RUBRACA cpr pell 300 mg

Principi attivi

Rucaparib come rucaparib camsilato

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Amido sodico glicolato (tipo A)

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Ogni compressa Rubraca rivestita con film da 200 mg contiene fino a 1,2 mg di sodio.

Ogni compressa Rubraca rivestita con film da 250 mg contiene fino a 1,5 mg di sodio.

Ogni compressa Rubraca rivestita con film da 300 mg contiene fino a 1,8 mg di sodio.

Rubraca compresse rivestite con film da 200 mg

Rivestimento della compressa

Alcol polivinilico (E1203)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 4000 (E1521)

Talco (E553b)

Lacca di alluminio contenente blu brillante FCF (E133)

Lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132)

Rubraca compresse rivestite con film da 250 mg

Rivestimento della compressa

Alcol polivinilico (E1203)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 4000 (E1521)

Talco (E553b)

Rubraca compresse rivestite con film da 300 mg

Rivestimento della compressa

Alcol polivinilico (E1203)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 4000 (E1521)

Talco (E553b)

Ossido di ferro giallo (E172)

Rubraca compresse rivestite con film contenenti rucaparib camsilato corrispondente a 200 mg, 250 mg o 300 mg di rucaparib.

Rubraca compresse rivestite con film da 200 mg

Compressa rivestita con film di colore blu, di forma rotonda, a rilascio immediato, con l'incisione «C2».

Rubraca compresse rivestite con film da 250 mg

Compressa rivestita con film di colore bianco, a forma di diamante, a rilascio immediato, con l'incisione «C25».

Rubraca compresse rivestite con film da 300 mg

Compressa rivestita con film di colore giallo, di forma ovale, a rilascio immediato, con l'incisione «C3».

Rubraca è indicato per il trattamento di mantenimento (monoterapia) di pazienti adulte con mutazione patogenetica di BRCA (germinale o somatica) e recidiva platino sensibile di carcinoma ovarico sieroso ad alto grado, delle tube di Falloppio o peritoneale primario, in remissione completa o parziale dopo chemioterapia a base di platino.

Il trattamento con rucaparib deve essere avviato e supervisionato da un medico con esperienza nell'uso di prodotti medicinali antitumorali.

Posologia abituale

Prima di usare Rubraca, deve essere accertata la presenza di una mutazione di BRCA (per maggiori informazioni, vedere il paragrafo “Efficacia clinica”).

Il dosaggio di Rubraca raccomandato è di 600 mg (due compresse da 300 mg) due volte al giorno, equivalente a una dose giornaliera totale di 1.200 mg, fino a progressione di malattia o ad una tossicità inaccettabile.

Se una dose venisse dimenticata, la paziente dovrebbe riprendere l'assunzione di Rubraca con la dose programmata successiva. Nel caso in cui una paziente vomitasse, la dose non deve essere assunta di nuovo.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Le reazioni avverse possono essere gestite con interruzioni del trattamento o riduzioni della dose.

L'innalzamento delle transaminasi epatiche (aspartato transaminasi (AST) e/o alanina transaminasi (ALT) si verifica negli stadi iniziali del trattamento ed è generalmente transitorio. Gli aumenti di AST/ALT di grado 1-3 possono essere gestiti senza variare il dosaggio di rucaparib o con una modifica del trattamento (interruzione e/o riduzione della dose). Le reazioni di grado 4 richiedono una modifica del trattamento (vedere Tabella 2).

Altre reazioni avverse di tipo non ematologico di grado da moderato a severo, quali nausea e vomito, se non adeguatamente controllate mediante un'appropriata gestione sintomatica, possono essere gestite con l'interruzione e/o la riduzione della dose.

Le riduzioni del dosaggio raccomandate sono riportate nella Tabella 1.

Tabella 1. Aggiustamenti del dosaggio raccomandati

Tabella 2. Gestione terapeutica – innalzamento emergente di AST/ ALT

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Per le pazienti con disturbi della funzionalità epatica lieve o moderata non è richiesto un aggiustamento della dose iniziale. Poiché sono disponibili dati limitati per le pazienti con moderata insufficienza epatica, questi devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda la funzionalità epatica e gli effetti collaterali. Non sono disponibili dati clinici sule pazienti con disturbi della funzionalità epatica severa (con valori di bilirubina totale superiori a 3 volte il limite superiore della norma [LSN]) (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Pertanto, l'uso di rucaparib non è raccomandato nelle pazienti con disturbi della funzionalità epatica severa (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Per le pazienti con disturbi della funzionalità renale lieve o moderata non è richiesto un aggiustamento di dose iniziale (ClCr tra 30 e 89 ml/min, stimata con il metodo di Cockcroft-Gault). In pazienti con CLcr inferiore a 30 mL/min o sottoposte a dialisi non è richiesto un aggiustamento della dose iniziale a causa dell'assenza di dati clinici (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Negli studi clinici il 40% (297/749) delle pazienti con carcinoma ovarico trattate con Rubraca avevano un'età di 65 o oltre, mentre il 9% (65/749) aveva 75 anni o oltre. Le reazioni avverse di grado 3-4 si sono verificate nel 65% delle pazienti di 65 anni o oltre e nel 63% delle pazienti di 75 anni o oltre. Nelle pazienti di 65 anni o oltre, le reazioni avverse di grado 3-4 più comuni sono state anemia, affaticamento/astenia e aumento dell'ALT/AST. Non si sono osservate grandi differenze in termini di sicurezza tra queste pazienti e quelle più giovani per la terapia di mantenimento per il carcinoma ovarico in recidiva oppure il carcinoma ovarico con mutazione di BRCA precedentemente trattate con due o più linee chemioterapiche.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Rubraca nei pazienti pediatrici non sono state ancora stabilite.

