VESOXX sol 10 mg/10ml

Principi attivi

Ossibutinina cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Acido cloridrico, cloruro di sodio (contiene 3,56 mg/ml di sodio), acqua per soluzioni iniettabili.

Soluzione per uso intravescicale.

Soluzione limpida e incolore con un pH da 3,6 a 4,5.

1 ml di soluzione contiene 1 mg di ossibutinina cloridrato.

Una siringa dosatrice preriempita pronta per l'uso con 10 ml di soluzione contiene 10 mg di ossibutinina cloridrato.

Vesoxx viene impiegato per sopprimere l’iperattività detrusoriale neurogena (Neurogenic Detrusor Overactivity: NDO) nei bambini a partire dai 6 anni d’età e negli adulti che svuotano la vescica tramite cateterismo intermittente pulito (CIC) e in cui non è presente un adeguato controllo con gli anticolinergici orali a causa di una scarsa efficacia e/o di effetti collaterali intollerabili.

Aggiustamento della dose

L'aggiustamento iniziale della dose va effettuato da un neuro-urologo sotto stretto monitoraggio urodinamico.

Non ci sono regole fisse per lo schema posologico, perché sussiste un'ampia variazione nella pressione vescicale e nelle dosi necessarie per migliorare l'iperattività detrusoriale neurogena, a seconda del singolo paziente. Lo schema posologico (dosi e orari) deve quindi essere determinato individualmente e in base alle esigenze del paziente.

Le singole dosi vengono somministrate per il controllo dei parametri urodinamici nella misura richiesta (pressione massima del detrusore < 40 cm di H₂O) e per raggiungere la completa inibizione dell'iperattività detrusoriale neurogena.

Nel corso della terapia con ossibutinina somministrata per via intravescicale, devono essere controllati a intervalli regolari i parametri urodinamici, come prescritto dall'urologo curante.

Posologia abituale

Le raccomandazioni posologiche vengono calcolate in base ai percentili di peso corporeo dei diversi gruppi di età (Tabella 1).

Tabella 1: Raccomandazioni posologiche per tutti i gruppi di età

Se si ritengono necessarie dosi superiori alla dose iniziale, la dose deve essere aumentata gradualmente, fino a quando l'iperattività detrusoriale neurogena non venga adeguatamente controllata, consentendo al tempo stesso uno stretto monitoraggio dell'efficacia e della sicurezza. Le dosi di mantenimento giornaliere necessarie possono essere suddivise in più applicazioni (Tabelle 2 e 3). Sulla base di un numero di sei cateterismi intermittenti puliti (Clean Intermittent Catheterisation; CIC) al giorno, si raccomanda il seguente schema posologico:

Tabella 2: Schema posologico raccomandato (bambini di 6 ‑ 12 anni d'età)

Tabella 3: Schema posologico raccomandato per dosi iniziali di 10 mg (adolescenti a partire dai 12 anni, adulti e pazienti anziani)

Bambini (dai 6 ai 12 anni)

Il dosaggio è individuale, con una dose iniziale di 0,1 mg/kg per via intravescicale al mattino. La dose può essere adeguata dopo una settimana di trattamento. Si deve scegliere la dose efficace più bassa. La dose giornaliera può essere aumentata fino a 30 mg al giorno per ottenere un effetto sufficiente, purché gli effetti collaterali siano tollerati. Non si devono somministrare più di 10 mg per dose singola. La sicurezza e l’efficacia di ossibutinina cloridrato in bambini di età inferiore ai 6 anni non è dimostrata.

Pazienti anziani (da 65 anni)

Come per altri principi attivi anticolinergici, si raccomanda cautela nei pazienti fragili e negli anziani, in particolare se si considerano necessarie dosi superiori ai 30 mg al giorno.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e renale

Vesoxx va usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale. L'impiego di Vesoxx in questi pazienti va attentamente monitorato; possono essere necessarie riduzioni della dose.

Modo di somministrazione

Uso intravescicale.

Per un trattamento sicuro ed efficace, i pazienti devono conoscere la procedura di cateterismo intermittente pulito (CIC). I pazienti e/o i familiari o gli assistenti devono essere istruiti dagli operatori sanitari specializzati su come effettuare la CIC e sulla somministrazione del medicamento.

