ISOTRETINOIN Sandoz caps moll 5 mg

Principi attivi

Isotretinoinum (acido 13-cis-retinoico).

Sostanze ausiliarie

5 mg: alpha-tocopherylis acetas, Sojae oleum hydrogenatum (19,2 mg), cera flava, sojae oleum raffinatum (54,20 mg), gelatinum, glycerol, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum max. 4,1 mg, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum rubrum (E172), aqua purificata.

10 mg: alpha-tocopherylis acetas, Sojae oleum hydrogenatum (38,4 mg), cera flava, sojae oleum raffinatum (108,41 mg), gelatinum, glycerol, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum max. 5,1 mg, titanii dioxidum (E171), patent blue V (E131), ponceau red (E124) (44µg), aqua purificata.

20 mg: alpha-tocopherylis acetas, Sojae oleum hydrogenatum (76,8 mg), cera flava, sojae oleum raffinatum (216,83 mg), gelatinum, glycerol, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. Sorbitolum max. 7,0 mg, titanii dioxidum (E171), giallo arancio S (E110) (3,9 µg), aqua purificata.

Capsule molli con 5 mg di isotretinoina.

Capsule molli con 10 mg di isotretinoina.

Capsule molli con 20 mg di isotretinoina.

Forme gravi di acne (come acne nodulare, acne conglobata o acne con rischio di cicatrici permanenti) che si sono dimostrate resistenti ad adeguati cicli standard di antibiotici sistemici e terapia topica.

Isotretinoin Sandoz deve essere prescritto da/usato sotto la sorveglianza di medici che abbiano familiarità nell'uso di retinoidi sistemici nel trattamento dell'acne grave e che abbiano una conoscenza completa dei rischi della terapia con isotretinoina e dei controlli necessari.

Posologia abituale

La risposta terapeutica a Isotretinoin Sandoz e alcuni dei suoi effetti collaterali dipendono dalla dose e non sono uguali in tutti i pazienti. È quindi necessario un aggiustamento individuale della dose durante la terapia. La terapia con Isotretinoin Sandoz deve essere iniziata con una dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose per la maggior parte dei pazienti è compresa tra 0,5 e 1,0 mg/kg di peso corporeo al giorno. Nei pazienti con acne molto grave o con acne sul tronco, può essere necessaria una dose giornaliera più elevata, fino a 2,0 mg/kg di peso corporeo.

Una dose cumulativa di 120 mg/kg di peso corporeo per trattamento ha dimostrato di aumentare i tassi di remissione e di prevenire le ricadute, e non si prevedono ulteriori benefici sostanziali al di sopra di questa dose (120-150 mg/kg di peso corporeo).

Durata della terapia

La durata della terapia in un paziente varia quindi a seconda della dose giornaliera applicata. La remissione completa dell'acne si ottiene solitamente dopo 16-24 settimane di terapia.

Nella maggior parte dei pazienti, la scomparsa completa dell'acne è stata ottenuta con un solo ciclo di terapia. In caso di ricaduta significativa, la terapia con Isotretinoin Sandoz può essere ripetuta alla stessa dose giornaliera e cumulativa del trattamento precedente. Poiché un ulteriore miglioramento dell'acne può essere osservato fino a otto settimane dopo la fine della terapia, non si dovrebbe iniziare un nuovo trattamento prima che sia trascorso questo periodo.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti in età riproduttiva

Test di gravidanza

Nelle pazienti in età fertile, il test di gravidanza deve essere effettuato prima di iniziare il trattamento con Isotretinoin Sandoz, durante il trattamento e 5 settimane dopo la fine del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Programma di prevenzione della gravidanza»).

Contraccezione

Poiché l'isotretinoina è teratogena, le pazienti in età fertile devono attenersi al Programma di prevenzione della gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Programma di prevenzione della gravidanza»).

Le pazienti in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (cioè un metodo non dipendente dall'utilizzatore) o due metodi contraccettivi dipendenti dall'utilizzatore, preferibilmente complementari (compreso un metodo di barriera). La contraccezione deve essere utilizzata almeno 1 mese prima di iniziare il trattamento e per tutto il periodo di trattamento e deve essere continuata per almeno 1 mese dopo l'interruzione del trattamento con Isotretinoin Sandoz, anche nelle pazienti con amenorrea (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Programma di prevenzione della gravidanza»).

Pazienti con intolleranza

Nei pazienti che mostrano una grave intolleranza alla dose raccomandata, il trattamento può essere continuato con una dose inferiore, che di conseguenza comporta una durata maggiore del trattamento e un rischio più elevato di ricaduta. Per ottenere il miglior effetto possibile in questi pazienti, il trattamento deve essere continuato al massimo dosaggio tollerato.

Trattamento locale contemporaneo

La somministrazione concomitante di altri agenti cheratolitici o esfolianti per l'acne non è indicata. Anche il trattamento contemporaneo con radiazioni (luce UV) non è indicato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'esperienza nei pazienti con grave insufficienza renale è molto limitata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se comunque necessario, il trattamento con Isotretinoin Sandoz deve essere effettuato con una dose di 10 mg/die e successivamente adattato individualmente in base alla tolleranza.

