VALSARTAN Zentiva cpr pell 80 mg

Principi attivi

Valsartanum.

Sostanze ausiliarie

40 mg: Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica, Sorbitolum 4.6 mg (E 420), Magnesii carbonas, Amylum pregelificatum, Povidonum K 25, Natrii stearylis fumaras, Natrii laurilsulfas, Crospovidonum.

Rivestimento: Lactosum monohydricum 0.54 mg, Hypromellosum, Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 4000, Ferri oxidum flavum (E 172).

1 compressa rivestita con film Valsartan Zentiva 40 mg contiene 0.158 mg sodio.

80 mg: Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica, Sorbitolum 9.25 mg (E 420), Magnesii carbonas, Amylum pregelificatum, Povidonum K 25, Natrii stearylis fumaras, Natrii laurilsulfas, Crospovidonum.

Rivestimento: Lactosum monohydricum 0.327 mg, Hypromellosum, Macrogolum 6000, Talcum, Ferri oxidum rubrum (E 172).

1 compressa rivestita con film Valsartan Zentiva 80 mg contiene 0.316 mg sodio.

160 mg: Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica, Sorbitolum 18.5 mg (E 420), Magnesii carbonas, Amylum pregelificatum, Povidonum K 25, Natrii stearylis fumaras, Natrii laurilsulfas, Crospovidonum.

Rivestimento: Lactosum monohydricum 0.948 mg, Hypromellosum, Macrogolum 6000, Talcum, Ferri oxidum flavum (E 172), Ferri oxidum fuscum (E 172), Indigocarminum (E 132).

1 compressa rivestita con film Valsartan Zentiva 160 mg contiene 0.632 mg sodio.

Valsartan Zentiva 40 mg

Compresse rivestita con film (con scanalatura divisoria) da 40 mg di valsartanum.

Compressa rivestita con film di forma rotonda, con linea di frattura divisibile su un lato.

Valsartan Zentiva 80 mg

Compresse rivestita con film (con scanalatura divisoria) da 80 mg di valsartanum.

Compressa rivestita con film di forma rotonde, con linea di frattura divisibile su un lato.

Valsartan Zentiva 160 mg

Compresse rivestita con film (con scanalatura divisoria) da 80 mg di valsartanum.

Compressa rivestita con film di forma rotonde, con linea di frattura divisibile su un lato.

Ipertensione essenziale

Trattamento dell'ipertensione essenziale di gravità lieve e moderata negli adulti e nei bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni.

Insufficienza cardiaca

Insufficienza cardiaca da lieve a moderata (NYHA II e III) negli adulti, di solito in combinazione con diuretici e digitale quando il trattamento con ACE-inibitori non è indicato a causa degli effetti collaterali specifici degli ACE-inibitori (tosse) o nei pazienti intolleranti ai beta-bloccanti come terapia aggiuntiva agli ACE-inibitori quando non è possibile utilizzare gli antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi. Gli effetti collaterali dovuti alla terapia con ACE-inibitori, che derivano da effetti generali sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. insufficienza renale progressiva, iperkaliemia) non costituiscono un'indicazione per Valsartan Zentiva.

Stato post-infarto miocardico acuto

Profilassi a lungo termine in pazienti adulti con stato stabile dopo infarto miocardico associato a disfunzione ventricolare sinistra con frazione di eiezione ≤40%.

Posologia abituale

Ipertensione essenziale

Il dosaggio raccomandato per Valsartan Zentiva è di 80 mg o 160 mg 1 volta al giorno, indipendentemente dal sesso, dall'età o dall'etnia.

Un effetto antipertensivo significativo è presente entro 2 settimane e l'effetto massimo si osserva entro le 4 settimane successive all'inizio della terapia. Se non si ottiene una sufficiente riduzione della pressione, si può portare la dose giornaliera in compressa rivestita con film a 160 mg al giorno o si può somministrare un diuretico in aggiunta.

Valsartan Zentiva può essere somministrato insieme ad altri farmaci antipertensivi.

Insufficienza cardiaca

La dose iniziale raccomandata per valsartan in compressa rivestita con film è di 40 mg due volta al giorno (corrisponde a 2× ½ compressa rivestita con film 80 mg). A seconda della tolleranza, la dose di valsartan in compressa rivestita con film deve essere aumentata gradualmente prima a 80 mg due volte al giorno e poi a 160 mg due volte al giorno. In caso di somministrazione concomitante di diuretici, è importante considerare una riduzione della dose del diuretico. Negli studi clinici, la dose massima giornaliera di valsartan è stata di 320 mg (valsartan da 160 mg per 2 volte).

Quando si monitorano i pazienti con insufficienza cardiaca, si deve sempre controllare anche la funzionalità renale.

Stato post-infarto miocardico acuto

La terapia con Valsartan Zentiva può essere iniziata già 12 ore dopo un infarto miocardico acuto. Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, la dose in compresse rivestite con film deve essere aumentata gradualmente, di solito nelle settimane successive, fino a 40 mg, 80 mg o 160 mg due volte al giorno. La dose iniziale prevista è 40 mg compressa rivestita con film divisibile.

La dose massima previsto è di 160 mg 2 volte al giorno. In generale, si raccomanda che i pazienti raggiungano la dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall'inizio della terapia e la dose massima prevista entro 3 mesi, a seconda della tolleranza individuale durante l'aumento della dose.

