EVEROLIMUS Zentiva cpr 10 mg

Principi attivi

Everolimus.

Sostanze ausiliarie

Ipromellosa, lattosio (compresse da 2.5 mg: 68.00 mg, compresse da 5 mg: 136.00 mg, compresse da 10 mg: 272.00 mg), lattosio monoidrato (compresse da 2.5 mg: 6.25 mg, compresse da 5 mg: 12.50 mg, compresse da 10 mg: 25.00 mg), crospovidone, idrossitoluene butilato (E 321), magnesio stearato.

Compresse da 2.5 mg:

Compresse oblunghe, da bianche a leggermente giallastre, con bordi smussati, senza linea di frattura e con impresso «E9VS» da un lato e «2.5» dall'altro.

Compresse da 5 mg:

Compresse oblunghe, da bianche a leggermente giallastre, con bordi smussati, senza linea di frattura e con impresso «E9VS 5».

Compresse da 10 mg:

Compresse oblunghe, da bianche a leggermente giallastre, con bordi smussati, senza linea di frattura e con impresso «E9VS 10».

Per il trattamento del carcinoma mammario in stadio avanzato con stato recettoriale ormonale positivo, HER2 negativo, in combinazione con exemestane, in donne in postmenopausa, dopo fallimento di una precedente terapia a base di letrozolo o anastrozolo.

Per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato, dopo fallimento di una precedente terapia a base di sunitinib o sorafenib.

Il trattamento con Everolimus Zentiva deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell'impiego di terapie antitumorali.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Everolimus Zentiva è di 10 mg una volta al giorno.

Everolimus Zentiva deve essere somministrato per via orale una volta al giorno alla stessa ora, sempre durante o sempre lontano dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»).

Le compresse di Everolimus Zentiva devono essere deglutite intere con un bicchiere d'acqua. Le compresse non devono essere masticate o frantumate.

Se si salta una dose, il paziente non deve recuperarla, bensì assumere la dose abituale successiva come prescritto.

Durata della terapia

Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o finché non compaia tossicità inaccettabile.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

La gestione di effetti indesiderati gravi e/o intollerabili può richiedere una sospensione temporanea del trattamento con o senza riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con Everolimus Zentiva. Se è necessaria una riduzione della dose, si raccomanda una dose inferiore di circa il 50% rispetto alla dose giornaliera precedente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La riduzione della dose, la sospensione o l'interruzione del trattamento e le possibili misure in caso di effetti indesiderati dovrebbero essere basate sulla valutazione clinica del medico curante e su un'analisi individuale rischio-beneficio.

• In caso di effetti indesiderati di Grado 1, normalmente non è richiesto un adeguamento della dose.
• In caso di effetti indesiderati di Grado 2, può essere necessaria una sospensione temporanea del trattamento fino al miglioramento dei sintomi a ≤ Grado 1. Nella maggior parte dei casi, il trattamento può essere ripreso con la stessa dose precedente. In caso di polmonite, il trattamento con Everolimus Zentiva deve essere ripreso a una dose più bassa.
• In caso di effetti indesiderati di Grado 3, può essere necessaria una sospensione temporanea del trattamento fino al miglioramento dei sintomi a ≤ Grado 1. Successivamente, il trattamento con Everolimus Zentiva può essere ripreso a una dose più bassa.
• In caso di effetti indesiderati di Grado 4, il trattamento con Everolimus Zentiva deve essere interrotto, eccetto in caso di trombocitopenia e neutropenia.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

• Disturbi della funzionalità epatica lievi (Child-Pugh A) – la dose raccomandata è 7.5 mg al giorno.
• Disturbi della funzionalità epatica moderati (Child-Pugh B) – la dose raccomandata è 5 mg al giorno; se non ben tollerata, la dose può essere ridotta a 2.5 mg.
• Disturbi della funzionalità epatica gravi (Child-Pugh Classe C) – l'uso non è raccomandato. Se il beneficio previsto supera il rischio, non superare la dose di 2.5 mg al giorno.
• Apportare i necessari adeguamenti della dose qualora la condizione epatica (Child-Pugh) del paziente cambiasse durante il trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

L'uso di Everolimus Zentiva non è raccomandato in pazienti pediatrici oncologici.

