FENTALIS patch mat 50 mcg/h

Principi attivi

Fentanylum.

Sostanze ausiliarie

Acrylates et vinylis acetatis polymerisatum, poly(ethylenis terephthalas) folium, poly(ethylenis terephthalas) folium siliconisatum, inchiostro di impressione.

1 cerotto transdermico contiene:

Fentalis 12* µg/h: 2,1 mg di fentanil per cerotto con superficie di riassorbimento da 5,25 cm².

Fentalis 25 µg/h: 4,2 mg di fentanil per cerotto con superficie di riassorbimento da 10,5 cm².

Fentalis 37,5 µg/h: 6,3 mg di fentanil per cerotto con superficie di riassorbimento da 15,75 cm².

Fentalis 50 µg/h: 8,4 mg di fentanil per cerotto con superficie di riassorbimento da 21 cm².

Fentalis 75 µg/h: 12,6 mg di fentanil per cerotto con superficie di riassorbimento da 31,5 cm².

Fentalis 100 µg/h: 16,8 mg di fentanil per cerotto con superficie di riassorbimento da 42 cm².

*il tasso di rilascio è di 12,5 µg/h.

Adulti

Fentalis è indicato per il trattamento del dolore cronico grave in soggetti già sottoposti ad assunzione continua e a lungo termine di oppioidi.

Bambini

Trattamento a lungo termine del dolore cronico grave in bambini a partire dai 2 anni di età già in trattamento con oppioidi.

Posologia

La dose di Fentalis deve essere adeguata in base al singolo paziente e monitorata a intervalli regolari durante il trattamento. Deve essere impiegata la dose minima efficace. I cerotti sono progettati per rilasciare circa 12,5, 25, 37,5, 50, 75 e 100 microgrammi di fentanil all'ora nella circolazione sistemica, corrispondenti rispettivamente a circa 0,3, 0,6, 0,9, 1,2, 1,8 e 2,4 mg al giorno.

Obiettivi terapeutici e interruzione del trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Fentalis, in conformità con le linee guida per la terapia del dolore, concordare con il paziente una strategia terapeutica, inclusi la durata e gli obiettivi del trattamento. Durante il trattamento, il medico e il paziente devono consultarsi periodicamente per valutare la necessità di continuare il trattamento, prendere in considerazione l'interruzione del medicamento e, se necessario, aggiustare il dosaggio. Se un paziente non necessita più del trattamento con Fentalis, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire crisi di astinenza (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). In caso di controllo insufficiente del dolore, considerare la possibilità di assuefazione (tolleranza) e progressione della malattia di base (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Scelta del dosaggio iniziale

Per determinare la dose di Fentalis, occorre considerare il tipo di analgesico oppioide utilizzato fino a quel momento. L'utilizzo di Fentalis è raccomandato nei pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppioidi. Altri fattori da considerare sono le condizioni di salute generale del paziente, inclusi il peso, l'età e il grado di debilitazione fisica nonché il loro grado di tolleranza agli oppioidi.

Adulti

Pazienti con tolleranza agli oppioidi

Per convertire i pazienti con tolleranza agli oppioidi dal trattamento con oppioidi per via orale o parenterale al trattamento con Fentalis fare riferimento alla tabella di conversione di potenza equianalgesica. La dose potrà essere successivamente aumentata o diminuita gradualmente, se necessario, con variazioni di 12,5 o 25 microgrammi/h in modo da raggiungere la dose minima appropriata di Fentalis a seconda della risposta del paziente e delle esigenze analgesiche supplementari.

Pazienti naïve agli oppioidi

Generalmente la via di somministrazione transdermica non è raccomandata in pazienti naïve agli oppioidi. Devono essere considerate modi di somministrazione alternativi (orale, parenterale). Per prevenire il sovradosaggio si raccomanda che i pazienti naïve agli oppioidi ricevano basse dosi di analgesici a breve durata di azione (ad es. morfina, idromorfone, ossicodone, tramadolo e codeina), le quali verranno titolate fino a raggiungere una dose equianalgesica corrispondente a Fentalis con un tasso di rilascio pari a 12,5 microgrammi/h o 25 microgrammi/h. A questo punto i pazienti possono passare a Fentalis.

Se l'avvio iniziale del trattamento con oppioidi orali non viene ritenuto possibile e l'unica opzione appropriata di trattamento per i pazienti naïve agli oppioidi è quella con Fentalis, occorre prendere in considerazione solo la dose iniziale minima (ossia 12,5 microgrammi/h). In questi casi, i pazienti devono essere attentamente monitorati. Nei pazienti naïve agli oppioidi, la possibilità di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita sussiste anche se viene utilizzata la dose più bassa di Fentalis come terapia iniziale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Sovradosaggio»).

Conversione della potenza equianalgesica

Nei pazienti che stanno assumendo analgesici oppioidi, la dose iniziale di Fentalis deve essere calcolata in base alla dose giornaliera dell'oppioide utilizzato in precedenza come segue:

1. Calcolare la dose delle 24 ore (mg/die) dell'oppioide attualmente utilizzato.
2. Convertire questa quantità nella dose equianalgesica di morfina orale delle 24 ore utilizzando i fattori di moltiplicazione nella Tabella 1 per il modo di somministrazione appropriato.
3. Per ricavare la dose di Fentalis corrispondente alla dose equianalgesica di morfina delle 24 ore, utilizzare la Tabella 2 o la Tabella 3 di conversione della dose come segue:
   1. Tabella 2 per pazienti adulti che necessitano di rotazione dell'oppioide o che sono meno stabili clinicamente (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è pari a circa 150:1).
   2. Tabella 3 per pazienti adulti in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è pari a circa 100:1).

Tabella 1

Tabella di conversione – Fattori di moltiplicazione per convertire la dose giornaliera degli oppioidi precedenti alla dose equianalgesica di morfina orale delle 24 ore

(mg/die di oppioide precedente x fattore di moltiplicazione = dose equianalgesica di morfina orale delle 24 ore)

^a La potenza orale/IM per la morfina è basata sull'esperienza clinica in pazienti con dolore cronico.

^b Basato su studi con dose singola in cui una dose IM di ciascun principio attivo elencato è stata confrontata con morfina per stabilirne la potenza relativa. Quando si passa dalla via parenterale alla via orale occorre utilizzare le dosi orali raccomandate.

Tabella 2

Dose iniziale raccomandata di Fentalis in base alla dose giornaliera di morfina orale (per i pazienti che necessitano di rotazione dell'oppioide o che sono meno stabili clinicamente: il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è pari circa a 150:1)¹

¹ Negli studi clinici questi intervalli posologici della dose giornaliera di morfina orale sono stati impiegati come base per la conversione al trattamento con Fentalis.

Tabella 3

Dose iniziale raccomandata di Fentalis in base alla dose giornaliera di morfina orale (per pazienti in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi: il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è pari circa a 100:1)

La valutazione iniziale del massimo effetto analgesico di Fentalis non può essere effettuata prima di 24 ore dall'applicazione del cerotto, in quanto la concentrazione sierica di fentanil aumenta gradualmente nelle 24 ore successive alla prima applicazione del cerotto.

Pertanto, dopo la prima applicazione del cerotto, la terapia analgesica precedente deve essere eliminata gradualmente fino a quando viene raggiunta l'efficacia analgesica di Fentalis.