Nel caso in cui si verifichi ipotensione sintomatica o un disturbo della funzionalità renale, si deve considerare una riduzione della dose.

Valsartan Zentiva può essere usato contemporaneamente ad altri preparati dopo infarto miocardico acuto, ad esempio trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti o statine.

Quando si monitorano i pazienti con infarto miocardico acuto, si deve sempre controllare anche la funzionalità renale.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica, la dose non deve superare gli 80 mg/die di valsartan.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

NOTA per tutte le indicazioni: Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non sono necessari adeguamenti della dose.

Bambini e adolescenti

Compresse rivestite con film

La dose iniziale in compressa rivestita con film è di 40 mg una volta al giorno nei bambini di peso inferiore a 35 kg e 80 mg una volta al giorno nei bambini e negli adolescenti di peso uguale o superiore 35 kg. La dose deve essere regolata in base alla risposta della pressione sanguigna. Per le dosi massime studiate negli studi clinici fare riferimento alla tabella qui sotto. Dosi superiori a quelle elencate non sono state studiate e sono pertanto sconsigliate.

Uso nei bambini di età inferiore ai 6 anni

I dati disponibili sono riportati nelle rubriche «Proprietà/effetti» e/o «Farmacocinetica» Tuttavia, la sicurezza e l'efficacia di Valsartan Zentiva in bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non è stata dimostrata.

Pazienti con altre patologie primarie

Valsartan Zentiva non è raccomandato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca o dell'infarto miocardico recente nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia.

Modo di somministrazione

Compresse rivestite con film: Valsartan Zentiva può essere assunto indipendentemente dai pasti e deve essere somministrato con acqua.

Ipersensibilità a valsartan o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Valsartan Zentiva.

Gravidanza e allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Ad oggi non esiste esperienza nell'impiego in pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina < 10 ml/min).

Valsartan Zentiva è controindicato in pazienti con angioedema ereditario o che hanno sviluppato edema angioneurotico nel corso di un precedente trattamento con un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Uso concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARB) – incluso Valsartan Zentiva – o di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) con aliskiren in pazienti con diabete mellito (tipo 1 e tipo 2) e in pazienti con funzionalità renale compromessa (GFR < 60 ml/min) (cfr. la rubrica «Interazioni», sottosezione «Doppio blocco del RAAS»).

Deplezione di sodio e/o ipovolemia

Nei pazienti con grave deplezione di sodio e/o ipovolemia (ad esempio con diuretici ad alte dosi), all'inizio del trattamento con Valsartan Zentiva può verificarsi in rari casi ipotensione sintomatica. La deplezione di sodio e/o l'ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con Valsartan Zentiva, riducendo la dose di diuretico.

In caso di ipotensione, il paziente deve mettersi in posizione distesa e, se necessario, deve ricevere un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Non appena la pressione sanguigna si è normalizzata, è possibile riprendere il trattamento con Valsartan Zentiva.

Stenosi dell'arteria renale

La somministrazione a breve termine (4 giorni) di valsartan in 12 pazienti affetti da ipertensione renovascolare con stenosi unilaterale dell'arteria renale non ha indotto alcuna alterazione significativa dell'emodinamica renale, della creatinina sierica o dell'azotemia. Tuttavia, poiché altre sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone possono aumentare l'azotemia e la creatinina sierica nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale, si raccomanda il monitoraggio di questi due parametri come misura di sicurezza.

Disturbo della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati.

L'uso concomitante di ARB - incluso Valsartan Zentiva - o ACEI con aliskiren è controindicato nei pazienti con funzionalità renale compromessa (GFR < 60 ml/min) (cfr. «Interazioni», sottosezione «Doppio blocco del RAAS»).

Nello studio VALIANT, l'ipotensione e i disturbi della funzionalità renale sono stati eventi più comuni con valsartan rispetto a captopril. Nei pazienti colpiti da infarto miocardico, è stato osservato un raddoppio della creatinina sierica nel 4.2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4.8% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nel 3.4% dei pazienti trattati con captopril.

Disturbo della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica, la dose non deve superare gli 80 mg/die di valsartan.

Il valsartan viene escreto principalmente in forma immutata per eliminazione biliare. Nei pazienti con malattia biliare ostruttiva, l'eliminazione del valsartan è stata ridotta (cfr. «Farmacocinetica»). Deve essere prestata particolare cautela nella somministrazione di valsartan a pazienti con disturbi da ostruzione biliare.

Insufficienza cardiaca/stato post-infarto miocardico acuto

La somministrazione di Valsartan Zentiva in pazienti con insufficienza cardiaca o dopo infarto miocardico acuto induce generalmente una riduzione della pressione sanguigna. Di solito non è necessario interrompere la terapia con Valsartan Zentiva a causa di ipotensione sintomatica persistente, purché vengano seguite le istruzioni sul dosaggio. Soprattutto all'inizio della terapia, si raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca o dopo infarto miocardico acuto (cfr. «Posologia/impiego»).

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti predisposti si devono prevedere alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave la cui funzione renale dipende dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con ACE-inibitori e antagonisti del recettore dell'angiotensina II è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in rari casi, a insufficienza renale acuta e/o morte. Quando si monitorano i pazienti con insufficienza cardiaca o dopo infarto miocardico acuto, si deve sempre controllare anche la funzionalità renale.

