XOLAIR sol inj 75 mg/0.5ml seringue pré

Principi attivi

Omalizumabum

Sostanze ausiliarie

Soluzione iniettabile in siringa preriempita

Arginina cloridrato, istidina cloridrato monoidrato, istidina, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili q.b. per ottenere una soluzione

Soluzione iniettabile in siringa preriempita per uso sottocutaneo:

1 siringa preriempita da 0.5 ml contiene 75 mg di omalizumab (150 mg/ml).

1 siringa preriempita da 1 ml contiene 150 mg di omalizumab (150 mg/ml).

Asma allergico

Xolair è indicato in associazione ad altre terapie antiasmatiche per il miglioramento del controllo dell'asma negli adulti e nei bambini (a partire dai 6 anni) con asma allergico grave persistente (risultati positivi ad un allergene perenne durante un test cutaneo o di reattività in vitro) i quali, nonostante una terapia quotidiana con elevate dosi di corticosteroidi per via inalatoria più un beta₂‑agonista a lunga durata d'azione per via inalatoria, presentano una funzione polmonare ridotta (FEV1 < 80%) così come frequenti sintomi diurni o risvegli notturni ed esacerbazioni dell'asma.

Polipi nasali

Xolair (omalizumab) è indicato negli adulti (a partire dai 18 anni) per il trattamento dei polipi nasali che non rispondono adeguatamente ai corticosteroidi intranasali.

Orticaria cronica spontanea (CSU)

Terapia aggiuntiva per adulti e adolescenti (a partire dai 12 anni) con orticaria cronica spontanea (CSU) prolungata*, che non può essere controllata con una terapia a base di antistaminici H1 e per la quale non sono state riscontrate altre patologie sottostanti in una visita medica da parte di un medico con familiarità con questa patologia.

(*Negli studi registrativi sono stati valutati pazienti con durata della CSU compresa tra 6 mesi e 66 anni, in media 6 anni)

Asma allergico

Posologia abituale

Adulti e bambini a partire dai 6 anni

Il dosaggio e la frequenza di somministrazione appropriate di Xolair vengono determinati in base al valore basale dell'immunoglobulina E (IgE) (UI/ml) sierica e al peso corporeo (PC, in kg) misurati prima dell'inizio del trattamento. Prima della prima assunzione del medicamento, occorre determinare il valore della IgE nei pazienti per stabilire la dose di Xolair mediante un test sulla IgE sierica totale disponibile in commercio. In base a tali misurazioni, sono necessari 75-600 mg di Xolair in 1 fino a 4 iniezioni per somministrazione.

I pazienti con livelli di IgE inferiori a 76 UI/ml presentavano una probabilità minore di ottenere un beneficio (cfr. «Farmacodinamica»). Prima di iniziare la terapia, il medico deve accertarsi che i pazienti con livelli di IgE inferiori a 76 UI/ml abbiano inequivocabile reattività in vitro (RAST) ad un allergene perenne.

Vedere la Tabella 1 per lo schema di conversione e le Tabelle 2 e 3 per determinare la dose. Per le dosi da 225 o 375 mg, Xolair 150 mg può essere somministrato in combinazione con Xolair 75 mg.

I pazienti con concentrazioni basali di IgE o peso corporeo in chilogrammi non compresi entro i valori soglia delle tabelle di dosaggio (≤20 o > 150 kg PC), non devono essere trattati con Xolair.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Durata della terapia

Negli studi clinici sull'asma allergico è stata osservata una riduzione delle esacerbazioni dell'asma, dell'uso di medicamenti al bisogno nonché un miglioramento della valutazione dei sintomi nelle prime 16 settimane di trattamento. Dopo 16 settimane dall'inizio della terapia con Xolair, il medico deve valutare l'efficacia del trattamento nei pazienti prima di somministrare ulteriori iniezioni. L'eventuale prosecuzione del trattamento con Xolair deve basarsi su un miglioramento significativo del controllo dell'asma (cfr. «Farmacodinamica»).

L'interruzione della terapia rivela in generale un ritorno all'aumento dei livelli di IgE libera e dei sintomi a essa associati.

Adeguamento della dose

I livelli di IgE totale sono aumentati durante il trattamento e rimangono elevati fino ad un anno dopo il termine della terapia. Pertanto, una nuova misurazione dei livelli di IgE durante il trattamento con Xolair non può essere utilizzata per determinare una nuova dose di Xolair. La determinazione della dose dopo un'interruzione inferiore a 1 anno deve pertanto basarsi sui livelli sierici di IgE stabiliti durante la determinazione della dose iniziale (cfr. «Proprietà/effetti»). I livelli totali di IgE devono essere nuovamente testati per determinare la dose solo in caso di interruzione del trattamento con Xolair per un anno o più.

Il dosaggio deve essere aggiustato in caso di variazione significativa del peso corporeo (cfr. Tabelle 2 e 3).

La dose massima raccomandata è di 375 mg di omalizumab ogni 2 settimane.

Orticaria cronica spontanea (CSU)

Posologia abituale

La dose iniziale raccomandata è di 300 mg per iniezione sottocutanea ogni 4 settimane. La maggior parte dei pazienti che rispondono alla terapia mostrano un miglioramento già nelle prime 4 settimane dopo la prima dose. Nei pazienti che rispondono solo parzialmente al primo trattamento, l'ulteriore miglioramento dei sintomi è possibile prolungando il trattamento.

L'esperienza derivante da studi clinici condotti in questa indicazione per una durata di trattamento superiore a 6 mesi è limitata.

Il medico dovrebbe valutare la necessità di proseguire con la terapia a intervalli regolari.

I dati clinici mostrano che alcuni pazienti in trattamento con Xolair 150 mg ogni 4 settimane riescono a raggiungere il controllo dei propri sintomi. Pertanto, nei pazienti che non presentano prurito e orticaria durante il trattamento con Xolair 300 mg in associazione ad antistaminici H1, è possibile tentare di ridurre la dose a 150 mg ogni quattro settimane.

Polipi nasali (a partire dai 18 anni)

Negli studi registrativi sui polipi nasali, è stato studiato lo stesso regime posologico dipendente dalle IgE e dal peso corporeo descritto per l'asma allergico allo scopo di dimostrare l'efficacia in pazienti di età a partire dai 18 anni con un peso corporeo da 30 kg a 150 kg. Il regime posologico raccomandato per il trattamento dell'orticaria cronica spontanea non è stato studiato per il trattamento della poliposi. Nei pazienti con polipi nasali (a partire dai 18 anni e con peso corporeo da 30 kg a 150 kg) si raccomanda quindi lo stesso regime posologico in funzione delle IgE e del peso corporeo come nei pazienti con asma allergico (cfr. sopra).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e renale

Non sono stati condotti studi sull'effetto della compromissione della funzionalità epatica o renale sulla farmacocinetica di Xolair. Poiché alle dosi cliniche la clearance di omalizumab è determinata dal sistema reticolo-endoteliale (RES), è improbabile che venga alterata da un'eventuale compromissione renale o epatica. Sebbene non sia raccomandato alcun adeguamento della dose, Xolair deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati limitati sull'utilizzo di Xolair in pazienti di età a partire dai 65 anni. Non vi sono tuttavia indicazioni sulla necessità di un dosaggio diverso nei pazienti più anziani rispetto ai pazienti adulti più giovani.

Bambini e adolescenti

Nell'asma allergico, la sicurezza e l'efficacia nei pazienti di età inferiore ai 6 anni non sono state valutate. Pertanto, l'utilizzo di Xolair non è raccomandato per questi pazienti.

Nei polipi nasali, la sicurezza e l'efficacia nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state valutate.

Orticaria cronica spontanea (CSU)

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti di età inferiore ai 12 anni non sono state valutate. Pertanto, l'utilizzo di Xolair non è raccomandato per questi pazienti.

Modo di somministrazione

Solo per somministrazione sottocutanea. Non somministrare per via endovenosa o intramuscolare.

Le iniezioni sono somministrate per via sottocutanea nella regione deltoidea della parte superiore del braccio. Se l'applicazione non è possibile nella regione deltoidea, le iniezioni possono in alternativa essere somministrate nella coscia.

I pazienti senza pregressa anafilassi nell'anamnesi possono autosomministrarsi Xolair a partire dalla quarta iniezione oppure farsela praticare da un caregiver, se il medico lo ritiene opportuno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il paziente o il caregiver devono essere istruiti a eseguire l'iniezione nel modo tecnicamente corretto e a riconoscere i segni e sintomi iniziali di reazioni allergiche gravi.