Modo di somministrazione

Rubraca è per uso orale e può essere assunto con o senza cibo.

Le dosi devono essere assunte a distanza di circa 12 ore (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo «Composizione».

L'efficacia di Rubraca in pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di PARP per il trattamento del carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o peritoneale primario in recidiva o progressione non è stata studiata. Pertanto, l'utilizzo in questa popolazione di pazienti non è raccomandato.

Tossicità ematologica

Durante il trattamento con rucaparib è possibile osservare eventi di mielosoppressione (anemia, neutropenia, trombocitopenia), generalmente osservati per la prima volta dopo 8-10 settimane di trattamento con rucaparib. Queste reazioni sono gestibili con misure generali di supporto e/o l'aggiustamento del dosaggio nei casi più gravi. Si consiglia di eseguire un esame emocromocitometrico completo prima di iniziare il trattamento con Rubraca e successivamente una volta al mese; le pazienti non devono iniziare il trattamento con Rubraca fino a quando non si siano riprese dalle tossicità ematologiche (≤ CTCAE di grado 1) dovute a una chemioterapia precedente.

Per la gestione delle citopenie evidenziate all'emocromo devono essere attuate terapie di supporto e seguite le linee guida istituzionali per il trattamento dell'anemia e della neutropenia. Rubraca deve essere interrotto o si deve ridurne il dosaggio conformemente alla Tabella 1 (vedere il paragrafo «Posologia/impiego») e gli indici ematologici vanno monitorati settimanalmente fino al recupero. Se dopo 4 settimane i livelli non sono risaliti a un CTCAE di grado 1 o migliore, la paziente deve essere rinviata a un ematologo per ulteriori esami diagnostici.

Sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta

Casi di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (MDS/AML), inclusi quelli ad esito fatale, sono stati segnalati in pazienti trattate con rucaparib. La durata della terapia con rucaparib in pazienti che hanno sviluppato una MDS/AML era variabile, da meno di 1 mese a circa 6 anni.

Se si sospetta una MDS/AML, la paziente deve essere inviata a un ematologo per ulteriori esami diagnostici, tra cui l'analisi del midollo osseo e il prelievo di campioni ematici per citogenetica. Nel caso in cui, in seguito agli esami diagnostici per la prolungata tossicità ematologica, la MDS/AML venga confermata, Rubraca deve essere interrotto.

Fotosensibilità

In pazienti trattate con rucaparib è stata osservata fotosensibilità. Le pazienti devono evitare di trascorrere tempo alla luce solare diretta, in quanto durante il trattamento con rucaparib possono scottarsi più facilmente; quando si trovano all'aperto, le pazienti devono indossare un cappello e abiti protettivi, e utilizzare crema solare e burro di cacao con un fattore di protezione solare (FPS) pari o superiore a 50.

Ostruzione intestinale

Negli studi clinici sono stati osservati casi di ostruzione intestinale nelle pazienti con carcinoma ovarico trattate con rucaparib. Il 3,5% delle pazienti trattate con rucaparib ha manifestato un evento grave di ostruzione intestinale, con esito fatale in 1 paziente trattata con rucaparib (meno dello 0,1%). La patologia di base può contribuire allo sviluppo di un'occlusione intestinale nelle pazienti con carcinoma ovarico. Se si sospetta un'ostruzione intestinale, è necessario eseguire una valutazione diagnostica tempestiva e sottoporre la paziente a trattamento adeguato.

Tossicità embrio-fetale

Rubraca può causare danno al feto quando somministrato ad una donna incinta, in base al suo meccanismo d'azione e ai risultati derivati dagli studi sugli animali.

In uno studio sulla riproduzione animale, la somministrazione di rucaparib a femmine di ratto incinte durante l'organogenesi ha determinato la morte embrio-fetale in esposizioni 0,04 volte l'AUC_0-24h delle pazienti che avevano ricevuto la dose umana raccomandata di 600 mg due volte al giorno. Le donne incinte devono essere informate del rischio potenziale per il feto. Alle donne potenzialmente fertili deve essere raccomandata l'adozione di una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di Rubraca (vedere i paragrafi «Gravidanza, allattamento» e «Proprietà/effetti»). Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Esistono dati clinici limitati per rucaparib nelle pazienti con funzionalità epatica compromessa. In uno studio clinico, rucaparib è stato studiato dopo una singola dose in 8 pazienti con un tumore solido e disturbi della funzionalità epatica moderata. La paziente con disturbi della funzionalità epatica moderata devona quindi essere attentamente monitorata per quanto riguarda la funzionalità epatica e gli effetti collaterali durante il trattamento con rucaparib. Non sono disponibili dati clinici relativi nelle pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa, per cui l'uso di rucaparib in pazienti con disturbi della funzionalità epatica severa non è raccomandato (vedere paragrafo «Posologia/impiego»).

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, vale a dire essenzialmente «privo di sodio».