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'associazione tripla di un ACE inibitore, un betabloccante e valsartan non ha dimostrato alcun beneficio clinico. Questa combinazione sembra aumentare il rischio di eventi avversi e non è pertanto raccomandata. Anche la tripla associazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e il valsartan non è raccomandata.

L'uso di queste associazioni deve essere effettuato solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione sanguigna.

L'efficacia e la sicurezza di Valsartan Zentiva nel trattamento dei bambini non sono state esaminate.

Angioedema

L'angioedema, incluso il gonfiore del laringe e della glottide, che causano ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua è stato riportato nei pazienti trattati con valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano precedentemente sperimentato angioedema con altri medicamenti, tra cui ACE gli inibitori. La somministrazione di Valsartan Zentiva deve essere interrotta immediatamente nei pazienti che manifestano angioedema e Valsartan Zentiva non deve essere ri-somministrato.

Angioedema intestinale

In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, compreso il valsartan, sono stati segnalati casi di angioedema intestinale (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno manifestato dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo la sospensione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato un angioedema intestinale, Valsartan Zentiva deve essere sospeso e deve essere avviato un monitoraggio adeguato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

(cfr. «Controindicazioni», «Interazioni», sottosezione «Duplice blocco del RAAS»).

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di valsartan sulla fertilità umana. Negli studi sui ratti, valsartan non ha avuto effetti negativi sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Popolazione pediatrica

Disturbo della funzionalità renale

L'uso in pazienti pediatrici la cui velocità di filtrazione glomerulare è < 30 ml/min/1.73 m² e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato. In questi pazienti, pertanto, l'uso di valsartan non è raccomandato. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici la cui velocità di filtrazione glomerulare è > 30 ml/min/1.73 m² (cfr. la rubrica «Proprietà farmacocinetiche»). La funzionalità renale e i livelli sierici di potassio devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con valsartan. Questo vale particolarmente quando valsartan viene somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzionalità renale.

Disturbo della funzionalità epatica

Come negli adulti, deve essere prestata particolare cautela nella somministrazione di valsartan a pazienti pediatrici con colestasi ostruttiva (cfr. la rubrica «Proprietà farmacocinetiche»). Vi è limitata esperienza clinica con valsartan in pazienti pediatrici con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato.

Lattosio

Valsartan Zentiva contien lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Sorbitolo (E420)

Valsartan Zentiva compresse rivestite con film contiene sorbitolo. Deve essere considerato l'effetto additivo della co-somministrazione di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta. Il contenuto di sorbitolo di medicamenti per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicamenti per uso orale co-somministrati.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

La somministrazione concomitante di ARB, incluso Valsartan Zentiva, con altri farmaci che agiscono sul RAAS è associata a un aumento dell'incidenza di ipotensione, iperkaliemia e disturbi della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso concomitante di ACE-inibitori, ARB o aliskiren non è pertanto raccomandato. Se la terapia del duplice blocco è ritenuta assolutamente necessaria, deve essere effettuata solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso concomitante di ARB - incluso Valsartan Zentiva - o ACEI con aliskiren è controindicato nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (GFR < 60 ml/min) (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di ARB - incluso Valsartan Zentiva - o ACEI con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete tipo 1 e tipo 2 (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Gli ACE-inibitori - compreso il Valsartan Zentiva - e i bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Litio: In caso di uso concomitante di litio e ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso Valsartan Zentiva, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e tossicità del litio. Si raccomanda pertanto un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche del litio durante l'uso concomitante. L'uso contemporaneo di diuretici e Valsartan Zentiva può aumentare ulteriormente il rischio di tossicità del litio.

Potassio: La somministrazione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene, amiloride), di preparati a base di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri medicamenti che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. eparina) può indurre un aumento della concentrazione sierica di potassio e, nei pazienti con insufficienza cardiaca, a un aumento della concentrazione sierica di creatinina. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione contemporanea.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori della COX-2): La somministrazione di FANS e inibitori della COX-2 può indurre un'attenuazione dell'effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARB). Nei pazienti anziani, in pazienti con disturbi della funzionalità renale e in pazienti con ipovolemia (compresi quelli in terapia diuretica), la somministrazione concomitante di FANS (o di inibitori della COX-2) con un ARB può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale (compresa l'insufficienza renale acuta). In questi pazienti, questi medicamenti devono quindi essere associati solo con cautela e controllando la funzionalità renale.

Pazienti pediatrici

Nell'ipertensione in bambini e adolescenti di età compresa tra i 6 e i 18 anni, dove le anomalie renali sono comuni, si raccomanda cautela con l'uso concomitante di valsartan e di altre sostanze che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone in quanto possono aumentare i livelli del potassio sierico. In questi pazienti, la funzionalità renale e i livelli del potassio sierico devono essere sottoposti a stretto e frequente monitoraggio.

Trasportatori: Test in vitro su tessuto epatico umano indicano che il valsartan è un substrato del trasportatore della captazione epatica OATP1B1 e del trasportatore epatico efflusso MRP2. Pertanto, la somministrazione concomitante di inibitori del trasportatore OATP1B1 (ad es. rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore MRP2 (ad es. ritonavir) può aumentare l'esposizione sistematica a valsartan.

