VUMERITY caps 231 mg

Principi attivi

Diroximelfumarato.

Sostanze ausiliarie

Acido metacrilico – etile acrilato copolimero (1:1) tipo A, Crospovidone, Cellulosa microcristallina, Silice colloidale anidra, Trietile citrato, Talco, Magnesio stearato, Involucro della capsula: Ipromellosa, Titanio diossido (E171), Potassio cloruro, Carragenani, Acqua, Inchiostro: Gomma lacca, Glicole propilenico, Ammoniaca soluzione concentrata, Ossido di ferro nero (E172), Potassio idrossido.

Capsula rigida gastroresistente.

Capsule rigide bianche con microcompresse gastroresistenti da 231 mg di diroximelfumarato con la stampa «DRF 231 mg».

Vumerity è indicato per il trattamento di pazienti affetti da sclerosi multipla (SM) recidivante‑remittente per ridurre la frequenza delle recidive.

Generalità

Il trattamento con Vumerity deve essere iniziato e monitorato da un neurologo esperto nel trattamento di pazienti con SM.

Modo di somministrazione

Vumerity è destinato all'uso orale.

Le capsule di Vumerity devono essere ingerite intere e intatte. Non devono essere frantumate, divise, sciolte in bocca o masticate.

Posologia abituale

Adulti

La dose iniziale è di 231 mg 2 volte al giorno. Dopo 7 giorni, la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento di 462 mg (somministrati sotto forma di due capsule rigide da 231 mg) due volte al giorno per via orale.

Una riduzione transitoria della dose a 231 mg due volte al giorno deve essere considerata nei pazienti che non tollerano la dose di mantenimento a causa degli effetti indesiderati. La dose raccomandata (462 mg due volte al giorno) deve essere ripresa entro 4 settimane. Nei pazienti in cui il ritorno alla dose di mantenimento non è tollerato si deve prendere in considerazione l'interruzione di Vumerity.

L'assunzione di acido acetilsalicilico non gastroresistente 30 minuti prima della somministrazione di Vumerity può ridurre l'insorgenza e l'intensità del flushing (rossore e sensazione di calore al viso e al collo) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Vumerity può essere assunto con o senza cibo. Nel caso in cui Vumerity venga somministrato con alimenti, bisogna evitare pasti ad alto contenuto di grassi e calorie. Il pasto non deve contenere più di 700 kilocalorie (kcal) e 30 grammi di grassi (cfr. «Farmacocinetica», «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione concomitante di Vumerity e alcol deve essere evitata (cfr. «Farmacocinetica»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

L'efficacia e la sicurezza di Vumerity non sono state testate in pazienti di età superiore ai 55 anni.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Vumerity non sono state testate nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale ed epatica

Vumerity è stato valutato in uno studio clinico dopo somministrazione di una dose singola in pazienti con riduzione lieve, moderata o grave della funzionalità renale. La gravità della disfunzione renale non ha influenzato l'esposizione al metabolita attivo primario monometilfumarato (MMF). La sicurezza a lungo termine di Vumerity in pazienti con riduzione moderata o grave della funzionalità renale non è stata studiata. Nello studio in aperto EVOLVE-MS-1 con Vumerity, della durata di 96 settimane, il profilo degli effetti collaterali nei pazienti con disfunzione renale lieve non ha evidenziato nuovi problemi di sicurezza rispetto ai pazienti senza compromissione della funzionalità renale (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Vumerity non è stato testato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

È controindicato il trattamento di pazienti con disturbi moderati o gravi della funzionalità renale nonché di pazienti con disturbi lievi, moderati o gravi della funzionalità epatica (cfr. «Controindicazioni»).

Ipersensibilità a diroximelfumarato, dimetilfumarato o a una delle sostanze ausiliarie.

Compromissione moderata o grave della funzionalità renale e compromissione lieve, moderata o grave della funzionalità epatica (usando la classificazione di Child-Pugh).

Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Infezioni gravi attive, infezioni croniche attive (ad es. tubercolosi, epatite B e C).

Patologie gastrointestinali gravi come ulcera gastrica o ulcera duodenale.

Leucopenia < 3,0 × 10⁹/l.

Linfocitopenia < 0,5 × 10⁹/l.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) o sospetto di PML.

Bambini e adolescenti sotto i 18 anni.

Generalità

Vumerity e dimetilfumarato vengono metabolizzati a monometilfumarato dopo la somministrazione orale (cfr. «Farmacocinetica»). Si può prevedere che i rischi associati a Vumerity siano simili a quelli associati a dimetilfumarato, sebbene non tutti i rischi elencati di seguito siano stati osservati specificamente con Vumerity.

Durante il trattamento con Vumerity va evitato l'uso concomitante di altri derivati (topici o sistemici) dell'acido fumarico.

Anafilassi e angioedema

Sono stati riportati casi di anafilassi durante il trattamento con dimetilfumarato (che ha lo stesso metabolita attivo di Vumerity). Queste reazioni sono subentrate per lo più dopo la prima dose, possono tuttavia presentarsi in qualsiasi momento durante il trattamento e possono essere gravi e potenzialmente letali. I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi come difficoltà respiratorie, orticaria o gonfiore della gola/lingua e avvertiti che in questi casi devono sospendere la terapia e chiedere assistenza medica immediata. Il trattamento non deve più essere ripreso.

Esami ematologici

Prima dell'inizio di un trattamento con Vumerity va eseguito un emocromo aggiornato che includa i linfociti. Se la conta linfocitaria risulta al di sotto del limite inferiore della norma occorre effettuare prima dell'inizio della terapia con Vumerity tutti gli accertamenti necessari a determinarne le possibili cause.

Vumerity può ridurre la conta linfocitaria (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Negli studi controllati con placebo sulla SM, la conta linfocitaria si è abbassata del 30% circa nel giro del primo anno di trattamento con dimetilfumarato ed è rimasta stabile in seguito. Nel 6%–7% dei pazienti trattati con dimetilfumarato si è trovata una conta linfocitaria abbassata a < 0,5 × 10⁹/l e una conta leucocitaria abbassata a < 3,0 × 10⁹/l. Nell'ambito di studi clinici, il 2% dei pazienti ha avuto linfocitopenia < 0,5 × 10⁹/l per almeno 6 mesi. Portando avanti la terapia, in questi pazienti la conta linfocitaria è rimasta < 0,5 × 10⁹/l alla maggior parte dei controlli. Di conseguenza, sembra che i pazienti con conta linfocitaria < 0,5 × 10⁹/l abbiano per almeno sei mesi un rischio più alto di sviluppare linfocitopenia grave e durevole.

In un'analisi aggregata di sottogruppi di studi clinici controllati e non, il tempo totale medio alla normalizzazione della conta linfocitaria dopo l'interruzione del trattamento con dimetilfumarato in pazienti senza linfopenia grave, non protratta su un lungo periodo è stimato a 4,7 settimane (IC 95%: 0, 16,2) e nei pazienti con linfopenia grave (< 0,5 × 10⁹/l), persistente da più lungo tempo (sei mesi o più) (2% della popolazione totale) a 29 settimane (IC 95%: 0, 61,1) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nello studio clinico in aperto di 96 settimane EVOLVE-MS-1, Vumerity è stato interrotto per ≥4 settimane nei pazienti con livelli confermati persistenti di linfociti < 0,5 × 10⁹/l. In questo studio, il 14,1% dei pazienti (n = 147) ha avuto una conta linfocitaria ≥0,5 × 10⁹/l e < 0,8 × 10⁹/l per almeno 6 mesi. L'1,8% dei pazienti (n = 19) ha interrotto Vumerity a causa di una conta linfocitaria < 0,5 × 10⁹/l della durata di ≥4 settimane. Un ulteriore 0,6% dei pazienti (n = 6) che hanno interrotto Vumerity a causa di una bassa conta linfocitaria o leucocitaria aveva livelli di linfociti di almeno < 0,5 × 10⁹/l.

Negli studi clinici, Vumerity non è stato esaminato in pazienti che avevano già una conta linfocitaria o leucocitaria bassa, né in pazienti che ricevevano contemporaneamente terapie immunomodulanti, ed è quindi richiesta prudenza nel trattamento di questi pazienti.

In caso di linfocitopenia < 0,5 × 10⁹/l o di leucopenia < 3,0 × 10⁹/l non si deve iniziare la terapia. Prima dell'inizio del trattamento con Vumerity bisogna avere a disposizione un emocromo completo con conta differenziale recente. Durante i primi 1,5 anni si raccomanda di eseguire una valutazione accurata dell'emocromo completo almeno ogni 3 mesi, e in seguito ogni 6–12 mesi nonché ogni qualvolta ciò sia clinicamente indicato. Nell'ambito di studi clinici (sia controllati che senza controllo) il 9% dei pazienti ha presentato per un periodo di almeno 6 mesi una conta linfocitaria ≥0,5 × 10⁹/l e < 0,8 × 10⁹/l (linfocitopenia moderata persistente).