Al paziente o al caregiver deve essere raccomandato di iniettare tutto il contenuto di Xolair siringa preriempita secondo le indicazioni riportate nel foglietto illustrativo.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Reazioni allergiche, anafilassi

Durante l'utilizzo di omalizumab possono verificarsi reazioni allergiche locali o sistemiche, tra cui anafilassi potenzialmente letale e shock anafilattico. Tali reazioni possono insorgere anche dopo un periodo di trattamento prolungato. La maggior parte di queste reazioni si manifesta entro 2 ore dalla prima iniezione e da quelle successive di Xolair ma alcune sono insorte più di 2 ore e persino più di 24 ore dopo l'iniezione. La maggior parte delle reazioni anafilattiche si è manifestata in occasione delle prime 3 iniezioni di Xolair. Pertanto, le prime 3 iniezioni devono essere praticate da un medico o sotto la sua supervisione. Una pregressa anafilassi senza alcun nesso causale con omalizumab può costituire un fattore di rischio per l'insorgenza di uno shock anafilattico. Per questo motivo, ai pazienti con anafilassi nota nell'anamnesi Xolair deve essere somministrato da un medico. Pertanto, devono essere sempre disponibili medicamenti per il trattamento delle reazioni anafilattiche per l'uso immediato dopo la somministrazione di Xolair. I pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di tali reazioni allergiche e che, qualora si verificassero, deve essere richiesto immediatamente l'intervento di un medico. In caso di reazioni allergiche gravi, Xolair deve essere sospeso immediatamente (cfr. «Effetti indesiderati»).

Reazioni come la malattia da siero e la simil‑malattia da siero, che sono reazioni allergiche di tipo III ritardate, state osservate raramente in pazienti trattati con anticorpi monoclonali umanizzati, compreso l'omalizumab. L'inizio si è verificato in genere 1–5 giorni dopo la prima o una successiva iniezione, anche dopo un lungo periodo di trattamento. I sintomi che indicano una malattia da siero comprendono artrite/artralgia, eruzione cutanea (orticaria o altre forme), febbre e linfadenopatia. Gli antistaminici e i corticosteroidi possono essere utili nella prevenzione e nel trattamento della malattia. I pazienti devono dunque essere informati a segnalare i sintomi sospetti.

Sindrome di Churg-Strauss e sindrome ipereosinofila

I pazienti con asma allergico grave possono raramente presentare una sindrome ipereosinofila sistemica o una vasculite eosinofila granulomatosa allergica (sindrome di Churg‑Strauss, poliangioite granulomatosa eosinofila), entrambe generalmente trattate con corticosteroidi sistemici.

Immunogenicità

In rari casi, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti‑omalizumab, possibilità comune a tutti gli anticorpi umanizzati derivanti da DNA ricombinante.

Titoli di anticorpi bassi contro Xolair sono stati rilevati in circa 1/1843 (< 0.1%) pazienti trattati con Xolair. Questi dati riflettono la percentuale di pazienti i cui risultati del test, utilizzando la metodica immunoenzimatica ELISA per gli anticorpi Xolair, sono stati considerati positivi e sono fortemente dipendenti dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l'incidenza osservata di reazioni positive agli anticorpi nel test può essere influenzata da vari fattori come la manipolazione dei campioni, il momento temporale del prelievo, altri medicamenti concomitanti e altre malattie esistenti. Pertanto, il confronto tra l'incidenza degli anticorpi anti-Xolair e l'incidenza degli anticorpi verso altri prodotti può essere fuorviante.

Malattie cerebrovascolari

In studi clinici controllati su adulti e adolescenti a partire dai 12 anni sono stati osservati eventi cerebrovascolari, tra cui attacco ischemico transitorio e ictus ischemico, più frequentemente nei pazienti trattati con Xolair rispetto al gruppo di controllo (cfr. «Effetti indesiderati»).

Infezioni parassitarie (elminti)

Le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti. In Brasile è stato condotto uno studio sui pazienti residenti in aree ad alto rischio di infezioni da elminti trattati con omalizumab per 1 anno. Il 53% (36/68) dei pazienti trattati con omalizumab e il 42% (29/69) dei pazienti trattati con placebo hanno riportato un'infezione da elminti diagnosticata mediante esame delle feci. La differenza tra le infezioni da elminti nei due gruppi non è statisticamente significativa. Il decorso, la gravità della malattia e la risposta al trattamento dell'infezione sono rimasti invariati. Il tasso di malattie da elminti nel programma clinico, che non era progettato per rilevare tali malattie, era inferiore a 1 caso di malattia su 1000 pazienti. Tuttavia, è necessario prestare cautela nei pazienti ad alto rischio di malattia da elminti, specialmente quando si viaggia in aree interessate da infezioni da elminti endemiche. Qualora i pazienti non rispondessero al trattamento anti‑elminti raccomandato, deve essere considerata la possibilità di sospendere la terapia con Xolair.

Neoplasie maligne

Durante gli studi clinici iniziali, è stato osservato uno squilibrio numerico per il cancro nel gruppo di trattamento attivo rispetto al gruppo di controllo. I diversi tipi di tumori, la durata relativamente breve del trattamento e le singole condizioni cliniche rendono improbabile l'esistenza di un nesso causale. L'incidenza complessiva di neoplasie maligne osservate nel programma di sviluppo clinico di Xolair era paragonabile a quella riportata per la popolazione generale. Studi successivi mostrano che il rischio relativo di sviluppare neoplasie maligne non è aumentato con Xolair. Tuttavia, la situazione generale dei dati non può escludere completamente la possibilità di un lieve squilibrio (cfr. «Effetti indesiderati»).

Indicazioni generali

Xolair non è indicato per il trattamento delle esacerbazioni asmatiche acute, del broncospasmo acuto o dello stato asmatico.

Xolair non è stato studiato in pazienti con sindrome da iperimmunoglobulina E, aspergillosi broncopolmonare allergica o per la prevenzione di reazioni allergiche.

Xolair non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con dermatite atopica, rinite allergica o allergia alimentare.

La terapia con Xolair non è stata studiata in pazienti con malattie autoimmuni, condizioni mediate da immunocomplessi oppure disturbo della funzionalità renale o epatica preesistente. Si raccomanda cautela durante la somministrazione di Xolair in questi pazienti.

Dopo aver iniziato la terapia con Xolair non è raccomandato interrompere bruscamente il trattamento con corticosteroidi per uso sistemico o inalatorio nell'asma allergico o nei polipi nasali. Le riduzioni delle dosi di corticosteroidi devono essere effettuate sotto diretta supervisione di un medico e può rendersi necessario effettuarle gradualmente.

Il cappuccio rimovibile dell'ago di questa siringa preriempita contiene un derivato del lattice di gomma naturale. Ad oggi, non sono state mai rilevate tracce di gomma naturale nel cappuccio rimovibile dell'ago. Tuttavia, l'uso di Xolair soluzione iniettabile in siringhe preriempite non è stato studiato in soggetti sensibili al lattice. Pertanto, non è possibile escludere completamente un potenziale rischio di reazioni di ipersensibilità.

Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso e i meccanismi di legame alle proteine non sono coinvolti nella clearance di omalizumab; pertanto, il potenziale di interazione farmacologica è limitato. Non sono stati eseguiti studi di interazione specifici tra medicamenti o vaccini e Xolair. Non esistono ragioni farmacologiche tali da prevedere che i medicamenti comunemente prescritti nel trattamento dell'asma, dei polipi nasali o dell'orticaria cronica spontanea (CSU) possano interagire con omalizumab.

Asma allergico

Negli studi clinici, Xolair è stato somministrato comunemente in associazione a corticosteroidi per via inalatoria e orale, beta agonisti a breve e lunga durata d'azione per via inalatoria, antagonisti dei recettori leucotrienici, teofilline e antistaminici orali. Non vi è stata alcuna indicazione riguardo l'alterazione della sicurezza di Xolair con questi altri medicamenti antiasmatici di uso comune.

L'efficacia del trattamento con Xolair associato all'immunoterapia specifica non è stata stabilita.

Polipi nasali

Negli studi clinici, Xolair è stato usato in combinazione con mometasone spray nasale secondo il protocollo. Gli altri medicamenti concomitanti comunemente usati includevano altri corticosteroidi intranasali, broncodilatatori, antistaminici, antagonisti dei recettori leucotrienici, adrenergici/simpaticomimetici e anestetici locali somministrati per via intranasale. Non sono state riscontrate evidenze che la sicurezza di Xolair fosse compromessa dall'uso concomitante di questi altri medicamenti comunemente usati per i polipi nasali.

Orticaria cronica spontanea (CSU)

In studi clinici sulla CSU, Xolair è stato utilizzato in combinazione con antistaminici (anti‑H1, anti‑H2) e antagonisti dei recettori leucotrienici (LTRA). Durante gli studi di fase III Q4881g e Q4882g, i pazienti hanno tutti ricevuto antistaminici H1 in associazione a Xolair o placebo. Durante lo studio di fase III Q4883g, tutti i pazienti hanno ricevuto uno o più antistaminici H1 e/o antistaminici H2 e/o LTRA in associazione a Xolair o placebo. Non vi è stata alcuna evidenza di alterazione della sicurezza di omalizumab quando utilizzato in associazione a questi medicamenti rispetto al suo noto profilo di sicurezza nell'asma allergico. Inoltre, un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato un influsso rilevante degli antistaminici H2 e degli LTRA sulla farmacocinetica di omalizumab (cfr. «Proprietà/effetti»).