Genotipo/Polimorfismi genetici

Moderati inibitori del CYP3A4 o della PgP: ridurre la dose di circa il 50% in caso di pazienti che necessitano una somministrazione concomitante di moderati inibitori del CYP3A4 o della PgP. Una ulteriore riduzione della dose può essere necessaria per la gestione degli effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Qualora le riduzioni della posologia siano inferiori alla dose minima disponibile, si dovrebbe prendere in considerazione la somministrazione a giorni alterni. Se il trattamento con il moderato inibitore viene interrotto, occorre considerare un periodo di washout di almeno 2-3 giorni (basato su 4 emivite degli inibitori moderati più comuni) prima di ritornare alla dose di everolimus usata precedentemente alla co-somministrazione del moderato inibitore del CYP3A4-PgP (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Potenti induttori del CYP3A4: la somministrazione concomitante di everolimus con potenti induttori del suo metabolismo dovrebbe essere possibilmente evitata (cfr. «Interazioni»).

Se i pazienti richiedono la co-somministrazione di un potente induttore del CYP3A4, occorre considerare un raddoppiamento della dose giornaliera di everolimus utilizzando incrementi di 5 mg o inferiori (in base ai dati farmacocinetici) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Se il trattamento con il potente induttore viene interrotto, si deve considerare un periodo di washout di almeno 3–5 giorni (tempo ragionevole per la de-induzione significativa dell'enzima) prima di ritornare alla dose di everolimus usata precedentemente all'introduzione del potente induttore del CYP3A4 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Polmonite non infettiva

La polmonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso (cfr. «Effetti indesiderati»). La polmonite non infettiva (compresa la malattia interstiziale polmonare) è stata riportata nel 12% dei pazienti trattati con everolimus (cfr. «Effetti indesiderati»). Alcuni casi sono stati gravi e, in rare occasioni, è stato riportato esito fatale. Una diagnosi di polmonite non infettiva deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano segni respiratori aspecifici e sintomi quali ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea per i quali siano state escluse, dopo appropriate analisi, cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al medicamento. Le infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jirovecii (PJP) devono essere escluse nella diagnosi differenziale di polmonite non infettiva (cfr. «Infezioni»).

I pazienti devono essere istruiti di riportare prontamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento.

I pazienti che presentano modificazioni radiologiche indicative di una polmonite non infettiva e hanno pochi o nessun sintomo (Grado 1) possono continuare la terapia con everolimus senza necessità di adeguare la dose.

Se i sintomi sono moderati (Grado 2) può essere necessaria l'interruzione del trattamento fino al miglioramento dei sintomi. L'uso di corticosteroidi può essere indicato. Il trattamento con everolimus può essere ripreso somministrando una dose giornaliera di 5 mg.

In caso di polmonite non infettiva di Grado 3, il trattamento con everolimus deve essere interrotto fino a quando il miglioramento sia inferiore o uguale al Grado 1. A seconda delle condizioni cliniche individuali, il trattamento con everolimus può essere ripreso somministrando una dose ridotta di circa il 50% rispetto alla precedente dose giornaliera. Se la tossicità ritorna al Grado 3, occorre considerare la sospensione della terapia. In caso di polmonite non infettiva di Grado 4, il trattamento con everolimus deve essere interrotto. I corticosteroidi possono essere indicati fino alla scomparsa dei sintomi clinici.

Nei pazienti che necessitano di corticosteroidi per il trattamento della polmonite non infettiva, può essere presa in considerazione la profilassi contro la polmonite da pneumocystis jirovecii (PJP).

La comparsa della polmonite è stata segnalata anche a dosi ridotte.