Se la terapia viene proseguita nonostante la presenza di linfocitopenia da moderata a grave, non si può escludere il rischio di un'infezione opportunistica, compresa PML. Ai primi segni o sintomi che fanno pensare a PML, si deve sospendere Vumerity ed eseguire gli esami diagnostici opportuni. Nei pazienti con conta linfocitaria ≥0,5 × 10⁹/l e < 0,8 × 10⁹/l per più di 6 mesi, bisogna soppesare rischi e benefici.

In caso di forte riduzione della conta leucocitaria, in particolare se i valori scendono a < 3,0 × 10⁹/l, o se i linfociti scendono a < 0,5 × 10⁹/l, bisogna fare una pausa dalla terapia con Vumerity. Devono essere escluse altre possibili cause all'origine della linfocitopenia. In caso di linfocitopenia grave e persistente, esiste il rischio di un'infezione opportunistica (come ad es. PML) e in questo caso non si deve continuare il trattamento (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Se i valori del sangue non rientrano nella norma nel giro di 1 mese e la terapia con Vumerity non può essere ripresa, o se proseguendo la terapia si giunge di nuovo a una forte diminuzione della conta leucocitaria o linfocitaria, bisogna valutare il passaggio a una terapia alternativa.

Si raccomanda di eseguire l'emocromo completo anche prima del passaggio a una terapia alternativa, qualora questa nuova terapia potesse a sua volta causare una riduzione della conta linfocitaria.

Infezioni attive

Nei pazienti con segni o sintomi di un'infezione grave attiva non si deve iniziare una terapia con Vumerity.

A causa del potenziale rischio di infezione in presenza di linfocitopenia persistente, bisogna avvertire i pazienti che devono informare il medico curante in caso di sintomi di infezione. In caso di infezione grave durante il trattamento con Vumerity bisogna valutare un'interruzione della terapia finché l'infezione non si sia risolta.

Infezioni opportunistiche/leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Durante la terapia con dimetilfumarato (che ha lo stesso metabolita attivo di Vumerity) e altri medicamenti contenenti fumarato, tra i pazienti con linfocitopenia (< 0,91 × 10⁹/l) si sono verificati casi di PML. Il ruolo della linfocitopenia in questi casi non è noto. Tuttavia, questi casi di PML erano principalmente collegati a linfocitopenia prolungata da moderata a grave (< 0,8 × 10⁹/l per > 6 mesi).

La PML è un'infezione opportunistica cerebrale di tipo virale, causata dal virus di John Cunningham (JCV), che può portare a grave disabilità o alla morte. La PML può provocare dei sintomi simili a quelli di una recidiva di SM. I sintomi tipicamente associati a PML sono di diversi tipi, progrediscono nell'arco di giorni o settimane e comprendono ad esempio debolezza progressiva di un lato del corpo o pesantezza del movimento degli arti, disturbi della vista e alterazioni delle capacità intellettive, della memoria e dell'orientamento che possono portare a confusione e cambiamenti della personalità. Al primo segno o sintomo che fa sospettare un caso di PML, si deve sospendere l'utilizzo di Vumerity e devono essere eseguite appropriate valutazioni diagnostiche.

Inoltre, vi sono stati casi di PML tra i pazienti che in precedenza erano stati trattati con natalizumab (natalizumab è associato a un rischio più elevato di PML). È richiesta prudenza nel passaggio da terapie modificanti il decorso della malattia e/o terapie immunosoppressive a Vumerity, e perlomeno nel corso dei primi mesi di terapia devono venir eseguiti accertamenti clinici ravvicinati.

I test di rilevamento degli anticorpi anti-JCV nel siero per valutare il rischio di PML non sono stati convalidati nei pazienti trattati con Vumerity. Nel caso venga effettuato un test degli anticorpi anti‑JCV, bisogna tenere presente il fatto che non è stato esaminato l'impatto della linfocitopenia sulla validità dei test degli anticorpi anti-JCV in pazienti che hanno ricevuto un trattamento con Vumerity. Occorre anche tener presente che un risultato negativo al test per la rilevazione degli anticorpi anti‑JCV (in caso di valori normali della conta linfocitaria) non esclude la possibilità di una successiva infezione da JCV.

La dottoressa o il dottore curante deve sollecitare i pazienti a informare del loro trattamento le persone di fiducia o le persone che li assistono, poiché esse possono rendersi conto della presenza di sintomi che il paziente stesso non nota.

Vaccino

La sicurezza delle vaccinazioni con vaccini virali vivi non è stata esaminata in studi clinici durante il trattamento con Vumerity. I vaccini vivi comportano un potenziale rischio di infezione clinica e sono sconsigliati durante il trattamento con Vumerity.

Funzionalità epatica e renale

Nell'ambito di studi clinici sono subentrate alterazioni dei valori di laboratorio relativi alla funzionalità epatica e renale in pazienti trattati con dimetilfumarato (cfr. «Effetti indesiderati»). La rilevanza clinica di queste alterazioni non è nota.

Funzionalità renale

Prima dell'inizio del trattamento, dopo che sono trascorsi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 6–12 mesi o qualora clinicamente indicato, si raccomanda di effettuare un esame della funzionalità renale (creatinina sierica, concentrazione di urea sierica e analisi delle urine includendo proteine e sedimento urinario).

Non devono venire trattati i pazienti con disturbi della funzionalità renale moderati o gravi (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Vumerity deve venire usato con prudenza nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità renale.

Il trattamento con Vumerity di pazienti che ricevono una terapia a lungo termine con medicamenti potenzialmente a rischio nefrotossico (ad es. aminoglicosidi, diuretici, antinfiammatori non steroidei, litio) non è stato esaminato, per cui il trattamento di questi pazienti dovrebbe essere effettuato con molta prudenza.

Funzionalità epatica

Il trattamento con Vumerity può causare un danno epatico da farmaci, compresi un aumento degli enzimi epatici (≥3 × l'ULN) e un aumento della bilirubina totale (≥2 × l'ULN). Il danno epatico può subentrare immediatamente, dopo diverse settimane o più tardi, e può richiedere il ricovero in ospedale. Gli effetti indesiderati erano reversibili con l'interruzione del trattamento.

Prima dell'inizio del trattamento, dopo che sono trascorsi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 6–12 mesi o qualora clinicamente indicato, si raccomanda di effettuare un esame della funzionalità epatica (ALT, AST, gamma-GT, fosfatasi alcalina e bilirubina sierica).

Non devono venire trattati i pazienti con disturbi della funzionalità epatica di qualsiasi grado (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Disturbi della funzionalità dei vasi sanguigni (Flushing)

Vumerity può provocare sintomi di flush (ad es. arrossamento, eruzione cutanea, vampate di calore, prurito e/o sensazione di bruciore della pelle) (cfr. «Effetti indesiderati, Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari»).

In studi controllati con placebo su pazienti con SM, il 34% dei pazienti trattati con dimetilfumarato hanno presentato flushing, rispetto al 5% dei pazienti del gruppo placebo. I sintomi di flushing sono iniziati poco dopo l'inizio della terapia con dimetilfumarato e sono migliorati, o sono cessati, con il procedere del trattamento.

L'assunzione di Vumerity con il cibo può ridurre l'incidenza del flushing (cfr. «Posologia/impiego»).

La somministrazione di acido acetilsalicilico non gastroresistente prima dell'assunzione di Vumerity può ridurre l'insorgenza e la gravità del flushing (cfr. «Interazioni»). Una riduzione transitoria della dose a 231 mg due volte al giorno può essere presa in considerazione nei pazienti che non tollerano la dose di mantenimento.

Si sconsiglia tuttavia di assumere acido acetilsalicilico per un lungo periodo di tempo (cfr. anche «Posologia/impiego», «Interazioni», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Cancerogenicità

Nei testicoli dei ratti trattati con diroximelfumarato è stata osservata una maggiore incidenza di adenomi delle cellule di Leydig (cfr. «Dati preclinici»). La rilevanza di queste osservazioni per il rischio nell'uomo non è nota.

Infezioni da herpes zoster

Con l'uso di dimetilfumarato (che ha lo stesso metabolita attivo di Vumerity) sono comparsi casi gravi di herpes zoster, tra cui herpes zoster disseminato, herpes zoster oftalmico, meningoencefalite da herpes zoster e meningomielite da herpes zoster. Questi eventi si possono presentare in qualsiasi momento durante il trattamento. Si deve sorvegliare l'insorgenza di eventuali segni e sintomi di infezione da herpes zoster nei pazienti trattati con Vumerity. Se si presenta l'herpes zoster, si deve iniziare una terapia appropriata contro l'herpes zoster. Si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con Vumerity nei pazienti colpiti da gravi infezioni finché l'infezione non sia passata (cfr. «Effetti indesiderati», «Esperienza post-marketing»).