Gravidanza

Non sono disponibili studi clinici ben controllati su Xolair nelle donne in gravidanza. Uno studio di registro prospettico delle gravidanze (EXPECT) in 250 donne in gravidanza con asma trattate con Xolair ha mostrato che la prevalenza di malformazioni congenite rilevanti era comparabile (8.1% vs 8.9%) tra le pazienti trattate con Xolair (EXPECT) e le pazienti asmatiche (asma moderato e grave) che non hanno ricevuto Xolair. La percentuale di bambini con peso alla nascita < 2.5 kg era più alta nel trattamento con Xolair (13.7% vs 9.8%), ma ciò può essere dovuto alle differenze nella gravità dell'asma. Nel complesso, il rischio di malformazioni congenite non può essere valutato in modo definitivo in questo studio a causa di limitazioni metodologiche, tra cui un disegno di studio non randomizzato e possibili differenze tra la popolazione del registro e il gruppo di controllo (cfr. «Efficacia clinica»).

È noto che le molecole di IgG attraversano la barriera placentare. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Rischio associato alla malattia per la madre e/o per l'embrione/il feto

Vi sono evidenze secondo cui le donne con asma scarsamente o moderatamente controllato hanno un aumento del rischio di preeclampsia materna e parto pretermine, basso peso alla nascita e bassa altezza neonatale rispetto all'età gestazionale. Pertanto, nelle donne in gravidanza, il controllo dell'asma deve essere attentamente monitorato e il trattamento deve essere adattato, se necessario, per mantenere un controllo ottimale.

Allattamento

Sebbene non sia stata valutata la presenza di omalizumab nel latte materno dopo la somministrazione di Xolair, le IgG passano nel latte materno e, pertanto, ci si può aspettare che omalizumab sia presente nel latte materno. L'incidenza delle infezioni nei neonati osservata nello studio EXPECT è stata valutata come misura indiretta dello sviluppo del sistema immunitario dopo l'esposizione durante la gravidanza o l'allattamento. La maggior parte dei neonati nella popolazione dell'analisi primaria (77.5%, 186/240) è stata allattata al seno.

Sono stati osservati eventi avversi gravi (SAE) classificati come «Infezioni ed infestazioni» nell'11.4% (5/44) dei neonati non allattati al seno, nel 10.4% (16/154) dei neonati esposti a Xolair attraverso l'allattamento al seno e nel 12.5% (4/32) dei neonati allattati al seno senza esposizione a Xolair. Lo studio ha dei limiti metodologici che includono un disegno di studio non randomizzato.

I benefici dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del bambino devono essere valutati in rapporto al bisogno clinico della madre di Xolair e ai possibili effetti negativi di omalizumab o della malattia di base della madre sul bambino allattato al seno.

Fertilità

Non sono disponibili raccomandazioni speciali per le donne in età fertile.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Pertanto, è necessario comunicare ai pazienti che ricevono omalizumab di non guidare veicoli o utilizzare macchine in caso di vertigini, stanchezza, sincope o sonnolenza.

Frequenze

“Molto comune” (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10 000).

Asma allergico

Negli studi clinici condotti su adulti e adolescenti a partire dai 12 anni, gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono stati cefalea e reazioni nella sede di iniezione, inclusi dolore nella sede di iniezione, gonfiore, eritema e prurito. Negli studi clinici con pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono stati cefalea, piressia e dolore nella parte superiore dell'addome. Nella maggior parte dei casi, si trattava di effetti da lievi a moderati.

Effetti indesiderati provenienti degli studi clinici sull'asma allergico

Infezioni ed infestazioni

Non comune: faringite.

Raro: infezione parassitaria.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattiche e altre reazioni allergiche come malattia da siero, sintomi simil‑influenzali come febbre, dolore articolare, malessere. Sviluppo di anticorpi anti‑terapeutici.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea**.

Non comune: vertigine, sonnolenza, parestesia, sincope.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione ortostatica, rossore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, broncospasmi allergici.

Raro: edema della laringe.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori nella parte superiore dell'addome*.

Non comune: nausea, diarrea, dispepsia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: orticaria, eruzione cutanea, prurito, fotosensibilità.

Raro: angioedema.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia*.

Comune: dolore, eritema, prurito, gonfiore.

Non comune: guadagno ponderale, stanchezza, gonfiore degli arti, sintomi simil-influenzali.

Le frequenze degli effetti indesiderati nel gruppo di trattamento e nel gruppo di controllo erano simili.

* nei bambini a partire dai 6 anni fino a < 12 anni

** molto comune nei bambini a partire dai 6 anni fino a < 12 anni

Polipi nasali

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati descritti di seguito provengono da due studi controllati con placebo in pazienti a partire dai 18 anni. In questi studi, i pazienti hanno ricevuto da 150 a 600 mg di Xolair ogni 2 o 4 settimane o il placebo. Tutti i pazienti hanno ricevuto mometasone per via intranasale come terapia di base e il profilo di sicurezza nei pazienti con polipi nasali era coerente con quello dell'asma allergico e della CSU. Gli effetti collaterali più comunemente riportati (> 3%), che si sono verificati più di frequente rispetto al placebo, sono riportati nella Tabella 4.

La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati che si sono verificati negli studi clinici nella popolazione complessiva monitorata, con polipi nasali trattati con Xolair, per classe organica e frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1000 a < 1/100); raro (da ≥1/10 000 a < 1/1000) e molto raro (< 1/10 000).

Orticaria cronica spontanea (CSU)

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza e la tollerabilità di omalizumab alle dosi di 75 mg, 150 mg e 300 mg ogni 4 settimane sono state studiate in 975 pazienti con CSU, dei quali 242 hanno ricevuto placebo. Il periodo di trattamento con omalizumab per 733 pazienti è stato di massimo 12 settimane mentre per 490 pazienti è stato di massimo 24 settimane. 175 e 412 pazienti sono stati trattati per un periodo massimo di 12 settimane mentre 87 e 333 pazienti sono stati trattati per un periodo massimo di 24 settimane alle dosi raccomandate di 150 mg e 300 mg, rispettivamente.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati durante gli studi clinici in pazienti adulti e adolescenti (a partire dai 12 anni) sono stati cefalea e nasofaringite.

Ulteriori eventi che sono stati segnalati in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento dal giorno 1 alla settimana 24 (studi Q4881g e Q4883g) e che hanno soddisfatto i criteri per gli effetti indesiderati:

Infezioni ed infestazioni: infezioni delle vie aeree superiori (placebo 3.1%, 150 mg 3.4%, 300 mg 5.7%), infezione delle vie urinarie (placebo 1.8%, 150 mg 4.6%, 300 mg 2.4%).

Patologie del sistema nervoso: cefalea sinusale (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.3%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%), dolore agli arti (placebo 0%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), dolore muscolo-scheletrico (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: piressia (placebo 1.2%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), reazioni nella sede di iniezione si sono verificate durante gli studi con maggiore frequenza nei pazienti trattati con omalizumab rispetto a quelli trattati con placebo (2.7% alla dose di 300 mg, 0.6% alla dose di 150 mg, 0.8% con placebo). Tali reazioni includevano: gonfiore, eritema, dolore, ematoma, prurito, sanguinamento e orticaria.

In uno studio di 48 settimane, 81 pazienti con CSU hanno ricevuto 300 mg di omalizumab ogni 4 settimane (cfr. Efficacia clinica - CSU). Il profilo di sicurezza nell'uso a lungo termine è risultato simile al profilo di sicurezza osservato negli studi sulla CSU condotti per un periodo fino a 24 settimane.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Le seguenti reazioni sono state identificate principalmente da segnalazioni spontanee:

Sistema immunitario: anafilassi e reazioni anafilattoidi sono state riportate sia dopo la prima che dopo le successive somministrazioni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Malattia da siero (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Cute: alopecia.

Sistema emolinfopoietico: trombocitopenia idiopatica grave.

Organi respiratori: sindrome di Churg‑Strauss (ossia, poliangioite granulomatosa eosinofila).

Sistema muscoloscheletrico: artralgia, mialgia, tumefazione articolare.

Descrizione di selezionati effetti collaterali

Trombocitopenia

Durante le sperimentazioni cliniche, pochi pazienti presentavano una conta piastrinica al di sotto del livello normale. Nessuna di queste alterazioni è stata associata a sanguinamento o a una riduzione dell'emoglobina. Non sono stati osservati segni di una riduzione persistente della conta piastrinica nell'uomo (pazienti a partire dai 6 anni), come quella osservata nei primati (cfr. «Dati preclinici»). Non sono stati riportati casi di trombocitopenia dopo l'introduzione sul mercato.

