CUPRIOR cpr pell 150 mg

Principi attivi

Trientina sotto forma di trientina cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Mannitolo (E421), silice colloidale anidra, glicerolo dibeenato.

Rivestimento della compressa

Alcol polivilinico, talco, diossido di titanio (E171), glicerolo monocaprilocaprato (tipo I), diossido di ferro giallo (E172), sodio laurilsolfato corrisp. a 0,057 mg di sodio.

Compressa rivestita con film.

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di trientina come trientina tetracloridrato.

Compressa rivestita con film di colore giallo, di forma oblunga, con linea di frattura su entrambi i lati.

La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Cuprior si usa per il trattamento della malattia di Wilson in adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 5 anni intolleranti alla terapia con D-penicillamina.

Il trattamento deve essere avviato solo da specialisti con esperienza nel trattamento della malattia di Wilson.

Posologia abituale

La dose iniziale corrisponde in genere alla dose più bassa nell'intervallo posologico, e successivamente la dose deve essere aggiustata in funzione della risposta clinica del paziente (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La dose raccomandata di Cuprior è compresa tra 450 mg e 975 mg (da 3 a 6½ compresse rivestite con film) al giorno, somministrati in 2-4 dosi singole.

Le dosi raccomandate di Cuprior vengono indicate in mg di trientina base (ovvero non in mg del sale trientina tetracloridrato).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sono disponibili solo informazioni limitate per i pazienti con disturbo della funzionalità epatica. Pertanto la dose raccomandata per i pazienti con disturbo della funzionalità epatica è identica a quella per gli adulti (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sono disponibili solo informazioni limitate per i pazienti con disturbo della funzionalità renale. Pertanto la dose raccomandata per i pazienti con disturbo della funzionalità renale è identica a quella per gli adulti (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Per Cuprior non sono disponibili informazioni cliniche sufficienti per stabilire se la risposta clinica dei pazienti anziani si discosti da quella dei pazienti più giovani. In linea generale la dose deve essere scelta attentamente e si deve iniziare di norma con la dose raccomandata per gli adulti al livello inferiore dell'intervallo posologico, poiché in questa popolazione la funzionalità epatica, renale o cardiaca è più frequentemente ridotta e occorre considerare comorbilità o altre terapie farmacologiche.

Bambini e adolescenti

La dose iniziale per i bambini e gli adolescenti è inferiore a quella per gli adulti e dipende dall'età e dal peso corporeo.

Bambini di età pari o superiore a 5 anni

La dose è generalmente compresa tra 225 mg e 600 mg al giorno (da 1½ a 4 compresse rivestite con film), somministrati in 2-4 dosi singole.

Bambini sotto i 5 anni

La sicurezza e l'efficacia di trientina nei bambini sotto i 5 anni non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati.

La forma farmaceutica non è adatta per i bambini di età inferiore a 5 anni.

Pazienti che presentano principalmente sintomi epatici

La dose raccomandata per i pazienti che presentano principalmente sintomi epatici è la stessa raccomandata per gli adulti. Si raccomanda tuttavia di monitorare i pazienti con sintomi epatici a intervalli di due-tre settimane dopo l'avvio del trattamento con Cuprior.

Pazienti che presentano principalmente sintomi neurologici

Le raccomandazioni di dose sono identiche a quelle per gli adulti. Tuttavia, l'aumento della dose deve essere eseguito con moderazione e ponderatezza, ma può essere avviato alla dose minima disponibile e adattato in base alla risposta clinica del paziente, per esempio al peggioramento del tremore, poiché all'avvio del trattamento sussiste un rischio di peggioramento dei sintomi neurologici nei pazienti (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Si consiglia inoltre di monitorare i pazienti con sintomi neurologici ogni 1-2 settimane dopo l'avvio del trattamento con Cuprior fino al raggiungimento della dose target.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le compresse rivestite con film devono essere deglutite con acqua. Se necessario, la compressa rivestita con film che presenta una linea di frattura può essere divisa in due metà uguali per ottenere una dose più precisa o agevolare la somministrazione.

È importante che Cuprior venga assunto a stomaco vuoto, almeno un'ora prima dei pasti o due ore dopo i pasti e ad almeno un'ora di distanza da tutti gli altri medicamenti, cibi o latte (cfr. «Interazioni»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella rubrica «Composizione».