Bambini e adolescenti

Isotretinoin Sandoz non è indicato per il trattamento dell'acne prepuberale. L'utilizzo nei bambini al di sotto dei 12 anni è sconsigliato.

Modo di somministrazione

Le capsule molli devono essere assunte una o due volte al giorno con un pasto.

Isotretinoin Sandoz è controindicato nelle donne in gravidanza e in allattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Isotretinoin Sandoz è controindicato nelle donne in età fertile, a meno che non vengano rispettate tutte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Isotretinoin Sandoz è inoltre controindicato nei pazienti allergici all'isotretinoina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie. Isotretinoin Sandoz contiene olio di semi di soia e olio di semi di soia idrogenato. Non deve essere assunto/utilizzato se i pazienti sono ipersensibili (allergici) agli arachidi o alla soia.

Isotretinoin Sandoz è inoltre controindicato nei pazienti

• con ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie,
• con insufficienza epatica,
• con ipervitaminosi A preesistente,
• con livelli di lipidi nel sangue eccessivamente elevati e
• che sono in trattamento concomitante con tetracicline.

Isotretinoin Sandoz è controindicata nelle donne in età fertile, a meno che la paziente non rispetti tutte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza.

Le pazienti devono essere informate verbalmente e per iscritto della necessità di una contraccezione rigorosa.

Programma di prevenzione della gravidanza

La paziente deve soddisfare le seguenti condizioni:

• La paziente soffre di una forma grave di acne (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego»).
• La possibilità di una gravidanza è stata valutata dal medico insieme alla paziente.
• La paziente è consapevole del rischio teratogeno.
• La paziente è informata e comprende i rischi per il nascituro in caso di gravidanza durante ed entro un mese dal termine del trattamento con Isotretinoin Sandoz. È disposta a farsi visitare immediatamente qualora vi fosse il rischio di una gravidanza.
• La donna comprende e accetta la necessità di una contraccezione efficace senza interruzioni per il mese precedente l'inizio della terapia con Isotretinoin Sandoz, durante la terapia e per un mese dopo l'interruzione della stessa. Deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (cioè un metodo non dipendente dall'utilizzatore) o due metodi contraccettivi dipendenti dall'utilizzatore, preferibilmente complementari (compreso un metodo di barriera). La donna deve essere avvertita della possibilità di un fallimento contraccettivo.
• In ogni caso, le circostanze personali e la stessa paziente devono essere coinvolte nella scelta del metodo contraccettivo, per garantire l'adesione alle misure scelte e l'aderenza al trattamento.
• Anche in caso di amenorrea, la paziente deve seguire tutte le istruzioni per una contraccezione efficace.
• La paziente è in grado di eseguire le misure contraccettive in modo coerente e affidabile.
• È necessario effettuare un test di gravidanza sotto controllo medico non più di 11 giorni prima dell'inizio della terapia e avere di un risultato negativo.
• La paziente comprende la necessità e deve accettare di effettuare il test di gravidanza prima, durante e 5 settimane dopo la fine del trattamento.
• La donna non deve iniziare la terapia con Isotretinoin Sandoz prima del 2° o 3° giorno del successivo ciclo mestruale normale.
• Comprende e accetta la necessità di effettuare rigorosi controlli mensili.
• In caso di trattamento di una ricaduta, la donna deve utilizzare le stesse misure contraccettive ininterrotte ed efficaci 1 mese prima, durante e 1 mese dopo la terapia con Isotretinoin Sandoz; devono essere eseguiti gli stessi test di gravidanza affidabili.
• La donna deve comprendere appieno le precauzioni e confermare la sua volontà di attenersi alle misure contraccettive affidabili che le sono state spiegate.

Queste condizioni si applicano anche alle donne che non sono attualmente sessualmente attive, a meno che, secondo il parere del medico prescrittore, non vi siano ragioni convincenti per escludere il rischio di gravidanza. Anche le donne che non fanno normalmente uso di contraccezione a causa di un'anamnesi di infertilità (eccetto in caso di isterectomia) o che dichiarano di essere sessualmente inattive devono essere avvisate di usare misure contraccettive efficaci secondo le linee guida di cui sopra durante l'assunzione di Isotretinoin Sandoz.

Il medico prescrittore deve garantire quanto segue:

• Il potenziale di gravidanza è stato valutato individualmente per ogni paziente.
• La paziente deve avere una forma grave di acne (acne nodulare o conglobata o acne con rischio di cicatrici permanenti) che non ha risposto alle terapie standard con agenti antibatterici sistemici e terapia topica.
• Prima, durante e 5 settimane dopo la fine del trattamento, i risultati dei test di gravidanza ottenuti erano negativi. La data e i risultati dei test di gravidanza devono essere documentati.
• La paziente è consapevole che deve utilizzare in modo coerente e corretto un metodo contraccettivo altamente efficace (cioè un metodo non dipendente dall'utilizzatore) o due metodi contraccettivi dipendenti dall'utilizzatore, preferibilmente complementari, compreso un metodo barriera, per almeno 1 mese prima di iniziare il trattamento e poi una contraccezione efficace per tutto il periodo di trattamento e per almeno 1 mese dopo la fine del trattamento.
• La paziente rispetta le condizioni di contraccezione sopra indicate e conferma di aver compreso adeguatamente le istruzioni.
• La paziente ha accettato le condizioni sopra esposte.