Effetti di Rubraca su altri medicamenti

Negli studi sull'interazione farmacologica nei pazienti affetti da tumore, gli effetti di rucaparib all'equilibrio, per la dose di 600 mg due volte al giorno, su CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP e P-gp sono stati valutati con dosi orali singole di sonde sensibili (caffeina, S-warfarin, omeprazolo, midazolam, rosuvastatina e digossina, rispettivamente). Inoltre, è stato valutato l'effetto di rucaparib sulla farmacocinetica di un contraccettivo orale combinato (etinilestradiolo e levonorgestrel). I dati suggeriscono che rucaparib è un moderato inibitore di CYP1A2 e un lieve inibitore di CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A. Inoltre, rucaparib inibisce marginalmente la P-gp a livello intestinale, provoca inoltre una debole inibizione della BCRP nell'intestino.

Substrati del CYP1A2

Rucaparib non ha dimostrato alcun effetto sulla C_max della caffeina, sebbene ne abbia aumentato l'AUC_inf moderatamente, di 2,55 volte (IC 90%: 2,12, 3,08). In caso di co-somministrazione di prodotti medicinali metabolizzati dal CYP1A2, in particolare farmaci che hanno un indice terapeutico ristretto (ad es. tizanidina, teofillina), possono essere presi in considerazione aggiustamenti del dosaggio sulla base di un appropriato monitoraggio clinico.

Substrati del CYP2C9

Per l'S-warfarin, rucaparib ha prodotto un aumento della C_max di 1,05 volte (IC 90%: da 0,99 a 1,12) e dell'AUC_0-96h di 1,49 volte (IC 90%: da 1,40 a 1,58), rispettivamente. In caso di co-somministrazione di prodotti medicinali substrati del CYP2C9 con un indice terapeutico ristretto (ad es. warfarin, fenitoina), possono essere presi in considerazione aggiustamenti della dose se clinicamente indicato. Si deve prestare cautela e si deve prendere in considerazione un ulteriore monitoraggio del Rapporto internazionale normalizzato (INR) in caso di co-somministrazione di warfarin e si deve effettuare il monitoraggio terapeutico dei livelli di fenitoina, quando utilizzata in concomitanza con rucaparib.

Substrati del CYP2C19

Per l'omeprazolo, rucaparib ha prodotto un aumento della C_max di 1,09 volte (IC 90%: da 0,93 a 1,27) e dell'AUC_inf di 1,55 volte (IC 90%: da 1,32 a 1,83). Il rischio di un effetto clinicamente rilevante dovuto alla somministrazione degli inibitori della pompa protonica (IPP) è verosimilmente basso (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Non è considerato necessario alcun aggiustamento del dosaggio per la co-somministrazione di prodotti medicinali substrati del CYP2C19.

Substrati del CYP3A

Per il midazolam, rucaparib ha prodotto un aumento della C_max di 1,13 volte (IC 90%: da 0,95 a 1,36) e dell'AUC_inf di 1,38 volte (IC 90%: da 1,13 a 1,69). Si raccomanda cautela nella co-somministrazione di prodotti medicinali substrati del CYP3A con un indice terapeutico ristretto (ad es. alfentanil, astemizolo, cisapride, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina). Si possono prendere in considerazione aggiustamenti del dosaggio se clinicamente indicato sulla base di reazioni avverse osservate. In Svizzera, cisapride, pimozide, astemizolo, terfenadina e diidroergotamina/ergotamina non sono autorizzati per l'immissione in commercio.

Contraccettivi orali

Rucaparib ha aumentato la C_max dell'etinilestradiolo di 1,09 volte (90% CI: da 0,94 a 1,27) e l'AUC_last di 1,43 volte (90% CI: da 1,15 a 1,77). Rucaparib ha aumentato la C_max del levonorgestrel di 1,19 volte (90% CI: da 1,00 a 1,42) e l'AUC_last di 1,56 volte (90% CI: da 1,33 a 1,83). L'aggiustamento della dose non è raccomandato in caso di concomitanza di contraccettivi orali.

Substrati della BCRP

Rucaparib ha aumentato la C_max della rosuvastatina di 1,29 volte (90% CI: da 1,07 a 1,55) e l'AUC_inf di 1,35 volte (90% CI: da 1,17 a 1,57). L'aggiustamento della dose non è raccomandato per i medicinali concomitanti che sono substrati di BRCP.

Substrati della P-gp

Rucaparib non ha dimostrato alcun effetto sulla C_max della digossina, incrementandone l'AUC_0-72h in modo marginale, di 1,20 volte (IC 90%: da 1,12 a 1,29). Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio per la co-somministrazione di prodotti medicinali substrati della P-gp.

L'interazione di rucaparib con altri enzimi e trasportatori è stata valutata in vitro. Rucaparib è un debole inibitore di CYP2C8, CYP2D6 e UGT1A1. A esposizioni clinicamente rilevanti, rucaparib ha ridotto la CYP2B6 negli epatociti umani. Rucaparib è un potente inibitore di MATE-1 e MATE2-K, un moderato inibitore di OCT1 e un debole inibitore di OCT2. Dato che l'inibizione di tali trasportatori potrebbe diminuire l'eliminazione renale della metformina e la riduzione della sua captazione epatica, si raccomanda cautela nella co-somministrazione di metformina e rucaparib. Non è chiara la rilevanza clinica dell'inibizione di UGT1A1 da parte di rucaparib. Si deve prestare cautela quando rucaparib è co-somministrato con i substrati di UGT1A1 (vale a dire, irinotecan) a pazienti con UGT1A1*28 (metabolizzatrici scarse) a causa di un possibile aumento nell'esposizione a SN-38 (il metabolita attivo di irinotecan) e delle tossicità associate.