Titolazione della dose e terapia di mantenimento

Il cerotto di Fentalis deve essere sostituito ogni 72 ore.

La dose deve essere titolata individualmente sulla base del fabbisogno medio giornaliero di analgesici supplementari, fino a raggiungere un equilibrio tra efficacia analgesica e tollerabilità. Di norma, l'adeguamento della dose deve essere eseguito con incrementi di titolazione da 12,5 o 25 microgrammi/h, sebbene si debba tenere conto delle esigenze analgesiche supplementari (morfina orale 45/90 mg/die ≈ Fentalis 12/25 microgrammi/ora) e dell'entità del dolore del paziente. In seguito a un incremento della dose, il paziente può impiegare fino a 6 giorni per raggiungere l'effetto analgesico completo. Pertanto, dopo un incremento della dose, i pazienti devono indossare il cerotto della dose più alta per due applicazioni di 72 ore prima di effettuare qualsiasi altro incremento della dose.

Per dosi superiori a 150 microgrammi/ora è possibile utilizzare più di un cerotto di Fentalis alla volta. I pazienti potrebbero avere periodicamente necessità di dosi integrative di un analgesico a breve durata d'azione per trattare il dolore episodico intenso. Se la dose di Fentalis supera i 300 microgrammi/ora, per alcuni pazienti potrebbe essere necessario ricorrere a metodi aggiuntivi o alternativi di somministrazione dell'oppioide.

In assenza di un adeguato controllo del dolore, occorre considerare la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia di base (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se durante la prima applicazione l'effetto analgesico è insufficiente, è possibile sostituire il cerotto di Fentalis dopo 48 ore con un cerotto della stessa dose oppure aumentarne il dosaggio dopo 72 ore.

Se il cerotto deve essere sostituito (ad es. se si stacca) prima di 72 ore, occorre applicare un cerotto della stessa dose in una zona cutanea differente. Ciò può provocare un aumento delle concentrazioni sieriche (vedere «Farmacocinetica») e il paziente deve essere attentamente monitorato.

Interruzione della terapia con Fentalis

Se fosse necessario interrompere la terapia con Fentalis, la terapia sostitutiva con altri oppioidi dovrà essere somministrata gradualmente, iniziando con una dose bassa da aumentare progressivamente poiché la concentrazione di fentanil diminuisce gradualmente dopo la rimozione di Fentalis. Potrebbero essere necessarie almeno 20 ore affinché le concentrazioni sieriche di fentanil diminuiscano del 50%. In linea generale, la terapia antidolorifica a base di oppioidi deve essere interrotta gradualmente per evitare l'insorgenza di sintomi da astinenza (vedere «Effetti collaterali). È stato segnalato che la rapida sospensione degli analgesici oppioidi ha provocato gravi sintomi di astinenza e dolore incontrollato nei pazienti fisicamente dipendenti dagli oppioidi. La riduzione della dose deve essere basata sulla dose individuale, sulla durata del trattamento e sulla risposta del paziente in termini di dolore e sintomi di astinenza. I pazienti in trattamento a lungo termine possono richiedere una riduzione più graduale. Un regime di riduzione più rapida può essere preso in considerazione per i pazienti in trattamento da poco tempo.

Alcuni pazienti possono manifestare sintomi da astinenza da oppioidi in seguito alla conversione o all'adeguamento della dose.

Le Tabelle 1, 2 e 3 devono essere utilizzate solo per la conversione da altri oppioidi a Fentalis e non da fentanil a un'altra terapia per evitare di sovrastimare la nuova dose analgesica e di causare un possibile sovradosaggio.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani

I pazienti anziani devono essere attentamente osservati e la dose deve essere adeguata individualmente in base alle condizioni del paziente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Nei pazienti anziani naïve agli oppioidi, il trattamento deve essere preso in considerazione solo se i benefici superano i rischi. In questi casi, per il trattamento iniziale occorre considerare solo la dose di 12,5 microgrammi/h di fentanil transdermico.

Disturbi della funzionalità renale ed epatica

I pazienti affetti da disturbi della funzionalità renale ed epatica devono essere attentamente osservati e la dose deve essere adeguata individualmente in base alle condizioni del paziente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Nei pazienti naïve agli oppioidi affetti da disturbi della funzionalità renale ed epatica, il trattamento deve essere preso in considerazione solo se i benefici superano i rischi. In questi casi, per il trattamento iniziale occorre considerare solo la dose di 12,5 microgrammi/h di fentanil transdermico.

Bambini e adolescenti

Adolescenti a partire dai 16 anni

Seguire la posologia raccomandata per gli adulti.

Bambini a partire dai 2 anni e adolescenti fino ai 16 anni

Fentalis deve essere prescritto solo ai pazienti pediatrici tolleranti agli oppioidi di età compresa tra 2 e 16 anni già precedentemente trattati con almeno 30 mg di equivalenti di morfina orale al giorno. Per la conversione di pazienti pediatrici da oppioidi orali o parenterali a Fentalis, fare riferimento alla conversione della potenza equianalgesica (Tabella 1) e alla dose raccomandata di Fentalis in base alla dose giornaliera di morfina orale (Tabella 4).

Tabella 4

Dose raccomandata di Fentalis in pazienti pediatrici¹ in base alla dose giornaliera di morfina orale²

¹ La conversione a fentanil a dosi superiori a 25 microgrammi/h è la stessa per i pazienti adulti e quelli pediatrici (vedere Tabella 2).

² Negli studi clinici, questi intervalli posologici della dose giornaliera di morfina orale sono stati impiegati come base per la conversione al trattamento con Fentalis.

In due studi pediatrici, il dosaggio necessario di principio attivo del cerotto transdermico è stato calcolato conservativamente: una dose giornaliera compresa tra 30 mg e 44 mg di morfina orale o la dose equivalente di oppioidi è stata sostituita da un cerotto di fentanil da 12,5 microgrammi/h. Occorre tenere conto che questa raccomandazione di conversione per i bambini si applica solo in caso di passaggio dalla morfina somministrata per via orale (o suo equivalente) a fentanil cerotti. Quando si passa da Fentalis ad altri oppioidi, questa raccomandazione di conversione può portare a sovradosaggi e pertanto non deve essere adottata.

L'effetto analgesico della prima dose di Fentalis cerotto non è ottimale nelle prime 24 ore. Pertanto, durante le prime 12 ore dopo il passaggio a Fentalis, il paziente dovrà ricevere la dose abituale degli analgesici precedentemente assunti. Nelle successive 12 ore, la dose di questi analgesici deve essere adeguata in base alle esigenze cliniche.

Si raccomanda di monitorare il paziente per rilevare eventuali eventi indesiderati, inclusa la possibile insorgenza di ipoventilazione, per almeno 48 ore dopo l'inizio della terapia con Fentalis o dopo ciascuna titolazione della dose (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Fentalis non deve essere somministrato nei bambini al di sotto dei 2 anni in quanto la sicurezza e l'efficacia del medicamento non sono state stabilite.