Dopo aver creato condizioni ambientali asettiche, inserire nella vescica urinaria un catetere vescicale sterile monouso. Prima dell'instillazione, la vescica va completamente svuotata.

Prelevare dal blister la siringa dosatrice preriempita e togliere il cappuccio dalla siringa.

Siringa preriempita in copolimero di cicloolefina con filettatura Luer lock (in combinazione con l'adattatore Luer lock - non incluso - per il collegamento a sistemi di cateteri)

Avvitare sull'estremità della siringa un adattatore luer-lock conico a gradini. Con l'ausilio dell'adattatore luer-lock conico a gradini, collegare la siringa al catetere. Instillare nella vescica urinaria la quantità necessaria di soluzione di ossibutinina, mantenendo premuto lo stantuffo della siringa.

Siringa pronta all'uso in polipropilene (per il collegamento diretto ai sistemi di cateteri standard)

Il cono affusolato della siringa viene collegato direttamente al catetere. La quantità necessaria di soluzione di ossibutinina viene instillata nella vescica urinaria premendo continuamente lo stantuffo della siringa.

Se sono necessari meno di 10 ml (il contenuto di una siringa), la soluzione non utilizzata rimane nella siringa, che verrà poi portata in una farmacia per lo smaltimento.

Dopo l'instillazione, rimuovere il catetere.

La soluzione instillata rimarrà nella vescica urinaria fino al cateterismo successivo.

Il medicamento non utilizzato, il catetere vescicale (e per la siringa con filettatura l'adattatore Luer-Lock) vanno smaltiti.

La durata del trattamento dipende dai sintomi, dalla malattia sottostante e/o dall'obiettivo del trattamento e viene stabilita dal medico curante.

• Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie
• Malattie gastrointestinali severe (per es. colite ulcerosa grave e megacolon tossico)
• Miastenia grave
• Glaucoma ad angolo chiuso e pazienti a rischio di queste malattie
• Ossigenoterapia di supporto

Se è presente un'infezione urinaria, va avviata un'appropriata terapia antibatterica.

Si raccomanda cautela nell'impiego di Vesoxx nei pazienti anziani, che possono essere più sensibili agli effetti degli anticolinergici ad azione centrale.

Associati all'uso di ossibutinina, sono comparsi eventi anticolinergici con disturbi psichiatrici ed effetti sul sistema nervoso centrale (SNC), quali disturbi del sonno (per es. insonnia) e disturbi cognitivi, soprattutto nei pazienti anziani. Si raccomanda cautela nella somministrazione di ossibutinina assieme ad altri medicamenti anticolinergici (cfr. la rubrica «Interazioni»). Se in un paziente compaiono tali eventi, va presa in considerazione la sospensione del medicamento.

È possibile che i nitrati sublinguali non si dissolvano sotto la lingua, a causa di una secchezza della bocca, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico.

L'uso/la somministrazione di prodotti a base di ossibutinina può richiedere le seguenti precauzioni:

Patologie gastrointestinali

I medicamenti anticolinergici possono ridurre la motilità gastrointestinale e vanno usati con cautela nei pazienti con malattie ostruttive del tratto gastrointestinale, a causa del rischio di ritenzione gastrica. Si raccomanda cautela anche nell'impiego nei pazienti con ernia iatale/reflusso gastroesofageo.

Si raccomanda cautela quando si usano medicamenti anticolinergici in pazienti con neuropatia autonomica o con compromissione cognitiva.

I pazienti devono essere avvisati della possibile comparsa di un esaurimento da calore (febbre e colpo di calore dovuti alla diminuzione della sudorazione), quando gli anticolinergici come l'ossibutinina vengono impiegati in un ambiente molto caldo.

L'ossibutinina può potenziare i sintomi delle seguenti malattie: ipertiroidismo, malattia coronarica, scompenso cardiaco congestizio, aritmie, tachicardia, ipertensione arteriosa e ipertrofia prostatica.

L'ossibutinina potrebbe causare la soppressione della secrezione salivare e, di conseguenza, la carie dentaria, la parodontosi o la candidosi orale.

Bambini

Si raccomanda cautela quando si utilizza Vesoxx nei bambini, che possono essere più sensibili agli effetti del prodotto, in particolare per quanto riguarda gli effetti collaterali psichiatrici e a carico del SNC.