Eventi gastrointestinali gravi

Eventi gastrointestinali gravi, tra cui perforazione, ulcerazione, emorragia e ostruzione, alcuni con esito fatale, sono stati segnalati nel periodo successivo all'immissione in commercio degli esteri dell'acido fumarico, incluso Vumerity, con o senza uso concomitante di aspirina. La maggior parte di questi eventi si è verificata entro 6 mesi dall'inizio del trattamento con esteri dell'acido fumarico.

Negli studi clinici controllati, l'incidenza di effetti collaterali gastrointestinali gravi in pazienti trattati con dimetilfumarato è stata dell'1%; questi eventi, nessuno dei quali è stato fatale, comprendevano vomito (0,3%) e dolore addominale (0,3%) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Monitori i pazienti e sospenda immediatamente Vumerity in caso di comparsa o peggioramento di segni e sintomi gastrointestinali gravi.

Vumerity non è stato studiato in associazione con terapie antineoplastiche o immunosoppressive. L'utilizzo concomitante di queste sostanze e di Vumerity può aumentare il rischio di infezioni, anche infezioni opportunistiche, e sarebbe quindi da evitare. I pazienti già trattati con immunosoppressori hanno un rischio più alto di contrarre infezioni. In questi pazienti bisogna fare in modo che venga riacquisito uno stato sufficiente di immunocompetenza. In studi clinici sulla SM, il trattamento concomitante delle recidive mediante l'utilizzo a corto termine di corticosteroidi per via endovenosa non era associato a un aumento rilevante del tasso di infezioni.

La sicurezza e l'efficacia di Vumerity in associazione con terapie immunomodulanti (beta-interferone, glatiramer acetato) non sono ancora state testate in maniera conclusiva in studi clinici, né sufficientemente in studi di farmacocinetica. Si deve quindi usare prudenza con una simile associazione.

Vumerity può essere iniziato il giorno dopo la fine della terapia con dimetilfumarato.

Il metabolismo di diroximelfumarato non comporta il coinvolgimento di enzimi CYP, per cui non sono attese interazioni clinicamente rilevanti in caso di impiego in concomitanza con inibitori e induttori del CYP.

Studi in vitro hanno dimostrato che diroximelfumarato e i suoi metaboliti non inibiscono gli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 nei microsomi epatici umani e non inducono CYP1A2, 2B6 e 3A4/5 in epatociti umani in coltura.

Uno studio clinico di farmacocinetica (PK) con digossina e Vumerity ha dimostrato che diroximelfumarato non ha inibito la P-gp in vivo. Il principale metabolita inattivo circolante di diroximelfumarato, HES, non ha inibito la P-gp e non era né un substrato né un inibitore di BCRP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 o OCT2.

La somministrazione di acido acetilsalicilico circa 30 minuti prima di diroximelfumarato non ha alterato la farmacocinetica del MMF.

È stato condotto uno studio farmacocinetico con dimetilfumarato e un contraccettivo orale combinato. Dimetilfumarato non ha avuto alcun effetto significativo sul profilo farmacocinetico né della norelgestromina né dell'etinilestradiolo. Non sono stati effettuati studi di interazione con contraccettivi orali che contengono altri progestinici; non vi è tuttavia da aspettarsi un impatto di Vumerity sulla loro esposizione.

Le possibili interazioni del dimetilfumarato con i medicamenti che vengono somministrati contemporaneamente nei pazienti affetti da SM, l'interferone beta-a somministrato per via intramuscolare e il glatiramer acetato iniettato per via sottocutanea, sono state esaminate in 2 studi di interazione farmacocinetica su soggetti sani. Formalmente non si è constatata alcuna modificazione di profilo farmacocinetico del dimetilfumarato. Tuttavia, in questi studi di interazione sono state somministrate solo dosi singole delle sostanze interagenti e la durata degli studi era breve per permettere di valutare le interazioni farmacodinamiche o l'eventuale peggioramento della tollerabilità legato alla somministrazione concomitante.

La somministrazione di 325 mg (o di una quantità equivalente) di acido acetilsalicilico non gastroresistente 30 minuti prima di dimetilfumarato per 4 giorni non cambiava il profilo farmacocinetico di monometilfumarato e riduceva la comparsa e la gravità del flushing nei volontari sani.

In uno studio clinico, pazienti con SM recidivante-remittente trattati con dimetilfumarato hanno mostrato una risposta immunitaria efficace a un neoantigene inattivato (prima vaccinazione, vaccino antimeningococcico polisaccaridico C coniugato), alla somministrazione ripetuta di antigene (nuova esposizione al vaccino per il tetano e la difterite) o ad antigeni polisaccaridici (vaccino antipneumococcico).

Per quanto riguarda i vaccini tetanico e pneumococcico, nel gruppo trattato con dimetilfumarato si sono tuttavia registrati aumenti del titolo anticorpale numericamente inferiori rispetto a quelli del gruppo di controllo trattato con interferone non pegilato. I pazienti trattati con dimetilfumarato possono ricevere vaccini inattivati. Si raccomanda tuttavia per quanto possibile di effettuare le vaccinazioni di routine con vaccini inattivati prima dell'inizio di un trattamento con dimetilfumarato.

Non sono disponibili dati clinici sull'efficacia e sulla sicurezza di vaccini vivi attenuati in pazienti trattati con Vumerity. A causa del potenziale rischio di infezione clinica, i vaccini vivi sono sconsigliati durante il trattamento con Vumerity.

Nei pazienti che utilizzano Vumerity e vengono contemporaneamente trattati con medicamenti nefrotossici può essere più elevato il rischio di effetti indesiderati a livello renale (ad es. proteinuria) (cfr. «Effetti indesiderati», «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Sono stati condotti studi di interazione solo su adulti.

Gravidanza

Gli studi di sperimentazione sugli animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

In un registro di gravidanze con dimetilfumarato, 397 pazienti incinte con SM sono state monitorate prospetticamente. Complessivamente, 395 pazienti hanno avuto la prima esposizione a dimetilfumarato nel primo trimestre e la durata mediana dell'esposizione al trattamento è stata di 5 settimane gestazionali (intervallo: da 0 a 40 settimane). L'esposizione a dimetilfumarato non ha comportato un aumento della frequenza di aborti spontanei o di gravi difetti alla nascita rispetto a quella riportata nella popolazione generale. Tuttavia, non sono disponibili dati sufficienti e ben controllati sull'utilizzo di diroximelfumarato e di dimetilfumarato in donne in gravidanza.

Vumerity deve essere usato in gravidanza solo se è assolutamente necessario e se il possibile beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se il diroximelfumarato o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il neonato/lattante. Bisogna decidere caso per caso, se è meglio che venga interrotto l'allattamento oppure il trattamento con Vumerity, soppesando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Non sono stati effettuati studi riguardo alla capacità di condurre veicoli o utilizzare macchine.

Dopo l'assunzione per via orale, Vumerity e dimetilfumarato vengono rapidamente metabolizzati a monometilfumarato prima di raggiungere la circolazione sistemica. Ci si può aspettare che gli effetti indesiderati di Vumerity e dimetilfumarato dopo la metabolizzazione siano simili.

Gli effetti indesiderati del medicamento più frequenti (incidenza ≥10%) nei pazienti che sono stati trattati con dimetilfumarato, sono stati flushing ed eventi gastrointestinali (cioè diarrea, nausea, dolori addominali, dolore epigastrico). Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente e che hanno portato a un'interruzione del trattamento con dimetilfumarato (incidenza > 1%) sono stati flushing (3%) ed eventi gastrointestinali (4%). È stato dimostrato che Vumerity ha meno effetti collaterali gastrointestinali gravi rispetto a dimetilfumarato.

Ci sono due studi clinici di fase III con Vumerity in pazienti con SM recidivante-remittente (RRMS): EVOLVE-MS-1, uno studio di sicurezza in aperto di 2 anni, e EVOLVE-MS-2, uno studio randomizzato in doppio cieco che ha confrontato la tollerabilità gastrointestinale di Vumerity e dimetilfumarato. In questi studi, il profilo degli effetti collaterali osservato con Vumerity è stato simile alle esperienze negli studi clinici con dimetilfumarato.

In totale, 2'513 pazienti hanno ricevuto dimetilfumarato in studi clinici controllati con placebo e senza controllo e sono stati seguiti per periodi di follow-up fino a tredici anni; l'esposizione totale è stata equivalente a 11'318 anni persona. In totale 1'169 pazienti hanno ricevuto un trattamento con dimetilfumarato della durata di almeno cinque anni e 426 pazienti hanno ricevuto il trattamento con dimetilfumarato per almeno dieci anni. Le esperienze fatte negli studi clinici non controllati corrispondono a quelle degli studi controllati con placebo.