Titolazione della dose e terapia di mantenimento nei bambini

Il cerotto deve essere sostituito ogni 72 ore. La dose deve essere titolata individualmente fino a raggiungere un equilibrio tra efficacia analgesica e tollerabilità. La dose non deve essere incrementata prima di 72 ore. Se l'effetto analgesico di Fentalis è insufficiente, si deve somministrare una dose integrativa di morfina o di un altro oppioide a breve durata d'azione. A seconda della necessità di analgesici supplementari e dell'entità del dolore nel bambino, è possibile prendere in considerazione un incremento della dose. Gli adeguamenti della dose devono avvenire con incrementi da 12,5 microgrammi/h.

Modo di somministrazione

Fentalis è un cerotto per uso transdermico.

Fentalis deve essere applicato su una zona cutanea piatta, non irritata e non irradiata del tronco o della parte superiore del braccio.

Nei bambini più piccoli, è preferibile applicare il cerotto nella parte superiore del dorso al fine di ridurre la possibilità che rimuovano il cerotto.

La sede di applicazione deve essere già stata depilata (un'area glabra è preferibile) prima dell'applicazione (ma non utilizzare il rasoio). Se la sede di applicazione di Fentalis necessita di una pulizia preliminare, occorre utilizzare esclusivamente acqua corrente. Non devono essere utilizzati saponi, oli, lozioni o qualsiasi altro agente che possa irritare la pelle o alterarne le caratteristiche. Prima dell'applicazione del cerotto, la pelle deve essere perfettamente asciutta. I cerotti devono essere ispezionati visivamente prima dell'uso. Cerotti eventualmente tagliati, spezzati o in qualsiasi modo danneggiati non devono essere utilizzati.

I cerotti Fentalis devono essere applicati immediatamente dopo averli estratti dalla confezione sigillata. Per rimuovere il cerotto dalla bustina sigillata, individuare la tacca pre-tagliata lungo il bordo della bustina. Strappare la bustina al livello della tacca procedendo con cautela. Aprire ulteriormente la bustina lungo entrambi i lati in modo da averla aperta come un libro. La pellicola protettiva è suddivisa in due. Piegare il cerotto nel mezzo e staccare ciascuna metà della pellicola protettiva separatamente. Evitare di toccare il lato adesivo del cerotto. Applicare il cerotto sulla pelle esercitando una leggera pressione con il palmo della mano per circa 30 secondi. Accertarsi che i bordi del cerotto siano ben aderenti. Successivamente, lavarsi le mani con acqua corrente.

Fentalis può essere indossato per 72 ore ininterrottamente. Dopo la rimozione, ogni nuovo cerotto dovrà essere applicato su una zona cutanea diversa da quella precedente. Lasciar passare alcuni giorni prima di applicare un nuovo cerotto sulla stessa area della pelle.

• Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie note riportate nella sezione «Composizione».
• Dolore acuto o post-operatorio, poiché la titolazione della dose non è possibile in caso di impiego a breve termine e poiché potrebbe inoltre comportare ipoventilazione grave o potenzialmente fatale.
• Depressione respiratoria grave.

I pazienti che hanno manifestato effetti collaterali gravi devono essere monitorati per almeno 24 ore dopo la rimozione di Fentalis o anche più a lungo se la sintomatologia clinica lo richiede, poiché la concentrazione sierica di fentanil diminuisce gradualmente e fino a circa il 50% entro 20–27 ore.

I pazienti e i loro caregiver devono essere informati che Fentalis contiene un principio attivo in concentrazioni che possono rivelarsi fatali, specialmente nei bambini. Pertanto, tutti i cerotti devono essere tenuti fuori dalla portata dei bambini prima e dopo l'uso.

A causa dei rischi, compreso il decesso, associati all'ingestione accidentale, all'uso improprio e all'abuso, i pazienti e i loro assistenti devono essere avvisati di conservare Fentalis in un luogo sicuro e non accessibile ad altri.

Pazienti naïve agli oppioidi e pazienti non tolleranti agli oppioidi

Durante l'uso di Fentalis come terapia iniziale a base di oppioidi in pazienti naïve agli oppioidi, specialmente in pazienti con dolore non oncologico, sono stati osservati casi molto rari di depressione respiratoria significativa e/o morte. In linea generale, se Fentalis viene somministrato alla dose più bassa come terapia iniziale in pazienti naïve agli oppioidi, esiste inoltre la possibilità di sviluppare ipoventilazione grave o pericolosa per la vita, specialmente nei pazienti anziani o nei pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica. La tendenza a sviluppare tolleranza varia notevolmente da soggetto a soggetto. La somministrazione di Fentalis è raccomandata nei pazienti con tolleranza e/o compatibilità comprovate agli oppioidi (vedere «Posologia/impiego»).

Depressione respiratoria

Come con tutti gli oppioidi, all'uso di Fentalis sussiste un rischio di depressione respiratoria clinicamente rilevante. La depressione respiratoria, se non riconosciuta e trattata immediatamente, può portare all'arresto respiratorio e alla morte. Il trattamento della depressione respiratoria prevede, a seconda delle condizioni cliniche del paziente, una rigorosa sorveglianza, misure di supporto e la somministrazione di antagonisti degli oppioidi. La depressione respiratoria grave, pericolosa per la vita o fatale, può manifestarsi in qualsiasi momento della terapia, ma il rischio è maggiore all'inizio della terapia o dopo un aumento della dose.

Disturbi respiratori legati al sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusa l'apnea centrale del sonno (CSA) e l'ipossiemia correlata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di apnea centrale del sonno in modo dose-dipendente. Nei pazienti affetti da apnea centrale del sonno, considerare l'opportunità di una riduzione della dose totale di oppioidi.

Uso concomitante con medicamenti depressivi del SNC

L'uso concomitante di oppioidi con benzodiazepine o altri medicamenti depressivi del SNC può causare sedazione profonda, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la somministrazione concomitante di oppioidi e benzodiazepine o altri medicamenti depressivi del SNC deve essere effettuata solo in pazienti per i quali non è possibile prendere in considerazione alcuna opzione terapeutica alternativa. Se si decide di prescrivere Fentalis in concomitanza con benzodiazepine o altri medicamenti depressivi del SNC, scegliere il dosaggio efficace più basso e la durata minima di uso concomitante. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Malattia polmonare cronica

Fentalis può causare effetti collaterali più gravi nei pazienti affetti da malattie polmonari croniche ostruttive o di altro tipo. In tali pazienti, gli oppioidi possono ridurre il drive respiratorio e aumentare la resistenza delle vie aeree.

Effetti del trattamento a lungo termine e tolleranza

In tutti i pazienti, con l'uso/somministrazione ripetuta di oppioidi si possono sviluppare tolleranza all'effetto analgesico, iperalgesia e dipendenza fisica e psicologica, mentre si sviluppa una tolleranza incompleta per alcuni effetti collaterali come la stipsi indotta da oppioidi. In particolare, è stato segnalato che i pazienti con dolore cronico non oncologico possono non sperimentare un miglioramento significativo a lungo termine dell'intensità del dolore con il trattamento continuo con oppioidi. Si raccomanda di rivalutare periodicamente l'appropriatezza dell'uso continuato di Fentalis al momento del rinnovo della prescrizione nei pazienti. Se si decide che non c'è alcun beneficio nel continuare, si deve procedere a una graduale riduzione della dose per contrastare i sintomi dell'astinenza.