Effetto di altri medicamenti su Rubraca

Gli enzimi responsabili del metabolismo di rucaparib non sono stati identificati. Sulla base dei dati ottenuti in vitro, CYP2D6 e, in misura minore, CYP1A2 e CYP3A4 sono stati in grado di metabolizzare rucaparib. Sebbene il metabolismo in vitro di rucaparib mediato da CYP3A4 fosse lento, non si può escludere un contributo significativo di CYP3A4 in vivo. Occorre cautela per l'uso concomitante di forti inibitori o induttori di CYP3A4.

In vitro, rucaparib si è dimostrato essere un substrato di P-gp e BCRP. Non si può escludere l'effetto degli inibitori di P-gp e BCRP sulla PK di rucaparib. Si raccomanda cautela quando rucaparib è co-somministrato con prodotti medicinali che sono forti inibitori della P-gp.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di rucaparib in donne in gravidanza sono limitati. In base agli studi sugli animali e al suo meccanismo di azione, quando viene somministrato a una donna incinta Rubraca può causare danni fetali. In uno studio sulla riproduzione degli animali, la somministrazione di rucaparib nelle femmine di ratto durante l'organogenesi ha determinato la morte embrio-fetale a esposizioni materne pari a circa 0,04 volte la AUC_0-24h delle pazienti che avevano ricevuto la dose raccomandata di 600 mg due volte al giorno (vedere il paragrafo «Dati preclinici»).

Questo medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che sia assolutamente necessario.

Allattamento

Non esiste alcun dato relativo alla presenza di rucaparib nel latte materno, al suo effetto sulla produzione di latte o ai lattanti allattati al seno. A causa della possibile manifestazione di reazioni avverse serie dovute a Rubraca nei lattanti allattati al seno, l'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con Rubraca e nelle 2 settimane successive alla dose finale.

Donne in età fertile

Si raccomanda l'esecuzione di un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Rubraca nelle donne potenzialmente fertili. Quando viene somministrato a una donna incinta Rubraca può causare danni fetali. Alle pazienti deve essere consigliato di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi in seguito all'ultima dose di rucaparib.

Rubraca altera lievemente la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Una particolare cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari è consigliabile per pazienti che segnalano affaticamento, nausea o capogiri durante il trattamento con Rubraca (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo generale di sicurezza di rucaparib si basa su dati ricavati in studi clinici da 937 pazienti con carcinoma ovarico trattate in monoterapia con rucaparib.

Reazioni avverse manifestatesi nel ≥20% delle pazienti che ricevono rucaparib sono state nausea, affaticamento/astenia, vomito, anemia, dolore addominale, disgeusia, aumento dell'ALT, aumento dell'AST, riduzione dell'appetito, diarrea, trombocitopenia e aumento della creatinina. La maggior parte delle reazioni avverse sono state di grado da lieve a moderato (grado 1 o 2).

Reazioni avverse di grado ≥3, manifestatesi in > 5% delle pazienti sono state anemia (23%), aumento dell'ALT (10%), affaticamento/astenia (10%), neutropenia (8%), trombocitopenia (6%) e nausea (5%). La sola reazione avversa grave, manifestatasi in > 2% delle pazienti, è stata l'anemia (5%).

Le reazioni avverse che hanno determinato con maggiore frequenza la riduzione o l'interruzione della dose sono state anemia (20%), affaticamento/astenia (18%), nausea (16%), trombocitopenia (15%) e aumento dell'AST/ALT (10%). Reazioni avverse che hanno determinato l'interruzione permanente del trattamento si sono manifestate nel 10% delle pazienti; le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione permanente con maggiore frequenza sono state trombocitopenia, nausea, anemia e affaticamento/astenia.

Elenco delle reazioni avverse

La frequenza di reazioni avverse è indicata dalla classificazione MedDRA per organi e sistemi (System Organ Class, SOC) a livello di terminologia convenzionale raccomandata. La frequenza delle manifestazioni delle reazioni avverse è definita come: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥1/10.000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).. Le reazioni averse sono state classificate attraverso i criteri Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

Tumori benigne, maligne e non specificate (cisti e polipi compresi)

Comune: sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta ^a (tutti i gradi; grado ≥3)

^a Il tasso di MDS/AML si basa sulla popolazione complessiva totale delle 1321 pazienti che hanno ricevuto una dose di rucaparib orale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia^b (tutti i gradi: 42,2%; grado ≥3: 23,2%), trombocitopenia^b (tutti i gradi: 26,1%), neutropenia^b (tutti i gradi: 16,2%)

Comune: leucopenia^b (tutti i gradi; grado ≥3), linfopenia^b (tutti i gradi), trombocitopenia^b (grado ≥3), neutropenia^b (grado ≥3), neutropenia febbrile (tutti i gradi; grado ≥3)

Non comune: linfopenia^b (grado ≥3)

^b Include i risultati di laboratorio

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità^c (tutti i gradi)

Non comune: reazioni di ipersensibilità^c (grado ≥3)

^c Gli effetti collaterali più comunemente osservati comprendono reazioni di ipersensibilità, ipersensibilità al farmaco e gonfiore/edema del viso e del contorno occhi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: riduzione dell'appetito (tutti i gradi: 32,8%), aumento della creatinina ematica^b (tutti i gradi: 19,9%)

Comune: riduzione dell'appetito (grado ≥3), disidratazione (tutti i gradi; grado ≥3), ipercolesterolemia^b (tutti i gradi)

Non comune: aumento della creatinina ematica^b (grado ≥3), ipercolesterolemia^b (grado ≥3)

