TOLAK crème 40 mg/g

Principi attivi

Fluorouracilum

Sostanze ausiliarie

Macrogolgliceridi stearici, butilidrossitoluene (E 321) (2,0 mg/g), alcool cetilico (20,0 mg/g), acido citrico (E 330), glicerolo (E 422), isopropile miristato, macrogol-10 metilglucosio, metile paraidrossibenzoato (E 218) (1,8 mg/g), propile paraidrossibenzoato (0,2 mg/g), acqua depurata, olio di arachidi raffinato (100,0 mg/g), sodio idrossido (E 524), acido stearico, alcool stearilico (20,0 mg/g).

Ogni g di crema contiene 40,0 mg di fluorouracile (5-FU), emulsione olio in acqua.

Crema di colore da bianco a crema senza separazione di fasi.

Tolak è impiegato per il trattamento topico della cheratosi attinica (AK) non ipercheratosica, non ipertrofica (grado I e II secondo Olsen) del viso, delle orecchie e/o del cuoio capelluto negli adulti.

Tolak deve essere utilizzato solo sotto controllo medico.

Posologia

Tolak deve essere applicato una volta al giorno in quantità sufficiente da coprire con uno strato sottile l'intera area del viso e/o delle orecchie e/o del cuoio capelluto interessata dalle lesioni da cheratosi attinica. Il medicamento deve essere massaggiato delicatamente e uniformemente sulla cute con la punta delle dita.

Tolak non deve entrare a contatto né con le mucose né con gli occhi. In caso di contatto, risciacquare la crema con molta acqua.

Nella valutazione delle opzioni terapeutiche per le lesioni recidivanti, il medico deve considerare che il trattamento ripetuto con Tolak in caso di recidive non è stato formalmente valutato. Negli studi clinici, il tempo trascorso tra un primo e un secondo trattamento con Tolak variava tra 7 e 13 mesi (media: 9,4 mesi). Il numero dei successivi trattamenti con Tolak è a discrezione del medico curante.

Durata del trattamento

Applicare Tolak per un periodo di 4 settimane, se tollerato.

L'azione farmacologica del 5‑FU sulle cellule displastiche della cheratosi attinica è associato allo sviluppo di una reazione infiammatoria. La risposta clinica è caratterizzata da reazioni cutanee locali come eritema, desquamazione, croste, prurito, bruciore, edema ed erosioni (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Queste reazioni locali sono prevalentemente da lievi a moderate, con un picco 4 settimane dopo l'inizio del trattamento. Le reazioni sono transitorie e si risolvono entro 2‑4 settimane dalla fine del trattamento (cfr. anche il pattern normale di risposta nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di grave fastidio durante il trattamento o di reazioni cutanee che durano più di 4 settimane, deve essere proposto un trattamento sintomatico (ad es. emollienti o corticosteroidi topici).

L'effetto terapeutico può essere valutato circa 4 settimane dopo la fine del trattamento.

Modo di somministrazione

Prima dell'applicazione di Tolak, lavare, risciacquare e asciugare le aree da trattare.

Lavarsi accuratamente le mani dopo l'applicazione di Tolak crema (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Particolari gruppi di pazienti

Bambini e adolescenti

Non esistono benefici rilevanti di Tolak nei bambini e negli adolescenti. Non sono disponibili dati per quanto riguarda i bambini e gli adolescenti, poiché la cheratosi attinica non si manifesta in questa popolazione.

Pazienti anziani

Non sono stati effettuati studi specifici nei pazienti anziani. In base ai risultati degli studi clinici, non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani (a partire dai 65 anni) (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Ridotta funzionalità epatica e renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con ridotta funzionalità epatica o renale.