Fentalis non deve essere interrotto bruscamente in un paziente fisicamente dipendente dagli oppioidi. La sindrome da astinenza da medicamento può verificarsi con la brusca interruzione della terapia o la riduzione della dose.

È stato segnalato che la rapida sospensione di Fentalis ha provocato gravi sintomi di astinenza e dolore incontrollato nei pazienti fisicamente dipendenti dagli oppioidi (cfr. «Posologia e modo di somministrazione» ed «Effetti collaterali»). Se il paziente non necessita più della terapia, è consigliabile ridurre gradualmente la dose per minimizzare i sintomi di astinenza. La riduzione di una dose elevata può richiedere settimane o mesi.

La sindrome da astinenza da oppioidi è caratterizzata da alcuni o tutti i seguenti sintomi:

irrequietezza, lacrimazione, rinorrea, sbadigli, sudorazione, brividi, mialgia, midriasi e palpitazioni. Possono manifestarsi anche altri sintomi, tra cui irritabilità, agitazione, ansia, ipercinesia, tremore, debolezza, insonnia, anoressia, crampi addominali, nausea, vomito, diarrea, aumento della pressione sanguigna, aumento della frequenza respiratoria o cardiaca.

Dipendenza da medicamenti e potenziale di abuso

In seguito all'uso ripetuto di oppioidi possono svilupparsi tolleranza, dipendenza fisica e/o dipendenza psicologica. In seguito all'uso di oppioidi può verificarsi dipendenza iatrogena. Fentalis può essere abusato in modo simile ad altri oppioidi e tutti i pazienti trattati con oppioidi devono essere monitorati per rilevare segni di abuso e dipendenza. I pazienti a maggior rischio di abuso di oppioidi possono comunque essere trattati adeguatamente con oppioidi, ma richiederanno un monitoraggio aggiuntivo per rilevare segni di uso improprio, abuso o dipendenza. L'uso ripetuto di Fentalis può causare un disturbo da uso di oppioidi. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di Fentalis può causare posologia eccessiva e/o morte. Il rischio di sviluppare un disturbo da uso di oppioidi aumenta nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (incluso disturbo da uso di alcol), nei fumatori o nei pazienti affetti da altre patologie psichiatriche (p.es. depressione maggiore, disturbi d'ansia e disturbi di personalità). I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni di un comportamento compulsivo di ricerca della sostanza, il cosiddetto «drug-seeking behavior» (p.es. richiesta anticipata di rinnovo della prescrizione). Ciò include anche la verifica di oppioidi e medicamenti psicoattivi (come le benzodiazepine) assunti in concomitanza. Nei pazienti con segni e sintomi di disturbo da uso di oppioidi considerare l'opportunità di consultare uno specialista in dipendenze.

Condizioni particolari del sistema nervoso centrale, incluso l'aumento della pressione intracranica

Fentalis deve essere usato con cautela nei pazienti particolarmente sensibili agli effetti intracranici della ritenzione di CO2, come quelli con segni di aumento della pressione intracranica, alterazione dello stato di coscienza o coma. Fentalis deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da tumori cerebrali.

Patologie cardiache

Fentanil può causare bradicardia e pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da bradiaritmie.

Ipotensione

Gli oppioidi possono causare ipotensione, specialmente nei pazienti con ipovolemia acuta. L'ipotensione e/o l'ipovolemia sintomatiche sottostanti devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con cerotti di fentanil.

Disturbi della funzionalità epatica

Poiché fentanil viene trasformato in metaboliti inattivi nel fegato, i disturbi della funzionalità epatica possono ritardarne l'eliminazione. I pazienti con disturbi della funzionalità epatica che ricevono Fentalis devono essere tenuti sotto stretto controllo per individuare eventuali segni di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta secondo necessità (vedere «Farmacocinetica»).

Disfunzioni renali

Sebbene non ci si aspetti che i disturbi della funzionalità renale influenzino l'eliminazione di fentanil in misura clinicamente rilevante, si raccomanda cautela poiché la farmacocinetica di fentanil non è stata valutata in questa popolazione di pazienti (vedere «Farmacocinetica»). I pazienti con disturbi della funzionalità renale che ricevono Fentalis devono essere tenuti sotto stretto controllo per individuare eventuali segni di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta secondo necessità. Ulteriori limitazioni vanno applicate ai pazienti naïve agli oppioidi affetti da disturbi della funzionalità renale (vedere «Posologia/impiego»).

Piressia/esposizione a sorgenti esterne di calore

Le concentrazioni di fentanil possono aumentare se aumenta la temperatura cutanea (vedere «Farmacocinetica»). Pertanto, i pazienti con piressia devono essere monitorati per individuare eventuali effetti indesiderati da oppioidi e la dose di Fentalis deve essere adeguata secondo necessità. È possibile che si verifichi un aumento temperatura-dipendente del rilascio di fentanil dal sistema che può portare a sovradosaggio e morte.

Occorre informare tutti i pazienti della necessità di evitare l'esposizione del sito di applicazione di Fentalis a sorgenti di calore esterne dirette. Tali sorgenti comprendono termofori, termocoperte, letti ad acqua riscaldati, lampade termiche o abbronzanti, esposizioni intensive al sole, borse di acqua calda, lunghi bagni in acqua calda, saune e idromassaggi termali caldi.

Sindrome serotoninergica

Si raccomanda cautela quando Fentalis viene somministrato in concomitanza con medicamenti che influenzano i sistemi di neurotrasmissione serotoninergica.

Lo sviluppo di una sindrome serotoninergica potenzialmente pericolosa per la vita può verificarsi con l'uso concomitante di medicamenti serotoninergici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) e alcuni medicamenti che alterano il metabolismo della serotonina (compresi gli inibitori delle monoamino ossidasi [IMAO]). Tale sindrome può verificarsi alle dosi raccomandate.

La sindrome serotoninergica può includere alterazioni dello stato di coscienza (ad es. Agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (ad es. Tachicardia, pressione arteriosa instabile, ipertermia), alterazioni neuromuscolari (ad es. Iperriflessia, alterazione della coordinazione, rigidità) e/o sintomi gastrointestinali (ad es. Nausea, vomito, diarrea).

Se si sospetta una sindrome serotoninergica, il trattamento con Fentalis deve essere interrotto.

Interazioni con altri medicamenti

Inibitori del CYP3A4

L'uso concomitante di Fentalis e di inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può comportare un aumento della concentrazione plasmatica di fentanil, che potrebbe aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici che quelli collaterali e causare depressione respiratoria grave. Pertanto, l'uso concomitante di Fentalis e inibitori del CYP3A4 non è raccomandato a meno che i benefici superino l'aumento del rischio di effetti collaterali. In linea generale, il paziente deve attendere 2 giorni dopo l'interruzione del trattamento con un inibitore del CYP3A4 prima di applicare il primo cerotto Fentalis. La durata dell'inibizione, tuttavia, è variabile e per alcuni inibitori del CYP3A4 con lunga emivita di eliminazione, come amiodarone, o per gli inibitori tempo-dipendenti come eritromicina, idelalisib, nicardipina e ritonavir, può essere necessario un periodo più lungo. Pertanto, prima di applicare il primo cerotto di fentanil, occorre consultare l'informazione sul prodotto dell'inibitore del CYP3A4 in relazione all'emivita del principio attivo e alla durata dell'effetto inibitorio. Un paziente in trattamento con Fentalis deve attendere almeno 1 settimana dopo la rimozione dell'ultimo cerotto prima di iniziare un trattamento con un inibitore del CYP3A4. Se l'uso concomitante di Fentalis con un inibitore del CYP3A4 non può essere evitato, occorre un attento monitoraggio dei segni e sintomi di aumento o prolungamento sia degli effetti terapeutici che di quelli collaterali di fentanil (in particolare la depressione respiratoria); inoltre, la dose di Fentalis deve essere ridotta o il trattamento sospeso secondo necessità (vedere «Interazioni»).