Se, nonostante tali precauzioni, si verifica una gravidanza durante il trattamento con Isotretinoin Sandoz o nel mese successivo, esiste un elevato rischio di malformazioni molto gravi del feto (soprattutto del sistema nervoso centrale, del cuore e dei grandi vasi sanguigni). Esiste anche un aumento del rischio di aborto spontaneo. In caso di gravidanza, il medico e la paziente devono discutere se sia consigliabile proseguire la gravidanza.

• Contraccezione
  • Le pazienti devono essere pienamente informate sulla contraccezione e indirizzate a un centro di consulenza contraccettiva se non utilizzano una contraccezione efficace.
  • Le pazienti in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (cioè un metodo non dipendente dall'utilizzatore) o due metodi contraccettivi dipendenti dall'utilizzatore, preferibilmente complementari, compreso un metodo di barriera. La contraccezione deve essere continuata per almeno 1 mese dopo l'interruzione del trattamento con Isotretinoin Sandoz, anche nelle pazienti con amenorrea.
• La prescrizione di Isotretinoin Sandoz deve essere effettuata per un massimo di 30 giorni di trattamento.
• Test di gravidanza

Secondo la prassi standard, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza sotto controllo medico con una sensibilità minima di 25 mIU/ml nei primi 3 giorni di ogni ciclo mestruale, come segue:

• Prima di iniziare la terapia:
  • Per escludere la possibilità di una gravidanza prima di iniziare la contraccezione, si raccomanda di effettuare un primo test di gravidanza sotto la supervisione di un medico e di documentarne la data e il risultato. Per le pazienti senza mestruazioni regolari, la scelta della tempistica di questo test di gravidanza deve riflettere l'attività sessuale della paziente e deve essere eseguita circa 3 settimane dopo l'ultimo rapporto sessuale non protetto. Il medico prescrittore deve spiegare la contraccezione alla paziente.
  • Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essere effettuato anche durante la visita in cui viene prescritto Isotretinoin Sandoz, o nei 3 giorni precedenti la visita al medico prescrittore, e deve essere ritardato fino a quando la paziente non abbia usato una contraccezione efficace per almeno un mese. Questo test serve a garantire che la paziente non sia incinta quando inizia il trattamento con Isotretinoin Sandoz.
• Durante la terapia:
  • Le visite mediche devono essere effettuate a intervalli di 28 giorni. La necessità di eseguire test di gravidanza ripetuti ogni mese sotto controllo medico deve essere determinata secondo la prassi standard, tenendo conto anche della recente attività sessuale della paziente e dell'anamnesi mestruale (mestruazioni anomale o assenti o amenorrea). Se indicato, il giorno della prescrizione di Isotretinoin Sandoz o nei 3 giorni precedenti la visita dal medico prescrittore, si deve eseguire un test di gravidanza per un ulteriore monitoraggio.
• Dopo il trattamento:
  • Cinque settimane dopo la fine del trattamento, la paziente deve eseguire un ultimo test di gravidanza per escludere una gravidanza.

Il farmacista deve rispettare i seguenti requisiti:

• Le prescrizioni di Isotretinoin Sandoz per le donne in età fertile devono essere limitate a un massimo di 30 giorni di trattamento; la continuazione del trattamento richiede una nuova prescrizione. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione di Isotretinoin Sandoz dovrebbero avvenire nello stesso giorno.
• Isotretinoin Sandoz deve essere dispensato lo stesso giorno della prescrizione e non oltre 7 giorni dalla data della prescrizione.

Materiale didattico

Per assistere i medici prescrittori, i farmacisti e i pazienti nell'evitare l'esposizione del feto a Isotretinoin Sandoz, il produttore fornisce materiali educativi che rafforzano le avvertenze sulla teratogenicità dell'isotretinoina, includono consigli sulla contraccezione prima di iniziare il trattamento e forniscono informazioni sulla necessità di effettuare un test di gravidanza.

Per i medici:

• Lista di controllo per i medici/conferma di ricezione per la prescrizione a pazienti di sesso femminile

Per le pazienti di sesso femminile:

• Scheda di promemoria per la paziente
• Opuscolo per la paziente con modulo di consenso per le pazienti di sesso femminile

Per i farmacisti:

• Lista di controllo per i farmacisti - Istruzioni per la dispensazione di Isotretinoin Sandoz

Tutti i pazienti, di sesso maschile e femminile, devono essere pienamente informati dal medico del rischio teratogeno e delle rigorose misure contraccettive descritte nel Programma di prevenzione della gravidanza.

Ulteriori avvertenze e misure precauzionali

Tutti i pazienti, di sesso maschile e femminile, devono essere istruiti a non dare mai Isotretinoin Sandoz a un'altra persona.