Si consiglia cautela nell'effettuare il passaggio di un paziente da trientina in altra forma farmaceutica poiché sono disponibili diversi sali di trientina che possono avere un'altra base di trientina e un'altra biodisponibilità. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (cfr. rubrica «Posologia/impiego»). Il paziente deve essere controllato adeguatamente.

La trientina è un agente chelante che ha dimostrato di ridurre la concentrazione ematica di ferro. In alcuni casi può essere necessaria la somministrazione di integratori di ferro. In tali casi il ferro può essere somministrato in associazione e per via orale in tempi diversi rispetto alla trientina (cfr. rubrica «Interazioni»).

La combinazione di trientina e zinco non è raccomandata. Sono disponibili solo dati limitati sull'uso concomitante, pertanto non è possibile formulare raccomandazioni posologiche speciali.

Nei pazienti trattati precedentemente con D-penicillamina, nei trattamenti successivi con trientina sono state segnalate reazioni simil-lupoidi; tuttavia non è possibile stabilire se esista un nesso causale con la trientina.

Sebbene non esistano evidenze che gli antiacidi a base di calcio o magnesio alterino l'efficacia di trientina, è raccomandata la loro somministrazione separata (cfr. rubrica «Interazioni»).

Monitoraggio

I pazienti trattati con Cuprior devono essere monitorati regolarmente dal medico, usando tutti i dati clinici disponibili, e devono essere visitati ai fini di un controllo adeguato dei sintomi clinici e della concentrazione di rame per ottimizzare la dose. I controlli devono avere luogo almeno due volte all'anno. Durante la fase di avvio del trattamento e nelle fasi di progressione della malattia o di aggiustamento della dose sono opportuni controlli più frequenti, secondo la tempistica ritenuta adeguata dal medico curante (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

L'obiettivo della terapia di mantenimento è mantenere le concentrazioni di rame libero nel plasma (noto anche come rame non legato alla ceruloplasmina nel plasma) e l'escrezione urinaria di rame entro limiti accettabili.

Un indice utile per il monitoraggio della terapia è la determinazione del rame libero nel siero, calcolato sottraendo dal rame totale il rame legato alla ceruloplasmina (la concentrazione normale di rame libero nel siero è generalmente compresa tra 100 e 150 microgrammi/l).

L'escrezione urinaria di rame può essere misurata anche durante la terapia. Poiché la terapia chelante determina un aumento del livello urinario di rame, questo può non riflettere/non rifletterà accuratamente l'eccesso di rame nell'organismo, ma può servire da utile riscontro dell'aderenza alla terapia.

L'impiego degli intervalli target per i relativi parametri del rame è descritto nelle linee guida di pratica clinica per la malattia di Wilson.

Come con tutti gli agenti anti-rame, un sovratrattamento è associato a un rischio di carenza di rame, che può danneggiare soprattutto bambini e donne in gravidanza (cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento»), poiché il rame è necessario per una crescita sana e un sano sviluppo mentale. Pertanto occorre controllare se compaiano eventuali segni di sovratrattamento.

I pazienti con disturbo della funzionalità renale e/o epatica trattati con trientina devono essere monitorati regolarmente dal medico ai fini di un adeguato controllo dei sintomi e della concentrazione di rame. In questi pazienti si raccomanda anche un attento monitoraggio della funzionalità renale e/o epatica (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

All'inizio della terapia chelante può verificarsi un peggioramento dei sintomi neurologici, il che è da ricondurre a un eccesso di rame libero nel siero durante la risposta iniziale al trattamento. È possibile che questo effetto sia più evidente in pazienti che già presentano sintomi neurologici. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti per tali sintomi e di considerare un'attenta titolazione per raggiungere la dose terapeutica raccomandata e, all'occorrenza, ridurre la dose.

In caso di segni di un'efficacia ridotta, come l'aumento (persistente) degli enzimi epatici e il peggioramento del tremore, occorre prendere in considerazione aggiustamenti della dose di trientina. Le dosi di trientina devono essere aggiustate gradualmente in piccoli incrementi/decrementi. La dose di trientina può essere ridotta anche in caso di effetti indesiderati dovuti alla trientina quali disturbi gastrointestinali e alterazioni ematologiche. Le dosi di trientina devono essere ridotte a una dose più facilmente tollerabile e possono essere nuovamente aumentate, una volta risolti gli effetti indesiderati.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati effettuati studi per la rilevazione di interazioni.