Gli effetti indesiderati che si sono presentati con una frequenza maggiore nei pazienti trattati con dimetilfumarato che in quelli del gruppo placebo sono elencate qui di seguito. I dati provengono da 2 studi di fase 3, in doppio cieco, controllati con placebo, in cui 1'529 pazienti in totale sono stati trattati con dimetilfumarato per un periodo fino a 24 mesi con un'esposizione totale di 2'371 anni persona (cfr. «Proprietà/effetti»). Le frequenze riportate qui di seguito si basano su esami condotti in 769 pazienti, che sono stati trattati con 240 mg di dimetilfumarato 2 volte al giorno, e in 771 pazienti trattati con placebo.

Gli effetti indesiderati sono indicati in conformità con il dizionario MedDRA e suddivisi mediante la classificazione sistemica organica secondo MedDRA. Le frequenze degli effetti indesiderati qui sotto sono riportate secondo le seguenti categorie:

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1'000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1'000), molto raro (< 1/10'000), frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: Gastroenterite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: Linfocitopenia, leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Ipersensibilità.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Sensazione di bruciore.

Patologie vascolari

Molto comune: Flushing (35%, placebo: 4%).

Comune: Vampate di calore.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Diarrea (14%, placebo: 11%), nausea (12%, placebo: 9%), dolore epigastrico (10%, placebo: 6%), dolori addominali (10%, placebo: 5%).

Comune: Vomito, dispepsia, gastrite, disturbi gastrointestinali.

Patologie epatobiliari

Comune: Aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento dell'alanina aminotransferasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Prurito, eruzione cutanea, eritema.

Patologie renali e urinarie

Comune: Proteinuria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Sensazione di calore.

Esami diagnostici

Molto comune: Presenza di chetoni nelle urine (63%, placebo: 26%).

Comune: Presenza di albumina nelle urine, conta leucocitaria ridotta.

Nella tabella 1 sono elencati gli effetti indesiderati che hanno richiesto un trattamento e che sono subentrati in ≥1% dei pazienti trattati con dimetilfumarato e con un'incidenza almeno dell'1% o superiore rispetto al trattamento con placebo nei 2 studi controllati con placebo di fase 2.

Nello studio in aperto di fase 3 EVOLVE-MS-1 con Vumerity, 1057 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di Vumerity e in 912 pazienti l'esposizione è stata > 12 mesi. Secondo i dati di questo studio, gli effetti indesiderati sono stati simili a quelli con dimetilfumarato. Le reazioni indesiderate più comuni (> 10%) in questo studio sono state flushing (27,2%), linfopenia (11,7%) e diarrea (10,3%). Inoltre, il metabolita inattivo di Vumerity HES, escreto per via renale, non è sembrato avere effetti clinicamente rilevanti sul profilo di sicurezza di Vumerity.

In EVOLVE-MS-2 sono stati randomizzati complessivamente 506 pazienti; 504 hanno ricevuto almeno una dose del trattamento assegnato e sono stati inclusi nella popolazione di sicurezza: Vumerity (n = 253) o dimetilfumarato (n = 251). Vumerity ha soddisfatto i criteri per l'endpoint primario, mostrando una significativa riduzione del numero di giorni con punteggio (score) ≥2 sulla scala di impatto (IGISIS, uno strumento di autovalutazione da parte del paziente della gravità e dell'impatto dei sintomi gastrointestinali) in relazione all'esposizione (rapporto di incidenza corretto (intervallo di confidenza al 95%) 0,54 (0,39-0,75), p = 0,0003); questo corrisponde a una riduzione del 46% con Vumerity rispetto al dimetilfumarato. Nel complesso, in questo studio sono stati osservati eventi indesiderati rispettivamente nel 34,8% e nel 49% dei pazienti. Il trattamento è stato interrotto rispettivamente nell'1,6% e nel 6% dei pazienti, e questa differenza era dovuta all'intolleranza gastrointestinale, che ha portato all'interruzione del trattamento rispettivamente nello 0,8% e nel 4,8% dei pazienti. Gli eventi indesiderati correlati al trattamento con frequenza ≥5% con Vumerity o dimetilfumarato e con una differenza di oltre 2 punti percentuali tra i due gruppi sono stati: flushing (32,8% vs 40,2%), diarrea (13,8% vs 18,7%), nausea (13,4% vs 17,9%), dolore (6,3% vs 13,9%) (cfr. tabella 2).

Tabella 2: Effetti indesiderati di Vumerity e dimetilfumarato nello studio di 5 settimane EVOLVE-MS-2

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Si può prevedere che il profilo degli effetti collaterali di Vumerity sia simile a quello del dimetilfumarato.

Flushing

Si prevede che l'insorgenza di flushing con Vumerity sia la stessa osservata con dimetilfumarato.

Negli studi controllati con placebo l'incidenza di flushing (35% vs. 4%) e vampate di calore (7% vs. 2%) era superiore nei pazienti trattati con dimetilfumarato che in quelli del gruppo placebo. Il flushing viene descritto generalmente come rossore o vampate di calore, può tuttavia comprendere altri effetti collaterali (ad es. calore, arrossamento, prurito e sensazione di bruciore). L'incidenza dei pazienti con flushing era più alta nelle fasi iniziali del trattamento (in particolare durante il primo mese) e diminuiva con il tempo. Nei pazienti che ne sono affetti, gli episodi di flushing possono comparire in modo intermittente nel corso del trattamento con Vumerity. La maggior parte dei pazienti con flushing presentava episodi di flushing di gravità leggera o moderata. In totale, il 3% dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa del flushing. Casi di flushing grave, che può essere caratterizzato da eritema generalizzato, eruzione cutanea e/o prurito, sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti trattati con dimetilfumarato (cfr. «Posologia/impiego»). Nell'ambito di studi clinici 2 pazienti hanno presentato sintomi di flushing grave, che erano simili a una reazione di ipersensibilità e sono anche stati trattati in questo senso (cioè i pazienti hanno ricevuto antistaminici e corticosteroidi).

Nello studio EVOLVE-MS-1, < 1% dei pazienti trattati con Vumerity ha interrotto il trattamento a causa di flushing. L'incidenza di flushing grave, tra cui eritema generalizzato, esantema e/o prurito, è stata < 1% nei pazienti trattati con Vumerity in EVOLVE-MS-1. In EVOLVE-MS-2 è stato osservato flushing nel 32,8% dei pazienti trattati con Vumerity e nel 40,2% dei pazienti trattati con dimetilfumarato, e non ci sono state interruzioni del trattamento dovute a flushing.

Gastrointestinale

In EVOLVE-MS-2, la tollerabilità gastrointestinale nei pazienti trattati con Vumerity è stata confrontata direttamente con quella del dimetilfumarato. L'incidenza di eventi gastrointestinali in EVOLVE-MS-2 (ad es. diarrea [13,8% vs 18,7%], nausea [13,4% vs 17,9%], dolore epigastrico [6,3% vs 13,9%], dolore addominale [5,5% vs 9,6%] e vomito [3,2% vs 7,6%]) è stata più bassa nei pazienti trattati con Vumerity rispetto a dimetilfumarato. In questo studio, lo 0,8% (n = 2) dei pazienti trattati con Vumerity ha interrotto il trattamento a causa di eventi gastrointestinali, contro il 4,8% (n = 12) con dimetilfumarato. In questo studio non si sono verificati eventi gastrointestinali gravi, né con Vumerity né con dimetilfumarato. In EVOLVE-MS-1, < 1% dei pazienti trattati con Vumerity ha interrotto il trattamento a causa di eventi gastrointestinali e < 1% dei pazienti ha avuto eventi gastrointestinali gravi.

L'incidenza di effetti indesiderati di tipo gastrointestinale (ad es. diarrea [14% vs. 11%], nausea [12% vs. 9%], dolore epigastrico [10% vs. 6%], dolori addominali [10% vs. 5%], vomito [9% vs. 5%] e dispepsia [5% vs. 3%]) era generalmente più alta nei pazienti trattati con dimetilfumarato che nei pazienti trattati con placebo (48% vs. 36%). L'incidenza dei pazienti con effetti indesiderati di tipo gastrointestinale era più alta nelle fasi iniziali del trattamento (in particolare durante il primo mese) e diminuiva con il tempo. Nei pazienti con effetti indesiderati di tipo gastrointestinale, questi episodi possono comparire in modo intermittente nel corso del trattamento con Vumerity. Il quattro percento (4%) dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati di tipo gastrointestinale. Effetti indesiderati di tipo gastrointestinale gravi, incluse gastroenterite e gastrite, sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti trattati con dimetilfumarato.