Non sono state riscontrate interazioni aventi rilevanza clinica con le seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina e glibenclamide.

Gravidanza

Valsartan Zentiva agisce direttamente sul RAAS, pertanto Valsartan Zentiva non deve essere assunto durante la gravidanza o da donne che stanno pianificando una gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

A causa del meccanismo d'azione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, non si può escludere un rischio per l'embrione e il feto. Sulla base di dati retrospettivi, l'uso di ACE-inibitori nel 1° trimestre di gravidanza è stato associato a un rischio potenziale di difetti alla nascita. Per i medicamenti che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), sono stati riscontrati anche danni al feto e morte del feto dopo la somministrazione durante il 2° e 3° trimestre di gravidanza. Nella donna, la perfusione renale fetale, che dipende dallo sviluppo del RAAS, inizia nel 2° trimestre di gravidanza. Pertanto, il rischio associato al trattamento con Valsartan Zentiva durante la gravidanza aumenta nel 2° e 3° trimestre di gravidanza. In caso di assunzione accidentale di valsartan da parte di donne in gravidanza sono stati segnalati aborti spontanei, oligoidramnios e disturbi della funzionalità renale nel neonato.

Tutti i neonati devono essere esaminati attentamente dopo l'esposizione in utero per accertare una sufficiente escrezione di urina, l'iperkaliemia e la pressione sanguigna. All'occorrenza, devono essere adottate misure mediche appropriate, come la reidratazione, per eliminare il farmaco dalla circolazione.

Quando viene accertata una gravidanza nel corso del trattamento, la somministrazione di Valsartan Zentiva deve essere interrotta.

Allattamento

Negli esperimenti sugli animali (ratti), valsartan è risultato escreto nel latte materno. Non sono disponibili studi riguardanti l'uso di Valsartan Zentiva in donne durante l'allattamento. Pertanto, l'uso di Valsartan Zentiva non è raccomandato durante l'allattamento.

Valsartan Zentiva ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Gli eventi indesiderati che sono stati osservati più comunemente con il valsartan rispetto al placebo durante gli studi clinici e che sono stati segnalati dai singoli individui sono elencati secondo la classificazione sistemica organica.

Per gli effetti indesiderati molto rari, rari e non comuni non rilevabili negli studi clinici sugli adulti, è stata effettuata una ricerca cumulativa nel database sulla sicurezza.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, < 1/10)

«non comune» (≥1/1000, < 1/100)

«raro» (≥1/10000, < 1/1000)

«molto raro» (< 1/10000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione virale.

Non comune: infezioni delle vie respiratorie, faringite, sinusite.

Molto raro: rinite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia.

Molto raro: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni di ipersensibilità, compresa la malattia da siero.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperkaliemia*^#.

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia, riduzione della libido.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiri posturali^#.

Non comune: sincope*.

Raro: capogiri^##.

Molto raro: cefalea^##.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine rotatoria.

Patologie cardiache

Non comune: insufficienza cardiaca*.

Molto raro: aritmia cardiaca.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica ^#.

Non comune: ipotensione* ^{# #}.

Molto raro: vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse.

Patologie gastrointestinali

Non comune: diarrea, dolori addominali.

Molto raro: nausea^##, vomito, angioedema intestinale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: angioedema ^**, esantema, prurito, eruzione cutanea.

Non nota: dermatite bollosa.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: dolore dorsale.

Molto raro: artralgia, mialgia.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: disturbi della funzionalità renale**^##,, insufficienza renale acuta**, insufficienza renale**.

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Molto raro: complicanze fetali.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: stanchezza, astenia, edema.

Valori di laboratorio

Comune: creatinina e urea ematiche aumentate.

Molto raro: aumento della bilirubina, riduzione dell'emoglobina/ematocrito ematici; valori della funzionalità epatica anormali.

* segnalato nello stato post-infarto miocardico

^# segnalato in presenza di insufficienza cardiaca

** segnalato come «non comune» nello stato post-infarto miocardico

^{# #} segnalato come «molto comune» in presenza di insufficienza cardiaca (comune: somnolenza, insufficienza renale, ipotensione; non comune: cefalea, nausea)

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Esami di laboratorio

In casi rari, il trattamento con valsartan può essere accompagnato da una riduzione dell'emoglobina e dell'ematocrito. In studi clinici controllati, è stata osservata una significativa riduzione (> 20%) dell'ematocrito nello 0.8% e dell'emoglobina nello 0.4% dei pazienti che assumevano Valsartan Zentiva. Al contrario, il placebo ha ridotto l'ematocrito o l'emoglobina nello 0.1% dei pazienti.

In studi clinici controllati è stata riscontrata neutropenia nell'1.9% dei pazienti trattati con valsartan e nell'1.6% dei pazienti trattati con un ACE-inibitore.

In studi clinici controllati su pazienti con ipertensione essenziale, sono stati osservati significativi aumenti delle concentrazioni sieriche di creatinina, potassio e bilirubina totale nello 0.8%, 4.4% e 6% dei pazienti trattati con valsartan e nell'1.6%, 6.4% e 12.9% dei pazienti trattati con un ACE-inibitore.

Nel trattamento con valsartan è stato osservato con frequenza non comune un aumento dei valori della funzionalità epatica.