I pazienti non devono donare sangue durante e per un mese dopo il trattamento con Isotretinoin Sandoz, poiché esiste un rischio potenziale per il feto nelle donne in gravidanza che ricevono tale trasfusione di sangue.

Pazienti di sesso maschile

I dati disponibili suggeriscono che il livello di esposizione materna attraverso lo sperma dei pazienti di sesso maschile che ricevono isotretinoina non raggiunge un livello sufficiente per essere associato a un effetto teratogeno dell'isotretinoina.

Disturbi psichiatrici

Nei pazienti trattati con isotretinoina sono stati segnalati depressione, peggioramento della depressione esistente, ansia, tendenza all'aggressività, sbalzi d'umore, sintomi psicotici e, molto raramente, tentativi di suicidio e suicidi (cfr. «Effetti indesiderati»). È necessario prestare particolare attenzione ai pazienti con un'anamnesi di depressione e tutti i pazienti devono essere monitorati per individuare eventuali segni di depressione e, se necessario, ricevere un trattamento adeguato. L'interruzione della terapia con Isotretinoin Sandoz potrebbe non essere sufficiente ad alleviare i sintomi e quindi potrebbe essere necessaria un'ulteriore valutazione psichiatrica o psicologica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

All'inizio della terapia, occasionalmente si verifica un peggioramento acuto dell'acne. Tuttavia, questo fenomeno si risolve di solito entro 7-10 giorni di terapia e non richiede normalmente un adeguamento del dosaggio.

È necessario evitare l'esposizione intensiva alla luce solare o ai raggi UV. Se necessario, utilizzare una crema solare con un fattore di protezione solare elevato, non inferiore a 15.

A causa del rischio di formazione di tessuto cicatriziale ipertrofico nelle zone atipiche e, meno frequentemente, di iper o ipopigmentazione post-infiammatoria delle zone trattate, la dermoabrasione chimica aggressiva e il trattamento laser cutaneo devono essere evitati nei pazienti durante la terapia con Isotretinoin Sandoz e per almeno 5-6 mesi dopo la fine del trattamento. A causa del rischio di lacerazione dell'epidermide, la depilazione con cera deve essere evitata nei pazienti trattati con Isotretinoin Sandoz per almeno 6 mesi dopo il trattamento.

Poiché l'irritazione locale può aumentare, è necessario evitare l'uso concomitante di Isotretinoin Sandoz con terapie topiche cheratolitiche o esfolianti per l'acne (cfr. «Interazioni»).

Ai pazienti deve essere consigliato di utilizzare una pomata o crema idratante per la pelle e un balsamo per le labbra fin dall'inizio del trattamento, poiché l'isotretinoina può causare secchezza della pelle e delle labbra.

Con l'uso di Isotretinoin Sandoz sono state segnalate, nella fase post-marketing, gravi reazioni cutanee (ad esempio eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi tossica epidermica (TEN)). Questi eventi possono essere gravi e diventare pericolosi per la vita, con conseguente ricovero in ospedale, disabilità o morte. Se si manifesta la TEN, di solito questo avviene entro 4 settimane dall'inizio del trattamento e solitamente inizia con i sintomi di una malattia virale, come piressia, tosse, mal di gola ecc. Arrossamenti sensibili alla pressione possono svilupparsi e trasformarsi in vesciche nel giro di poche ore. Se si sospetta una TEN, il trattamento con Isotretinoin Sandoz deve essere interrotto.

Patologie dell'occhio

La secchezza oculare, l'annebbiamento della cornea, la riduzione della visione notturna e la cheratite si risolvono solitamente dopo l'interruzione della terapia. Sono stati segnalati casi di secchezza oculare che non si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento. In caso di secchezza oculare, può essere utile l'uso di un unguento idratante o di una terapia sostitutiva delle lacrime. Può verificarsi un'intolleranza alle lenti a contatto che richiede l'uso di occhiali durante la terapia.

È stata segnalata anche una riduzione della visione notturna (cfr. «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine») che, in alcuni pazienti, si è verificata improvvisamente. I pazienti con problemi agli occhi devono essere indirizzati a un oftalmologo per una visita. Può essere necessaria l'interruzione della terapia con Isotretinoin Sandoz.

Disturbi dell'udito

Nei pazienti trattati con Isotretinoin Sandoz sono stati segnalati disturbi dell'udito. In alcuni casi, questi disturbi uditivi non sono risultati reversibili dopo l'interruzione della terapia. Se durante il trattamento con isotretinoina si verificano disturbi dell'udito o tinnito, il trattamento con Isotretinoin Sandoz deve essere interrotto immediatamente.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Nei pazienti che ricevono isotretinoina sono state segnalate mialgie, artralgie e un aumento dei livelli sierici di creatinfosfochinasi, soprattutto in coloro che svolgono un'attività fisica intensa (cfr. «Effetti indesiderati»).

Dopo diversi anni di utilizzo a dosi molto elevate nel trattamento dei disturbi della cheratinizzazione, si sono verificate alterazioni ossee, come la chiusura prematura delle placche di crescita, l'iperostosi e la calcificazione di tendini e legamenti. Il livello di dosaggio, la durata della terapia e la dose totale cumulativa in questi pazienti erano generalmente ben al di sopra di quelli raccomandati per la terapia dell'acne.