Esposizione accidentale

I pazienti e le persone che li assistono devono essere informati che Fentalis contiene una quantità di principio attivo che può risultare fatale, in particolare per i bambini. I pazienti e le persone che li assistono devono essere avvisati di tenere tutte le unità fuori dalla portata dei bambini e di smaltire le unità aperte o non utilizzate in modo appropriato.

Esposizione accidentale per trasferimento del cerotto

Il trasferimento accidentale di un cerotto di fentanil alla cute di un altro soggetto (in particolare nei bambini), mentre si condivide lo stesso letto o in caso di stretto contatto fisico con un utilizzatore, può causare un'overdose da oppioidi per il soggetto che non utilizza il cerotto. In caso di trasferimento accidentale, i pazienti devono essere informati della necessità di rimuovere immediatamente il cerotto di fentanil dalla cute del non utilizzatore (vedere «Sovradosaggio»).

Uso in pazienti anziani

I dati provenienti da studi su fentanil somministrato per via endovenosa suggeriscono che i pazienti anziani possono presentare una clearance renale ridotta, un'emivita prolungata e una maggiore sensibilità al principio attivo rispetto ai pazienti più giovani. I pazienti anziani in trattamento con Fentalis devono quindi essere tenuti sotto stretta osservazione per individuare eventuali segni di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta secondo necessità (vedere «Farmacocinetica»).

Tratto gastrointestinale

Gli oppioidi aumentano il tono e diminuiscono le contrazioni propulsive della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale. Il risultante prolungamento del tempo di transito gastrointestinale può essere responsabile dell'effetto costipante di fentanil. I pazienti devono adottare misure per prevenire la stitichezza e occorre considerare l'uso profilattico di lassativi. Nei pazienti con stitichezza cronica occorre prestare ulteriore cautela. In caso di ileo paralitico accertato o sospetto, il trattamento con Fentalis deve essere interrotto.

Pazienti con miastenia grave

Possono verificarsi reazioni (mio)cloniche non epilettiche. Durante il trattamento di pazienti affetti da miastenia grave occorre prestare cautela.

Uso concomitante di agonisti/antagonisti oppioidi misti

L'uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato (vedere anche «Interazioni»).

Bambini e adolescenti

Fentalis non deve essere somministrato a pazienti pediatrici naïve agli oppioidi (vedere «Posologia/impiego»). Esiste il potenziale rischio di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita, indipendentemente dalla dose somministrata di Fentalis cerotto.

Fentanil non è stato studiato nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Fentanil deve essere somministrato solo a bambini tolleranti agli oppioidi a partire dai 2 anni di età (vedere «Posologia/impiego»).

Al fine di prevenire l'ingestione accidentale del cerotto da parte dei bambini, è bene scegliere con cura il sito di applicazione di Fentalis (vedere «Posologia/impiego» e «Altre indicazioni») e monitorare attentamente l'adesione del cerotto.

Sindrome di astinenza neonatale da oppioidi

L'uso prolungato di Fentalis in gravidanza può causare una sindrome di astinenza neonatale da oppioidi, che se non riconosciuta e trattata tempestivamente, può essere pericolosa per la vita. La terapia deve seguire i protocolli sviluppati da esperti in neonatologia. Se è richiesto l'uso di oppioidi per un periodo prolungato in una donna incinta, informare la paziente del rischio di sindrome d'astinenza neonatale da oppiacei ed assicurarsi che, se necessario, sia disponibile un trattamento appropriato.

Iperalgesia

L'iperalgesia indotta da oppioidi (OIH) si verifica quando un analgesico oppioide provoca un effetto paradosso per cui si ha un aumento del dolore o della sensibilità al dolore. Questa condizione è diversa dalla tolleranza, in cui sono necessarie dosi più elevate di oppioidi per mantenere un determinato effetto. I sintomi dell'OIH includono, tra l'altro, un aumento del dolore quando la dose di oppioidi viene aumentata, una diminuzione del dolore quando la dose di oppioidi viene diminuita o dolore suscitato da stimoli che in genere non provocano sensazioni dolorose (allodinia). Se si sospetta l'OIH in un paziente, considerare l'opportunità di una riduzione della dose o la rotazione degli oppioidi.

Effetti endocrini

Oppioidi come il fentanil possono influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-adrenocorticale o l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadale, specialmente con un uso prolungato. I possibili cambiamenti includono un aumento dei livelli di prolattina e una diminuzione dei livelli di cortisolo e testosterone. Questi cambiamenti ormonali possono causare segni e sintomi clinici. Se si sospettano effetti endocrini come iperprolattinemia o insufficienza surrenale, si raccomandano esami del sangue appropriati e si dovrebbe considerare l'interruzione del trattamento con Fentalis.

Insufficienza surrenalica

Gli oppioidi possono causare un'insufficienza surrenalica reversibile che richiede il monitoraggio e una terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi dell'insufficienza surrenalica possono includere, tra gli altri: nausea, vomito, inappetenza, stanchezza, debolezza, vertigini o pressione bassa.

Diminuzione degli ormoni sessuali e aumento della prolattina

L'uso a lungo termine di oppioidi può essere associato a una diminuzione dei livelli di ormoni sessuali e a un aumento dei livelli di prolattina. I sintomi includono diminuzione della libido, impotenza o amenorrea.

Spasmo dello sfintere di Oddi/pancreatite

Gli oppioidi possono causare disfunzioni e spasmi dello sfintere di Oddi, a seguito dei quali aumenta la pressione intrabiliare nonché il rischio di sintomi delle vie biliari e pancreatite.

Abuso per fini di doping

L'uso di Fentalis può portare a risultati positivi nei test antidoping. L'uso improprio di Fentalis come agente dopante può mettere in pericolo la salute.

Interazioni farmacodinamiche

Medicamenti depressivi del SNC

L'uso concomitante di altri medicamenti depressivi del SNC, inclusi altri oppioidi, sedativi quali benzodiazepine o ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, miorilassanti, antistaminici sedativi, gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin), e alcolici può causare effetti depressivi additivi che portano a depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda o coma, che talvolta possono essere fatali (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO)

L'uso di Fentalis in pazienti che assumono in concomitanza IMAO non è raccomandato. Sono state segnalate interazioni gravi e imprevedibili con gli IMAO, incluso il potenziamento degli effetti degli oppioidi o di quelli serotoninergici. Pertanto, Fentalis non deve essere utilizzato nei 14 giorni successivi all'interruzione del trattamento con IMAO.