Infezioni

Everolimus ha proprietà immunosoppressive e può predisporre i pazienti a infezioni batteriche, micotiche, virali o da protozoi, comprese infezioni con patogeni opportunistici (cfr. «Effetti indesiderati»). In pazienti in trattamento con everolimus sono state descritte infezioni localizzate e sistemiche (comprese le infezioni polmonari), altre infezioni batteriche, infezioni micotiche invasive, come aspergillosi, candidosi o polmonite da pneumocystis jirovecii (PJP) e infezioni virali compresa la riattivazione del virus dell'epatite B. Alcune di queste infezioni erano gravi (ad es. portando a sepsi, insufficienza respiratoria o epatica) e in singoli casi sono risultate fatali. I medici e i pazienti devono essere consapevoli dell'aumentato rischio di infezioni durante il trattamento con everolimus, prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un'infezione e, in tal caso, intraprendere prontamente un trattamento appropriato.

Infezioni preesistenti devono essere trattate in modo appropriato e devono essere completamente risolte prima di iniziare il trattamento con everolimus. Durante il trattamento con everolimus si deve prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un'infezione; se viene diagnosticata un'infezione si deve intraprendere prontamente un trattamento appropriato e considerare la sospensione o l'interruzione di everolimus. Se viene diagnosticata un'infezione micotica sistemica invasiva, il trattamento con everolimus deve essere prontamente e permanentemente interrotto e il paziente deve essere sottoposto a una terapia antimicotica appropriata.

In pazienti trattati con everolimus, sono stati riportati casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (PJP), alcuni dei quali con esito fatale. La PJP può essere associata all'uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi. La profilassi della PJP deve essere considerata quando è richiesto l'uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi.

Complicanze durante o in seguito a radioterapia

Durante la somministrazione di everolimus concomitante o immediatamente successiva a radioterapia, sono state riportate gravi reazioni associate a radioterapia (incluse esofagite da radiazioni, polmonite da radiazioni e lesione cutanea da radiazioni). Pertanto, si raccomanda particolare cautela nei pazienti che assumono everolimus a distanza temporale ravvicinata da una radioterapia.

Inoltre, nei pazienti in trattamento con everolimus precedentemente sottoposti a radioterapia, è stata riportata l'insorgenza di sindrome da recall da radiazioni.

Reazioni di ipersensibilità

Durante il trattamento con everolimus, sono state osservate reazioni di ipersensibilità che si sono manifestate con sintomi comprendenti, ma non limitati a, anafilassi, dispnea, vampate di calore, dolore toracico o angioedemi (ad es. gonfiore delle vie aeree o della lingua con o senza insufficienza respiratoria) (cfr. «Controindicazioni»).

Angioedema in caso di monoterapia e uso concomitante di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori)

I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante possono presentare un rischio cinque volte maggiore di angioedema (ad es. gonfiore delle vie aeree o della lingua con o senza insufficienza respiratoria) rispetto alla monoterapia con everolimus (quasi il 3% rispetto allo 0.6%).

Eventi di insufficienza renale

Casi di insufficienza renale (compresa insufficienza renale acuta), alcuni dei quali con esito fatale, sono stati osservati in pazienti trattati con everolimus. La funzionalità renale deve essere monitorata in particolare quando i pazienti presentano fattori di rischio aggiuntivi che possono compromettere ulteriormente la funzionalità renale (cfr. «Effetti indesiderati» e «Analisi di laboratorio e monitoraggio»).

Stomatite

La stomatite, comprese le ulcerazioni della bocca e le mucositi del cavo orale, è l'effetto indesiderato più comunemente riportato nei pazienti trattati con everolimus (cfr. «Effetti indesiderati») e si verifica soprattutto nelle prime 8 settimane di trattamento. Uno studio a singolo braccio in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario trattate con everolimus più exemestane ha evidenziato che una soluzione orale con corticosteroide senza alcol, somministrata come collutorio durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre l'incidenza e la gravità della stomatite (cfr. «Proprietà/Effetti»). La gestione della stomatite può quindi comprendere l'uso terapeutico e/o la profilassi con trattamenti topici, ad esempio una soluzione orale con corticosteroide senza alcol utilizzata come collutorio. Ad ogni modo devono essere evitati prodotti contenenti alcol, perossido di idrogeno, prodotti iodati e derivati del timo perché possono peggiorare la condizione. È raccomandato il monitoraggio e il trattamento delle infezioni fungine, in particolare nei pazienti trattati con medicamenti a base di steroidi. Non si devono usare agenti antifungini se non è stata diagnosticata un'infezione micotica (cfr. «Interazioni»).