La sacroileite è stata segnalata in pazienti trattati con isotretinoina. Per differenziare la sacroileite da altre cause di dolore dorsale, nei pazienti con segni clinici di sacroileite possono essere necessarie ulteriori indagini, comprese tecniche di imaging come la RM. Nei casi segnalati dopo l'introduzione sul mercato, la sacroileite è migliorata dopo l'interruzione dell'isotretinoina e un trattamento appropriato.

Aumento benigno della pressione intracranica

Sono stati segnalati casi di innalzamento benigno della pressione intracranica, alcuni con l'uso concomitante di tetracicline (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»). I segni e i sintomi di un aumento benigno della pressione intracranica comprendono cefalea, nausea e vomito, disturbi della vista e papilledema. I pazienti che manifestano un aumento benigno della pressione intracranica devono interrompere immediatamente il trattamento con Isotretinoin Sandoz.

Patologie epatobiliari

Gli enzimi epatici devono essere monitorati prima del trattamento, 1 mese dopo l'inizio del trattamento e successivamente a intervalli di 3 mesi, a meno che non sia clinicamente indicato un monitoraggio più frequente. Sono stati segnalati innalzamenti transitori e reversibili delle transaminasi epatiche. In molti casi, questi cambiamenti rientravano nell'intervallo di normalità e i livelli sono tornati ai valori basali durante il trattamento. Tuttavia, nei casi in cui persiste un aumento clinicamente rilevante dei livelli di transaminasi, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione della terapia.

Insufficienza renale

L'insufficienza renale e l'insufficienza nella funzione renale non influenzano la farmacocinetica dell'isotretinoina. Pertanto, Isotretinoin Sandoz può essere somministrato a pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, in tali pazienti si consiglia di iniziare con una dose più bassa e di aumentarla gradualmente fino alla dose massima tollerata (cfr. «Posologia/impiego»).

Metabolismo dei grassi

I lipidi sierici (valori a digiuno) devono essere monitorati prima del trattamento, 1 mese dopo l'inizio del trattamento e successivamente a intervalli di 3 mesi, a meno che non sia clinicamente indicato un monitoraggio più frequente. In genere, i livelli elevati di lipidi sierici tornano alla normalità dopo la riduzione della dose o la sospensione della terapia e possono anche rispondere a misure dietetiche.

L'isotretinoina è stata associata a un aumento dei livelli plasmatici di trigliceridi. Se l'ipertrigliceridemia non può essere controllata a un livello accettabile o se si verificano sintomi di pancreatite (cfr. «Effetti indesiderati»), il trattamento con Isotretinoin Sandoz deve essere interrotto. Livelli superiori a 800 mg/dl o 9 mmol/l sono talvolta associati a pancreatite acuta, che può essere fatale.

Il rapporto rischio-beneficio della terapia con Isotretinoin Sandoz deve essere soppesato, soprattutto nei pazienti a rischio, ossia pazienti affetti da diabete, obesità, aumentato consumo di alcol, alterazioni del metabolismo lipidico o disturbi familiari del metabolismo lipidico. In questi pazienti si raccomandano controlli più frequenti dei lipidi e/o della glicemia. Le conseguenze cardiovascolari dell'ipertrigliceridemia indotta da Isotretinoin Sandoz non sono note.

Patologie gastrointestinali

L'isotretinoina è stata associata a malattie infiammatorie intestinali (compresa l'ileite regionale) in pazienti senza un'anamnesi di problemi intestinali. In caso di diarrea grave (sanguinolenta), i pazienti devono interrompere immediatamente Isotretinoin Sandoz.

Reazioni allergiche

Raramente sono state segnalate reazioni anafilattiche, in alcuni casi in seguito a una precedente esposizione a retinoidi topici. Raramente sono state segnalate reazioni allergiche cutanee. Sono stati riportati casi gravi di vasculite allergica, spesso con porpora (ematoma e chiazze rosse) alle estremità e con coinvolgimento extracutaneo. Le reazioni allergiche gravi richiedono l'interruzione immediata della terapia e un attento monitoraggio.

Pazienti ad alto rischio

I pazienti affetti da diabete, obesità, alcolismo o dislipidemia in trattamento con Isotretinoin Sandoz possono richiedere analisi più frequenti dei livelli di lipidi e/o glucosio nel siero. Sono stati segnalati livelli elevati di glucosio nel sangue a digiuno e sono stati diagnosticati nuovi casi di diabete durante il trattamento con isotretinoina.

Isotretinoin Sandoz contiene sorbitolo. I pazienti affetti dalla rara intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumere questo medicamento.

Isotretinoin Sandoz 10 mg contiene Ponceau 4R (E124), Isotretinoin Sandoz 20 mg contiene Giallo arancio S (E110). Queste sostanze possono scatenare reazioni allergiche.

La terapia contemporanea con Isotretinoin Sandoz e vitamina A deve essere evitata, poiché i sintomi dell'ipervitaminosi A possono aumentare.