Un particolare monitoraggio dei valori di laboratorio durante il trattamento con valsartan di pazienti con ipertensione essenziale non è necessario.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, un aumento della creatinina sierica superiore al 50% è stato osservato nel 3.9% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto allo 0.9% dei pazienti trattati con placebo. Un aumento dei livelli sierici di potassio superiore al 20% è stato osservato nel 10% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto al 5.1% dei pazienti trattati con placebo.

Negli studi sull'insufficienza cardiaca, è stato osservato un aumento dell'urea superiore al 50% nel 16.6% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto al 6.3% dei pazienti trattati con placebo.

Nei pazienti colpiti da infarto miocardico, è stato osservato un raddoppio della creatinina sierica nel 4.2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4.8% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nel 3.4% dei pazienti trattati con captopril.

Interruzioni dello studio a causa di effetti indesiderati si sono verificate nel 5.8% dei pazienti del gruppo valsartan, ovvero meno di frequente rispetto ai pazienti trattati con captopril (7.7%).

Popolazione pediatrica

L'effetto antipertensivo del valsartan è stato valutato in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, su 561 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni. Non sono state individuate significative differenze nel tipo, nella frequenza e nella gravità degli effetti indesiderati tra il profilo di sicurezza dei pazienti pediatrici da 6 a 18 anni e quello precedentemente riportato per i pazienti adulti.

La valutazione neurocognitiva e la valutazione dello sviluppo nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni non hanno rilevato effetti indesiderati clinicamente rilevanti dopo il trattamento con Valsartan Zentiva per un massimo di un anno.

In uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su 90 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, che è stato seguito da un'estensione in aperto di un anno, sono stati osservati due decessi e casi isolati con marcati aumenti delle transaminasi epatiche. In un secondo studio randomizzato condotto su 75 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, durante l'estensione in aperto di un anno non sono stati osservati casi di decesso e si è verificato un solo caso di aumento significativo delle transaminasi epatiche. Questi casi si sono verificati in un gruppo di pazienti con significative comorbidità. Una relazione causale con il valsartan non è stata stabilita.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Un posologia eccessiva di Valsartan Zentiva può provocare marcata ipotensione, che può portare a un ridotto livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock.

Trattamento

Se l'assunzione è avvenuta da poco, il paziente deve essere indotto a vomitare. Altrimenti, il trattamento abituale è l'infusione endovenosa di una soluzione fisiologica.

È improbabile che il valsartan possa essere rimosso con l'emodialisi.

Codice ATC

C09CA03

Meccanismo d'azione

L'ormone attivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) è l'angiotensina II, che si forma dall'angiotensina I ad opera dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). L'angiotensina II si lega a recettori specifici presenti nelle membrane cellulari di vari tessuti. Ha una serie di effetti fisiologici, in particolare incide in maniera diretta e indiretta sulla regolazione della pressione sanguigna. L'angiotensina II è un potente vasocostrittore e ha un effetto pressorio diretto. Inoltre, favorisce la ritenzione di sodio e stimola la secrezione di aldosterone.

Valsartan è un antagonista specifico dei recettori dell'angiotensina II, attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT₁, responsabile delle note azioni dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di angiotesina II, conseguente al blocco dei recettori AT₁ attuato da valsartan, può stimolare i recettori AT₂; ciò sembra controbilanciare l'azione dei recettori AT₁. Valsartan non esplica alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT₁ ed ha una affinità molto maggiore per il recettore AT₁ (circa 20 000 volte) rispetto al recettore AT₂. Valsartan non inibisce l'ACE (= chininasi II), l'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché non si verifica alcun effetto sull'ACE né un potenziamento degli effetti della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina siano associati alla tosse. Negli studi clinici in cui valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l'incidenza di tosse secca è stata significativamente (P < 0.05) inferiore nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2.6% in confronto a 7.9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19.5% dei pazienti trattati con valsartan ed il 19.0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68.5% dei pazienti trattati con un ACE-inibitore (P < 0.05). Valsartan non ha effetti su altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Ipertensione

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione arteriosa induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale l'inizio dell'attività antipertensiva si ha entro 2 ore e il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4–6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo l'assunzione. Il massimo effetto antipertensivo viene ottenuto generalmente entro 2–4 settimane dall'inizio della terapia e viene mantenuto nel corso di una terapia a lungo termine. Una ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all'idroclorotiazide.

La sospensione di valsartan non è stata associata a rapidi fenomeni di ipertensione da rimbalzo (rebound) o ad altri eventi indesiderati.

Nei pazienti ipertesi, valsartan non altera i livelli a digiuno di colesterolo totale, trigliceridi, glucosio sierico o acido urico.

Insufficienza cardiaca

Emodinamica e neuro-ormoni: In uno studio emodinamico condotto su un totale di 116 pazienti, di cui il 36.3% con stadio NYHA II, il 46% con stadio NYHA III e il 17.7% con stadio NYHA IV, sono stati inclusi solo i pazienti non trattati con ACE-inibitori per almeno 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio. In questo studio, valsartan ha determinato una significativa riduzione della pressione di occlusione capillare polmonare, della resistenza vascolare sistemica e della pressione arteriosa sistolica e un aumento della gittata cardiaca dopo un trattamento di 28 giorni. Nello studio a lungo termine Val-HeFT, la norepinefrina plasmatica e il peptide natriuretico cerebrale (BNP, brain natriuretic peptide) sono stati significativamente ridotti da valsartan rispetto al placebo in confronto al basale.