Altre interazioni

Alimenti

Dopo assunzione orale, l'assorbimento della trientina è debole e gli alimenti determinano una sua ulteriore riduzione. Sono stati effettuati appositi studi sulle interazioni tra trientina e gli alimenti in soggetti sani, da cui è emersa una riduzione dell'assorbimento di trientina fino al 45%. Per il principale meccanismo d'azione, la chelazione del rame, l'esposizione sistemica è di grande importanza (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»). Per questo motivo si raccomanda di assumere la trientina almeno 1 ora prima dei pasti o 2 ore dopo i pasti e ad almeno un'ora di distanza da tutti gli altri medicamenti, cibi o latte. In tal modo l'assorbimento di trientina viene ottimizzato e viene ridotta la probabilità che il medicamento si leghi ai metalli nel tratto gastrointestinale ((cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Influsso di altre sostanze su Cuprior

Zinco

Non vi sono dati sufficienti a favore della somministrazione concomitante di zinco e trientina. La combinazione di trientina e zinco non è raccomandata, in quanto è probabile un'interazione dello zinco con la trientina risultante in una riduzione dell'effetto di entrambi i principi attivi.

Altri agenti anti-rame

Non sono stati effettuati studi per la rilevazione di interazioni in caso di somministrazione concomitante di trientina e D-penicillamina.

Altri prodotti

La trientina riduce il contenuto di ferro nel siero ematico. Per questo motivo, in alcuni casi può essere necessaria la somministrazione di integratori di ferro. Il ferro o altri metalli pesanti devono essere somministrati in associazione e per via orale in tempi diversi rispetto alla trientina al fine di evitare la formazione di complessi (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sebbene non esistano evidenze che gli antiacidi a base di calcio o magnesio alterino l'efficacia di trientina, è raccomandata la loro somministrazione separata (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Sono disponibili solo dati limitati sull'utilizzo della trientina in gravidanza.

Studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione, riconducibile probabilmente a una carenza di rame indotta dalla trientina (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

La trientina deve essere usata in gravidanza solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio nella singola paziente. I fattori da prendere in considerazione includono i rischi noti associati alla malattia di Wilson stessa non trattata o sottotrattata, i rischi associati allo stadio della malattia, il rischio associato ai metodi di trattamento alternativi disponibili e i possibili effetti della trientina (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Se a seguito di una valutazione del rapporto rischio-beneficio il trattamento con trientina viene continuato, si deve considerare una riduzione della dose di trientina alla dose minima efficace e monitorare la compliance al regime terapeutico.

La gravidanza deve essere monitorata attentamente per individuare possibili anomalie fetali e valutare la concentrazione di rame nel siero della madre durante la gravidanza. La dose di trientina utilizzata deve essere aggiustata per mantenere la concentrazione sierica di rame entro il range normale. Poiché il rame è necessario per una crescita sana e lo sviluppo mentale, potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose per evitare una carenza di rame nel feto. È indispensabile un attento monitoraggio della paziente (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei bambini di madri trattate con trientina devono eventualmente essere monitorate le concentrazioni sieriche di rame e ceruloplasmina.

Allattamento

Sono disponibili solo dati clinici limitati che indicano che la trientina non viene escreta nel latte materno. Tuttavia, non può essere escluso un rischio per il neonato/lattante.

Deve essere presa la decisione se sospendere l'allattamento o sospendere il trattamento/astenersi dal trattamento con trientina, tenendo in considerazione sia il beneficio dell'allattamento per il bambino sia il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non è noto se la trientina abbia effetti sulla fertilità umana.

La trientina non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

I pazienti che durante il trattamento con Cuprior riferiscono capogiri devono essere avvisati di usare cautela durante la guida di un veicolo o l'impiego di macchine (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

All'avvio del trattamento possono comparire frequentemente nausea e occasionalmente anche eruzioni cutanee. Sono state segnalate anche un duodenite e un colite grave. All'inizio del trattamento può verificarsi un peggioramento dei sintomi neurologici.