Infezioni parassitarie

In pazienti allergici con elevata tendenza cronica allo sviluppo di infezioni da elminti, uno studio controllato con placebo ha mostrato un lieve aumento del tasso di infezione nel gruppo trattato con omalizumab. Il decorso, la gravità dell'infezione e la risposta al trattamento dell'infezione sono rimasti inalterati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Neoplasie maligne

Durante gli studi clinici iniziali condotti su adulti e adolescenti a partire dai 12 anni, è stato osservato uno squilibrio numerico per il cancro nel gruppo di trattamento attivo rispetto al gruppo di controllo. Tanto nel gruppo attivo quanto in quello di controllo i casi di cancro non erano comuni (< 1/100). In uno studio osservazionale successivo di 5 anni che ha confrontato 5007 pazienti trattati con Xolair con 2829 pazienti non trattati con Xolair, il rischio relativo di sviluppare neoplasie maligne con Xolair non risultava aumentato. Il tasso di incidenza di neoplasie primarie per 1000 anni‑paziente era pari a 16.01 (295/18 426 anni‑paziente) e 19.07 (190/9963 anni‑paziente), che corrisponde a un rapporto di frequenza di 0.84 (intervallo di confidenza al 95%, 0.62-1.13). In un'analisi prospettica di studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo su 4254 pazienti trattati con Xolair e 3178 pazienti trattati con placebo, il trattamento con Xolair, basato sui tassi di incidenza per 1000 anni‑paziente di 4.14 (14/3382 anni‑paziente) in pazienti trattati con Xolair e di 4.45 (11/2474 anni‑paziente) tra i pazienti del gruppo placebo, non è stato associato ad un aumentato rischio di neoplasie maligne (rapporto tra frequenze 0.93, intervallo di confidenza al 95% 0.39-2.27). Tuttavia, la situazione generale dei dati non può escludere completamente la possibilità di un lieve squilibrio.

Il tasso d'incidenza complessivo di neoplasie osservato durante lo studio Xolair in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni era simile a quello della popolazione generale.

Negli studi successivi il rischio relativo di neoplasie maligne nel gruppo trattato con Xolair non era aumentato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eventi tromboembolici arteriosi (ATE)

Negli studi clinici controllati e nelle analisi ad interim di uno studio osservazionale è stato osservato uno squilibrio numerico per gli ATE. Gli ATE includevano ictus, attacchi ischemici transitori, infarto miocardico, angina instabile e morte cardiovascolare (inclusa morte per causa sconosciuta). Nell'analisi finale dello studio osservazionale, il tasso di ATE per 1000 anni‑paziente è stato 7.52 (115/15 286 anni‑paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 5.12 (51/9963 anni‑paziente) per i pazienti del gruppo di controllo. In un'analisi multivariata di controllo dei fattori basali di rischio cardiovascolare, il rapporto di rischio è stato 1.32 (intervallo di confidenza al 95% 0.91-1.91).

In un'analisi prospettica di studi clinici aggregati che comprendeva tutti gli studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di almeno 8 settimane, il tasso di ATE per 1000 anni‑paziente è stato 2.69 (5/1856 anni‑paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 2.38 (4/1680 anni‑paziente) per pazienti del gruppo trattato con placebo (rapporto tra frequenze 1.13, intervallo di confidenza al 95% 0.24-5.71).

Dati di laboratorio

Dopo l'applicazione di Xolair, i valori di IgE totali nel siero sono aumentati a causa della formazione di complessi di Xolair‑IgE (cfr. «Farmacocinetica», «Posologia/impiego»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

La dose massima tollerata di Xolair non è stata stabilita. Dosi singole per via endovenosa fino a 4000 mg sono state somministrate ai pazienti senza evidenza di tossicità dose-limitante. Il più alto dosaggio cumulativo somministrato ai pazienti è stato di 44 000 mg (in un periodo di 20 settimane), senza causare l'insorgenza di effetti collaterali acuti.

Codice ATC

R03DX05

Meccanismo d'azione

L'omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che si lega in maniera selettiva all'immunoglobulina E (IgE) umana. L'anticorpo è una IgG1 kappa contenente una struttura di supporto umana la cui regione complementarità-determinante è di origine murina e si lega alla IgE umana.

Farmacodinamica

Pazienti con asma allergico

Legandosi alle IgE libere, omalizumab impedisce quindi il legame delle IgE al recettore ad alta affinità FcεRI (recettore IgE ad alta affinità) riducendo la quantità di IgE libera disponibile in grado di innescare la cascata allergica. Il trattamento con omalizumab nei pazienti atopici ha ridotto il numero di recettori FcεRI situati sui basofili. Inoltre, il rilascio di istamina in vitro dai basofili isolati da pazienti trattati con Xolair si è ridotto di circa il 90% a seguito di stimolazione con un allergene rispetto ai valori precedenti al trattamento.

Il trattamento con Xolair provoca una diminuzione del numero di eosinofili nel sangue e nei tessuti e una diminuzione dei mediatori infiammatori, incluse le interleuchine (IL‑4, IL‑5 e IL‑13). Negli studi clinici, i livelli sierici di IgE libera si sono abbassati in maniera dose-dipendente entro 1 ora dalla somministrazione della prima dose e si sono mantenuti stabili tra una dose e l'altra.

Durante la somministrazione della dose raccomandata, la riduzione media dell'IgE libera era superiore al 96%. Le IgE sieriche totali (cioè, legate e non legate) sono aumentate dopo la prima dose a causa della formazione di complessi di omalizumab‑IgE. I complessi di omalizumab‑IgE presentano un tasso di eliminazione più lento rispetto alla IgE libera. 16 settimane dopo la prima dose, i valori di IgE totali erano 5 volte superiori ai valori di pretrattamento utilizzando i test standard per la determinazione. Dopo l'interruzione della terapia con Xolair, l'aumento delle IgE totali e la riduzione della IgE libera erano reversibili senza un effetto di rebound dei valori di IgE dopo l'eliminazione di omalizumab. I valori di IgE totali com'erano prima della terapia non sono stati raggiunti entro un anno dall'interruzione della terapia con Xolair.

Gli effetti di omalizumab sulle cellule B portatrici di IgE e sulla regolazione a lungo termine della sintesi di IgE allergene-specifica non sono chiari.

Pazienti con polipi nasali

Negli studi clinici in pazienti con polipi nasali, il trattamento con Xolair ha portato a una riduzione dei livelli sierici di IgE libera e a un aumento dei livelli sierici di IgE totali, similmente a quanto osservato nei pazienti con asma allergico.

Pazienti con orticaria cronica spontanea (CSU)

Esistono diverse teorie sull'eziologia della CSU, inclusa una che assume un'origine autoimmune. In alcuni pazienti con CSU, gli anticorpi autoimmuni alle IgE e il relativo recettore, FcεRI, sono stati isolati dal siero. Questi autoanticorpi possono attivare granulociti basofili o mastociti e quindi innescare il rilascio di istamina.

Un'ipotesi sul meccanismo d'azione di omalizumab nella CSU afferma che omalizumab abbassa i livelli di IgE libera nel sangue e quindi anche nella pelle. Ciò porta a una «downregulation» dei recettori di superficie delle IgE, che riduce la trasmissione del segnale a valle attraverso la via di segnalazione FcεRI che, a sua volta, inibisce l'attivazione cellulare e la reazione infiammatoria. Di conseguenza, diminuiscono la frequenza e la gravità dei sintomi della CSU. Un'altra ipotesi suggerisce che la riduzione dei livelli di IgE libera provoca desensibilizzazione rapida e non specifica dei mastociti cutanei. La «downregulation» del FcεRI potrebbe consentire il mantenimento di tale risposta.

Negli studi clinici condotti su pazienti con CSU, il trattamento con omalizumab ha comportato una riduzione dose-dipendente dei livelli di IgE libere e un aumento dei valori sierici di IgE totali, simile alle osservazioni in pazienti con asma allergico. La massima soppressione della IgE libera è stata osservata 3 giorni dopo la somministrazione della prima dose per via sottocutanea. Dopo dosi multiple una volta ogni 4 settimane, i livelli sierici di IgE libera prima della somministrazione sono rimasti stabili tra le settimane di trattamento 12 e 24. I livelli sierici di IgE totali sono aumentati dopo la prima dose a causa della formazione di complessi di omalizumab‑IgE, che sono soggetti a un tasso di eliminazione più lento rispetto alla IgE libera. Dopo dosi multiple da 75 mg a 300 mg una volta ogni 4 settimane, i valori sierici medi delle IgE totali prima della somministrazione alla settimana 12 erano da due a tre volte maggiori i valori precedenti l'inizio del trattamento e sono rimasti stabili tra le settimane 12 e 24 del trattamento. In seguito all'interruzione del trattamento con Xolair durante un periodo di follow-up senza trattamento di 16 settimane, i livelli di IgE libera sono aumentati mentre i livelli di IgE totali sono diminuiti, entrambi verso i livelli di pretrattamento.