Studio clinico: Val-HeFT (valsartan Heart Failure Trial) è uno studio multinazionale, in doppio cieco, condotto su 5010 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II (62%) e IV (2%) e con una frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40%. La terapia di base è stata scelta dal medico curante e i pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o valsartan titolato da 40 mg due volte al giorno alla massima dose tollerata o 160 mg due volte al giorno. Senza terapia concomitante con ACE-inibitori, 181 pazienti erano in terapia con placebo e 185 con valsartan. Il periodo medio di osservazione è stato di circa 2 anni. Gli endpoint primari erano due, entrambi registrati come tempo al primo evento: mortalità per tutte le cause e morbilità da insufficienza cardiaca, definita come mortalità per tutte le cause, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o necessità di farmaci inotropi o vasodilatatori per via endovenosa per almeno 4 ore.

Valsartan ha migliorato la morbilità da insufficienza cardiaca nel sottogruppo del 7% di pazienti che non hanno ricevuto gli ACE-inibitori, ma non nel gruppo con terapia concomitante con ACE-inibitori. I dati seguenti si riferiscono al sottogruppo senza ACE-inibitori.

I pazienti che hanno ricevuto il valsartan hanno mostrato un aumento della frazione di eiezione e una riduzione del diametro interno diastolico del ventricolo sinistro (LVIDD) rispetto al placebo.

Gli effetti erano generalmente costanti nei sottogruppi definiti per età e sesso. Il numero di pazienti di etnia nera era troppo esiguo per una valutazione significativa di questo sottogruppo.

Stato dopo un infarto miocardico

Lo studio VALIANT (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) è uno studio clinico randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco, condotto su 14 703 pazienti dopo infarto miocardico acuto con evidenza sintomatica o radiologica di insufficienza ventricolare sinistra e/o disfunzione sistolica ventricolare sinistra (resa manifesta da una frazione di eiezione ≤40% mediante scintigrafia ventricolare o ≤35% mediante ecocardiografia o angiografia ventricolare con mezzo di contrasto). I pazienti sono stati randomizzati, in un periodo variabile dalle 12 ore ai 10 giorni successivi all'insorgenza dei sintomi dell'infarto miocardico, a uno dei seguenti tre gruppi di trattamento: Valsartan (dose iniziale 20 mg 2 volte al giorno, aumentata gradualmente alla dose più alta tollerata dal paziente fino a un massimo di 160 mg 2 volte al giorno), ACE-inibitore captopril (dose iniziale 6.25 mg 3 volte al giorno, aumentata alla dose più alta tollerata dal paziente fino a un massimo di 50 mg 3 volte al giorno) o associazione di valsartan con captopril. Nel gruppo in terapia di associazione, la dose iniziale di valsartan era di 20 mg 2 volte al giorno e veniva aumentata alla dose più alta tollerata dal paziente fino a un massimo di 80 mg 2 volte al giorno; per captopril si applicava la dose in monoterapia. Il periodo medio di osservazione era di due anni. La dose media giornaliera di Valsartan Zentiva in monoterapia era di 217 mg. La terapia di base comprendeva: acido acetilsalicilico (91%), beta-bloccanti (70%), ACE-inibitori (40%), trombolitici (35%) e statine (34%). La popolazione dello studio era composta per il 69% da maschi e per il 94% da caucasici; il 53% aveva un'età pari o superiore a 65 anni. L'endpoint primario dello studio era la mortalità per tutte le cause.

Valsartan è risultato efficace al pari di captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause dopo un infarto miocardico. La mortalità per tutte le cause è stata simile nei tre gruppi di trattamento: valsartan (19.9%), captopril (19.5%), valsartan + captopril (19.3%). La combinazione di valsartan e captopril non ha mostrato alcun beneficio aggiuntivo rispetto al captopril in monoterapia. Non sono state riscontrate differenze in termini di età, sesso, etnia, terapia di base e comorbilità. Valsartan è risultato efficace nel ridurre la mortalità cardiovascolare, l'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e la recidiva di infarto miocardico, la rianimazione dopo arresto cardiaco e l'infarto miocardico non fatale (endpoint secondario misto), sia nel prolungare il tempo di attesa di uno qualsiasi di questi eventi.

Non sono state riscontrate differenze nella mortalità per tutte le cause, nella mortalità o morbilità cardiovascolare in seguito alla somministrazione di beta-bloccanti insieme a valsartan, captopril o alla terapia combinata. La mortalità è risultata più elevata nei pazienti non trattati con beta-bloccanti, indipendentemente dal farmaco di studio, indicando che il noto beneficio dei beta-bloccanti è stato riscontrato anche in questo studio. D'altra parte, il beneficio del trattamento con valsartan, captopril o la loro combinazione è stato mantenuto nei pazienti trattati con beta-bloccanti.

Pazienti pediatrici

L'effetto antipertensivo di valsartan è stato valutato in quattro studi clinici randomizzati, in doppio cieco, condotti su 561 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni e 165 pazienti pediatrici di età tra 1 e 6 anni. Patologie renali e urinarie e adiposità erano le condizioni mediche di base più comuni che hanno potenzialmente contribuito all'ipertensione nei bambini arruolati in questi studi.