^b Include i risultati di laboratorio

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: disgeusia (tutti i gradi: 37,6%), vertigini (tutti i gradi: 15,8%)

Non comune: disgeusia (grado ≥3), vertigini (grado ≥3)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea (tutti i gradi)

Non comune: dispnea (grado ≥3)

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (tutti i gradi: 76,9%), vomito (tutti i gradi: 42,4%), diarrea (tutti i gradi: 32,6%); dispepsia (tutti i gradi: 11,1%), dolore addominale (tutti i gradi: 41,4%)

Comune: nausea (grado ≥3), vomito (grado ≥3), diarrea (grado ≥3), dolore addominale (grado ≥3), ostruzione intestinale (comprende ostruzione intestinale, ostruzione dell'intestino crasso e ostruzione dell'intestino tenue) (grado ≥3)

Non comune: dispepsia (grado ≥3)

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento dell'alanina aminotransferasi (tutti i gradi: 34,8%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (tutti i gradi: 31,4%)

Comune: aumento delle transaminasi^b (tutti i gradi), aumento dell'alanina aminotransferasi (grado ≥3), aumento dell'aspartato aminotransferasi (grado ≥3)

Non comune: aumento delle transaminasi^b (grado ≥3)

^b Include i risultati di laboratorio

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: reazione di fotosensibilità (tutti i gradi: 13,3%), eruzione cutanea (tutti i gradi: 10,1%)

Comune: eruzione cutanea maculopapulare (tutti i gradi), eritrodisestesia palmo-plantare (tutti i gradi), eritema (tutti i gradi)

Non comune: reazione di fotosensibilità (grado ≥3), eruzione cutanea (grado ≥3), eruzione cutanea maculopapulare (grado ≥3), eritrodisestesia palmo-plantare (grado ≥3)

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: affaticamento^d (tutti i gradi: 75,2%), piressia (tutti i gradi: 12,7%)

Comune: affaticamento^d (grado ≥3)

Non comune: piressia (grado ≥3)

^d Include affaticamento, astenia e letargia

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Tossicità ematologica

Reazioni avverse ematologiche di anemia, trombocitopenia e neutropenia, di tutti i gradi CTCAE, sono state segnalate rispettivamente nel 42%, 26% e 16% delle pazienti. Trombocitopenia e anemia hanno determinato l'interruzione del trattamento nell'1,8% e 2,1% delle pazienti. Reazioni avverse CTCAE di grado 3 o superiore si sono verificate nel 23% (anemia), 8% (neutropenia) e 6% (trombocitopenia) delle pazienti. Il momento di esordio delle reazioni avverse di mielosoppressione di grado 3 o superiore è stato generalmente più tardivo nel trattamento (dopo 2 o più mesi). Per la mitigazione e la gestione del rischio, vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

Sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta

La MDS/AML sono reazioni avverse gravi non comuni (0,5%) che si verificano nelle pazienti in trattamento e durante i 28 giorni di follow-up di sicurezza, e comuni (1,3%) in tutte le pazienti, compreso il periodo di follow-up di sicurezza a lungo termine (il tasso è calcolato in base alla popolazione di sicurezza complessiva di 1321 pazienti esposte ad almeno una dose di rucaparib orale in tutti gli studi clinici). Nello studio pivotale di fase 3 (ARIEL3), l'incidenza di MDS/AML in corso del trattamento nelle pazienti che hanno ricevuto rucaparib è stata dello 0,8%. Sebbene non siano stati segnalati casi durante il trattamento nelle pazienti che hanno ricevuto placebo, è stato segnalato un caso in una paziente trattata con placebo durante il follow-up di sicurezza a lungo termine. Tutte le pazienti presentavano potenziali fattori contributivi per lo sviluppo di MDS/AML; in tutti i casi, le pazienti avevano ricevuto precedenti regimi chemioterapici contenenti platino e/o altri agenti che danneggiano il DNA. Per la mitigazione e la gestione del rischio, vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

Tossicità gastrointestinali

Vomito e nausea sono stati segnalati rispettivamente nel 42% e nel 77% delle pazienti ed erano generalmente di basso grado (CTCAE grado da 1 a 3). Il dolore addominale (termini combinati dolore addominale, dolore addominale basso, dolore addominale alto) è stato segnalato nel 40,1% delle pazienti trattate con rucaparib, ma è stato un effetto molto comune (33%) anche nelle pazienti trattate con placebo, molto probabilmente in relazione alla patologia sottostante.

Fotosensibilità

La fotosensibilità è stata segnalata nel 13% delle pazienti come reazioni cutanee di basso grado (CTCAE grado 1 o 2) e da 2 pazienti (0,2%) come reazione ≥ CTCAE grado 3.

Aumenti delle transaminasi sieriche (AST/ALT)

Eventi legati agli aumenti di alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) sono stati osservati nel 38% (tutti i gradi) e nell'11% (≥ CTCAE grado 3) delle pazienti. Tali eventi si sono verificati entro le prime settimane di trattamento con rucaparib, erano reversibili e raramente associati a un aumentato della bilirubina. Sono stati osservati un aumento dell'ALT nel 34,8% (tutti i gradi) e nel 9,9% (≥ CTCAE grado 3) delle pazienti, un aumento dell'AST nel 31,4% (tutti i gradi) e nel 2,8% (≥ CTCAE grado 3) delle pazienti, e un aumento dell'ALT e dell'AST nel 28,6% (tutti i gradi) e nel 2,1% (≥ CTCAE grado 3) delle pazienti. Nessun evento ha soddisfatto i criteri della Legge di Hy che è un indicatore delle lesioni del fegato farmaco-indotte.  Potrebbe essere necessario gestire gli aumenti dei valori di AST/ALT con l'interruzione della terapia e/o la riduzione della dose come indicato nella Tabella 2 (vedere il paragrafo «Posologia/impiego»). La maggior parte delle pazienti ha potuto continuare il trattamento con rucaparib, con o senza modifica della terapia, senza episodi ricorrenti di anomalie LFT di grado ≥3.