La frequenza degli effetti indesiderati viene elencata per classe sistemica organica MedDRA (SOC e termine preferito di livello). Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 bis < 1/10); non comune (≥1/1.000 bis < 1/100); raro (≥1/10.000 bis < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia, anemia aplastica, anemia sideroplastica

Patologie del sistema nervoso

Non comune: distonia, tremore

Non nota: disartria, rigidità muscolare, peggioramento dei sintomi neurologici

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: sindrome simil-lupoide, nefrite lupica

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea

Non nota: colite ulcerosa, duodenite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: irritazioni cutanee

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Vi sono segnalazioni di un peggioramento di sintomi neurologici, quali ad esempio distonia, rigidità, tremore e disartria all'inizio del trattamento di pazienti con malattia di Wilson trattati con agenti chelanti del rame come la trientina (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Bambini e adolescenti

Studi clinici con trientina ai quali ha partecipato un numero limitato di bambini e adolescenti di età compresa tra 5 e 17 anni a inizio trattamento indicano che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini e negli adolescenti corrispondono prevedibilmente a quelli degli adulti.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Vi sono segnalazioni di occasionale sovradosaggio di trientina. In casi fino a 20 g di base di trientina non sono stati riportati effetti collaterali evidenti. Un più forte sovradosaggio di 40 g di trientina ha provocato capogiri e vomito autolimitanti. Non sono state riportate altre sequele cliniche o variazioni significative dei valori biochimici.

Un sovradosaggio cronico può determinare carenza di rame e anemia sideroblastica reversibile. È possibile monitorare un sovratrattamento e una rimozione eccessiva di rame sulla base dei valori di escrezione di rame nelle urine e del rame non legato alla ceruloplasmina. È necessario un monitoraggio attento al fine di ottimizzare la dose o eventualmente aggiustare il trattamento (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato, effettuando un'analisi biochimica appropriata e trattando i sintomi. Non esiste un antidoto.

Codice ATC

A16AX12

Meccanismo d'azione

La trientina è un agente chelante del rame che migliora l'eliminazione sistemica del rame bivalente formando un complesso stabile che viene escreto dai reni.

Farmacodinamica

La trientina è un agente chelante con struttura simile a una poliammina. Il rame viene chelato formando un complesso stabile, con i quattro azoti costituenti situati in un anello a forma planare. Pertanto, l'effetto farmacodinamico della trientina dipende dalla proprietà chimica di chelante del rame e non dalla sua interazione con recettori, sistemi enzimatici o altri sistemi biologici che variano in base alla specie. La trientina può anche legare il rame nel tratto gastrointestinale, inibendo così l'assorbimento di rame.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la trientina viene assorbita lentamente e l'assorbimento è variabile nei pazienti con malattia di Wilson. Il profilo farmacocinetico di Cuprior è stato esaminato dopo somministrazione di una singola dose orale di 450 mg, 600 mg e 750 mg di trientina a soggetti sani di entrambi i sessi. A seguito della somministrazione i valori plasmatici della trientina sono aumentati rapidamente e il picco mediano è stato raggiunto dopo 1,25-2 ore. Successivamente la concentrazione plasmatica di trientina è diminuita con andamento polifasico, inizialmente rapidamente, poi con una fase di eliminazione più lenta. Tutti i profili farmacocinetici sono risultati simili negli uomini e nelle donne, ma le concentrazioni di trientina erano più alte negli uomini.

Distribuzione

Nell'uomo, il legame della trientina alle proteine plasmatiche è basso. Nel ratto, si distribuisce con concentrazione relativamente elevata nel tessuto epatico, cardiaco e renale.

Metabolismo

La trientina viene acetilata in due metaboliti principali, N(1)-acetil trietilenetetramina (MAT) e N(1), N(10)-diacetil trietilenetetramina (DAT). Resta ancora da determinare in che misura MAT e DAT concorrano all'effetto complessivo di Cuprior sulla concentrazione di rame nei pazienti con malattia di Wilson.

La trientina è metabolizzata per acetilazione attraverso la spermidina/spermina N-acetiltransferasi e non attraverso N-acetiltransferasi 2.

Eliminazione

Dopo l'assorbimento, la trientina e suoi metaboliti vengono escreti rapidamente nelle urine, in forma legata al rame o in forma libera. La frazione non assorbita di trientina somministrata per via orale si lega al rame intestinale e viene escreta con le feci.