Analisi di laboratorio e monitoraggio

• Funzionalità renale: nei pazienti trattati con everolimus sono stati riportati aumenti della creatinina sierica, generalmente lievi, e della proteinuria (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale, includendo la misurazione dei livelli di azoto ureico ematico (BUN), delle proteine urinarie e della creatinina sierica, prima di iniziare la terapia con everolimus e periodicamente durante la terapia.
• Glicemia e lipemia: nei pazienti trattati con everolimus sono stati riportati casi di iperglicemia, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di monitorare la glicemia a digiuno e i livelli dei lipidi ematici prima di iniziare la terapia con everolimus e periodicamente durante la terapia. Quando possibile si deve ottenere un controllo ottimale della glicemia prima di iniziare a trattare un paziente con everolimus.
• Lipidi: nei pazienti trattati con everolimus sono stati riportati casi di dislipidemia (comprese ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia). Si raccomanda un controllo del colesterolo e dei trigliceridi ematici prima dell'inizio della terapia con everolimus e in seguito periodicamente, così come una gestione con appropriata terapia farmacologica.
• Parametri ematologici: nei pazienti trattati con everolimus sono state riportate riduzioni di emoglobina, linfociti, neutrofili e piastrine (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di monitorare la conta ematica completa prima di iniziare la terapia con everolimus e periodicamente durante la terapia.

Interazioni

La co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4 e/o della P-glicoproteina (PgP), deve essere evitata poiché porta a un drastico aumento della concentrazione plasmatica di everolimus e, attualmente, non sono disponibili dati per definire il necessario adeguamento della dose (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Si raccomanda cautela in caso di somministrazione in combinazione con moderati inibitori del CYP3A4/della PgP. Se la co-somministrazione di un moderato inibitore del CYP3A4 e/o della PgP non può essere evitata, il paziente deve essere attentamente monitorato per gli effetti indesiderati e, se necessario, la dose deve essere ridotta in base all'AUC prevista (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

La co-somministrazione con induttori del CYP3A4 e/o della P-glicoproteina (PgP) deve essere evitata (cfr. «Interazioni»). Se si rende necessario somministrare everolimus con un potente induttore del CYP3A4 e/o della PgP, la risposta clinica del paziente deve essere attentamente esaminata. Se la co-somministrazione di un potente induttore del CYP3A4/della PgP non può essere evitata, occorre prendere in considerazione un aumento del dosaggio di everolimus (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

A causa del potenziale di interazione tra medicamenti, si raccomanda cautela quando everolimus è assunto in combinazione con substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto somministrati oralmente. Se everolimus è assunto con substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto somministrati oralmente, il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglietto illustrativo del substrato del CYP3A4 somministrato oralmente (cfr. «Interazioni»).

La co-somministrazione di everolimus e un ACE-inibitore (ad es. rampiril) può aumentare il rischio di angioedema (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Funzionalità epatica compromessa

Everolimus non è raccomandato nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (Child-Pugh C) a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Vaccinazioni

Deve essere evitato l'uso di vaccini vivi e il contatto ravvicinato con vaccini vivi durante il trattamento con everolimus (cfr. «Interazioni»).

Complicazioni nella guarigione delle ferite

Una rallentata guarigione delle ferite è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. Pertanto, everolimus deve essere usato con cautela nel periodo peri-chirurgico.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Everolimus è un substrato del CYP3A4 e anche un substrato e un moderato inibitore della pompa di efflusso multifarmaco P-glicoproteina (PgP). Pertanto, l'assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la PgP. In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6.