Aumento dei valori della creatininemia

Aumento della creatinina sierica, prevalentemente di grado da lieve a moderato (CTCAE grado 1 o 2), sono stati osservati nel 20% delle pazienti entro le prime settimane di trattamento con rucaparib. Quattro pazienti (0,4%) hanno riferito una reazione CTCAE di grado 3. Gli aumenti della creatinina con il trattamento con rucaparib possono essere dovuti all'inibizione dei trasportatori renali MATE1 e MATE2-K (vedere il paragrafo «Interazioni»). Questi aumenti della creatinina sierica sono stati clinicamente asintomatici.

Anziani

Nelle pazienti di età ≥75 anni, le frequenze di alcune reazioni avverse sono aumentate: aumento della creatinina ematica (32%), le vertigini (20%), il prurito (15%) e la compromissione della memoria (4%) erano superiori rispetto alle pazienti di età < 75 anni (rispettivamente 18%, 15%, 9% e 1%).

Disturbi della funzionalità renale

Nelle pazienti con disturbi della funzionalità renale moderata (CLcr pari a 30-59 mL/min), la frequenza di alcune reazioni avverse è aumentata: l'anemia grado 3 o 4 (31%), la trombocitopenia grado 3 o 4 (12%) e l'affaticamento/astenia grado 3 (15%) erano superiori rispetto alle pazienti con disturbi della funzionalità renale lieve (CLcr > 59-80 mL/min) o con funzione renale normale (CLcr > 80mL/min) (rispettivamente 21%, 5% e 8%).

Disturbi della funzionalità epatica

Sono disponibili dati clinici limitati per valutare l'impatto della insufficienza epatica moderata sulla comparsa di reazioni avverse. L'uso di rucaparib nelle pazienti con disturbi della funzionalità epatica severa non è raccomandato a causa della mancanza di dati clinici (vedere le sezioni «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Popolazione pediatrica

Non sono stati effettuati studi per analizzare la farmacocinetica di rucaparib nelle pazienti pediatriche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette in seguito all'autorizzazione

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio di Rubraca non vi è alcun trattamento specifico e i sintomi del sovradosaggio non sono stabiliti. In caso di sospetto sovradosaggio, i medici dovranno seguire misure generali di supporto e somministrare un trattamento sintomatico.

Codice ATC

L01XK03

Meccanismo d'azione

Rucaparib è un inibitore degli enzimi della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP), tra cui PARP-1, PARP-2 e PARP-3, che svolgono un ruolo nella riparazione del DNA. Studi in vitro hanno dimostrato che la citotossicità indotta da rucaparib coinvolge l'inibizione dell'attività enzimatica dei PARP e l'aumentata formazione di complessi PARP-DNA, con conseguente aumento del danno al DNA, apoptosi e morte delle cellule tumorali.

Si è osservata una maggiore citotossicità e attività antitumorale indotta da rucaparib nelle linee cellulari tumorali con deficit di BRCA 1/2 e altri geni riparatori del DNA. Rucaparib ha dimostrato di ridurre la crescita tumorale nei modelli murini di xenograft del carcinoma umano con o senza deficit di BRCA.

Farmacodinamica

La risposta farmacodinamica di rucaparib non è stata caratterizzata.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di molteplici dosi di rucaparib sull'intervallo QTcF è stato valutato in uno studio open-label a braccio singolo usando i dati di 56 pazienti con un tumore solido a cui è stato somministrato rucaparib in modo continuativo in dosi che variavano da 40 mg una volta al giorno (0,03 volte la dose raccomandata) a 840 mg due volte al giorno (1,4 volte la dose raccomandata approvata). L'aumento medio di QTcF rispetto al basale (intervallo di confidenza al 90% [IC]) nella PK della popolazione allo stato stazionario C_max al 95° percentile (3019 ng/mL) previsto dopo 600 mg di rucaparib due volte al giorno era di 14,9 msec (11,1-18,7 msec). Pertanto, il rischio di un aumento del QTcF clinicamente significativo dal basale (ossia > 20 msec) è basso.

Efficacia clinica

Terapia di mantenimento per il carcinoma ovarico platino sensibile ricorrente con mutazione patogenetica di BRCA

L'efficacia di rucaparib è stata esaminata nello studio clinico ARIEL3 (NCT01968213), uno studio multicentrico in doppio cieco condotto su 564 pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o peritoneale primario ricorrente in risposta dopo chemioterapia a base di platino, randomizzate (2:1) ad assumere Rubraca compresse 600 mg per via orale due volte al giorno (n=375) o placebo (n=189). Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia o al raggiungimento di una tossicità inaccettabile. Tutte le pazienti avevano ottenuto una risposta (completa o parziale) alla più recente chemioterapia a base di platino. La randomizzazione è stata stratificata in base alla risposta migliore all'ultimo trattamento con platino (completa o parziale), al tempo alla progressione dopo la penultima terapia con platino (da 6 a ≤12 mesi e > 12 mesi) e allo stato del biomarcatore tumorale. L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) valutata dallo sperimentatore in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) versione 1.1. (v1.1). La valutazione in cieco della PFS mediante revisione radiologica indipendente (Blinded Independent Radiology Review, IRR) ha rappresentato il principale endpoint secondario di efficacia. Gli endpoint secondari di efficacia includevano la soppravivenza globale (Overall Survival, OS).