Tolak non deve essere utilizzato:

• In pazienti con ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
• In pazienti con ipersensibilità alle arachidi o alla soia.
• Durante la gravidanza (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).
• Durante l'allattamento (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).
• In co-somministrazione con brivudina, sorivudina e analoghi, in quanto questi determinano un aumento marcato della concentrazione plasmatica di 5‑FU e della tossicità ad esso associata. I nucleosidi antivirali brivudina e sorivudina sono potenti inibitori della diidropirimidina deidrogenasi (DPD), un enzima che metabolizza il 5‑FU (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Non applicare Tolak direttamente su occhi, narici, bocca o altre mucose perché possono verificarsi irritazione, infiammazione locale e ulcerazione.

Tolak non deve essere applicato su ferite aperte o su cute danneggiata con funzione di barriera compromessa, poiché in tal caso sussiste la possibilità di un effetto tossico sistemico del 5‑FU.

Il normale pattern di risposta comprende: una fase infiammatoria precoce (tipicamente caratterizzata da eritemi, che possono diventare intensi e a macchie), una fase necrotica (caratterizzata da erosione cutanea) e, infine, la guarigione (epitelizzazione). La risposta clinica in genere si manifesta nella seconda settimana di trattamento. A volte, tuttavia, questi effetti del trattamento possono essere più marcati (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). In caso di grave fastidio durante il trattamento o di reazioni cutanee che durano più di 4 settimane, deve essere proposto un trattamento sintomatico (ad es. emollienti o corticosteroidi topici) (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

I bendaggi occlusivi possono potenziare le reazioni infiammatorie della cute.

Effetti collaterali oftalmologici

Con l'uso topico di 5‑FU si sono verificati disturbi della cornea e della congiuntiva. Evitare l'applicazione sull'area perioculare. Per evitare il contatto del medicamento con gli occhi e/o le lenti a contatto e con l'area perioculare durante e dopo l'applicazione, i pazienti devono lavarsi accuratamente le mani dopo l'uso di Tolak. In caso di esposizione accidentale, il paziente deve risciacquarsi gli occhi con abbondante acqua.

Reazioni da ipersensibilità

Con l'uso topico di medicamenti contenenti 5‑FU è stata osservata dermatite da contatto (reazione da ipersensibilità ritardata). In caso di grave prurito o eczema in sede di applicazione o in un'altra area del corpo, deve essere considerata una reazione da ipersensibilità ritardata.

Sebbene esista la possibilità di una reazione da ipersensibilità ritardata al 5‑FU, i patch test per la conferma dell'ipersensibilità possono risultare non conclusivi.

Fotosensibilità

Il 5‑FU per uso topico è associato a reazioni di fotosensibilità. L'esposizione ai raggi UV (ad es. luce solare, lampade UV, solarium) deve essere evitata durante il trattamento con Tolak.

Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)

È improbabile che si verifichi una tossicità sistemica del medicamento attraverso l'assorbimento percutaneo di fluorouracile se Tolak viene applicato secondo le istruzioni posologiche e d'uso. Tuttavia, la probabilità aumenta se il prodotto viene applicato su aree cutanee in cui la funzione di barriera è compromessa (ad es. tagli), sotto bendaggi occlusivi e/o in soggetti con deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).

La DPD è un enzima chiave coinvolto nella metabolizzazione e nell'eliminazione del fluorouracile. In caso di tossicità sistemica confermata o sospetta del medicamento, si può prendere in considerazione la determinazione dell'attività della DPD. Vi sono state segnalazioni di aumento della tossicità in pazienti con ridotta attività dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi. In caso di sospetta tossicità sistemica del medicamento, il trattamento con Tolak deve essere interrotto.

Tolak contiene:

• Butilidrossitoluene (E 321), che può causare reazioni sulla cute localizzate (ad es. dermatite da contatto) o irritazioni agli occhi e alle mucose.
• Alcool cetilico/alcool stearilico, che possono causare reazioni sulla pelle localizzate (ad es. dermatite da contatto).
• Metile paraidrossibenzoato (E 218) e propile paraidrossibenzoato, che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Gli analoghi nucleosidici antivirali brivudina e sorivudina sono potenti inibitori della DPD, un enzima che metabolizza il 5‑FU. L'uso concomitante di questi medicamenti con Tolak è controindicato.