Funzionalità epatica

In studi controllati con placebo con dimetilfumarato sono stati osservati aumenti dei livelli delle transaminasi epatiche. Questi aumenti dei livelli di transaminasi epatiche nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con placebo si sono verificati con un'incidenza maggiore soprattutto durante i primi 6 mesi di trattamento. La maggior parte dei pazienti che presentavano un aumento delle transaminasi epatiche aveva valori al di sotto del triplo del limite superiore della norma (ULN). Un aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) o dell'aspartato aminotransferasi (AST) > 1 × l'ULN e < 3 × l'ULN si è presentato rispettivamente nel 42% e nel 24% dei pazienti trattati con dimetilfumarato (contro rispettivamente il 31% e il 19% trattati con placebo). Aumenti delle ALT o delle AST pari al triplo dell'ULN o superiori sono stati registrati rispettivamente nel 5% e nel 2% dei pazienti trattati con placebo e rispettivamente nel 6% e nel 2% dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Non si sono verificati aumenti delle transaminasi pari o superiori al triplo dell'ULN con aumento concomitante della bilirubina totale a valori pari o superiori al doppio dell'ULN. In meno dell'1% dei pazienti l'aumento delle transaminasi ha portato all'interruzione del trattamento; questi eventi si sono verificati con una frequenza simile nei pazienti trattati con dimetilfumarato e in quelli trattati con placebo.

Nella fase post-marketing sono stati segnalati disturbi della funzionalità epatica dopo l'assunzione di dimetilfumarato (aumento delle transaminasi ≥3 × l'ULN con aumento concomitante della bilirubina totale > 2 × l'ULN). In seguito all'interruzione della terapia i valori epatici elevati sono rientrati nella norma (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli aumenti delle transaminasi epatiche osservati con Vumerity in EVOLVE-MS-2 sono stati simili a quelli con dimetilfumarato e paragonabili ai precedenti studi con dimetilfumarato. La maggior parte dei pazienti con transaminasi epatiche elevate aveva valori < 3 × il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) e non ha richiesto un adeguamento della dose o l'interruzione del trattamento. Un aumento delle transaminasi epatiche ≥3 × ovvero ≥5 × il limite superiore della norma è stato osservato rispettivamente nello 0,8% (n = 2) e 0,4% (n = 1) dei pazienti trattati con Vumerity e nell'1,6% (n = 4) e 0,4% (n = 1) di quelli trattati con dimetilfumarato. Il trattamento è stato interrotto a causa di un aumento delle transaminasi epatiche nello 0,8% (n = 2) dei pazienti trattati con Vumerity e nello 0,4% (n = 1) di quelli trattati con dimetilfumarato. In EVOLVE-MS-1, < 1% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un aumento delle transaminasi epatiche. Con Vumerity non è stato osservato alcun caso di aumento delle transaminasi a ≥3 ×ULN con concomitante aumento della bilirubina totale a > 2 ×ULN.

Funzionalità renale

Negli studi controllati con placebo vi sono stati più casi di proteinuria nei pazienti trattati con dimetilfumarato (9%) che in quelli del gruppo placebo (7%). L'incidenza complessiva degli effetti indesiderati che coinvolgevano i reni o il sistema urinario era paragonabile nei pazienti trattati con dimetilfumarato e in quelli trattati con placebo. Non vi sono state segnalazioni di insufficienza renale grave. Valori delle proteine all'esame urinario di 1+ o superiori si sono verificati con frequenza paragonabile nel gruppo trattato con dimetilfumarato e nel gruppo con placebo (rispettivamente 43% e 40%). I valori di laboratorio della proteinuria in genere non aumentavano nel tempo. In confronto ai pazienti nel gruppo placebo, nei pazienti trattati con dimetilfumarato si è registrato un aumento del tasso presunto di filtrazione glomerulare (eGFR), anche nei pazienti che avevano avuto 2 episodi di proteinuria (≥1+) consecutivi.

Esami ematologici

Negli studi controllati con placebo con dimetilfumarato la maggior parte dei pazienti (> 98%) aveva un livello di linfociti nella norma prima dell'inizio della terapia. Sotto trattamento con dimetilfumarato il numero medio dei linfociti è diminuito nel corso del primo anno fino a raggiungere un plateau. In media il numero di linfociti è diminuito del 30% rispetto al valore basale. La conta media e mediana dei linfociti è rimasta entro l'intervallo di valori normali. Delle conte linfocitarie < 0.5 × 10⁹/l si sono registrate in meno dell'1% dei pazienti trattati con placebo e nel 6% dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Una conta linfocitaria < 0,2 × 10⁹/l è stata registrata in 1 paziente trattato con dimetilfumarato e in nessun paziente del gruppo placebo. Nell'ambito di studi clinici, il 2% dei pazienti ha avuto linfocitopenia < 0,5 × 10⁹/l per almeno 6 mesi. Portando avanti la terapia, in questi pazienti la conta linfocitaria è rimasta < 0,5 × 10⁹/l alla maggior parte dei controlli.

In questi studi, i pazienti che avevano interrotto la terapia con dimetilfumarato con una conta linfocitaria al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) sono stati monitorati per quanto riguarda il ripristino della conta linfocitaria fino al raggiungimento dell'LLN. Un'analisi aggregata di sottogruppi di pazienti con conta linfocitaria <0,5 x 10⁹/l per 6 mesi o più (2% della popolazione totale) stima il tempo complessivo medio al ripristino di una conta linfocitaria pari all'LLN a 29 settimane (IC 95%: 0, 61,1). In tutti gli altri pazienti senza linfopenia grave e protratta il tempo medio al ripristino della conta linfocitaria è stimato a 4,7 settimane (IC 95%: 0, 16,2).

Sono subentrate con frequenza paragonabile nei pazienti trattati con placebo e in quelli trattati con dimetilfumarato infezioni (58% e 60% rispettivamente) e infezioni gravi (2% e 2% rispettivamente). Non è stata osservata un'incidenza maggiore di infezioni e infezioni gravi nei pazienti con conta linfocitaria < 0,8 × 10⁹/l o 0,5 × 10⁹/l. Nell'ambito di una linfocitopenia grave prolungata sono subentrati casi di PML. Durante i primi 2 mesi di terapia è stato registrato un aumento passeggero della conta media degli eosinofili.

In EVOLVE-MS-1, l'1,8% dei pazienti (n = 19) ha interrotto il trattamento con Vumerity a causa di una conta linfocitaria < 0,5 × 10⁹/l per ≥4 settimane e un ulteriore 0,6% (n = 6) dei pazienti che hanno interrotto il trattamento con Vumerity a causa di una riduzione della conta linfocitaria o leucocitaria aveva livelli di linfociti almeno < 0,5 × 10⁹/l. Non ci sono state interruzioni del trattamento a causa di infezioni associate al trattamento con Vumerity.

Anormalità dei valori di laboratorio

Negli studi controllati con placebo con dimetilfumarato, i valori dei chetoni nelle urine (1+ o superiore) sono risultati superiori nei pazienti trattati con dimetilfumarato (45%) che in quelli del gruppo placebo (10%). Non sono state osservate conseguenze cliniche sfavorevoli negli studi clinici.

I livelli di 1,25-diidrossivitamina D sono diminuiti nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con placebo (diminuzione della percentuale mediana dal basale a 2 anni del 25%, rispetto al 15% nel gruppo placebo), mentre i livelli di paratormone (PTH) sono saliti nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con placebo (aumento della percentuale mediana dal basale a 2 anni del 29%, rispetto al 15% del gruppo placebo). I valori medi per entrambi i parametri sono rimasti entro il range normale.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Anafilassi e angioedema

Nella fase post-marketing sono state segnalate dopo l'assunzione di dimetilfumarato delle reazioni allergiche come anafilassi e angioedema, con sintomi quali ad esempio orticaria, disturbi respiratori e gonfiore della gola o della lingua. Dal momento che queste reazioni sono state segnalate in modo spontaneo, da una popolazione di grandezza non nota, non è possibile determinare in modo preciso la loro frequenza.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Dopo la somministrazione di dimetilfumarato, in pazienti con linfocitopenia (già al di sotto di < 0,91 × 10⁹/l) si sono verificati casi di PML. Questi casi di PML erano principalmente collegati a linfocitopenia prolungata da moderata a grave (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Herpes zoster

Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di herpes zoster in seguito all'assunzione di dimetilfumarato. La maggior parte di questi casi non era grave (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Rinorrea e alopecia

Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di rinorrea e alopecia dopo l'assunzione di dimetilfumarato.

Effetti gastrointestinali

Eventi gastrointestinali gravi, tra cui perforazione, ulcerazione, emorragia e ostruzione, alcuni con esito fatale, sono stati segnalati nel periodo successivo all'immissione in commercio degli esteri dell'acido fumarico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio. I sintomi descritti combaciavano con il profilo di effetti indesiderati noto per Vumerity. In caso di sovradosaggio di Vumerity si raccomandano il monitoraggio e un trattamento di supporto secondo l'indicazione medica. Non si conoscono né misure terapeutiche per accelerare l'eliminazione, né un antidoto.