Efficacia clinica

Asma allergico

Adulti e adolescenti (≥12 anni)

L'efficacia e la sicurezza di Xolair sono state dimostrate in uno studio registrativo di 28 settimane controllato con placebo (Studio 5) con 419 pazienti con asma allergico grave di età compresa tra 12 e 79 anni che presentavano una compromissione della funzionalità polmonare (volume espiratorio forzato nel primo secondo [FEV1] previsto 40-80%) e i cui sintomi hanno scarsamente risposto al trattamento con una dose > 1000 µg di beclometasone dipropionato (o equivalente) e beta₂‑agonisti a lunga durata d'azione. I pazienti ammessi allo studio avevano riportato nell'ultimo anno numerose esacerbazioni dell'asma, il cui trattamento ha richiesto la somministrazione sistemica di corticosteroidi, ospedalizzazione o trattamento di emergenza a causa di una grave esacerbazione dell'asma nonostante il trattamento continuo con corticosteroidi per inalazione ad alte dosi e beta₂-agonisti a lunga durata d'azione. Xolair o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea come terapia aggiuntiva a una dose > 1000 µg di beclometasone dipropionato (o equivalente) e beta₂‑agonisti a lunga durata d'azione. I pazienti hanno inoltre ricevuto una terapia continua con corticosteroidi orali (22%), teofillina (27%) e antagonisti dei leucotrieni (35%). La terapia antiasmatica concomitante non è stata modificata durante la fase di trattamento.

L'endpoint primario rappresenta il tasso di esacerbazioni dell'asma che hanno richiesto un trattamento acuto con corticosteroidi sistemici. Omalizumab ha ridotto del 19% il tasso di esacerbazioni dell'asma (p = 0.153). Ulteriori valutazioni che hanno dimostrato significatività statistica (p = 0.05) in favore di Xolair comprendevano riduzioni delle esacerbazioni gravi (dove la funzionalità polmonare del paziente era ridotta al di sotto del 60% del valore migliore personale e richiedeva il trattamento con corticosteroidi sistemici), visite d'emergenza collegate all'asma (comprendenti ricoveri ospedalieri, pronto soccorso e visite mediche non programmate) nonché miglioramenti in valutazione complessiva da parte del medico dell'efficacia del trattamento, Qualità della Vita correlata all'Asma (AQL), sintomatologia asmatica e funzionalità polmonare.

Nell'analisi di sottogruppi condotta in pazienti con IgE pari a ≥76 UI/ml prima del trattamento, vi era una maggiore probabilità di ottenere un beneficio clinicamente significativo con Xolair. In questi pazienti dello Studio 1, Xolair ha ridotto del 40% (p = 0.002) il numero di esacerbazioni dell'asma. Inoltre, nel programma di studio per Xolair con asma grave nella popolazione con un valore di IgE totale pari a ≥76 UI/ml, un numero maggiore di pazienti ha mostrato una risposta clinicamente rilevante (cfr. Tabella 6).

L'efficacia e la tollerabilità di Xolair in pazienti con asma grave persistente sono state valutate in altri quattro ampi studi di supporto, controllati con placebo, della durata di 28-52 settimane con 1722 adulti e adolescenti (studi 3, 4, 5, 6). La maggior parte dei pazienti era insufficientemente controllata, tuttavia ha ricevuto meno medicamenti concomitanti per l'asma rispetto ai pazienti degli studi 1 o 2. Gli studi 3-5 consideravano le esacerbazioni come endpoint primario, mentre lo Studio 6 valutava principalmente la riduzione dei corticosteroidi per via inalatoria.

Lo Studio 2 ha dimostrato la sicurezza e l'efficacia di omalizumab in 312 pazienti con asma allergico grave corrispondenti alla popolazione dello Studio 1. Il trattamento con Xolair in questo studio in aperto ha portato a una riduzione clinicamente significativa del 61% del tasso di esacerbazione dell'asma rispetto all'attuale monoterapia dell'asma.

Negli studi 3, 4 e 5 tutti i pazienti trattati con Xolair presentavano riduzioni dei tassi di esacerbazioni dell'asma rispettivamente del 37.5% (p = 0.027), del 40.3% (p < 0.001) e del 57.6% (p < 0.001) rispetto al placebo.

Nello Studio 6, un numero significativamente più elevato di pazienti con asma allergico grave è stato in grado di ridurre la dose di fluticasone a ≤500 µg/die (60.3%) con Xolair senza compromettere il controllo dell'asma rispetto al gruppo placebo (45.8%, p < 0.05).

Bambini di età da 6 a < 12 anni

I dati di base sulla sicurezza e l'efficacia di Xolair nella fascia d'età da 6 a < 12 anni provengono da uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (Studio 7).

Lo Studio 7 è stato uno studio controllato con placebo con un sottogruppo specifico (n = 235) di pazienti secondo l'attuale indicazione, trattati con corticosteroidi per via inalatoria a dosi elevate (≥500 µg di fluticasone o equivalente/die) e beta-agonisti a lunga durata d'azione.

Un'esacerbazione clinicamente significativa è stata definita come un peggioramento dei sintomi dell'asma a giudizio clinico dell'investigatore, che ha richiesto il raddoppio della dose iniziale di corticosteroidi per via inalatoria per almeno 3 giorni e/o un trattamento di emergenza con corticosteroidi sistemici (per via orale o endovenosa) per almeno 3 giorni.

Nel sottogruppo specifico di pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi per via inalatoria ad alte dosi, il gruppo omalizumab ha mostrato un tasso significativamente più basso dal punto di vista statistico delle esacerbazioni dell'asma rispetto al gruppo placebo. Dopo 24 settimane, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari ad una riduzione del 34% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra i tassi 0.662, p = 0.047). Nel secondo periodo di 28 settimane di trattamento in doppio cieco, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari ad una riduzione del 63% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra i tassi 0.37, p < 0.001).

Nel periodo di 52 settimane di trattamento in doppio cieco (composto da una fase di 24 settimane di trattamento con una dose fissa di steroidi e una fase di 28 settimane di trattamento con una dose variabile di steroidi), la differenza nei tassi tra i gruppi di trattamento è stata pari a una riduzione del 50% (rapporto tra i tassi 0.504, p < 0.001) delle esacerbazioni per i pazienti trattati con omalizumab.

Al termine delle 52 settimane di trattamento, il gruppo trattato con omalizumab ha mostrato una maggiore riduzione dell'uso di beta‑agonisti al bisogno rispetto al gruppo trattato con placebo, sebbene la differenza tra i due gruppi di trattamento non sia risultata statisticamente significativa. Relativamente alla valutazione globale dell'efficacia del trattamento alla fine del periodo di 52 settimane di trattamento in doppio cieco, nel sottogruppo di pazienti gravi con dosi elevate di corticosteroidi inalatori in associazione a beta-agonisti a lunga durata d'azione, la percentuale di pazienti con efficacia di trattamento valutata «eccellente» è risultata maggiore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo. La percentuale di pazienti con efficacia di trattamento valutata «moderata» o «scarsa» è risultata minore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo. Le differenze tra i due gruppi erano statisticamente significative (p < 0.001). Non è risultata alcuna differenza nella valutazione soggettiva sulla qualità della vita dei pazienti tra il gruppo trattato con omalizumab e il gruppo trattato con placebo.

Polipi nasali

La sicurezza e l'efficacia di Xolair sono state valutate in due studi clinici randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo (Studio 1, N = 138; Studio 2, N = 127) in pazienti con rinosinusite cronica e polipi nasali. I pazienti hanno ricevuto Xolair o placebo per via sottocutanea ogni 2 o 4 settimane, con dosaggio e frequenza d'uso come indicato nelle tabelle 7 e 8 (cfr. «Posologia/impiego»). Inoltre, tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di base con mometasone per via intranasale durante tutto lo studio. Una precedente chirurgia sinonasale o un precedente trattamento sistemico con corticosteroidi non erano richiesti per l'inclusione negli studi. I partecipanti allo studio hanno ricevuto Xolair o placebo per 24 settimane, seguite da un periodo di follow‑up di 4 settimane senza trattamento. I dati demografici e le caratteristiche di base, comprese le comorbidità allergiche, sono riportati nella Tabella 7.

DS = deviazione standard; NPS = punteggio del polipo nasale; SNOT-22 = questionario Sino-Nasal Outcome Test a 22 domande; IgE = immunoglobulina E; UI = unità internazionali.

Per l'NPS, l'NCS e i punteggi per olfatto, sindrome da gocciolamento retronasale e naso che cola nonché per il punteggio SNOT‑22, punteggi più alti indicano una malattia più grave.

