aumento degli ormoni che stimolano la tiroide, sono i meccanismi più probabili soggiacenti l'induzione di questi tumori negli animali. Tali meccanismi non sono considerati rilevanti per l'uomo.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali con la piridossina. La piridossina non mostra segni di tossicità riproduttiva negli studi sullo sviluppo embriofetale nei ratti con dosi orali fino a 200 volte superiori a quelle raccomandate per l'uomo (MRHD).

La doxilamina non ha mostrato effetti sulla fertilità dei ratti maschi e femmine in dosi 24 volte superiori a quelle raccomandate per l'uomo (MRHD). Studi nei topi mostrano che la doxilamina attraversa la barriera placentare e la presenza del medicamento è stata rilevata negli embrioni in concentrazioni superiori ai livelli del plasma di femmine gravide. La doxilamina somministrata separatamente o in combinazione con la piridossina a ratti, conigli e scimmie durante il periodo dell'organogenesi ha causato effetti avversi sui feti (ridotta salute prenatale, alterazioni del peso del feto e malformazioni scheletriche). Segni di teratogenicità sono stati osservati in dosi da 9 a 120 volte superiori a quelle raccomandate per l'uomo (MRHD), a indicare la scarsa rilevanza in termini di uso clinico.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

67670 (Swissmedic)

EFFIK SA, 1260 Nyon.

Novembre 2020