Medicamenti serotoninergici

Una sindrome serotoninergica può svilupparsi in caso di uso concomitante di oppioidi con inibitori delle monoamino-ossidasi (MAO-inibitori) e medicamenti serotoninergici quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) e antidepressivi triciclici (TCA). I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato di coscienza, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Uso concomitante di agonisti/antagonisti oppioidi misti

L'uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato. Questi medicamenti hanno elevata affinità per i recettori oppioidi oltre a un'attività intrinseca relativamente bassa. Di conseguenza, antagonizzano in parte l'effetto analgesico di fentanil e possono indurre sintomi da astinenza in pazienti dipendenti dagli oppioidi (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni farmacocinetiche

Inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

Fentanil, sostanza a elevata clearance, viene metabolizzato in modo rapido ed estensivo, principalmente dal citocromo CYP3A4.

L'uso concomitante di Fentalis e di inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può comportare un aumento della concentrazione plasmatica di fentanil, che potrebbe aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici che quelli indesiderati e causare depressione respiratoria grave. Si prevede che l'entità dell'interazione con gli inibitori potenti del CYP3A4 sia maggiore di quella con gli inibitori deboli o moderati del CYP3A4. Sono stati riportati casi di depressione respiratoria grave in seguito a somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 e fentanil transdermico, incluso un caso con esito fatale dopo uso concomitante di un inibitore moderato del CYP3A4. L'uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e Fentalis non è raccomandato, a meno che il paziente non venga attentamente monitorato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Esempi di principi attivi che possono aumentare le concentrazioni di fentanil sono: amiodarone, cimetidina, claritromicina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, ritonavir, verapamil e voriconazolo (l'elenco non è completo). Dopo la somministrazione concomitante di inibitori deboli, moderati o potenti del CYP3A4 con fentanil per via endovenosa a breve durata d'azione, la diminuzione della clearance di fentanil è stata generalmente ≤25%; tuttavia, con ritonavir (inibitore potente del CYP3A4), la clearance di fentanil è diminuita del 67%. L'entità dell'interazione degli inibitori del CYP3A4 con fentanil transdermico a lunga durata d'azione non è nota, ma potrebbe essere maggiore rispetto alla somministrazione endovenosa a breve termine.

Induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

L'uso concomitante con induttori del CYP3A4 può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di fentanil nonché una diminuzione dell'effetto terapeutico. In caso di uso concomitante di Fentalis con induttori del CYP3A4 occorre prestare cautela. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di Fentalis o passare a un altro analgesico. Se si prevede di interrompere l'assunzione di un induttore del CYP3A4 concomitante, è necessario diminuire la dose di fentanil e monitorare attentamente il paziente.

L'effetto dell'induttore diminuisce gradualmente e può comportare un aumento della concentrazione plasmatica di fentanil, che potrebbe aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici che quelli indesiderati e causare depressione respiratoria grave. L'attento monitoraggio deve essere proseguito fino al raggiungimento di effetti stabili del medicamento. Esempi di principi attivi che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di fentanil sono: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e rifampicina (l'elenco non è completo).

Bambini e adolescenti

Gli studi d'interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di fentanil nelle donne in gravidanza. Studi sperimentali su animali hanno dimostrato una certa tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto, sebbene fentanil, quando somministrato per via endovenosa come anestetico, attraversi la barriera placentare durante la gravidanza. Sono stati riportati casi di sindrome da sospensione in neonati nati da madri trattate a lungo termine con fentanil transdermico durante la gravidanza. Fentanil non deve essere utilizzato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

L'uso prolungato di Fentalis in gravidanza può causare una sindrome di astinenza neonatale da oppioidi, che se non riconosciuta e trattata tempestivamente, può essere pericolosa per la vita. La terapia deve seguire i protocolli sviluppati da esperti in neonatologia. Se è richiesto l'uso di oppioidi per un periodo prolungato in una donna incinta, informare la paziente del rischio di sindrome d'astinenza neonatale da oppiacei ed assicurarsi che, se necessario, sia disponibile un trattamento appropriato (cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso di Fentalis durante il parto non è raccomandato in quanto non può essere utilizzato per trattare il dolore acuto o post-operatorio (vedere «Controindicazioni»). Inoltre, poiché fentanil attraversa la placenta, il suo uso durante il parto potrebbe causare depressione respiratoria nel neonato.

Allattamento

Fentanil viene escreto nel latte materno e può causare sedazione/depressione respiratoria nel lattante. Pertanto, l'allattamento al seno dovrà essere interrotto durante il trattamento con Fentalis e per almeno 72 ore dopo la rimozione del cerotto.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di fentanil sulla fertilità. Alcuni studi condotti sui ratti hanno dimostrato sia una riduzione della fertilità sia un aumento della mortalità embrionale a dosi tossiche per la madre (vedere «Dati preclinici»).

Fentalis può compromettere le capacità psichiche e/o fisiche necessarie allo svolgimento di attività potenzialmente pericolose come condurre veicoli e impiegare macchine.

La sicurezza di fentanil è stata valutata in 1565 soggetti adulti e in 289 soggetti pediatrici che hanno preso parte a 11 studi clinici (1 in doppio cieco, controllato con placebo; 7 in aperto, con gruppo di controllo attivo; 3 in aperto, senza gruppo di controllo) per il trattamento del dolore cronico oncologico o non oncologico. I partecipanti allo studio hanno ricevuto almeno una dose di fentanil e hanno fornito dati di sicurezza. Sulla base dei dati di sicurezza aggregati degli studi clinici, gli effetti collaterali segnalati più frequentemente (ossia ≥10% di incidenza) (con un'incidenza in %) sono stati: nausea (35,7%), vomito (23,2%), stitichezza (23,1%), sonnolenza (15,0%), capogiro (13,1%) e cefalea (11,8%).

Gli effetti collaterali riportati negli studi clinici con fentanil, inclusi quelli sopra elencati e l'esperienza successiva all'introduzione sul mercato, sono elencati nella Tabella 5.

Tabella 5

Effetti collaterali in pazienti adulti e pediatrici

*La frequenza riportata (non comune) si basa su analisi di incidenza che includevano solo partecipanti allo studio adulti e pediatrici con dolore non oncologico.

Per quanto riguarda le indicazioni sulla frequenza, gli effetti collaterali sono definiti come segue:

molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1000 a < 1/100), raro (da ≥1/10'000 a < 1/1000), molto raro (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti collaterali sono riportati secondo la classificazione sistemica organica e in ordine decrescente di gravità all'interno di ciascuna categoria di frequenza (vedere Tabella 5).

Bambini e adolescenti

La sicurezza di fentanil è stata valutata in 289 soggetti pediatrici (< 18 anni) che hanno preso parte a 3 studi clinici per il trattamento del dolore cronico oncologico o non oncologico. I partecipanti allo studio hanno ricevuto almeno una dose di fentanil e hanno fornito dati di sicurezza (vedere «Proprietà/effetti»).

Nei bambini e negli adolescenti, il profilo di sicurezza di fentanil era simile a quello osservato negli adulti. Oltre ai rischi previsti derivanti dall'uso di oppioidi per il trattamento del dolore associato a malattie gravi, non sono stati identificati altri rischi nei bambini e negli adolescenti. Se impiegato secondo le indicazioni, fentanil non sembra essere associato a rischi specifici quando somministrato nei bambini a partire dai 2 anni di età.