Gli endpoint co-primari erano il punteggio di polipo nasale bilaterale (NPS) e il punteggio medio giornaliero di congestione nasale (NCS), ciascuno determinato alla settimana 24. L'NPS è stato determinato mediante endoscopia al basale e in punti temporali prestabiliti (intervallo: 0-4 per narice) e l'NPS totale è stato calcolato da questi valori (intervallo: da 0 = valore migliore a 8 = valore peggiore). La congestione nasale è stata valutata quotidianamente utilizzando la scala NCS (intervallo: da 0 = valore migliore a 3 = valore peggiore). Prima della randomizzazione, i pazienti dovevano avere un NPS ≥5 e un NCS medio settimanale > 1 nonostante l'uso di mometasone per via intranasale. L'NPS medio al basale era equilibrato tra i due gruppi di trattamento in entrambi gli studi.

Sia nello Studio 1 che nello Studio 2 degli studi sui polipi nasali, i pazienti che hanno ricevuto Xolair hanno mostrato un miglioramento statisticamente maggiore dal basale sia nell'NPS che nell'NCS medio settimanale alla settimana 24 rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo (cfr. Tabella 8).

I miglioramenti maggiori di NPS e NCS nel gruppo Xolair rispetto al gruppo placebo sono stati osservati in entrambi gli studi già alla prima valutazione alla settimana 4, come mostrato nella Figura 1. Alla settimana 4, la differenza media dei minimi quadrati (LS) per la variazione dal basale era -0.92 (IC 95%: -1.37, -0.48) per NPS nel gruppo Xolair rispetto al gruppo placebo nello Studio 1 e -0.52 (IC 95%: -0.94, -0.11) nello Studio 2. Per l'NCS, la differenza media dei LS nel gruppo Xolair per la variazione dal basale alla settimana 4 rispetto al gruppo placebo era -0.25 (IC 95%: -0.46, -0.04) nello Studio 1 e -0.26 (IC 95%: -0.45, -0.07) nello Studio 2. Tuttavia, a quel tempo i test statistici non erano stati ancora prespecificati.

LS = minimi quadrati (calcolo del valore medio secondo il metodo dei minimi quadrati [Least Squares]).

Figura 1: Variazione media dal basale nel punteggio della congestione nasale e nel punteggio dei polipi nasali per gruppo di trattamento negli studi sui polipi nasali 1 e 2

Un endpoint secondario era quello di valutare la variazione nel punteggio totale dei sintomi nasali (Total nasal symptom score, TNSS) alla settimana 24 rispetto al basale. Il TNSS riferito dal paziente era un punteggio pari alla somma di 4 punteggi di sintomi giornalieri equamente ponderati, ossia: l'NCS, il punteggio dell'olfatto, il punteggio della rinorrea posteriore e il punteggio della rinorrea anteriore. Il TNSS andava da 0 = punteggio migliore a 12 = punteggio peggiore. È stato osservato un miglioramento significativo nel TNSS medio giornaliero con Xolair rispetto al placebo. La differenza nella variazione media dei LS dal basale alla settimana 24 era -1.91 punti (IC 95%: -2.85, -0.96; p = 0.0001) nello Studio 1 e -2.09 punti (IC 95%: -3.00, -1.18; p < 0.0001) nello Studio 2.

Con Xolair è stato osservato un miglioramento significativo dello SNOT‑22 (Sino-Nasal Outcome Test), che combina domande in ambiti quali sintomi sinonasali, psicologia e qualità del sonno. Lo SNOT‑22 era compreso in un intervallo da 0 a 110 (0 = punteggio migliore, 110 = punteggio peggiore). La differenza nella variazione media dei LS dal basale alla settimana 24 nello SNOT‑22 con Xolair rispetto al placebo era -16.12 (IC 95%: -21.86, -10.38; p < 0.0001) nello Studio 1 e -15.04 (IC 95%:

-21.26, -8.82; p < 0.0001) nello Studio 2.

È stato osservato anche un miglioramento significativo nel punteggio medio giornaliero UPSIT (University of Pennsylvania Smell Identification Test) con Xolair rispetto al placebo. Il punteggio UPSIT era compreso in un intervallo da 0 a 40 (0 = punteggio peggiore, 40 = punteggio migliore). La differenza nella variazione media dei LS dal basale alla settimana 24 con Xolair rispetto al placebo era di 3.81 punti (IC 95%: 1.38, 6.24; p = 0.0024) nello Studio 1 e 3.86 punti (IC 95%: 1.57, 6.15; p = 0.0011) nello Studio 2.

L'effetto sul TNSS e sullo SNOT‑22 è stato osservato già alla prima valutazione alla settimana 4 in entrambi gli studi. Inoltre, l'effetto sul punteggio UPSIT è stato osservato alla prima valutazione alla settimana 8 in entrambi gli studi.

Ulteriori analisi di endpoint secondari includevano valutazioni di NPS e NCS alla settimana 16. È stato osservato un miglioramento significativo dell'NPS alla settimana 16 (0 = punteggio peggiore, 8 = punteggio migliore) con Xolair rispetto al placebo. La differenza della variazione media dei LS dal basale alla settimana 16 era -1.01 (IC 95%: -1.43, -0.60; p < 0.0001) nello Studio 1 e-0.91 (IC 95%: -1.39, -0.44; p = 0.0002) nello Studio 2 con Xolair rispetto al placebo. È stato osservato un miglioramento significativo nell'NCS alla settimana 16 (0 = valore migliore, 3 = valore peggiore) con Xolair rispetto al placebo. La differenza nella variazione media dei LS dal basale alla settimana 16 nell'NCS medio giornaliero era -0.57 (IC 95%: -0.83, -0.31; p < 0.0001) con Xolair rispetto al placebo nello Studio 1 e -0.59 (IC 95%: -0.87, -0.30; p < 0.0001) nello Studio 2.

Orticaria cronica spontanea (CSU)

Il programma di sviluppo clinico di fase III con la CSU comprendeva tre studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli: Q4881g, Q4882g e Q4883g.

Sono stati esaminati adulti e adolescenti (a partire dai 12 anni) con CSU per un periodo ≥6 mesi (da 6 mesi a 66 anni, in media 6 anni) con recidive costanti nonostante gli antistaminici in dosi massime approvate (UAS7 ≥16/42 per un periodo ≥8 giorni consecutivi).

Gli studi Q4881g e Q4882g sono serviti a valutare l'efficacia e la sicurezza della somministrazione di 75 mg, 150 mg o 300 mg di Xolair ogni 4 settimane per 24 e 12 settimane, rispettivamente, con un periodo di follow‑up di 16 settimane senza trattamento in pazienti (di 12-75 anni) con CSU refrattaria nonostante il trattamento con antistaminici H1.

Lo studio Q4883g è servito a valutare la sicurezza e l'efficacia di 300 mg di Xolair somministrati ogni 4 settimane per 24 settimane con un periodo di follow‑up di 16 settimane senza trattamento in pazienti (di 12-75 anni) con CSU refrattaria nonostante il trattamento con antistaminici H1 e/o H2 e/o antagonisti dei recettori leucotrienici (LTRA).

Negli studi Q4881g e Q4882g, la dose da 75 mg non ha raggiunto costantemente l'endpoint primario di efficacia (variazione del punteggio settimanale sulla gravità del prurito [ISS] alla settimana 12 rispetto al basale) né ha raggiunto diversi endpoint secondari. Pertanto, questa dose è stata considerata inefficace e non viene ulteriormente rappresentata.

L'endpoint primario di efficacia, ovvero la variazione del punteggio settimanale sulla gravità del prurito alla settimana 12 rispetto al basale, è stato raggiunto in entrambi gli studi Q4881g e Q4882g con entrambe le dosi da 150 mg e 300 mg e nello studio Q4883g con la dose da 300 mg (endpoint secondario; cfr. la Tabella 10).

La Figura 2 mostra il punteggio settimanale medio sulla gravità del prurito (ISS) nel tempo durante lo studio Q4881g. Il punteggio settimanale medio sulla gravità del prurito è diminuito significativamente in entrambi i gruppi di trattamento. L'effetto massimo è stato raggiunto intorno alla settimana 12 e si è mantenuto per il periodo di trattamento di 24 settimane. Negli studi Q4883g (300 mg per un periodo di trattamento di 24 settimane) e Q4882g (150 mg o 300 mg per un periodo di trattamento di 12 settimane) i risultati erano simili a quelli dello studio Q4881g.

In tutti e tre gli studi (cfr. la Figura 2 per lo studio Q4881g), il punteggio settimanale medio sulla gravità del prurito per entrambe le dosi è aumentato gradualmente durante il periodo di 16 settimane senza trattamento, parallelamente alla ricomparsa dei sintomi. Al termine del periodo di follow‑up, i valori medi erano simili a quelli del gruppo placebo, risultando tuttavia inferiori ai corrispondenti valori medi al basale.