Codice ATC

L04AX09

Meccanismo d'azione

La fisiopatologia della SM è multiforme ed è sostenuta da persistenti stimoli infiammatori e neurodegenerativi, mediati almeno in parte da stress ossidativo tossico. A causa dell'affinità tra Vumerity e dimetilfumarato, si ritiene che Vumerity abbia gli stessi effetti del dimetilfumarato sulla fisiopatologia della SM.

Gli studi preclinici indicano che gli effetti farmacodinamici del dimetilfumarato e del suo metabolita monometilfumarato risultano probabilmente mediati soprattutto dall'attivazione della via di trascrizione del fattore nucleare 2 eritroide 2-correlato (Nrf2), che rappresenta il sistema di difesa cellulare contro un gran numero di stimoli potenzialmente tossici, inclusi i processi infiammatori e lo stress ossidativo. È stato dimostrato che nei pazienti il dimetilfumarato provoca la sovraregolazione dei geni antiossidanti dipendenti da Nrf2 (ad es. NAD(P)H deidrogenasi, chinone 1 [NQO1]), il che conferma che il dimetilfumarato nell'uomo possiede un'attività farmacodinamica clinica.

Il dimetilfumarato riduce i processi infiammatori sia nelle cellule periferiche che in quelle centrali e favorisce la citoprotezione delle cellule del sistema nervoso centrale contro fattori tossici, mostrando effetti positivi sulle vie del segnale che notoriamente influiscono in maniera negativa sul quadro patologico della SM. Vumerity e il dimetilfumarato vengono rapidamente idrolizzati da esterasi prima della circolazione sistemica e convertiti nel metabolita attivo primario monometilfumarato. Il meccanismo attraverso il quale il Vumerity e il dimetilfumarato svolge la sua azione terapeutica nella SM non è tuttavia completamente chiarito.

Farmacodinamica

Attivazione della via di trascrizione del fattore 2 correlato al fattore nucleare eritroide 2 (Nrf2)

Probabilmente il meccanismo d'azione di Vumerity e di dimetilfumarato è mediato, almeno in parte, dall'attivazione della via di trascrizione antiossidante di Nrf2. Dopo 12 o 48 settimane di trattamento orale con dimetilfumarato è possibile rilevare nel sangue dei pazienti con SM un aumento della concentrazione dei marcatori di risposta biologica dell'attivazione di Nrf2 (ad es. NAD(P)H deidrogenasi e chinone 1 [NQO1]). Questi dati clinici sembrano essere in linea con gli studi preclinici, nei quali è stato dimostrato un aumento dimetilfumarato-dipendente dell'espressione dei geni della risposta antiossidante di Nrf2 in molti tipi di tessuto. La relazione tra i livelli ematici di NQO1 e il meccanismo o i meccanismi attraverso i quali dimetilfumarato esercita la sua azione nella SM è sconosciuta.

Effetti sul sistema immunitario

In studi preclinici e clinici dimetilfumarato ha mostrato proprietà antinfiammatorie e immunomodulanti. ll dimetilfumarato e il monometilfumarato, il principale metabolita del dimetilfumarato, hanno ridotto significativamente l'attivazione delle cellule del sistema immunitario e il successivo rilascio di citochine pro-infiammatorie in risposta agli stimoli infiammatori nei modelli preclinici; inoltre, negli studi clinici influivano sui fenotipi linfocitari tramite una sottoregolazione dei profili delle citochine pro-infiammatorie (TH1, TH17) verso la produzione di citochine antiinfiammatorie (TH2). Il dimetilfumarato ha dimostrato un'attività terapeutica in molteplici modelli di lesione infiammatoria e neuroinfiammatoria e sembra anche favorire l'integrità della barriera ematoencefalica.

In studi di fase 3, in seguito al trattamento con dimetilfumarato la conta linfocitaria media è diminuita in media del 30% circa rispetto al valore basale nel corso del primo anno, raggiungendo poi un plateau. Gli effetti antiinfiammatori e immunomodulanti sembrano coerenti con l'attività clinica significativa con cui il dimetilfumarato riduce le lesioni cerebrali e le recidive nei pazienti affetti da SM.

Effetti sul sistema nervoso centrale

In studi preclinici il monometilfumarato era in grado di penetrare nel sistema nervoso centrale, dove andava a favorire delle reazioni citoprotettive e neuroprotettive. Il dimetilfumarato e il monometilfumarato migliorano significativamente la vitalità cellulare in colture primarie di astrociti e neuroni sottoposti a stress ossidativo, il che indica che il monometilfumarato e il dimetilfumarato impediscono in modo diretto la neurodegenerazione in reazione a stress tossico. Modelli di danno neurotossico acuto e modelli genetici di malattie neurodegenerative confermano che il dimetilfumarato apporta un beneficio terapeutico per quanto riguarda la riduzione del danno neuronale e funzionale conseguente a diversi tipi di stimoli tossici e ad altre forme di stress cellulare che vanno di pari passo con i processi patologici neurodegenerativi. Questi dati preclinici in combinazione con gli endpoint dell'imaging e funzionali emersi dagli studi clinici indicano che Vumerity e il dimetilfumarato può esercitare sul sistema nervoso centrale un'azione neuroprotettiva benefica.

Effetti sul sistema gastrointestinale

In uno studio clinico in doppio cieco che ha confrontato la tollerabilità gastrointestinale di Vumerity e di dimetilfumarato, è stata osservata una minore incidenza di eventi indesiderati gastrointestinali e di eventi indesiderati gastrointestinali che hanno portato all'interruzione del trattamento con Vumerity rispetto a dimetilfumarato (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti sul sistema cardiovascolare

In uno studio dettagliato sul QT – in doppio cieco, controllato con placebo e con medicamento attivo – su soggetti sani, Vumerity non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull'intervallo QTc a dosi fino a due volte la dose raccomandata (924 mg 2 × al giorno).

Effetti del metabolita HES

La 2-idrossietil succinimide (HES) è un importante metabolita inattivo di Vumerity. Gli studi in vitro non hanno mostrato alcuna attività biologica di HES a concentrazioni simili o superiori a quelle osservate clinicamente, e non è stata rilevata alcuna interferenza con l'attività biologica del monometilfumarato. Per valutare i possibili effetti di HES sull'efficacia in vivo, Vumerity è stato confrontato con dimetilfumarato in un modello standard di SM nei ratti: l'efficacia di Vumerity e dimetilfumarato è stata simile. Questo dimostra che HES non incide sull'efficacia in vivo. Nello studio clinico di 96 settimane con Vumerity in pazienti con SM (EVOLVE-MS-1), HES non è sembrato avere effetti clinicamente rilevanti sul profilo di sicurezza di Vumerity.

Efficacia clinica

Dopo la somministrazione orale, Vumerity e dimetilfumarato vengono rapidamente metabolizzati dalle esterasi nello stesso metabolita attivo monometilfumarato prima di raggiungere la circolazione sistemica. La comparabilità della farmacocinetica (PK) di Vumerity e dimetilfumarato è stata dimostrata analizzando l'esposizione al monometilfumarato (cfr. «Farmacocinetica») e si prevede che i profili di efficacia siano gli stessi. Gli studi clinici descritti nei seguenti paragrafi sono stati condotti utilizzando dimetilfumarato.

Sono stati condotti 2 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 2 anni, [DEFINE con 1'234 pazienti e CONFIRM con 1'417 pazienti] e uno studio di estensione di otto anni in 2 fasi [ENDORSE con 1'736 pazienti] in pazienti con SM recidivante-remittente (Relapsing Remitting MS, RRMS). A questi studi non hanno partecipato pazienti con forme progressive di SM. L'efficacia (cfr. tabella sottostante) e la sicurezza in due dei tre studi (DEFINE e CONFIRM), sono state dimostrate anche in pazienti con punteggi dell'Expanded Disability Status Scale (EDSS) compresi tra 0 e 5 incluso, che avevano avuto almeno una recidiva durante l'anno precedente la randomizzazione o ai quali nelle 6 settimane precedenti la randomizzazione era stata eseguita una risonanza magnetica (MRI) dell'encefalo che dimostrava almeno una lesione captante gadolinio (Gd+).

Nel DEFINE e nel CONFIRM dimetilfumarato è stato studiato alla dose di 240 mg 2 volte al giorno, oppure 240 mg 3 volte al giorno (DEFINE: 410 pazienti 2 volte al giorno, 416 pazienti 3 volte; CONFIRM: 359 pazienti 2 volte al giorno, 345 pazienti 3 volte). L'efficacia di entrambe le dosi è stata simile: non vi è stato un aumento dell'efficacia in compenso del peggioramento della tollerabilità della dose più alta. Nel CONFIRM è stato incluso un trattamento di confronto con glatiramer acetato, in singolo cieco per l'investigatore (cioè il medico/lo sperimentatore che valutava la risposta al trattamento nello studio non era a conoscenza della natura del trattamento, mentre il paziente o il medico curante sì).