Gravidanza

Non sono disponibili esperienze sufficienti sull'utilizzo topico di 5‑FU in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il 5‑FU è teratogeno (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

I rischi potenziali per l'uomo non sono noti, pertanto Tolak non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

A causa del potenziale genotossico del 5-FU, le donne in età fertile non devono iniziare una gravidanza durante la terapia topica con 5‑FU e devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante e nei 6 mesi successivi al trattamento con 5‑FU. Se si instaura una gravidanza durante il trattamento, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere informata del rischio, associato al trattamento, di effetti dannosi sul bambino; si raccomanda una consulenza genetica.

Gli uomini devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con 5-FU e nei 3 mesi successivi al trattamento e non devono avere figli durante questo periodo.

Allattamento

Non è noto se il 5‑FU sia escreto nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il 5‑FU è teratogeno (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Pertanto, Tolak non deve essere utilizzato durante l'allattamento (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Se l'uso durante l'allattamento è assolutamente necessario, l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti del 5‑FU per uso topico sulla fertilità nell'uomo.

Gli studi condotti in varie specie animali hanno rivelato una compromissione della fertilità e della capacità riproduttiva con l'uso sistemico di 5‑FU. L'uso di 5‑FU per via topica può compromettere la fertilità femminile e maschile. Il 5‑FU per uso topico non è raccomandato in donne che intendono iniziare una gravidanza e in uomini che intendono concepire un figlio.

È improbabile che il trattamento abbia un qualche effetto sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine, nella misura in cui sia effettuato secondo le istruzioni posologiche.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali più comunemente riportati nei pazienti trattati con Tolak negli studi clinici primari sono state reazioni in sede di applicazione. La tollerabilità in sede di applicazione è stata valutata negli studi clinici primari. Le reazioni locali correlate alla tollerabilità e associate all'azione farmacologica del 5‑FU includevano eritema, desquamazione/secchezza, edema, croste, erosioni, pizzicore/bruciore e prurito, con un'incidenza che andava dal 62 al 99% a seconda del sintomo. Queste razioni locali sono state di grado lieve con una frequenza dal 17 al 37% a seconda del sintomo, moderato con una frequenza dal 22 al 44% a seconda del sintomo e grave con una frequenza dal 6 al 38% a seconda del sintomo. Le reazioni erano transitorie, con un picco dopo 4 settimane di trattamento, e si sono risolte entro 2‑4 settimane dalla fine del trattamento.

Oltre alle reazioni in sede di applicazione sono stati riportati insonnia, fastidio nasale, faringite, nausea, edema periorbitale, impetigine, eruzione cutanea e vescicole delle labbra, con una frequenza inferiore all'1%.

Elenco degli effetti collaterali

Di seguito sono riportati gli effetti collaterali osservati in pazienti con cheratosi attinica trattati con Tolak una volta al giorno per 4 settimane negli studi clinici primari e gli effetti collaterali provenienti da segnalazioni spontanee.

Le indicazioni della frequenza degli effetti collaterali si basano sulle seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100; <1/10); non comune (≥1/1 000; <1/100); raro (≥1/10 000; <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: impetigine, faringite

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni da ipersensibilità

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia

Patologie dell'occhio

Comune: irritazione oculare

Non comune: tumefazione degli occhi, edema periorbitale, lacrimazione aumentata

Patologie respiratorie

Non comune: fastidio nasale

Patologie gastrointestinali

Non comune: vescicole delle labbra, nausea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: fastidio locale in sede di somministrazione (irritazione, dolore, reazioni cutanee, eritema, prurito, infiammazione, edema)

Non comune: eruzione cutanea, sanguinamenti, erosione, dermatite, secchezza, parestesia, reazione di fotosensibilità

Descrizione di specifici effetti collaterali

Reazioni da ipersensibilità

Sebbene non sia stato riportato alcun caso negli studi clinici primari su Tolak, è stata segnalata dermatite allergica da contatto (reazione da ipersensibilità di tipo ritardato) con medicamenti contenenti 5‑FU per uso topico e dalla prima omologazione per il mercato di Tolak.