Delle 564 pazienti, 196 (35%) presentavano una mutazione tBRCA (tumor BRCA). L'età media era 58 anni (intervallo: da 42 a 81) delle pazienti con tBRCA che assumevano rucaparib e 59 anni (intervallo: da 36 a 84) per quelle che assumevano placebo; la maggior parte delle pazienti era di razza bianca (84%) e tutte presentavano un performance status di 0 o 1 secondo la classificazione dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Tutte le pazienti erano state sottoposte in precedenza ad almeno due trattamenti chemioterapici a base di platino (intervallo: da 2 a 5). Il 33% delle pazienti aveva ottenuto una risposta completa (CR) alla terapia più recente. L'intervallo di sopravvivenza libera da progressione dopo il penultimo ciclo con terapia a base di platino era 6-12 mesi nel 41% delle pazienti e > 12 mesi nel 59% delle pazienti. Una terapia antecedente con bevacizumab era riferita dal 22% delle pazienti che ha assunto rucaparib e dal 17% delle pazienti che ha assunto placebo. Il 32% delle pazienti presentava una malattia misurabile al baseline.

I campioni di tessuto tumorale di tutte le pazienti (N=564) sono stati analizzati in maniera centralizzata per determinare uno stato di positività di deficit della ricombinazione omologa (HRD) (definito dalla presenza di una mutazione deleteria dei geni BRCA [tBRCA] o alta perdita di eterozigosi). I campioni ematici del 94% (186/196) delle pazienti con tBRCA sono stati valutati tramite un test germinale BRCA (gBRCA). In base ai risultati, il 70% (130/186) delle pazienti con tBRCA presentava una mutazione gBRCA e il 30% (56/186) una mutazione somatica di BRCA. I risultati di efficacia si basano sul sottogruppo tBRCA (germinale o somatico).

Lo studio ARIEL3 ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della invPFS (sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore) in tutte le pazienti con mutazione tBRCA randomizzate a rucaparib rispetto al placebo e nei gruppi HRD e tBRCA. I risultati della revisione radiologica indipendente sono stati coerenti. 130 [35%] pazienti trattate con rucaparib e 66 [35%] trattate con placebo appartenevano al sottogruppo tBRCA. La PFS mediana (valutata dallo sperimentatore) nel sottogruppo tBRCA è stata di 16,6 mesi (95% IC 13,4–22,9) per le pazienti trattate con rucaparib rispetto a 5,4 mesi (95% IC 3,4–6,7) di quelle trattate con placebo (HR 0,23 [95% IC 0,16–0,34]; p<0,0001).

L'analisi esplorativa della sopravvivenza globale (analisi dell'OS) ha dimostrato un HR di 0,83 (IC 95%: 0,58; 1,19) nel sottogruppo tBRCA, con una sopravvivenza globale mediana di 45,9 mesi (IC 95%: 37,7; 59,6) per le pazienti trattate con Rubraca e 47,8 mesi (IC 95%: 43,2; 55,8) per le pazienti trattate con placebo.

Assorbimento

Il T_max mediano è stato di 1,9 ore al dosaggio autorizzato raccomandato. La biodisponibilità assoluta media di rucaparib compressa a rilascio immediato è stata del 36% con un intervallo dal 30% al 45%.

Dopo un pasto ad alto contenuto lipidico la C_max è aumentata del 20% e la AUC_0-24h del 38%, mentre il T_max è stato posticipato di 2,5 ore, rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno (vedere il paragrafo «Posologia/impiego»).

Distribuzione

A seguito di una singola dose endovenosa di 12-40 mg, allo stato di equilibrio rucaparib presentava un volume di distribuzione variabile da 113 a 262 L.

A livelli di concentrazione terapeutici, in vitro il legame proteico di rucaparib nel plasma umano è pari al 70%. Rucaparib si distribuisce perlopiù negli eritrociti, con un rapporto di concentrazione sangue-plasma di 1,83.

Metabolismo

In vitro, rucaparib presenta un turnover metabolico ridotto e viene metabolizzato principalmente dal CYP2D6 e, in misura minore, dal CYP1A2 e dal CYP3A4.

In seguito alla somministrazione di un'unica dose orale di [¹⁴C]-rucaparib nelle pazienti con tumori solidi, rucaparib in forma inalterata ha determinato il 64,0% della radioattività presente in circolo nel plasma. La maggior parte del metabolismo di rucaparib è stato attribuito a reazioni di ossidazione, N-demetilazione, N-metilazione, glucuronidazione e N-formilazione. Il metabolita dominante è stato M324, un prodotto di deaminazione ossidativa di rucaparib, responsabile del 18,6% della radioattività plasmatica.

In vitro, M324 contro PARP-1, PARP-2 e PARP3 è stato almeno 30 volte meno potente rispetto a rucaparib. Sono stati rilevati metaboliti minori equivalenti ad una percentuale pari al 13,8% della radioattività nel plasma. Rucaparib ha determinato il 44,9% e il 94,9% della radioattività ritrovata rispettivamente nelle urine e nelle feci; mentre M324 ha determinato rispettivamente il 50,0% e il 5,1% della radioattività di urine e feci.