Sulla base dei dati di sicurezza aggregati derivanti da 3 studi clinici condotti su pazienti pediatrici, gli effetti collaterali segnalati più frequentemente (ossia ≥10% di incidenza) (con un'incidenza in %) sono stati: vomito (33,9%), nausea (23,5%), cefalea (16,3%), stitichezza (13,5%), diarrea (12,8%) e prurito (12,8%).

L'uso ripetuto di fentanil può portare allo sviluppo di tolleranza, dipendenza fisica e dipendenza psicologica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Quando si passa da altri oppioidi a fentanil o si interrompe bruscamente la terapia, alcuni pazienti possono manifestare sindromi da sospensione come ad es. nausea, vomito, diarrea, stati di ansia e tremito (vedere «Posologia/impiego»).

Sono stati inoltre riportati casi molto comuni di sindrome da sospensione in neonati nati da madri trattate a lungo termine con fentanil durante la gravidanza (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica in seguito all'uso concomitante di fentanil con medicamenti altamente serotoninergici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» o «Interazioni»).

Segnalazione degli effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Il sovradosaggio da fentanil si manifesta con un'intensificazione delle sue azioni farmacologiche, il cui effetto più grave è la depressione respiratoria.

In caso di overdose di oppioidi è stata osservata leucoencefalopatia tossica.

Trattamento

Le contromisure immediatamente necessarie in caso di depressione respiratoria comprendono l'immediata rimozione del cerotto Fentalis e la stimolazione verbale o fisica del paziente. Successivamente, può essere somministrato un antagonista oppioide specifico come il naloxone. La depressione respiratoria dopo un sovradosaggio può durare più a lungo dell'azione dell'antagonista. L'intervallo tra le somministrazioni endovenose dell'antagonista deve essere selezionato con cautela, poiché dopo la rimozione del cerotto può verificarsi rinarcotizzazione. Può essere necessaria la somministrazione ripetuta o l'infusione continua di naloxone. L'inversione dell'effetto narcotico può avere come risultato l'insorgenza improvvisa del dolore e il rilascio di catecolamine.

Se la situazione clinica lo giustifica, si deve instaurare e mantenere la pervietà delle vie aeree, possibilmente per via orofaringea o con una cannula endotracheale; se appropriato, si deve procedere alla somministrazione di ossigeno e all'assistenza o al controllo della respirazione. Occorre mantenere una temperatura corporea e un bilancio idrico adeguati.

L'ipotensione grave o persistente può essere causata da ipovolemia. Tale condizione deve essere trattata con una fluidoterapia per via parenterale secondo necessità.

Codice ATC

N02AB03

Meccanismo d'azione

Fentanil è un analgesico oppioide che interagisce prevalentemente con il recettore oppioide µ.

Farmacodinamica

I suoi principali effetti terapeutici sono analgesia e sedazione.

Efficacia clinica

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

La sicurezza di fentanil per il trattamento del dolore cronico è stata valutata in 289 soggetti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni (inclusi) che hanno preso parte a 3 studi clinici in aperto. Ottanta bambini avevano un'età compresa tra 2 e 6 anni (inclusi). 110 dei 289 partecipanti a questi 3 studi hanno iniziato il trattamento con fentanil alla dose di 12 microgrammi/h. Di questi 110 partecipanti agli studi, 23 (20,9%) hanno ricevuto < 30 mg di equivalenti di morfina orale al giorno, 66 (60,0%) da 30 mg a 44 mg di equivalenti di morfina orale al giorno e 12 (10,9%) almeno 45 mg di equivalenti di morfina orale al giorno (dati non disponibili per 9 [8,2%] partecipanti). I restanti 179 soggetti hanno ricevuto una dose iniziale di almeno 25 microgrammi/h, 174 (97,2%) dei quali ricevevano dosi di oppioidi pari ad almeno 45 mg di equivalenti di morfina orale al giorno. Dei restanti 5 partecipanti agli studi con dose iniziale di almeno 25 microgrammi/h e dose precedente di oppioidi < 45 mg di equivalenti di morfina orale al giorno, 1 soggetto (0,6%) ha ricevuto < 30 mg di equivalenti di morfina orale al giorno e 4 soggetti (2,2%) hanno ricevuto da 30 mg a 44 mg di equivalenti di morfina orale al giorno (vedere «Effetti indesiderati»).

Assorbimento

Dopo l'applicazione dei cerotti, fentanil viene rilasciato continuamente per via sistemica per un periodo di 72 ore. In seguito all'applicazione di Fentalis, la cute al di sotto del cerotto assorbe il fentanil, che si deposita negli strati superiori della cute. Successivamente, fentanil entra nella circolazione sistemica. La matrice polimerica di rilascio e la diffusione di fentanil attraverso gli strati epidermici assicurano che la velocità di rilascio sia relativamente costante. Il gradiente di concentrazione esistente tra la matrice e la minore concentrazione cutanea determina il rilascio del principio attivo. La biodisponibilità media di fentanil dopo l'applicazione del cerotto transdermico è pari al 92%.

Dopo la prima applicazione del cerotto, le concentrazioni sieriche del principio attivo aumentano gradualmente, stabilizzandosi generalmente nel periodo compreso tra le 12 e le 24 ore e mantenendosi in seguito relativamente costanti per il resto del periodo di 72 ore. Al termine della seconda applicazione di 72 ore viene raggiunta una concentrazione sierica allo stato di equilibrio dinamico, che viene mantenuta con il successivo utilizzo di cerotti della stessa dimensione. A causa dell'accumulo, i valori di AUC e C_max, con un intervallo di somministrazione allo stato di equilibrio dinamico, sono superiori di circa il 40% rispetto ai valori successivi a un'applicazione singola. Le concentrazioni sieriche allo stato di equilibrio dinamico, raggiunte e mantenute dai pazienti, dipendono dalla variabilità individuale della permeabilità cutanea e della clearance di fentanil dall'organismo. È stata osservata un'ampia variabilità interindividuale delle concentrazioni plasmatiche.

Un modello farmacocinetico indica che le concentrazioni sieriche di fentanil possono aumentare fino al 14% (range compreso tra lo 0 e il 26%) se viene applicato un nuovo cerotto dopo 24 ore invece dell'applicazione raccomandata di 72 ore.

Un incremento della temperatura cutanea può aumentare l'assorbimento di fentanil per via transdermica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). L'incremento della temperatura cutanea ottenuto collocando un termoforo regolato a calore basso sul cerotto di fentanil durante le prime 10 ore di una singola applicazione ha causato un aumento dell'AUC media di fentanil di 2,2 volte nonché un aumento della concentrazione media alla fine dell'applicazione del calore pari al 61%.

Distribuzione

Fentanil si distribuisce rapidamente in vari tessuti e organi, come evidenziato dall'elevato volume di distribuzione (da 3 a 10 l/kg dopo somministrazione endovenosa nei pazienti). Fentanil si accumula nella muscolatura scheletrica e nel tessuto adiposo e viene rilasciato lentamente nel sangue.

In uno studio condotto su pazienti oncologici trattati con fentanil transdermico, il legame alle proteine plasmatiche era mediamente del 95% (range compreso tra il 77 e il 100%). Fentanil attraversa facilmente la barriera ematoencefalica. Inoltre, attraversa la barriera placentare e viene escreto nel latte materno.