Questo medicamento contiene 3,56 mg di sodio per ml, equivalente allo 0,18% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Effetto di altri medicamenti su Vesoxx

Le sostanze anticolinergiche possono potenzialmente alterare l'assorbimento di determinati medicamenti co-somministrati, a causa degli effetti anticolinergici sulla motilità gastrointestinale.

Si raccomanda cautela quando si usano medicamenti anticolinergici in pazienti che usano contemporaneamente medicamenti che possono causare o aggravare un'esofagite (per es. bifosfonati).

Inibitori enzimatici

L'ossibutinina viene metabolizzata dall'isoenzima CYP 3A4 del citocromo P450. La somministrazione intravescicale di ossibutinina evita ampiamente questo metabolismo di primo passaggio. Tuttavia, non si possono escludere interazioni con medicamenti che inibiscono l'isoenzima CYP 3A4 del citocromo P450. Di questo bisogna tener conto quando assieme all'ossibutinina vengono utilizzati antimicotici azolici (per es. ketoconazolo) o antibiotici macrolidi (per es. eritromicina).

Effetto di Vesoxx su altri medicamenti

L'effetto anticolinergico dell'ossibutinina viene potenziato dall'uso concomitante di altri medicamenti anticolinergici o con effetti anticolinergici, ad esempio l'amantadina e altri medicamenti anticolinergici per il morbo di Parkinson (per es. biperidene, levodopa), antistaminici, antipsicotici (per es. fenotiazine, butirrofenoni, clozapina), chinidina, antidepressivi triciclici, atropina e composti correlati, quali spasmolitici atropinici, dipiridamolo.

L'ossibutinina potrebbe antagonizzare una terapia procinetica.

Gravidanza

Finora non sono disponibili esperienze sull'uso intravescicale dell'ossibutinina nelle donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali hanno messo in evidenza una ridotta tossicità per la riproduzione (cfr. rubrica «Dati preclinici»). Vesoxx non va usato in gravidanza, a meno che il trattamento non sia necessario a causa delle condizioni cliniche della donna.

Allattamento

I dati disponibili indicano che l'ossibutinina passa nel latte materno nei ratti; tuttavia, non è noto se ciò avvenga anche negli esseri umani. L'impiego di ossibutinina durante l'allattamento non è raccomandato.

Fertilità

Non sono disponibili dati sui possibili effetti dell'uso dell'ossibutinina sulla fertilità maschile e femminile.

Siccome Vesoxx può causare sonnolenza o disturbi dell'accomodazione, i pazienti devono essere avvisati di esercitare cautela nella guida o nell'uso di macchinari.

I pazienti devono essere informati che l'alcool potrebbe aumentare la sonnolenza causata dalle sostanze anticolinergiche come l'ossibutinina.

Gli effetti collaterali osservati con l'ossibutinina cloridrato, quali secchezza della bocca, sonnolenza e stipsi, corrispondono in gran parte alle proprietà anticolinergiche tipiche del principio attivo.

La tabella 4 elenca gli effetti collaterali ricavati dagli studi clinici sull'uso intravescicale dell'ossibutinina cloridrato. Gli effetti collaterali vengono elencati in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1'000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1'000), molto raro (< 1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4: Effetti collaterali ricavati dagli studi clinici sull'uso intravescicale dell'ossibutinina cloridrato.

Un paziente ha presentato una riduzione della saturazione di ossigeno durante l'ossigenoterapia domiciliare (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Bambini e adolescenti

I bambini possono essere più sensibili agli effetti del prodotto, in particolare agli effetti collaterali psichiatrici e a carico del SNC.

I seguenti effetti collaterali compaiono notoriamente con la terapia anticolinergica, ma non si sono osservati con l'uso intravescicale di ossibutinina negli studi clinici: vomito, anoressia, riduzione dell'appetito, disfagia, malattia da reflusso gastroesofageo, pseudo-ostruzione nei pazienti a rischio (anziani o pazienti con stipsi e in trattamento con altri medicamenti che riducono la motilità intestinale), stato confusionale, agitazione, ansia, incubi, paranoia, sintomi di depressione, dipendenza dall'ossibutinina (nei pazienti con una storia di abuso di droghe o sostanze), aritmia, colpo di calore, glaucoma ad angolo chiuso, aumento della pressione intraoculare, secchezza cutanea, angioedema, orticaria, fotosensibilità, ipersensibilità.