Figura 2: Punteggio settimanale medio sulla gravità del prurito nel tempo, Studio Q4881g (BOCF, popolazione mITT)

BOCF = Baseline Observation Carried Forward (riporto dell'osservazione al basale);
mITT = popolazione intent-to-treat modificata

Tempo a una risposta MID dell'ISS settimanale fino alla settimana 12

Negli studi Q4881g e Q4882g, il tempo mediano per raggiungere una MID dell'ISS settimanale era di 5 punti nei pazienti del gruppo di trattamento con 150 mg 2 settimane (p = 0.0301 nello Studio Q4881g; p = 0.0101 nello Studio Q4882g) e nei pazienti del gruppo di trattamento con 300 mg 1 settimana (p < 0.0001), rispetto a 4 settimane nei pazienti del gruppo placebo. Risultati simili sono stati osservati nello Studio Q4883g con un tempo mediano di raggiungimento di una MID pari a 2 settimane nel gruppo di trattamento con 300 mg (p < 0.0001) rispetto a 5 settimane nel gruppo placebo.

Variazione dell'UAS7 alla settimana 12 rispetto al basale:

Negli studi di fase III, i gruppi di trattamento con 150 mg e 300 mg di omalizumab rispetto al placebo hanno mostrato una differenza statisticamente significativa nella variazione media dell'UAS7 alla settimana 12 rispetto al basale (Figura 3 per lo Studio Q4881g). La significatività statistica (p < 0.0001) è stata raggiunta in tutti e tre gli studi nel gruppo di trattamento con 300 mg e negli studi Q4881g (p = 0.0008) e Q4882g (p = 0.0001) nel gruppo di trattamento con 150 mg.

La Figura 3 mostra l'UAS7 medio nel tempo per lo Studio Q4881g, che ha mostrato una riduzione significativa rispetto al basale con il massimo effetto intorno alla settimana 12 in entrambi i gruppi di trattamento. L'intensità di tale effetto è persistita per tutto il periodo di trattamento di 24 settimane. Negli studi Q4882g (150 mg e 300 mg durante un periodo di trattamento di 12 settimane) e Q4883g (300 mg durante un periodo di trattamento di 24 settimane) i risultati erano simili a quelli dello Studio Q4881g.

In tutti e tre gli studi (cfr. la Figura 3 per lo Studio Q4881g), l'UAS7 in entrambi i gruppi di trattamento con omalizumab è aumentato gradualmente durante il periodo di follow-up di 16 settimane senza trattamento, parallelamente alla ricomparsa dei sintomi. Al termine del periodo di follow‑up, i valori medi erano simili a quelli del gruppo placebo, risultando tuttavia inferiori ai corrispondenti valori al basale.

Figura 3: UAS7 medio nel tempo, Studio Q4881g (BOCF, popolazione mITT)

BOCF = Baseline Observation Carried Forward (riporto dell'osservazione al basale); mITT = popolazione intent-to-treat modificata; UAS7 = punteggio dell'attività urticante settimanale misurato in un periodo di 7 giorni.

Percentuale di pazienti con un UAS7 ≤6 alla settimana 12

La percentuale di pazienti con un UAS7 ≤6 alla settimana 12 è descritta nella Figura 4. Le percentuali di risposta erano tutte statisticamente significative ed erano comprese tra il 52% e il 66% (dose da 300 mg; p < 0.0001) e tra il 40% e il 43% (dose da 150 mg; p < 0.001) rispetto all'intervallo 11-19% del gruppo placebo.

Figura 4: Percentuale di pazienti con un UAS7 ≤6 alla settimana 12, studi Q4881g, Q4882g e Q4883g

Percentuale di pazienti con un UAS7 = 0 alla settimana 12

La percentuale di pazienti con risposta completa secondo un UAS7 = 0 alla settimana 12 era del 34-44% (dose da 300 mg, statisticamente significativa, tutti p < 0.0001) e del 15-22% (dose da 150 mg) rispetto al 5-9% nel gruppo placebo (Figura 5).

Figura 5: Percentuale di pazienti con un UAS7 = 0 alla settimana 12, studi Q4881g, Q4882g e Q4883g

Analisi prospettica negli studi Q4881g e Q4883g e come analisi post-hoc nello Studio Q4882g

Variazione del punteggio settimanale per il numero di pomfi alla settimana 12 rispetto al basale

La variazione media del punteggio settimanale per il numero di pomfi alla settimana 12 rispetto al basale era statisticamente significativa (p < 0.001) in tutti e tre gli studi di fase III nel gruppo di trattamento con 300 mg e ha mostrato una riduzione del numero di pomfi rispetto al placebo (-11.35 in Q4881g, -11.97 in Q4882g e -10.46 in Q4883g vs -4.37, -5.22 e -4.49 nei corrispondenti gruppi placebo). Nel gruppo di trattamento da 150 mg, la variazione media è stata di -7.78 (p = 0.0017) in Q4881g e -9.75 (p < 0.0001) in Q4882g.

Percentuale dei giorni liberi da angioedema tra le settimane 4 e 12

In tutti e tre gli studi di fase III, i gruppi di trattamento con 300 mg hanno ininterrottamente raggiunto la più alta percentuale media di giorni liberi da angioedema tra le settimane 4 e 12 (91-96%). L'aumento della percentuale di giorni liberi da angioedema è stato statisticamente significativo rispetto al placebo (p < 0.001) (Fig. 6). Nel gruppo di trattamento con 150 mg, la percentuale media di giorni liberi da angioedema nello stesso periodo era dell'89.6% nello Studio Q4881g e del 91.6% nello Studio Q4882g. I corrispondenti valori placebo per gli studi in questione erano rispettivamente dell'88.2% e dell'89.2%. In entrambi gli studi, le differenze tra la dose da 150 mg e il placebo non erano statisticamente significative.

Figura 6: Percentuale dei giorni liberi da angioedema tra le settimane 4 e 12, studi Q4881g, Q4882g e Q4883g

I valori di p sono gruppo omalizumab vs gruppo placebo

^a Non valutato per la significatività statistica ai sensi del piano di controllo dell'errore di tipo I

La percentuale media di giorni senza angioedema tra le settimane 4 e 12 è stata calcolata per l'intera popolazione dello studio, compresi i pazienti senza sintomi di angioedema.

Variazione del punteggio complessivo dell'Indice dermatologico della qualità di vita (DLQI) alla settimana 12 rispetto al basale

In tutti e tre gli studi di fase III, la variazione media del punteggio DLQI complessivo alla settimana 12 rispetto al basale nel gruppo di trattamento con 300 mg era significativamente maggiore (p < 0.001) in termini statistici rispetto al placebo. Il gruppo di trattamento con 150 mg di omalizumab ha mostrato una differenza statisticamente significativa (p = 0.022) rispetto al placebo nello Studio Q4882g (Figura 7).

Figura 7: Variazione del punteggio complessivo dell'Indice dermatologico della qualità di vita alla settimana 12 rispetto al basale, studi Q4881g, Q4882g e Q4883g

I valori di p sono gruppo omalizumab vs gruppo placebo

DLQI = Dermatology Life Quality Index (Indice dermatologico della qualità di vita)

Efficacia dopo 24 settimane di trattamento

La Tabella 11 mostra i risultati dopo 24 settimane di trattamento. L'entità della risposta è simile a quella osservata dopo 12 settimane.

Efficacia dopo 48 settimane di trattamento

In uno studio della durata di 48 settimane, 206 pazienti di età compresa tra i 12 e i 75 anni con CSU non controllabile con una terapia a base di antistaminici H1 hanno partecipato a una fase di trattamento aperto della durata di 24 settimane con omalizumab 300 mg ogni 4 settimane come terapia aggiuntiva. I pazienti che hanno risposto al trattamento in questa fase in aperto hanno ricevuto successivamente, in modo casuale e in cieco, omalizumab 300 mg (81 pazienti) o placebo (53 pazienti) ogni 4 settimane per altre 24 settimane.

Tra i pazienti che hanno continuato il trattamento con omalizumab per un totale di 48 settimane, il 21% ha mostrato un peggioramento clinico (valore UAS7 pari o superiore a 12 per almeno 2 settimane consecutive dopo la randomizzazione tra la settimana 24 e la settimana 48), mentre questo si è osservato nel 60.4% dei pazienti trattati con placebo alla settimana 48 (la differenza era di -39.4%, p < 0.0001, IC 95%: -54.5%; -22.5%).