Metabolismo

Fentanil, principio attivo a elevata clearance, viene metabolizzato in modo rapido ed estensivo, principalmente dal citocromo CYP3A4, nel fegato. Il metabolita principale, norfentanil, e gli altri metaboliti sono inattivi. La pelle non sembra metabolizzare fentanil rilasciato per via transdermica. Tale aspetto è stato determinato in un test condotto su cheratociti umani e in studi clinici in cui il 92% della dose rilasciata dal cerotto è stato rilevato come fentanil immodificato nella circolazione sistemica.

Eliminazione

In seguito a un'applicazione di 72 ore, l'emivita media è compresa tra 20 e 27 ore. L'assorbimento continuo di fentanil dal deposito cutaneo in seguito alla rimozione del cerotto causa un'emivita di fentanil circa 2 o 3 volte più lunga rispetto a quella osservata in seguito a somministrazione endovenosa.

In seguito alla somministrazione endovenosa, i valori medi della clearance totale di fentanil negli studi erano generalmente compresi tra 34 e 66 l/h.

Entro 72 ore dalla somministrazione endovenosa di fentanil, circa il 75% della dose di fentanil viene escreto nelle urine mentre circa il 9% della dose viene escreto nelle feci. L'escrezione avviene per la maggior parte sotto forma di metaboliti, con meno del 10% sotto forma di principio attivo immodificato.

Linearità/non linearità

Le concentrazioni sieriche di fentanil ottenibili sono proporzionali alla dimensione del cerotto di fentanil. La farmacocinetica di fentanil transdermico non cambia con applicazioni ripetute.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Esiste un'elevata variabilità interindividuale nella farmacocinetica di fentanil, nelle relazioni tra le concentrazioni di fentanil, gli effetti terapeutici e gli effetti collaterali nonché nella tolleranza agli oppioidi. La concentrazione minima efficace di fentanil dipende dall'intensità del dolore e dalla precedente terapia con oppioidi. Sia la concentrazione minima efficace che la concentrazione tossica aumentano con la tolleranza. Pertanto, non può essere stabilito un range di concentrazioni terapeutiche ottimali di fentanil. L'adeguamento della dose individuale di fentanil deve essere basato sulla risposta e sulla tolleranza del paziente. Occorre prendere in considerazione un tempo di latenza di 12–24 ore dopo l'applicazione del primo cerotto e dopo l'aumento della dose, rispettivamente.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con disturbi della funzionalità epatica devono essere tenuti sotto stretto controllo per individuare eventuali segni di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta secondo necessità (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, i dati di soggetti con cirrosi e i dati simulati di soggetti con diversi gradi di compromissione della funzionalità epatica, trattati con fentanil transdermico, suggeriscono che le concentrazioni di fentanil possono essere aumentate e la clearance diminuita. Le simulazioni suggeriscono che l'AUC allo stato di equilibrio dinamico dei pazienti con patologia epatica di grado B secondo Child-Pugh (Child-Pugh Score = 8) è circa 1.36 volte maggiore di quella dei pazienti con funzionalità epatica normale (Grado A; Child-Pugh Score = 5,5 ). Per i pazienti con patologia epatica di grado C (punteggio Child-Pugh = 12,5), i risultati mostrano un accumulo della concentrazione di fentanil a ciascuna applicazione, determinando un'AUC allo stato di equilibrio dinamico maggiore di circa 3,72 volte.

Disfunzioni renali

Si prevede che l'influenza della compromissione della funzionalità renale sulla farmacocinetica di fentanil sia limitata poiché l'escrezione di fentanil immodificato nelle urine è inferiore al 10% e non sono noti metaboliti attivi eliminati per via renale. Tuttavia, data l'assenza di studi sull'influenza della compromissione della funzionalità renale sulla farmacocinetica di fentanil, si raccomanda di prestare cautela (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

I dati provenienti da studi con fentanil somministrato per via endovenosa suggeriscono che i pazienti anziani possono presentare una clearance ridotta, un'emivita prolungata e una maggiore sensibilità al principio attivo rispetto ai pazienti più giovani. In uno studio condotto con fentanil in soggetti anziani sani, i dati di farmacocinetica per fentanil non variavano in modo significativo da quelli di soggetti sani più giovani, sebbene le concentrazioni sieriche di picco tendessero a essere inferiori e i valori medi di emivita fossero aumentati a circa 34 ore. I pazienti anziani devono quindi essere tenuti sotto stretta osservazione per individuare eventuali segni di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta secondo necessità (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Le concentrazioni di fentanil sono state rilevate in oltre 250 bambini di età compresa tra 2 e 17 anni a cui sono stati somministrati cerotti di fentanil con un range di dosaggio compreso tra 12,5 e 300 microgrammi/h. In seguito ad adeguamento in funzione del peso corporeo, la clearance (l/h/kg) sembra essere maggiore di circa l'80% nei bambini di 2–5 anni e del 25% in quelli di 6–10 anni, rispetto ai bambini di 11–16 anni nei quali si prevede una clearance simile agli adulti. Questi risultati sono stati presi in considerazione per determinare le raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

I dati preclinici degli studi convenzionali per somministrazione ripetuta non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Sono stati condotti studi standard di tossicità sulla riproduzione e sullo sviluppo somministrando fentanil per via parenterale. In uno studio condotto sui ratti, fentanil non ha avuto effetti sulla fertilità maschile. Alcuni studi condotti su esemplari femminili di ratto hanno dimostrato sia una riduzione della fertilità sia un aumento della mortalità embrionale.

Gli effetti a livello embrionale erano dovuti alla tossicità materna e non a un effetto diretto del principio attivo sull'embrione in via di sviluppo. Non è stata riscontrata evidenza di effetti teratogeni in due specie (ratti e conigli). In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale, il tasso di sopravvivenza della prole era significativamente ridotto a dosi che riducevano leggermente il peso delle madri. Questo effetto potrebbe essere dovuto a modificazioni delle cure materne o a un effetto diretto di fentanil sui cuccioli. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo somatico e sul comportamento della prole.

I test di mutagenicità con batteri e roditori hanno dato esito negativo. Analogamente ad altri analgesici oppioidi, fentanil induce effetti mutageni in colture di cellule di mammifero in vitro. Un rischio mutageno per l'uso di dosi terapeutiche sembra improbabile, poiché gli effetti si sono verificati solo a concentrazioni elevate.

Uno studio di cancerogenicità (iniezioni sottocutanee giornaliere di fentanil cloridrato in ratti Sprague Dawley per 2 anni) non ha mostrato risultati indicativi di potenziale oncogenico.

Incompatibilità

Non devono essere applicate creme, oli, lozioni o polveri sull'area di pelle selezionata per l'applicazione del cerotto, al fine di non comprometterne l'adesione alla cute.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella bustina sigillata, nella confezione originale, a 15–25°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per lo smaltimento

Per garantire uno smaltimento adeguato, riportare il medicamento al relativo punto di consegna (medico/farmacista).

67800 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Medicamento estero di confronto: agosto 2025

Con integrazioni rilevanti ai fini della sicurezza di Swissmedic: marzo 2024