Effetto di everolimus su altri medicamenti

Sostanze la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus:

Studi su volontari sani dimostrano che non ci sono interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra everolimus e gli inibitori dell'atorvastatina HMG-CoA reduttasi (un substrato del CYP3A4) e pravastatina (un non substrato del CYP3A4).

In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del metabolismo del substrato ciclosporina del CYP3A4 e un inibitore misto del substrato destrometorfano del CYP2D6. Dopo una dose orale di 10 mg al giorno o 70 mg alla settimana, la C_max media di everolimus allo stato di equilibrio dinamico (C_max,ss) è da 12 a 36 volte inferiore ai valori Ki di inibizione in vitro. Un effetto di everolimus sul metabolismo dei substrati CYP3A4 e CYP2D6 è stato quindi considerato improbabile. Tuttavia, un'inibizione del CYP3A4 e della PgP nell'intestino non può essere esclusa e potrebbe influenzare la biodisponibilità dei substrati del CYP3A4.

Uno studio su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione di una dose orale di midazolam con everolimus ha portato a un aumento del 25% della C_max di midazolam e un aumento del 30% della AUC_(0-inf) di midazolam. Tuttavia, il rapporto metabolico dell'AUC_(0-inf) (1-idrossi-midazolam/midazolam) e il t_1/2 terminale del midazolam sono rimasti invariati. Ciò suggerisce che l'aumentata esposizione al midazolam è causata dagli effetti di everolimus nel tratto gastrointestinale quando entrambi i medicamenti sono assunti contemporaneamente.

La co-somministrazione di everolimus e di octreotide depot (a lento rilascio) ha aumentato la C_min di octreotide con un rapporto della media geometrica (everolimus/placebo) di 1.47 (IC 90%: 1.32, 1.64). È improbabile che questo aumento abbia un impatto clinicamente significativo sulla risposta di efficacia nei pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato.

L'uso concomitante di everolimus ed exemestane ha aumentato la C_min e la C_2h di exemestane rispettivamente del 45% e del 71%. È poco probabile che l'aumento dei livelli di exemestane possa avere un impatto sull'efficacia o sulla sicurezza.

Effetto di altri medicamenti su everolimus

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus:

Le sostanze che sono inibitori del CYP3A4 o della PgP possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus diminuendo il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Un trattamento concomitante con potenti inibitori dei CYP3A4/della PgP (ad es. posaconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina) dovrebbe essere evitato.

È stata osservata un'esposizione a everolimus drasticamente aumentata (C_max e AUC aumentate rispettivamente di 3.9 e 15 volte) in soggetti sani quando everolimus è stato somministrato in concomitanza con il ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4 e un inibitore della PgP).

Il trattamento concomitante con moderati inibitori del CYP3A4 (ad es. eritromicina, verapamil, ciclosporina, fluconazolo, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir o aprepitant) e inibitori della P-gp (ad es. cannabidiolo) richiede cautela. Ridurre la dose di everolimus se somministrato insieme a moderati inibitori del CYP3A4/della P-gp (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). A causa della variabilità tra soggetti, gli adeguamenti della dose proposti possono non essere ottimali in tutti gli individui, pertanto è raccomandato un attento monitoraggio degli effetti indesiderati.

È stato osservato un aumento dell'esposizione a everolimus in soggetti sani quando everolimus è stato somministrato insieme alle seguenti sostanze:

• eritromicina (un moderato inibitore del CYP3A4 e un inibitore della P-gp; C_max e AUC aumentate rispettivamente di 2 e 4.4 volte).
• verapamil (un moderato inibitore del CYP3A4 e un inibitore della P-gp; C_max e AUC aumentate rispettivamente di 2.3 e 3.5 volte).
• ciclosporina (un substrato del CYP3A4 e un inibitore della P-gp; C_max e AUC aumentate rispettivamente di 1.8 e 2.7 volte).
• cannabidiolo (inibitore della P-gp; C_max e AUC aumentate rispettivamente di 2.5 volte).