Lo studio di registro prospettico delle gravidanze (EXPECT)

Uno studio di registro prospettico delle gravidanze (EXPECT) condotto negli Stati Uniti dal 2006 al 2018 ha incluso 250 donne in gravidanza con asma trattate con Xolair. Di queste, 246 erano state trattate con Xolair nel primo trimestre di gravidanza e il 78.4% (196/250) delle donne era stato trattato con Xolair almeno una volta in ciascuno dei 3 trimestri di gravidanza, con un tempo di esposizione totale mediano di 8.7 mesi. I risultati di EXPECT nei sottogruppi materno-infantile rilevanti sono stati confrontati con le frequenze aggiustate per età di una coorte esterna di 1153 donne incinte con asma (non trattate con Xolair), derivata dalle banche dati sanitarie dei residenti della provincia canadese del Québec e denominata Québec External Comparator Cohort (QECC).

La prevalenza di malformazioni congenite rilevanti nei neonati di EXPECT rispetto ai neonati della QECC (n = 223) è stata dell'8.1%, paragonabile a quella dei neonati della QECC (8.9%). Nelle gravidanze EXPECT utilizzate per il confronto con la QECC (n = 230), il 99.1% ha dato luogo a nascite vive, dato simile al 99.3% delle gravidanze QECC.

In un sotto-studio di EXPECT, sono stati esaminati i livelli di piastrine in 51 neonati nati da donne esposte a Xolair; tali livelli erano tutti all'interno di intervalli normali.

Assorbimento

Dopo l'iniezione sottocutanea, la biodisponibilità assoluta media di omalizumab è del 62%. Dopo una singola somministrazione sottocutanea in pazienti asmatici adulti e adolescenti, omalizumab è stato assorbito lentamente. La concentrazione sierica massima è stata raggiunta dopo una media di 7-8 giorni. A dosi superiori a 0.5 mg/kg, la farmacocinetica di omalizumab è lineare.

In seguito a dosi multiple di omalizumab, l'AUC (allo stato di equilibrio dinamico tra il giorno 0 e il giorno 14) era fino a 6 volte maggiore rispetto alla prima somministrazione.

Distribuzione

In vitro l'omalizumab forma complessi con le IgE con peso molecolare limitato. Non sono stati osservati complessi di precipitazione o complessi con peso molecolare superiore a 1 000 000 Da né in vitro né in vivo. Il volume di distribuzione apparente nei pazienti dopo somministrazione sottocutanea è stato di 78 ± 32 ml/kg.

Metabolismo

Non sono disponibili dati rilevanti per l'uso.

Eliminazione

La clearance di omalizumab include sia i processi di clearance delle IgG sia la clearance attraverso specifici legami e formazione di complessi con il ligando bersaglio, IgE. L'escrezione delle IgG per via epatica comprende la degradazione nel sistema reticoloendoteliale (RES) e nelle cellule endoteliali. IgG immodificate vengono inoltre escrete nella bile. Nei pazienti asmatici l'emivita di eliminazione sierica media dell'omalizumab è di 26 giorni, con clearance apparente media di 2.4 ± 1.1 ml/kg/die.

Il raddoppio del peso corporeo ha approssimativamente raddoppiato la clearance apparente.

Pazienti con polipi nasali

Le analisi farmacocinetiche di popolazione di omalizumab hanno indicato che la farmacocinetica di omalizumab nei polipi nasali è coerente con quella dell'asma. Sono state eseguite analisi grafiche delle covariate per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche e di altri fattori sull'esposizione all'omalizumab e sulla risposta clinica. Queste analisi indicano che non sono necessari aggiustamenti della dose in base all'età (da 18 a 75 anni) o al sesso. I dati disponibili sulla razza e l'etnia sono troppo limitati per i pazienti con polipi nasali per trarre conclusioni su qualsiasi aggiustamento della dose che potrebbe essere necessario.

Linearità/non linearità

A dosi superiori a 0.5 mg/kg la farmacocinetica di omalizumab è lineare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Le analisi di farmacocinetica in base all'età, al sesso, all'etnia o all'indice di massa corporea hanno dimostrato che in questi gruppi di pazienti non era necessario alcun adeguamento della dose
(6–76 anni).

Non sono disponibili dati di farmacocinetica o farmacodinamica in pazienti con insufficienza renale o epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Età, etnia, sesso, peso corporeo, indice di massa corporea, IgE al basale, autoanticorpi anti‑FcεRI, medicamenti concomitanti

Gli effetti delle covariate demografiche e di altri fattori sull'esposizione a omalizumab sono stati valutati usando metodi di farmacocinetica di popolazione. Inoltre, gli effetti delle covariate sono stati valutati analizzando il rapporto tra le concentrazioni di omalizumab e la risposta clinica. Queste analisi suggeriscono che nei pazienti con CSU non sono necessari adeguamenti della dose in base a età (da 12 a 75 anni), etnia, sesso, peso corporeo, indice di massa corporea, IgE al basale, autoanticorpi anti‑FcεRI o uso concomitante di antistaminici H2 o antagonisti dei recettori leucotrienici (LTRA).

La somministrazione di Xolair a scimmie cynomolgus adulte e giovani non ha mostrato segni di una reazione anafilattoide sistemica a seguito della degranulazione dei mastociti.

Complessi anticorpali IgE‑omalizumab circolanti sono stati trovati in tutti gli studi condotti sulle scimmie, ma non è stata riscontrata alcuna reazione mediata da immunocomplessi dopo la somministrazione di omalizumab in un organo qualsiasi (incluso il rene). I complessi di omalizumab‑IgE non possono legare il complemento né mediare la citotossicità complemento-dipendente.

In seguito alla somministrazione per via sottocutanea o endovenosa, in alcune scimmie sono stati trovati anticorpi anti-omalizumab. Una simile scoperta potrebbe essere attesa in seguito alla somministrazione di una proteina eterologa. Alcuni animali non sono stati valutati a causa di elevate concentrazioni sieriche di omalizumab, valori elevati di IgE o entrambi. Tuttavia, gli animali presentavano elevate concentrazioni sieriche di omalizumab per tutto il periodo di trattamento e non sussistevano tossicità apparenti dovute agli anticorpi anti-omalizumab.

Gli studi sulla distribuzione nei tessuti di scimmie cynomolgus non hanno mostrato alcun assorbimento specifico di ¹²⁵I‑omalizumab da parte di organi o tessuti.

Negli studi condotti su topi e scimmie, i complessi omalizumab‑IgE sono stati eliminati mediante interazione con i recettori Fcγ nel RES con tassi di degradazione generalmente più rapidi della clearance delle IgG.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

La somministrazione a lungo termine di omalizumab a dosi fino a 250 mg/kg (dose clinica massima ammissibile nell'asma o nella CSU secondo le raccomandazioni 15 mg/kg) è stata ben tollerata nei primati (sia adulti che giovani). Un'eccezione è stata una diminuzione dose-dipendente del numero di piastrine in diversi primati con concentrazioni sieriche generalmente superiori ai valori massimi di esposizione nell'uomo negli studi clinici registrativi. Le scimmie giovani erano più sensibili agli effetti piastrinici rispetto alle scimmie adulte. Inoltre, sono stati osservati sanguinamento acuto e infiammazione nei siti di iniezione nelle scimmie cynomolgus. Tali fenomeni sono compatibili con una risposta immunitaria localizzata alla somministrazione sottocutanea ripetuta di una proteina eterologa.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità su omalizumab.

Tossicità riproduttiva

Sono stati condotti studi sulla riproduzione con omalizumab nelle scimmie cynomolgus. Le dosi sottocutanee di omalizumab fino a 75 mg/kg alla settimana (circa 17 volte il rapporto di esposizione alla dose massima raccomandata nell'essere umano [MRHD] per un periodo di 4 settimane) somministrate durante l'organogenesi non hanno mostrato tossicità materna, embriotossicità né teratogenicità. Inoltre, in caso di somministrazione durante la gestazione, il parto o l'allattamento, non sono stati osservati effetti avversi sulla crescita fetale o neonatale.

L'escrezione di omalizumab nel latte è stata esaminata nelle scimmie cynomolgus femmine a cui erano state somministrate dosi sottocutanee di 75 mg/kg/settimana. I livelli sierici di omalizumab nel neonato dopo esposizione in utero e 28 giorni di allattamento al seno erano compresi tra l'11% e il 94% del livello sierico della madre. I livelli di omalizumab nel latte erano pari allo 0.15% della concentrazione sierica materna.

Fertilità

Non sono disponibili dati circa l'effetto di omalizumab sulla fertilità nell'uomo. In studi specifici non clinici di fertilità, inclusi studi sull'accoppiamento, la somministrazione ripetuta di omalizumab a dosi massime di 75 mg/kg non ha mostrato alcun danno nella fertilità maschile o femminile.

Incompatibilità

Non si può somministrare Xolair in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce (e/o dall'umidità).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare la siringa preriempita a temperatura ambiente (25°C) per più di 48 ore complessivamente.

Indicazioni per l'uso e la manipolazione

Ogni confezione di Xolair contiene una siringa preriempita in una confezione di plastica.

Istruzioni per l'uso dettagliate sono riportate nell'Informazione destinata ai pazienti.

68030 (Swissmedic)

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Marzo 2025