L'olio di arachidi può causare reazioni allergiche.

Il metile paraidrossibenzoato e il propile paraidrossibenzoato possono causare reazioni da ipersensibilità (anche ritardate).

Fotosensibilità

Il 5‑FU per uso topico è associato a reazioni di fotosensibilità, incluse gravi ustioni solari. Negli studi clinici primari su Tolak, una reazione di fotosensibilità è stata riportata in un paziente. Da notare che una reazione di fotosensibilità è stata riportata anche in un paziente nel gruppo placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Se applicato sulla cute come raccomandato, è improbabile che il 5‑FU causi intossicazione sistemica. L'applicazione di dosi considerevolmente più elevate di quelle raccomandate può comportare un aumento della frequenza delle reazioni in sede di applicazione e della loro gravità. Se applicato su zone estese, in particolare su epidermide danneggiata, non si possono escludere gli effetti collaterali noti del 5‑FU somministrato per via sistemica.

Non sono noti casi clinici di ingestione accidentale di Tolak, tuttavia gli eventuali segni di sovradosaggio di 5‑FU sono nausea, vomito, diarrea e stomatite.

In casi gravi possono verificarsi discrasie ematiche. In tal caso devono essere determinate giornalmente le conte leucocitarie e, se necessario, devono essere adottate misure adeguate per la prevenzione di un'infezione sistemica.

Codice ATC

L01BC02

Tolak è una preparazione citostatica topica che esercita un effetto terapeutico positivo sulle lesioni cutanee neoplastiche e preneoplastiche (precedentemente non visibili) e un effetto minore sulle cellule sane.

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Il principio attivo fluorouracile (FU) è un citostatico con effetto antimetabolita. Avendo una struttura simile a quella della timina (5‑metiluracile) presente negli acidi nucleici, il FU ne previene la formazione e l'utilizzo, inibendo in tal modo la sintesi sia del DNA sia dell'RNA e determinando così l'inibizione della crescita.

Efficacia clinica

L'efficacia di Tolak è stata valutata in due studi primari, multicentrici, randomizzati, controllati (Studio 1 e Studio 2) in pazienti con almeno 5 lesioni da AK visibili su viso, cuoio capelluto e/o orecchio (non più grandi di 1 cm). Nello Studio 1, Tolak è stato confrontato con un preparato di confronto già omologato (5‑FU 5%) (due volte al giorno) e un placebo di controllo negativo (veicolo). Lo Studio 2 era uno studio controllato con placebo. L'uso del medicamento (una volta al giorno per 4 settimane) prevedeva il trattamento di campo dell'intera area del viso e/o delle orecchie e/o del cuoio capelluto in cui erano state individuate lesioni da cheratite attinica al basale. Una percentuale elevata di pazienti in questi studi ha applicato la crema Tolak su una vasta area di cute compresa tra 240 cm² e 961 cm². Tutti gli endpoint di efficacia sono stati valutati 4 settimane dopo il trattamento. I pazienti erano tutti senza eccezione di origine caucasica e avevano un'età media di circa 68 anni (33‑89 anni). Il numero medio di cheratosi attiniche era pari a 14,4 e 16,2 (Studio 1) e 19,2 e 23,2 (Studio 2) rispettivamente nel gruppo Tolak e nel gruppo placebo.

Come mostrato nella Tabella 1, una percentuale più alta di pazienti ha ottenuto la scomparsa completa delle cheratosi attiniche (endpoint primario dello studio) con il trattamento con Tolak crema (5‑FU 4% una volta al giorno) rispetto alla crema di controllo senza principio attivo (veicolo). Anche l'endpoint secondario (riduzione di almeno il 75% delle cheratosi attiniche) è stato raggiunto da un maggior numero di pazienti trattati con Tolak crema rispetto a quelli trattati con il veicolo.