Eliminazione

La clearance variava da 13,9 a 18,4 L/ora, dopo una dose singola endovenosa di rucaparib da 12-40 mg. In seguito alla somministrazione nelle pazienti di un'unica dose orale di [¹⁴C]-rucaparib 600 mg, è stato recuperato complessivamente l'89,3% della radioattività, con un recupero medio del 71,9% nelle feci e del 17,4% nelle urine nelle 288 ore conseguenti alla somministrazione. Il 90% del recupero fecale osservato è stato eseguito nelle 168 ore conseguenti alla somministrazione. L'emivita media (t_1/2) di rucaparib è stata di 25,9 ore.

Linearità/ Non linearità

Il profilo farmacocinetico di rucaparib è stato caratterizzato nelle pazienti affette da tumore. Rucaparib ha mostrato una farmacocinetica lineare in seguito all'assunzione di 240-840 mg due volte al giorno proporzionali alla dose e non dipendenti dal tempo. Lo stato di equilibrio di rucaparib è stato ottenuto dopo una settimana di somministrazione alla dose raccomandata con C_max corrispondente a 1940 ng/ml (coefficiente di variazione 54%) e l'AUC_0-12h di 16900 h⋅ng/ml (coefficiente di variazione 54%). L'accumulo è variato da 3,5 a 6,2 parti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica di rucaparib è stata valutata nelle pazienti di età compresa tra 21 e 86 anni (58% < 65 anni, 31% 65-74 anni e 11% > 75 anni) con peso variabile tra 41 kg e 171 kg (il cui 73% presentava un peso corporeo > 60 kg) e per la maggior parte di etnia caucasica (82%). In base all'analisi della PK di popolazione, non è stata individuata alcuna correlazione clinicamente significativa tra l'esposizione di rucaparib e l'età, l'etnia e il peso corporeo.

Disturbi della funzionalità epatica

In base all'analisi della PK di popolazione, non è stata osservata alcuna differenza evidente in 34 pazienti con disturbi della funzionalità epatica lieve (bilirubina totale minore o equivalente a LSN e AST maggiore a LSN, o bilirubina totale 1,0-1,5 volte il LSN e qualsiasi AST) che ricevevano Rubraca 600 mg due volte al giorno rispetto alle 337 pazienti con funzionalità epatica normale (N=337). In uno studio che ha valutato la farmacocinetica di rucaparib nelle pazienti con disturbi della funzionalità epatica, le pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderata (N=8, criteri del National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group; bilirubina totale da > 1,5 a ≤3 volte l'LSN) hanno mostrato valori di AUC superiori del 45% dopo una singola dose di 600 mg di rucaparib rispetto alle pazienti con funzione epatica normale (N=8). La Cmax e la Tmax erano simili in entrambi i gruppi. Non sono note le caratteristiche farmacocinetiche di rucaparib nelle pazienti con disturbi della funzionalità epatica severa (bilirubina totale maggiore a 3 volte il LSN).

Disturbi della funzionalità renali

Tra le pazienti che ricevevano 600 mg di Rubraca due volte al giorno, quelle con disturbi della funzionalità renale lieve (N=148; ClCr al basale tra 60 e 89 ml/min, stimata con il metodo di Cockcroft-Gault) e quelle con disturbi della funzionalità renale moderata (N=72; ClCr tra 30 e 59 ml/min) presentavano un'AUC allo stato di equilibrio superiore di circa il 15% e il 32%, rispettivamente, rispetto alle pazienti con funzionalità renale normale (N=143; ClCr superiore o uguale a 90 ml/min). Le caratteristiche farmacocinetiche di rucaparib in pazienti con ClCr inferiore a 30 ml/min o in terapia dialitica non sono note.

Polimorfismo enzimatico di CYP

In base all'analisi della PK di popolazione, le concentrazioni dello stato di equilibrio in seguito a somministrazione di rucaparib da 600 mg due volte al giorno non sono variate in maniera significativa tra i diversi sottogruppi di CYP2D6 o CYP1A2.

Mutagenicità

Rucaparib non è risultato mutageno in un test di mutazione batterica inversa (Ames). Rucaparib ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali nel saggio in vitro di aberrazione cromosomica in linfociti umani.

Carcinogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con rucaparib.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi di fertilità con rucaparib. Negli studi di tossicologia generale a dose ripetuta di 3 mesi nei ratti e nei cani, non è stato osservato alcun effetto sugli organi riproduttivi maschili e femminili a dosi massime di 100 mg/kg/die e 20 mg/kg/die rispettivamente. Questi livelli di dosaggio sono risultati in esposizioni sistemiche variabili da 0,09 a 0,3 volte l'esposizione umana (AUC_0-24h ) alla dose raccomandata, rispettivamente.

Studi di sviluppo embrio-fetale

In uno studio dose-finding sullo sviluppo embrio-fetale, le femmine di ratto incinte hanno ricevuto rucaparib orale a dosi di 50, 150, 500 o 1000 mg/kg/die durante l'organogenesi. La perdita post impianto (riassorbimento iniziale del 100%) è stata osservata in tutti gli animali a dosi equivalenti o maggiori di 50 mg/kg/die (a esposizioni materne sistemiche pari a circa 0,04 volte l'esposizione umana AUC_0-24h alla dose raccomandata).

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

67402 (Swissmedic)

mmpharm GmbH, Cham

Gennaio 2026