Esperienza clinica in bambini di età pari o superiore a 6 anni

In uno studio clinico condotto su 261 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti con peso corporeo < 35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg di valsartan compresse al giorno (dosaggio basso, medio e alto) e i pazienti con peso ≥35 kg hanno ricevuto 20, 80 o 160 mg di valsartan compresse al giorno (dosaggio basso, medio e alto). Dopo 2 settimane, valsartan ha ridotto la pressione arteriosa sistolica e diastolica in modo dose-dipendente. Complessivamente, i tre livelli di dosaggio di valsartan (basso, medio e alto) hanno ridotto significativamente la pressione arteriosa sistolica rispettivamente di 8, 10 e 12 mmHg rispetto al basale. I pazienti sono stati ri-randomizzati e hanno continuato a ricevere la stessa dose di valsartan o sono passati al placebo. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere i dosaggi medio e alto di valsartan, la pressione arteriosa sistolica alla fine dell'intervallo di dosaggio era 4 e 7 mmHg inferiore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il trattamento con placebo. Nei pazienti trattati con il dossaggio basso di valsartan, la pressione arteriosa sistolica alla fine dell'intervallo di dosaggio era simile a quella dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento con placebo. Nel complesso, l'effetto antipertensivo dose-dipendente del valsartan è risultato coerente in tutti i sottogruppi demografici.

In un altro studio clinico che ha coinvolto 300 pazienti pediatrici ipertesi dai 6 ai 18 anni di età, i pazienti eleggibili sono stati randomizzati a ricevere valsartan o enalapril compresse per 12 settimane. I pazienti di peso ≥18 kg e < 35 kg hanno ricevuto rispettivamente 80 mg di valsartan e 10 mg di enalapril; i pazienti di peso ≥35 kg e < 80 kg hanno ricevuto rispettivamente 160 mg di valsartan e 20 mg di enalapril; i pazienti di peso ≥80 kg hanno ricevuto rispettivamente 320 mg di valsartan e 40 mg di enalapril. Le riduzioni della pressione arteriosa sistolica erano paragonabili nei pazienti trattati con valsartan (15 mmHg) ed enalapril (14 mmHg) (non-inferiority p – value < 0.0001). Risultati coerenti sono stati osservati per la pressione arteriosa diastolica, con riduzioni di 9.1 mmHg con valsartan e 8.5 mmHg con enalapril.

L'esperienza clinica in bambini di età inferiore ai 6 anni

Due studi clinici sono stati condotti in pazienti di età compresa tra 1 e 6 anni con 90 e 75 pazienti, rispettivamente. Nessun bambino di età inferiore a 1 anno è stato arruolato in questi studi. Nel primo studio, l'efficacia di valsartan è stata confermata rispetto al placebo, ma non è stato possibile dimostrare una relazione dose-risposta. Nel secondo studio, dosi più elevate di valsartan sono state associate a una maggiore riduzione della pressione sanguigna, ma il trend dose-risposta non ha raggiunto la significatività statistica e la differenza di trattamento rispetto al placebo non è stata significativa. A causa di queste incongruenze, valsartan non è raccomandato per questo gruppo di età (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Assorbimento

Dopo l'assunzione orale di valsartan, la concentrazione plasmatica di picco (C_max) si raggiunge entro 2–4 ore. La biodisponibilità assoluta media di valsartan è del 23% (intervallo di dispersione 23 ± 7). La farmacocinetica di valsartan è lineare nell'intervallo di dosaggio studiato. Se assunto una volta al giorno, valsartan si accumula solo leggermente. Le concentrazioni plasmatiche erano simili nei soggetti maschi e femmina.

L'assunzione durante un pasto riduce l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) di valsartan del 48% e la C_max del 59%. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche sono comparabili a partire da 8 ore dopo l'assunzione di valsartan a digiuno o con un pasto. La riduzione dell'AUC e della C_max non causa una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, Valsartan Zentiva può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Valsartan è altamente legato (94–97%) alle proteine del siero, principalmente all'albumina. Lo stato stazionario viene raggiunto entro una settimana. Il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 l, indicando così che valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 30 l/h), la clearance plasmatica è relativamente lenta (circa 2 l/h).

Metabolismo

Valsartan non viene biotrasformato in misura elevata, in quanto soltanto circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell'AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

Valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (emivita principale alfa < 1 h ed emivita terminale beta di circa 9 h).

Circa l'83% del valsartan assorbito viene escreto nelle feci e il 13% nelle urine, principalmente nella forma immodificata.

Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di circa 0.62 l/h (circa il 30% della clearance). L'emivita di valsartan è di 6 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti con insufficienza cardiaca

I tempi per raggiungere il livello plasmatico massimo e l'emivita di eliminazione di valsartan nei pazienti con insufficienza cardiaca sono simili a quelli osservati nei volontari sani. I valori di AUC e C_max di valsartan sono lineari e quasi proporzionali con l'aumento della dose nell'intervallo posologico clinico (da 40 mg a 160 mg 2 volte al giorno). Il fattore di accumulo medio è di circa 1.7. La clearance apparente del valsartan in seguito a somministrazione orale è di circa 4.5 l/h. Nei pazienti con insufficienza cardiaca l'età non influenza la clearance apparente.