L'emivita di eliminazione della trientina è di circa 4 ore (nei pazienti con malattia di Wilson è stato misurato un t_1/2 medio di 3,8 ± 1,3 ore allo stato stazionario rispetto a un t_1/2 medio di 4,4 ± 4,7 ore rilevato in soggetti sani dopo una singola dose). A seguito della somministrazione di una singola dose di trientina a soggetti sani, l'emivita di eliminazione dei due metaboliti è risultata di 14,1 ± 3,7 ore per MAT e di 8,5 ± 3,0 ore per DAT.

Linearità/non linearità

Le esposizioni plasmatiche nell'uomo presentavano una relazione lineare con dosi orali di trientina.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nessuna indicazione.

I dati preclinici di una serie di studi su farmacologia di sicurezza cardiovascolare, tossicità per dose ripetuta, genotossicità e tossicità per lo sviluppo embrionale non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Gli effetti osservati negli studi non clinici sono risultati ampiamente coerenti con la carenza di rame indotta nel plasma e nel fegato di animali che prima dell'inizio dello studio presentavano normali livelli di rame, per cui sono stati attribuiti all'effetto farmacologico della trientina. I principali risultati tossicologici associati alla trientina, generalmente osservati in tutte le specie esaminate, comprendevano tra gli altri un calo del peso corporeo o un più lento aumento di peso, variazioni degli elettroliti urinari, basse concentrazioni di rame nel plasma e diverse alterazioni istopatologiche nei polmoni (principalmente polmonite interstiziale). Tutti gli effetti erano reversibili ad eccezione del rilievo polmonare; le dosi a cui tali effetti sono stati osservati erano ben superiori a quelle somministrate in ambito clinico. Inoltre sono stati avanzati dubbi circa la relazione con la trientina, poiché nell'ambito dello studio di 26 settimane i rilievi polmonari sono stati osservati anche nella maggior parte dei cani di controllo. Nei cani, in seguito a somministrazione di quantità molto alte di trientina sono stati osservati atassia, tremore, andatura anormale e ipoattività. Inoltre sono stati riscontrati alcuni disturbi neurologici, in particolare negli animali che presentavano compromissioni gravi senza tuttavia osservare lesioni nervose. Anche l'elettrocardiogramma era nella norma.

Il dossier SIDS (Screening Information Data Set) dell'OCSE del 2002 per la trietilenetetramina classifica il profilo genotossico della trientina come di bassa priorità/basso rischio.

Mutagenicità

I test di mutagenicità in vitro hanno restituito alcuni dati positivi ma le batterie di test in vivo non hanno evidenziato attività mutagena.

Cancerogenicità

Ad oggi non sono stati effettuati studi a lungo termine sulla cancerogenicità negli animali con trientina somministrata per via orale, ma con l'uso cutaneo non è stato osservato alcun aumento dei tumori oltre la linea di base. Inoltre evidenze indicano che la trientina riduce persino il danno endogeno al DNA in un ceppo di ratti (Long-Evans Cinnamon) ritenuto un modello appropriato della malattia di Wilson. Ciò indica una riduzione del rischio di cancerogenità per i pazienti con malattia di Wilson risultante dalla terapia con trentina.

Tossicità per la riproduzione

In animali in gravidanza, con una dose elevata di trientina associata a una notevole riduzione della concentrazione sierica di rame sono stati osservati un effetto precoce sulla sopravvivenza dell'embrione e un peso fetale marginalmente più basso. A dosi inferiori, nonostante riduzioni dose-correlate della concentrazione sierica di rame, non è emersa tossicità embrio-fetale. Questi effetti sono stati osservati solo a esposizioni sufficientemente al di sopra dell'esposizione massima usata a scopo terapeutico nell'uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Non sono disponibili dati sulla fertilità, ma in studi di tossicità generale a dose ripetuta la regolarità del ciclo sessuale non ha mostrato alterazioni e gli organi della riproduzione non sono stati identificati come organi bersaglio.

Ulteriori informazioni (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

La trientina è un noto irritante, in particolare per le membrane mucose, le vie aeree superiori e la pelle, e induce sensibilizzazione cutanea in cavie, topi e uomini (SIDS OCSE per la trietilenetetramina 2002).

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

67719 (Swissmedic)

Curatis AG, 4410 Liestal

Medicamento di confronto estero: luglio 2025

Senza integrazioni di Swissmedic rilevanti per la sicurezza: settembre 2020