Poiché le tetracicline possono anche causare un aumento della pressione intracranica (Pseudotumor cerebri), la loro combinazione con Isotretinoin Sandoz è controindicata (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Poiché l'irritazione locale può aumentare, è necessario evitare l'uso concomitante di Isotretinoina Sandoz con terapie topiche cheratolitiche o esfolianti per l'acne (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Contraccettivi orali: cfr. «Gravidanza, allattamento».

Gravidanza

Rischio per l'embrione/feto in via di sviluppo

Le malformazioni fetali associate all'esposizione all'isotretinoina comprendono malformazioni del sistema nervoso centrale (idrocefalo, malformazioni del cervelletto, microcefalo), dismorfia facciale, palatoschisi, malformazioni del canale uditivo esterno (assenza del padiglione auricolare, canale uditivo esterno stretto o assente), malformazioni degli occhi (microftalmia), malformazioni cardiovascolari (malformazioni conotruncali come la tetralogia di Fallot, la trasposizione dei grandi vasi, difetti del setto), malformazioni del timo e delle ghiandole paratiroidi. Inoltre, aumenta l'incidenza degli aborti spontanei.

Se si verifica una gravidanza in una donna in trattamento con Isotretinoin Sandoz, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere indirizzata a un teratologo o a un medico esperto in teratologia per una valutazione e una consulenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Programma di prevenzione della gravidanza»).

Allattamento

Poiché l'isotretinoina ha un'elevata lipofilia, il passaggio nel latte materno umano è altamente probabile. L'uso di Isotretinoin Sandoz è controindicato durante l'allattamento.

Contraccettivi orali

L'effetto dei preparati progestinici a basso dosaggio può essere ridotto a causa dell'interazione con l'isotretinoina.

Pertanto, non si devono utilizzare preparazioni a base di soli progestinici (contraccettivi senza componente estrogenica).

Alcuni casi di riduzione della visione notturna si sono verificati con il trattamento con isotretinoina e in rari casi sono persistiti dopo la terapia (cfr. «Effetti indesiderati»). Poiché in alcuni casi ciò si è verificato improvvisamente, i pazienti devono essere informati di questo potenziale problema e devono essere avvertiti di prestare attenzione durante la guida di veicoli e l'uso di macchine.

Molto raramente sono stati segnalati casi di stordimento, vertigini e disturbi della vista. I pazienti devono essere informati che se manifestano questi effetti collaterali, non devono condurre veicoli, utilizzare macchine né impegnarsi in qualsiasi altra attività in cui questi sintomi potrebbero mettere in pericolo se stessi o altri.

Alcuni degli effetti collaterali associati al trattamento con isotretinoina sono dose-dipendenti. Gli effetti collaterali sono generalmente reversibili dopo una modifica del dosaggio o l'interruzione del trattamento, ma alcuni possono persistere anche dopo la fine del trattamento. I seguenti sintomi sono gli effetti indesiderati più comunemente segnalati dell'isotretinoina: secchezza della pelle, secchezza delle mucose, ad esempio delle labbra (cheilite), della mucosa nasale (epistassi) e degli occhi (congiuntivite).

L'elenco delle categorie di frequenza tiene conto della terminologia MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1000 a < 1/100), raro (da ≥1/10 000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto raro: infezione (mucocutanea) da batteri gram-positivi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, trombocitopenia, trombocitosi.

Comune: neutropenia.

Molto raro: linfoadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche cutanee, reazioni anafilattiche, ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: diabete mellito, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici

Raro: depressione, peggioramento della depressione esistente, sbalzi d'umore, tendenza all'aggressività, ansia.

Molto raro: problemi comportamentali, disturbi psicotici, pensieri suicidari, tentativi di suicidio, suicidio.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Molto raro: aumento benigno della pressione intracranica, convulsioni, sonnolenza, vertigini.

Patologie dell'occhio

Molto comune: blefarite, congiuntivite, secchezza oculare, irritazione oculare.

Molto raro: visione annebbiata, cataratta, daltonismo (riduzione della visione dei colori), intolleranza alle lenti a contatto, opacità corneale, riduzione della visione notturna, cheratite, papilledema (come segno di innalzamento benigno della pressione intracranica), fotofobia, disturbi della vista.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto raro: peggioramento dell'udito, tinnito (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Molto raro: vasculite (ad es. granulomatosi di Wegener, vasculite allergica).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi, secchezza nasale, nasofaringite.

Molto raro: broncospasmo (soprattutto nei pazienti con asma), raucedine.

Patologie gastrointestinali

Molto raro: colite, ileite, gola secca, emorragia gastrointestinale, diarrea sanguinolenta e malattie infiammatorie intestinali, nausea, pancreatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie epatobiliari

Molto comune: transaminasi aumentate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: cheilite, dermatite, cute secca, esfoliazione localizzata, prurito, eruzione cutanea eritematosa, lesioni cutanee (rischio di abrasioni).

Raro: alopecia.