Valori mediani delle caratteristiche al basale nel DEFINE: età 39 anni, numero di anni dalla diagnosi 4,0 e punteggio EDSS all'inizio dello studio 2,0. Valori mediani delle caratteristiche al basale nel CONFIRM: età 37 anni, numero di anni dalla diagnosi 3,0 e punteggio EDSS all'inizio dello studio 2,5.

In confronto al placebo, i pazienti trattati con dimetilfumarato hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa dell'endpoint primario nel DEFINE (percentuale di pazienti che entro 2 anni avevano avuto una recidiva) come pure dell'endpoint primario nel CONFIRM (tasso di recidive a 2 anni).

Dimetilfumarato ha mostrato solo nel DEFINE, ma non nel CONFIRM, una riduzione statisticamente significativa della progressione della disabilità a 12 settimane. Considerando la progressione della disabilità a 24 settimane, in nessuno dei 2 studi si è registrata una riduzione statisticamente significativa.

Tabella 2: Risultati clinici dello DEFINE e dello CONFIRM

^a tutte le analisi degli endpoint clinici erano analisi intent to treat;

^b per l'analisi della MRI è stata usata la coorte MRI;

* valore p <0,05;

** valore p <0,01;

*** valore p <0,0001;

^# statisticamente non significativo.

Dati a lungo termine

In ENDORSE, uno studio clinico di estensione di otto anni in due fasi, sono stati inclusi 1'736 pazienti idonei affetti da RRMS dagli studi DEFINE e CONFIRM. La prima fase consisteva in uno studio di confronto dei dosaggi, in gruppi paralleli, multicentrico e randomizzato, con somministrazione in cieco della dose, nel quale i pazienti hanno ricevuto dimetilfumarato alla dose di 240 mg due volte al giorno o 240 mg tre volte al giorno. La seconda fase consisteva in uno studio in aperto in cui tutti i pazienti ricevevano dimetilfumarato alla dose di 240 mg due volte al giorno. I pazienti idonei sono stati inclusi nell'ambito della visita alla settimana 96 (Visita 24) degli studi precedenti (DEFINE o CONFIRM), che è poi servita come visita di baseline per questo studio di estensione.

L'obiettivo primario di ENDORSE è stato la valutazione della sicurezza a lungo termine di dimetilfumarato. Gli obiettivi secondari sono stati la valutazione dell'efficacia a lungo termine di dimetilfumarato mediante endpoint clinici (tra cui recidive e ARR) e progressione della disabilità (EDSS) nonché la presenza di lesioni cerebrali associate alla SM all'MRI. L'età mediana dei pazienti era di 40,0 anni. La maggior parte dei pazienti (945 partecipanti, 54%) hanno partecipato per almeno 7 anni allo studio, e la durata mediana della partecipazione allo studio (minimo, massimo) è stata pari a 6,759 (0,04; 10,98) anni.

Durante il primo anno di trattamento con dimetilfumarato due volte al giorno nello studio ENDORSE l'ARR aggiustata (IC 95%) è risultata compresa tra 0,139 (0,105; 0,184) e 0,178 (0,108; 0,295) e anche all'ottavo anno risultava bassa; era compresa tra 0,077 (0,039; 0,153) e 0,111 (0,053; 0,233) (cfr. Tabella 3).

Tabella 3: ARR aggiustata all'anno 1 e all'anno 8 nei pazienti trattati due volte al giorno nello studio ENDORSE

^a da un modello di regressione binomiale negativa, aggiustato in base al punteggio EDSS all'inizio dello studio (≤2,0 vs. > 2,0), all'età all'inizio dello studio (< 40 vs. ≥40), alla localizzazione e al numero di recidive nel corso dell'anno precedente l'inclusione nello studio DEFINE/CONFIRM.

^b da un modello di regressione di Poisson, aggiustato in base al punteggio EDSS all'inizio dello studio (≤2,0 vs. > 2,0), all'età all'inizio dello studio (< 40 vs. ≥40), alla localizzazione e al numero di recidive nel corso dell'anno precedente l'inclusione nello studio DEFINE/CONFIRM.

Nello studio ENDORSE il punteggio EDSS medio (mediano) al basale nel gruppo con trattamento due volte al giorno era compreso tra 2,42 (2,00) e 2,64 (2,0). La frazione stimata di pazienti con progressione confermata della disabilità (IC 95%) dall'inizio di ENDORSE fino all'ottavo anno di trattamento con dimetilfumarato (due volte al giorno) è risultata compresa tra 0,326 (0,279; 0,380) e 0,343 (0,272; 0,427).

La Tabella 4 riporta l'EDSS all'inizio dello studio e alla settimana 384.

Tabella 4: Punteggio EDSS medio all'inizio dello studio e alla settimana 384 nei pazienti trattati due volte al giorno dello studio ENDORSE

Nello studio ENDORSE, 752 pazienti (367 del gruppo che aveva ricevuto ogni volta dimetilfumarato due volte al giorno) sono stati inclusi in una coorte MRI nella quale erano presenti anche pazienti che in precedenza erano stati inclusi nella coorte MRI di DEFINE o CONFIRM. In ragione del numero limitato di casi a disposizione, i risultati dell'MRI sono presentati solo fino all'anno 6 di ENDORSE. La percentuale di pazienti senza lesioni Gd+ all'anno 6 è risultata compresa tra il 90 e il 100%. Il numero medio di nuove lesioni ipointense in T1 nell'arco di 6 anni, aggiustato per localizzazione e volume delle lesioni in T1 al basale (in base a regressione binomiale negativa) è risultato compreso tra 1,060 (1,0) e 3,419 (2,0).

In seguito a somministrazione orale, Vumerity (diroximelfumarato) è sottoposto a una rapida idrolisi presistemica mediata da esterasi e viene convertito nel suo metabolita attivo principale monometilfumarato e suo metabolito inattivo HES. Il diroximelfumarato non è quantificabile nel plasma dopo la somministrazione orale. Per questo motivo tutte le analisi farmacocinetiche relative al diroximelfumarato sono state effettuate a partire dalle concentrazioni plasmatiche del monometilfumarato.

I dati farmacocinetici sono stati registrati sia in pazienti con SM che in soggetti sani.

Assorbimento

Il T_max mediano del monometilfumarato è di 2,5–3 ore. In seguito alla somministrazione di 462 mg di Vumerity due volte al giorno a pazienti affetti da SM (A301) la C_max media del monometilfumarato è risultata pari a 2,11 mg/l. L'AUC media giornaliera del monometilfumarato allo stato stazionario (steady state, AUC_ss) in pazienti affetti da SM è stata stimata a 8,32 mg*h/l.

Impatto del cibo

La somministrazione di Vumerity insieme a un pasto ricco di lipidi e calorie (fino a 1050 kcal e 55 g di lipidi) non ha avuto alcuna ripercussione sull'AUC del monometilfumarato, ma ha portato a una riduzione della C_max del 44% circa in confronto alla somministrazione a digiuno. La C_max del monometilfumarato è risultata ridotta rispettivamente del 12% e del 25% circa con la somministrazione insieme ad alimenti a basso tenore di lipidi (fino a 400 kcal, 15 g di lipidi) e quelli con tenore moderato di lipidi (fino a 700 kcal e 30 g di lipidi).

Influenza dell'alcol

La somministrazione di Vumerity in concomitanza con etanolo al 5% o al 40% (in volume) non ha alterato l'esposizione totale al monometilfumarato rispetto alla somministrazione con acqua; questo dimostra che il consumo concomitante di etanolo non causa un rilascio prematuro di grandi quantità di principio attivo (dose dumping). Per diroximelfumarato, la concentrazione plasmatica massima media di monometilfumarato è diminuita rispettivamente del 9% e del 21% in caso di consumo concomitante di 240 ml di etanolo al 5% o al 40% (in volume).

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente (Vd) del monometilfumarato nei soggetti sani in seguito alla somministrazione di Vumerity è risultato pari a 72-83 l. Nell'uomo, il legame del monometilfumarato alle proteine plasmatiche è stato pari a 27-45% e non è risultato dipendente dalla concentrazione.

Metabolismo

Negli esseri umani, diroximelfumarato è ampiamente metabolizzato prima dell'ingresso nella circolazione sistemica da esterasi ubiquitarie nel tratto gastrointestinale, nel sangue e nei tessuti. Il metabolismo di diroximelfumarato da parte delle esterasi produce sia il metabolita attivo monometilfumarato che HES, un metabolita inattivo.

Il monometilfumarato viene ulteriormente metabolizzato dalle esterasi e poi nel ciclo degli acidi tricarbossilici (TCA), senza il coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). Acido fumarico, acido citrico e glucosio sono i principali metaboliti del monometilfumarato nel plasma.