Segnalazione degli effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non si sono riportati casi di sovradosaggio con l'uso intravescicale di ossibutinina.

Segni e sintomi

I sintomi del sovradosaggio di ossibutinina si manifestano con l'intensificazione degli usuali effetti collaterali a carico del SNC (che vanno dall'irrequietezza e dall'agitazione al comportamento psicotico), alterazioni della circolazione del sangue (sensazione di calore, caduta della pressione arteriosa, insufficienza circolatoria ecc.), insufficienza respiratoria, paralisi e coma.

Trattamento

La vescica urinaria deve essere immediatamente svuotata attraverso il catetere.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere strettamente monitorato e trattato in maniera sintomatica.

ATC-Code

G04BD04

Meccanismo d'azione

L'ossibutinina agisce da antagonista competitivo dell'acetilcolina sui recettori muscarinici post-gangliari, con conseguente rilasciamento della muscolatura liscia della vescica.

L'ossibutinina cloridrato è una sostanza anticolinergica che presenta anche un effetto antispastico diretto sulla muscolatura liscia. Inibisce la contrazione della vescica e risolve gli spasmi indotti da vari stimoli; aumenta il volume della vescica, riduce la frequenza delle contrazioni e ritarda lo stimolo a urinare nei disturbi associati alla vescica neurogena. Il rilasciamento della muscolatura liscia deriva dall'azione simile a quella della papaverina di un'antagonizzazione dei processi distalmente alla placca neuromuscolare, oltre all'azione anticolinergica di blocco dei recettori muscarinici. Inoltre, l'ossibutinina cloridrato presenta le proprietà di un anestetico locale.

Farmacodinamica

Le proprietà farmacodinamiche dell'ossibutinina sono state studiate dopo somministrazione intravescicale in bambini con iperattività detrusoriale neurogena. Gli effetti sull'incontinenza e sulle variabili urodinamiche erano pronunciati e miglioravano entrambi gli aspetti nella maggior parte dei casi. Il numero di contrazioni dovute all'iperattività si era ridotto significativamente. Si è osservato un aumento della capacità vescicale cistometrica media e della capacità vescicale media (cistometrica vs. attesa); allo stesso tempo, la pressione vescicale si è ridotta quando la vescica era piena.

Efficacia clinica

L'efficacia del trattamento intravescicale con ossibutinina della disfunzione vescicale neurogena è stata valutata in studi clinici con uso sia a breve che a lungo termine.

In quasi tutti gli studi, il trattamento intravescicale con ossibutinina cloridrato è risultato efficace nei pazienti (adulti e bambini) con iperattività detrusoriale neurogena ed è stato ben tollerato. La NDO era dovuta principalmente a lesioni del midollo spinale o a meningomielocele, sebbene negli studi siano stati inclusi anche pazienti con tetraplegia, paraplegia, sclerosi multipla e morbo di Parkinson.

In uno studio clinico prospettico su 15 bambini, la capacità cistometrica media della vescica è aumentata da 114,2 ml al basale a 127,4 ml (p > 0,05) e a 161,1 ml (p = 0,0091) dopo rispettivamente 1,5 ore e 4 mesi di trattamento intravescicale (Buyse et al., 1995). La compliance media della vescica urinaria era significativamente aumentata da 2,5 ml/cm di H₂O al basale a 11,495 ml/cm di H₂O (p = 0,0114) dopo 4 mesi di terapia. In un altro studio prospettico su 13 bambini, 12 hanno presentato una continenza significativamente migliorata dopo il trattamento intravescicale (Åmark et al., 1998). In uno studio retrospettivo a lungo termine su 13 bambini, la pressione media della vescica è diminuita da 52,5 ± 24 a 24,5 ± 14,4 cm di H₂O quando la vescica era piena (Humblet et al., 2014).

L’efficacia dell’uso intravescicale di ossibutinina rispetto all’uso orale è stata valutata in un altro studio clinico prospettico multicentrico su 35 pazienti (di età compresa tra 18 e 70 anni), affetti da NDO confermata da precedenti esami urodinamici e con almeno 6 settimane di esperienza di CIC (Schröder et al., 2016). Lo studio ha confermato che la capacità vescicale massima è aumentata significativamente dopo il trattamento intravescicale da 18,1 ml (uso orale) a 116,6 ml (uso intravescicale).