Molto raro: acne fulminante, peggioramento dell'acne (riacutizzazione dell'acne), eritema (sul viso), esantema, alterazioni dei capelli, irsutismo, distrofia ungueale, paronichia, reazione di fotosensibilità, granuloma piogeno, iperpigmentazione della pelle, aumento della sudorazione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia, mialgia, dolore dorsale (soprattutto nei pazienti adolescenti).

Molto raro: artrite, calcificazione (calcificazione di legamenti e tendini), chiusura prematura delle placche di crescita, esostosi (iperostosi), riduzione della densità ossea, tendinite.

Frequenza non nota: sacroileite.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: glomerulonefrite.

Frequenza non nota: uretrite.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non nota: disfunzioni sessuali, tra cui disfunzione erettile e diminuzione della libido, ginecomastia, secchezza vulvovaginale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto raro: tessuto di granulazione (aumento della formazione), malessere.

Esami diagnostici

Molto comune: aumento dei trigliceridi nel sangue, diminuzione delle lipoproteine ad alta densità (HDL).

Comune: aumento del colesterolo nel sangue, aumento del glucosio nel sangue, ematuria, proteinuria.

Molto raro: aumento della creatinfosfochinasi nel sangue.

L'incidenza degli eventi indesiderati è stata calcolata a partire dai dati clinici totali di 824 pazienti e dai dati post-marketing ricevuti.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Durante il periodo post-marketing, con l'uso di isotretinoina sono stati segnalati eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati segnalati casi gravi di rabdomiolisi, spesso con conseguente ricovero in ospedale e in alcuni casi fatali, soprattutto nei pazienti che svolgevano attività fisica intensa.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

L'isotretinoina è un derivato della vitamina A. Sebbene la tossicità acuta dell'isotretinoina sia bassa, in caso di posologia eccessiva accidentale potrebbero verificarsi segni di ipervitaminosi A.

I sintomi della tossicità acuta da vitamina A comprendono forte cefalea, nausea o vomito, sonnolenza, irritabilità e prurito. I segni e i sintomi di una posologia eccessiva accidentale o intenzionale di isotretinoina sono probabilmente simili.

Trattamento

Si può presumere che i sintomi corrispondenti siano reversibili e che si attenuino senza necessità di trattamento.

Codice ATC

D10BA01

Meccanismo d'azione

L'isotretinoina, il principio attivo di Isotretinoin Sandoz, è uno stereoisomero sintetico dell'acido all-trans-retinoico (tretinoina).

Il meccanismo d'azione di Isotretinoin Sandoz non è ancora stato chiarito nei dettagli, ma è certo che il miglioramento del quadro clinico dell'acne grave è accompagnato da una riduzione dose-dipendente dell'attività delle ghiandole sebacee con una riduzione istologicamente provata delle dimensioni delle ghiandole sebacee. Inoltre, è stato osservato un effetto antinfiammatorio dell'isotretinoina sulla pelle.

Nell'acne, l'eccessiva cheratinizzazione del rivestimento epiteliale dei follicoli sebacei porta all'esfoliazione dei corneociti nel dotto escretore e quindi all'ostruzione del drenaggio da parte della cheratina e a un maggiore accumulo di sebo. Questo porta alla formazione di un comedone e infine a lesioni infiammatorie. Isotretinoin Sandoz inibisce la proliferazione delle cellule delle ghiandole sebacee e sembra esercitare il suo effetto sull'acne sopprimendo la corretta differenziazione. Il sebo è un substrato importante per la crescita del Propionibacterium acnes, quindi la riduzione della produzione di sebo impedisce la colonizzazione batterica del dotto escretore.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

Non applicabile.

Poiché la cinetica dell'isotretinoina e dei suoi metaboliti è lineare, le concentrazioni plasmatiche durante il trattamento possono essere derivate dai valori determinati dopo una singola dose. Questa proprietà indica anche che gli enzimi di metabolizzazione del medicamento nel fegato non sono indotti dall'isotretinoina.

Assorbimento

L'assorbimento dell'isotretinoina dal tratto gastrointestinale è variabile. La biodisponibilità assoluta dell'isotretinoina non è stata determinata perché la sostanza non è disponibile come forma farmaceutica per via endovenosa per l'uso nell'uomo. Tuttavia, l'estrapolazione dei risultati degli studi sui cani suggerisce una biodisponibilità sistemica piuttosto bassa e variabile. Nei pazienti con acne, dopo la somministrazione di 80

mg di isotretinoina al giorno in condizioni di digiuno allo stato di equilibrio dinamico, dopo 2-4 ore, sono state osservate concentrazioni ematiche di picco (C_max) di 310 ng/ml (range: 188-473 ng/ml).

Quando l'isotretinoina viene assunta con il cibo, la biodisponibilità raddoppia rispetto ai valori a digiuno.

Distribuzione

L'isotretinoina è soggetta a un forte legame proteico; è prevalentemente legata all'albumina (≥99.9%). Pertanto, la porzione di isotretinoina non legata (= porzione farmacologicamente attiva) è inferiore allo 0.1% in un ampio intervallo di concentrazione terapeutica.