Nello Studio 1, la differenza in termini di «tasso di clearance completa al 100%» tra Tolak (5‑FU 4%; una volta al giorno) (54,4%) e il preparato di confronto (5‑FU 5%; due volte al giorno) (57,9%) è stata del 3,5%, con un limite inferiore di -11,11% nell'intervallo di confidenza al 97,5%. La differenza in termini di «tasso di clearance completa al 75%» tra Tolak (80,5%) e il preparato di confronto attivo (80,2%) è stata dello 0,3%, con un limite inferiore di -5,94% nell'intervallo di confidenza al 97,5% nella popolazione intention-to-treat (con risultati simili nella popolazione per-protocol).

Tabella 1: endpoint di efficacia 4 settimane dopo il trattamento

Efficacia a lungo termine – recidiva di lesioni

Dopo aver completato i due studi clinici primari, i pazienti trattati con Tolak sono stati seguiti per 12 mesi per monitorare le recidive di lesioni. Dei 184 pazienti inclusi nell'analisi delle recidive, 83 (45,1%) erano ancora liberi da lesioni 12 mesi dopo il trattamento, mentre 101 (54,9%) pazienti hanno nuovamente presentato lesioni entro 12 mesi.

Pazienti anziani

Dei 403 pazienti trattati con Tolak negli studi clinici di Fase III, 204 pazienti avevano un'età pari o superiore a 68 anni e 199 pazienti avevano meno di 68 anni.

Non sono state osservate differenze sostanziali tra i due gruppi per quanto riguarda l'efficacia.

Il 5‑FU mostra un basso assorbimento in seguito ad applicazione dermica. In uno studio sull'assorbimento sistemico di Tolak per uso topico, i livelli di 5‑FU erano al di sotto del limite di rilevabilità (<1 ng/ml) in 8 pazienti su 21. Tra i pazienti con livelli plasmatici di 5‑FU rilevabili, le concentrazioni plasmatiche massime di 5‑FU sono state generalmente osservate 1 ora dopo la somministrazione della dose, con valori massimi compresi tra 1,1 e 7,4 ng/ml.

Il 5‑FU può essere metabolizzato per vie cataboliche o anaboliche simili a quelle dell'uracile endogeno. La tappa velocità-limitante nel metabolismo del 5‑FU è la conversione in 5‑6‑diidrofluorouracile da parte dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD).

Non sono disponibili dati sperimentali sulla tossicità acuta e subcronica del 5‑FU dopo uso topico.

La somministrazione sistemica di dosi elevate di 5‑FU in topi, ratti, criceti e scimmie ha suggerito un potenziale teratogeno ed embriotossico.

Gli studi di fertilità con 5‑FU somministrato per via sistemica hanno evidenziato una compromissione della fertilità maschile e una riduzione dei tassi di gravidanza nelle femmine di roditori.

Il 5‑FU non causa mutazioni puntiformi né nei batteri né in cellule di mammifero in vitro o in vivo. Il 5‑FU ha indotto aberrazioni cromosomiche e/o micronuclei in diverse linee cellulari in vitro ed è risultato clastogeno dopo somministrazione i.p. o orale nel topo e nel ratto e dopo uso dermico nel topo. Nonostante il potenziale genotossico del 5-FU, in diversi studi in ratti o topi non sono emerse evidenze di cancerogenicità dopo somministrazione endovenosa o orale.

Incompatibilità

Non pertinente.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura, consumare entro 4 settimane.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C). Tenere ben chiuso il contenitore. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Osservare le direttive per i citostatici per la manipolazione e lo smaltimento di Tolak.

67752 (Swissmedic)

Pierre Fabre Pharma AG, Basel

Agosto 2025