Durante il trattamento, è bene evitare il consumo di pompelmo, succo di pompelmo e altri alimenti con un effetto noto sull'attività del citocromo P450 e della PgP.

La presenza o l'assenza di substrati del CYP3A4 e/o della PgP durante la somministrazione di everolimus non ha causato differenze percettibili nella C_min di everolimus se somministrato in dosi giornaliere di 10 mg o 5 mg.

La co-somministrazione di deboli inibitori del CYP3A4 con o senza inibitori della PgP non ha avuto alcun effetto riconoscibile sulla C_min di everolimus se somministrato in dosi giornaliere di 10 mg o 5 mg.

Sostanze che possono ridurre le concentrazioni ematiche di everolimus:

Le sostanze che sono induttori del CYP3A4 o della PgP possono ridurre le concentrazioni ematiche di everolimus aumentando il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Un trattamento concomitante con potenti induttori di CYP3A4/PgP dovrebbe essere evitato. Se everolimus deve essere somministrato in concomitanza con un potente induttore del CYP3A4/della PgP (ad es. rifampicina e rifabutina), di solito è necessario adeguare la dose (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il pretrattamento di soggetti sani con dosi multiple di rifampicina (un induttore del CYP3A4 e della PgP) da 600 mg al giorno per 8 giorni seguito da una singola dose di everolimus ha aumentato di quasi 3 volte la clearance di everolimus dopo somministrazione orale e diminuito la C_max del 58% e l'AUC del 63%.

Altri potenti induttori del CYP3A4/della PgP potrebbero aumentare il metabolismo di everolimus e abbassare i livelli ematici di everolimus, inclusi l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), gli anticonvulsivi (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) e i medicamenti anti HIV (ad es. efavirenz, nevirapina). Tuttavia, i loro effetti non sono stati valutati in dettaglio.

Vaccinazioni

Everolimus può influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con everolimus possono essere meno efficaci. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento con everolimus (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Esempi di vaccini vivi sono: vaccini somministrati per via intranasale contro influenza, morbillo, parotite, rosolia, BCG (Bacillo di Calmette-Guérin), febbre gialla, varicella, tifo TY21a e antipolio orale.

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti riguardanti l'uso di everolimus in donne in gravidanza. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità per la riproduzione, incluse embriotossicità e fetotossicità (cfr. «Dati preclinici»). everolimus non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio potenziale per il feto. I pazienti di sesso maschile che assumono everolimus non devono essere dissuasi dal cercare di concepire un figlio.

Vi sono state segnalazioni di esposizione a everolimus durante la gravidanza (esposizione della madre o del padre al momento del concepimento) senza che fossero riportate anomalie congenite. In alcuni casi la gravidanza è stata regolare con la nascita di bambini sani.

Allattamento

Non è noto se everolimus venga escreto nel latte materno. Tuttavia, studi condotti sui ratti hanno dimostrato che everolimus e/o i suoi metaboliti passano facilmente nel latte di esemplari femmine in allattamento. Pertanto, le donne in terapia con everolimus non devono allattare al seno durante il trattamento e per 2 settimane dopo l'ultima dose.

Fertilità

Alle donne in età fertile va detto che devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace per tutta la durata del trattamento con everolimus e nelle 8 settimane dopo l'ultima dose.

Non sono stati effettuati studi in merito all'effetto sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti devono essere consapevoli che durante il trattamento con everolimus possono manifestarsi nausea, vomito e affaticamento.

I dati sugli effetti indesiderati da medicamento si basano su dati di sicurezza aggregati per i pazienti trattati con everolimus (N = 1377). L'effetto di everolimus è stato studiato in cinque studi di fase III, randomizzati, controllati, in doppio cieco, confrontati con placebo o con controllo attivo (Tabella 1).