In un altro studio, 25 pazienti adulti (di età compresa tra 18 e 64 anni) con lesioni del midollo spinale, nei quali il trattamento standard orale con ossibutinina era stato inefficace, sono stati sottoposti a trattamento intravescicale con ossibutinina per un periodo di 6 mesi (Pannek et al., 2000). Il trattamento intravescicale ha portato ad un aumento del volume di riempimento della vescica da 349 a 420 ml. La pressione massima media di riempimento è diminuita significativamente da 54 a 26,5 cm H₂O. La pressione detrusoriale di riempimento è diminuita in 21 pazienti su 25 per tutta la durata dello studio a valori inferiori a 40 cm H₂O.

Assorbimento

L'ossibutinina intravescicale viene ben assorbita nella circolazione sistemica attraverso le pareti della vescica.

Le misurazioni delle concentrazioni plasmatiche di ossibutinina dopo somministrazione intravescicale hanno mostrato una marcata variabilità interindividuale. Tuttavia, anche dopo somministrazione intravescicale ha luogo un ampio assorbimento del medicamento e le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte dopo circa un'ora.

La farmacocinetica dell'ossibutinina cloridrato somministrata per via intravescicale è stata studiata in volontari sani. L'esposizione sistemica (AUC) all'ossibutinina racemica era significativamente maggiore (294%) dopo l'instillazione, rispetto alla somministrazione orale. Al contrario, l'esposizione sistemica al metabolita N‑desetil‑ossibutinina era significativamente inferiore dopo instillazione (21% dell'esposizione dopo somministrazione orale). Di conseguenza, il rapporto tra metabolita e sostanza madre era 14 volte più piccolo nel caso della somministrazione intravescicale.

Queste osservazioni indicano chiaramente che il modo di somministrazione ha una notevole influenza sull'assorbimento e soprattutto sul metabolismo di primo passaggio dell'ossibutinina. Evidentemente, l'effetto di primo passaggio è significativamente ridotto con la somministrazione intravescicale.

Considerando la biodisponibilità osservata dell'ossibutinina di circa il 6% dopo somministrazione orale, si potrebbe assumere una biodisponibilità assoluta di circa il 20% per la sostanza madre dopo instillazione intravescicale.

Distribuzione

L'ossibutinina si distribuisce ampiamente nei tessuti dopo l'assorbimento sistemico. Il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa di 5 mg di ossibutinina cloridrato è stato stimato in 193 l.

Metabolismo

L'ossibutinina somministrata per via orale viene metabolizzata principalmente dai sistemi enzimatici del citocromo P450, in particolare dal CYP3A4, presente principalmente nel fegato e nella parete intestinale. I metaboliti includono l'acido fenilcicloesilglicolico, farmacologicamente inattivo, e la N‑desetil‑ossibutinina (DEOB), farmacologicamente attiva.

La somministrazione intravescicale di ossibutinina evita ampiamente il metabolismo di primo passaggio nel tratto gastrointestinale e nel fegato e riduce la formazione del metabolita N‑desetilato.

Il metabolita N‑desetilato sembra causare maggiori effetti collaterali anticolinergici rispetto alla sostanza madre, soprattutto a carico delle ghiandole salivari.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale e intravescicale, l'ossibutinina viene rapidamente eliminata. Dagli studi di farmacocinetica, si è concluso che l'ossibutinina intravescicale ha un'eliminazione più lunga rispetto alla somministrazione orale; le corrispondenti emivite sono state rispettivamente di 2,56 e 1,48 ore. Sia l'ossibutinina che il suo principale metabolita, la N‑desetil‑ossibutinina, erano ancora rilevabili nel siero dopo 24 ore dalla somministrazione intravescicale.

Sulla base degli studi su tossicità acuta, tossicità della dose ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità locale, i dati preclinici non indicano rischi particolari per l'uomo.

Quando viene somministrata per via orale a dosi tossiche per la madre, l'ossibutinina può causare malformazioni fetali nel ratto.

Incompatibilità

Non note.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Le siringhe preriempite contengono ciascuna una singola dose. Il medicamento non utilizzato va immediatamente smaltito.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Avvertenze per l'eliminazione

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere eliminati in conformità alla normativa nazionale vigente.

67983 (Swissmedic)

Melisana AG, Zurigo.

Novembre 2023