Disturbi della funzionalità epatica

Circa il 70% della dose assorbita viene escreta nella bile, principalmente nella forma immodificata. Valsartan non va incontro ad alcuna biotrasformazione degna di nota, per cui, come previsto, non esiste una correlazione tra la disponibilità sistemica di valsartan e il grado di disfunzione epatica. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica di origine non biliare e senza colestasi. Nei pazienti con cirrosi biliare o ostruzione biliare è stata osservata un'AUC di valsartan all'incirca doppia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzioni renali

Analogamente a quanto previsto per una sostanza con un'escrezione renale pari solo al 30% dell'eliminazione totale dal plasma, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e la disponibilità sistemica di valsartan. Di conseguenza, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (grave insufficienza renale, cfr. «Controindicazioni»). Non sono stati condotti studi su pazienti sottoposti a dialisi. Tuttavia, poiché il valsartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche, non è prevista l'eliminazione tramite dialisi.

Pazienti anziani

Rispetto ai volontari più giovani, in alcuni pazienti anziani (> 65 anni) è stata osservata una disponibilità sistemica di valsartan leggermente superiore, ma non è risultata clinicamente rilevante.

Bambini e adolescenti

In uno studio condotto su 26 pazienti ipertesi pediatrici (di età compresa tra 1 e 16 anni) che hanno ricevuto una singola dose di valsartan sospensione (media: 0.9–2 mg/kg, con una dose massima di 80 mg), la clearance (litri/kg/h) di valsartan è risultata comparabile in tutta la fascia di età compresa tra 1 e 16 anni e simile a quella degli adulti trattati con lo stesso preparato. Cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali, sottosezione «Popolazione pediatrica».

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità, cancerogenicità e fertilità, oltre alla fetotossicità nei conigli non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Negli studi preclinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (200–600 mg/kg di peso corporeo/die) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell'emodinamica renale (lieve aumento dell'urea nel sangue e iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (200 e 600 mg/kg/die) corrispondono a 6 e 18 volte la dose raccomandata per l'uomo su base mg/m² (il calcolo si basa su una dose somministrata per via orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg) di peso. Nelle scimmie marmoset, dosi simili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente nei reni, dove si è avuta un'evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell'urea e della creatinina. Inoltre, in entrambe le specie sono state osservate ipertrofia delle cellule renali iuxtaglomerulari. Tutte le variazioni sono state attribuite presumibilmente all'attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione persistente, specilamente nelle scimmie marmoset. L'ipertrofia delle cellule renali iuxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.

Genotossicità

In vari studi standard in vitro e in vivo sulla genotossicità, non è stato riscontrato alcun potenziale mutageno per valsartan né a livello genico né a livello cromosomico.

Cancerogenicità

La somministrazione di valsartan nella dieta a dosi fino a 160 e 200 mg/kg/die per 2 anni nel topo e nel ratto, rispettivamente, non ha evidenziato alcuna evidenza di cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Valsartan non ha avuto effetti negativi sulla capacità riproduttiva nei ratti maschi e femmine con dosi orali fino a 200 mg/kg/die.

Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale (segmento II) in topi, ratti e conigli, è stata osservata fetotossicità associata a tossicità materna per dosi di valsartan ≥600 mg/kg/die nei ratti e di 10 mg/kg/die nei conigli.

La prole dei ratti trattati con 600 mg/kg/die durante l'ultimo trimestre di gravidanza e durante l'allattamento ha mostrato un tasso di sopravvivenza leggermente ridotto e un lieve ritardo nello sviluppo. I principali risultati preclinici relativi alla sicurezza sono riconducibili all'effetto farmacologico della sostanza e non hanno evidenziato alcun significato clinico.

Studi di tossicità in animali giovani

La somministrazione orale quotidiana a ratti neonati/giovani (dal giorno postnatale 7 al giorno postnatale 70) con valsartan a basso dosaggio di 1 mg/kg/die (circa il 10–35% della dose massima raccomandata pediatrica pari a 4 mg/kg/giorno in base all'esposizione sistemica) ha prodotto persistenti danni renali irreversibili. Questi effetti sopra menzionati rappresentano un atteso effetto farmacologico esagerato degli ACE-inibitori e dei bloccanti del recettore dell'angiotensina II di tipo 1; tali effetti si osservano se i ratti sono trattati durante i primi 13 giorni di vita. Questo periodo coincide con 36 settimane di gestazione negli esseri umani, nei quali può occasionalmente estendersi fino a 44 settimane dopo il concepimento. Nello studio su valsartan in età giovanile, i ratti sono stati trattati fino al giorno 70 e non possono essere esclusi effetti sulla maturazione renale (4–6 settimane dopo la nascita). Negli esseri umani, la maturazione della funzionalità renale è un processo continuo durante il primo anno di vita. Di conseguenza, una rilevanza clinica nei bambini < 1 anno di età non può essere esclusa, mentre i dati preclinici non indicano un problema di sicurezza per i bambini di età superiore a 1 anno.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare Valsartan Zentiva al di sotto dei 25 °C, nella confezione originale, al riparo dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

61491 (Swissmedic)

Helvepharm AG, Frauenfeld

Maggio 2025