Le concentrazioni di isotretinoina nel plasma corrispondono a circa 1.7 volte la concentrazione ematica a causa dello scarso passaggio dell'isotretinoina negli eritrociti.

Il volume di distribuzione dell'isotretinoina non è stato determinato nell'uomo poiché l'isotretinoina non è disponibile in una forma farmaceutica per via endovenosa per l'uso nell'uomo.

Allo stato di equilibrio dinamico, le concentrazioni di isotretinoina nel sangue (C_min,ss) variavano da 120 a 200 ng/ml in pazienti con acne grave trattati con 40 mg due volte al giorno.

La concentrazione di 4-oxo-isotretinoina, un metabolita molto importante, era più che doppia rispetto alla concentrazione di isotretinoina in questi pazienti.

Sono disponibili poche informazioni sulla distribuzione dell'isotretinoina nei tessuti umani. La concentrazione di isotretinoina nell'epidermide è solo la metà rispetto a quella del siero.

Metabolismo

Dopo la somministrazione orale di isotretinoina, nel plasma sono stati rilevati cinque metaboliti principali: 4-oxo-isotretinoina, tretinoina (acido all-trans-retinoico), acido 9-cis-retinoico, 4-oxo-tretinoina e acido 4-oxo-9-cis-retinoico.

Di questi, la 4-oxo-isotretinoina mostra la più alta concentrazione plasmatica allo stato di equilibrio dinamico, che è superiore alla concentrazione plasmatica del composto progenitore. Sono stati rilevati altri metaboliti, compresi i coniugati glucuronidi, ma non tutti sono stati completamente identificati.

I metaboliti dell'isotretinoina hanno dimostrato attività biologica in vari test in vitro. Pertanto, il profilo clinico osservato nel paziente potrebbe essere dovuto sia all'effetto farmacologico dell'isotretinoina che ai suoi metaboliti.

Uno studio clinico condotto su 74 pazienti ha dimostrato che la 4-oxo-isotretinoina somministrata per via orale ha ridotto significativamente i livelli di secrezione di sebo al basale, confermando che la 4-oxo-isotretinoina contribuisce in modo significativo all'effetto dell'isotretinoina. La somministrazione orale di 4-oxo-isotretinoina in questo studio non ha avuto alcun effetto sulla concentrazione endogena di isotretinoina e tretinoina, indicando che l'effetto della 4-oxo-isotretinoina è mediato dalla 4-oxo-tretinoina.

Poiché l'isotretinoina e la tretinoina (acido all-trans-retinoico) si convertono reversibilmente l'una nell'altra, il metabolismo della tretinoina è strettamente legato a quello dell'isotretinoina. In uno studio clinico condotto su 10 soggetti è stata riscontrata l'evidenza di un metabolismo presistemico dell'isotretinoina. È stato stimato che il 20-30% di una dose di isotretinoina viene metabolizzato per isomerizzazione. Sulla base degli studi condotti sui cani, si può ipotizzare che il metabolismo presistemico svolga un ruolo essenziale anche nell'uomo

Studi metabolici in vitro hanno dimostrato che diversi enzimi del citocromo P-450 sono coinvolti nella conversione dell'isotretinoina in 4-oxo-isotretinoina e della tretinoina in 4-oxo-tretinoina. Nessuna delle singole isoforme sembra svolgere un ruolo primario in questo caso. A causa del coinvolgimento multiplo degli enzimi del citocromo P-450, non sono previste interazioni con l'isotretinoina e i suoi metaboliti.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale di isotretinoina radiomarcata, circa le stesse percentuali della dose sono state recuperate nelle urine e nelle feci. Dopo la somministrazione orale di isotretinoina, l'emivita di eliminazione terminale del medicamento immutato nei pazienti con acne è in media di 19 ore.

L'emivita di eliminazione terminale della 4-oxo-isotretinoina è più lunga, in media 29 ore.

L'isotretinoina è un retinoide naturale; le concentrazioni endogene di retinoidi vengono raggiunte entro circa due settimane dalla cessazione della terapia con Isotretinoin Sandoz.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Poiché l'isotretinoina è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica, sono disponibili pochi dati sulla cinetica dell'isotretinoina in questi pazienti.

Disfunzioni renali

L'insufficienza nella funzione renale non comporta una riduzione significativa della clearance plasmatica dell'isotretinoina o della 4-oxo-isotretinoina.

Genotossicità

L'isotretinoina non ha dimostrato di essere mutagena né negli studi in vitro né in quelli in vivo sugli animali.

Cancerogenicità

Gli studi condotti con l'isotretinoina nel ratto non hanno rivelato alcuna proprietà cancerogena dell'isotretinoina.

Tossicità per la riproduzione

Come altri derivati della vitamina A, l'isotretinoina è teratogena ed embriotossica negli studi sugli animali (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Istruzioni posologiche speciali»).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 25°C, al riparo dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Al termine della terapia o alla scadenza, le capsule di Isotretinoin Sandoz non utilizzate devono essere restituite nella confezione originale al centro di distribuzione (medico o farmacista) per il corretto smaltimento.

68109 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; domicilio: Rotkreuz

Novembre 2022