Eliminazione

Il monometilfumarato è eliminato principalmente sotto forma di anidride carbonica con l'aria espirata, se ne ritrovano solo tracce nelle urine. L'emivita terminale (t_1/2) del monometilfumarato è pari a 1 ora circa e in seguito a somministrazione ripetuta di Vumerity non si è prodotto alcun accumulo dell'esposizione plasmatica al monometilfumarato. HES viene escreto principalmente attraverso le urine (58-63% della dose).

Linearità

L'esposizione a Vumerity è aumentata in modo circa proporzionale alla dose nell'intervallo posologico giornaliero raccomandato (da 462 mg a 924 mg).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In base ai risultati dell'analisi della varianza (ANOVA), il peso corporeo è la principale covariata di esposizione (secondo la C_max e l'AUC) nei soggetti con SM recidivante-remittente (SMRR), ma non ha influito sulle misurazioni della sicurezza e dell'efficacia valutate negli studi clinici.

Il sesso e l'età non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del dimetilfumarato. Non è stata studiata la farmacocinetica nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici su pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Disfunzioni renali

In uno studio clinico con somministrazione di una dose singola di Vumerity, è stato valutato l'effetto delle disfunzioni renali sulla farmacocinetica dei metaboliti di Vumerity monometilfumarato e HES. Nello studio sono state incluse popolazioni di pazienti con disfunzione renale lieve, moderata o grave e una popolazione di soggetti sani. Non sono state riscontrate variazioni clinicamente rilevanti dell'esposizione al monometilfumarato. L'esposizione all'HES è aumentata rispettivamente di 1,3, 1,8 e 2,7 volte in presenza di disfunzioni renali lievi, moderate o gravi. In EVOLVE-MS-1, 205 pazienti avevano una disfunzione renale lieve (GFR ≥60 e < 90 ml/min/1,73 m²); non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nei criteri di sicurezza in questo gruppo rispetto ai pazienti senza disfunzione renale. Non sono disponibili dati sull'utilizzo a lungo termine di Vumerity in pazienti con disfunzione renale da moderata a grave.

Bambini e adolescenti

Non è stata studiata la farmacocinetica nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Dopo la somministrazione orale ripetuta di diroximelfumarato a ratti e scimmie è stata osservata tossicità renale. Gli effetti sui reni sono stati degenerazione/necrosi tubulare con rigenerazione, ipertrofia tubulare e/o fibrosi interstiziale, aumento del peso dei reni e alterazioni funzionali dei parametri clinico-patologici (volume delle urine, peso specifico e biomarcatori di danno renale). Negli studi di tossicologia cronica nei ratti e nelle scimmie sono insorti effetti indesiderati renali a esposizioni al monometilfumarato rispettivamente ≥1 × ≥2,6 × l'esposizione alla RHD di diroximelfumarato sulla base dell'AUC.

La tossicità gastrointestinale nei topi e nei ratti consisteva in un'iperplasia della mucosa e ipercheratosi nel prestomaco e nel duodeno a esposizioni nei topi e nei ratti equivalenti rispettivamente a 11 e 3 volte l'esposizione alla RHD di diroximelfumarato sulla base dell'AUC. Negli esseri umani non esiste un organo equivalente al prestomaco dei topi e dei ratti.

Una tossicità cardiaca con infiammazione del cuore e necrosi è stata osservata nello studio sui ratti di 91 giorni in tre ratti maschi a esposizioni pari a 4 volte la RHD di diroximelfumarato sulla base dell'AUC. Questi effetti non sono stati osservati nello studio cronico a lungo termine nei ratti.

Una tossicità ossea con danni parzialmente reversibili alle cartilagini di accrescimento del femore prossimale e distale e della tibia prossimale è stata osservata nello studio di 91 giorni nelle scimmie a esposizioni pari a 15 volte la RHD di diroximelfumarato sulla base dell'AUC. Questi effetti non sono stati osservati nello studio cronico a lungo termine sulle scimmie.

In seguito alla somministrazione di diroximelfumarato a ratti giovani dal PND (giorno dopo la nascita) 25 al PND 63 sono stati osservati riduzione della lunghezza, della massa e della densità del femore, alterazioni della geometria ossea e riduzione del peso corporeo. La tossicità ossea indesiderata è insorta nei ratti giovani a esposizioni corrispondenti ad almeno 6 volte l'esposizione alla RHD di diroximelfumarato (AUC).

Una tossicità testicolare con degenerazione minima dell'epitelio germinativo, aumentata incidenza di spermatidi giganti, leggera diminuzione degli spermatidi nell'epitelio tubulare e riduzione del peso testicolare è stata osservata in uno studio di 28 giorni in topi CByB6F1 (topi rasH2 della stessa cucciolata dei wild-type). Questi effetti sono stati osservati a un'esposizione pari a 15 volte la RHD di diroximelfumarato sulla base dell'AUC.

Mutagenicità

Diroximelfumarato non è risultato mutageno nel test di Ames in vitro. Nel test delle aberrazioni cromosomiche in vitro su linfociti del sangue periferico umano, diroximelfumarato è risultato clastogeno, ma non è risultato clastogeno/genotossico in vivo né nel test del micronucleo né nel test della cometa sui ratti.

Cancerogenicità

La somministrazione orale di diroximelfumarato (0, 0, 30, 100, 300 o 1000 [solo nelle femmine] mg/kg/giorno) per 26 settimane a topi Tg.rasH2 non ha indotto tumori associati al medicamento. Alla dose più alta studiata, l'esposizione plasmatica a MMF e HES (il principale composto circolante associato al medicamento nell'uomo) era pari rispettivamente a 3-13 volte (MMF) e 1-4 volte (HES) l'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata (RHD) di 924 mg/giorno.

La somministrazione orale di diroximelfumarato (0, 0, 15, 50 o 150 mg/kg/giorno) a ratti maschi e femmine ha portato ad un aumento dei tumori nei maschi (adenomi delle cellule di Leydig del testicolo) alla dose più alta studiata. Alla dose più alta non associata a tumori correlati al medicamento (50 mg/kg/giorno), l'esposizione plasmatica a MMF era equivalente all'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata (RHD) di 924 mg/giorno e l'esposizione plasmatica a HES era inferiore all'esposizione nell'uomo alla RHD.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati osservati effetti indesiderati sulla fertilità in seguito alla somministrazione orale di diroximelfumarato a ratti maschi (0, 40, 120 o 400 mg/kg/giorno) prima e durante l'accoppiamento con femmine non trattate e, in un altro studio, a ratti femmina (0, 40, 120 o 450 mg/kg/giorno) prima e durante l'accoppiamento con maschi non trattati e successivamente fino al 7 giorno di gestazione. Alle dosi più alte studiate, l'esposizione plasmatica (AUC) a MMF era circa 7-9 volte l'esposizione nell'uomo alla RHD. La concentrazione plasmatica di HES non è stata determinata.

La somministrazione orale di diroximelfumarato (0, 40, 100 o 400 mg/kg/giorno) a femmine di ratto gravide durante l'organogenesi ha portato a una riduzione del peso corporeo fetale e ad un aumento delle alterazioni scheletriche alla dose più alta studiata, che era associata a tossicità materna. Alla dose che non ha provocato effetti indesiderati sullo sviluppo embriofetale (100 mg/kg/giorno), l'esposizione plasmatica (AUC) a MMF e HES (il principale composto circolante associato al medicamento nell'uomo) era circa 2 volte l'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata (RHD) di 924 mg/giorno.

La somministrazione orale di diroximelfumarato (0, 50, 150 o 350 mg/kg/giorno) a coniglie gravide durante l'organogenesi ha portato ad un aumento delle malformazioni scheletriche fetali alle dosi intermedia e alta e a riduzione del peso corporeo fetale e aumento delle morti embriofetali e delle alterazioni scheletriche alla dose più alta studiata. Le dosi intermedia e alta erano associate a tossicità materna. Alla dose che non ha provocato effetti indesiderati sullo sviluppo embriofetale (50 mg/kg/giorno), l'esposizione plasmatica (AUC) a MMF corrispondeva all'incirca all'esposizione nell'uomo alla RHD, e l'esposizione plasmatica a HES era inferiore all'esposizione nell'uomo alla RHD.

La somministrazione orale di diroximelfumarato (0, 40, 100 o 400 mg/kg/giorno) ai ratti durante la gestazione e l'allattamento ha portato, alla dose più alta studiata, a una riduzione del peso corporeo che si è mantenuta nell'animale adulto e a effetti indesiderati sul funzionamento neurocomportamentale degli animali giovani. Alla dose che non ha provocato effetti indesiderati sullo sviluppo embriofetale (100 mg/kg/giorno), l'esposizione plasmatica (AUC) a MMF era circa 3 volte l'esposizione nell'uomo alla RHD, e l'esposizione plasmatica a HES corrispondeva all'esposizione nell'uomo alla RHD.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare a temperature non superiori a 25°C nella confezione originale.

68066 (Swissmedic).

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar.

Luglio 2024.