Tabella 1: Dati di sicurezza aggregati degli studi oncologici con everolimus

Gli effetti indesiderati da medicamento registrati con maggiore frequenza (incidenza ≥1/10 e per i quali lo sperimentatore sospetta un nesso causale con il trattamento) nella banca dati dei dati sulla sicurezza della fase di trattamento in doppio cieco degli studi controllati di fase III sono stati (in ordine decrescente): stomatite, eruzione cutanea, affaticamento, diarrea, infezioni, nausea, calo dell'appetito, anemia, polmonite, disgeusia, edema periferico, astenia, calo ponderale, prurito, tosse, epistassi, iperglicemia, vomito, cefalea, dispnea e ipercolesterolemia.

Gli effetti indesiderati del medicamento più comuni di Grado 3–4 (incidenza da ≥1/100 a < 1/10 e per i quali lo sperimentatore sospetta un nesso causale con il trattamento) nella banca dati dei dati sulla sicurezza della fase di trattamento in doppio cieco degli studi sono stati stomatite, iperglicemia, infezioni, anemia, affaticamento, diarrea, polmonite, trombocitopenia, neutropenia, dispnea, linfopenia, emorragie, astenia, aumento dell'ALT, ipofosfatemia, infezione polmonare e aumento dell'AST.

La tabella che segue mostra le classi di frequenza degli effetti indesiderati del medicamento correlati al trattamento a partire dai dati aggregati riportati nella fase di trattamento in doppio cieco degli studi controllati di fase III di cui sopra.

Frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10 000, < 1/1000); molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni^a (21%).

Negli studi clinici, everolimus è stato associato a gravi casi di riattivazione dell'epatite B, anche con esito fatale. La riattivazione delle infezioni è un evento previsto durante l'immunosoppressione.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (17%).

Comune: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia.

Non comune: pancitopenia, aplasia eritroide pura (Pure Red Cell Aplasia, PRCA).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità (incl. angioedema).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: calo dell'appetito (incl. anoressia 19%), iperglicemia (11%), ipercolesterolemia (10%).

Comune: ipertrigliceridemia, iperlipidemia, ipofosfatemia, diabete mellito, ipokaliemia, disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: disgeusia (16%), cefalea (11%).

Non comune: ageusia.

Patologie dell'occhio

Comune: edema delle palpebre.

Non comune: congiuntivite.

Patologie cardiache

Non comune: insufficienza cardiaca.

Patologie vascolari

Comune: emorragie^b, ipertensione, linfedema^g.

Non comune: trombosi venosa profonda.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: infezione polmonare^c (incl. polmonite, malattia polmonare interstiziale, infiltrazione polmonare, alveolite, emorragia alveolare polmonare, tossicità polmonare) (17%), tosse (12%), epistassi (11%), dispnea (10%).

Non comune: emottisi, embolia polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stomatite^d (63%), diarrea (25%), nausea (19%), vomito (11%).

Comune: secchezza delle fauci, dolore addominale, dispepsia, dolore del cavo orale, disfagia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (35%), prurito (12%).

Comune: cute secca, patologia delle unghie, eritema, acne, sindrome mano-piede^e.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia.

Patologie renali e urinarie

Comune: proteinuria, insufficienza renale.

Non comune: aumento della minzione durante il giorno, insufficienza renale acuta.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Sulla base dei risultati preclinici, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con everolimus (cfr. «Dati preclinici»).

Comune: mestruazioni irregolari^f

Non comune: amenorrea secondaria^f e squilibrio associato dell'ormone luteinizzante (LH)/ormone follicolo-stimolante (FSH) sono stati osservati nelle donne.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: affaticamento (28%), edema periferico (15%), astenia (13%).

Comune: piressia, infiammazione della mucosa.

Non comune: dolore toracico non cardiaco, cicatrizzazione ritardata di ferite.

Esami diagnostici

Molto comune: calo ponderale (12%).

Comune: aumento dell'AST, aumento dell'ALT, aumento della creatinina ematica.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Frequenza non nota: sindrome da recall da radiazioni.

^a Comprende tutte le reazioni nell'ambito di «infezioni e infestazioni» tra cui, comune: polmonite, infezioni del tratto urinario; non comune: herpes zoster, bronchite, ascesso, sepsi, casi singoli di infezioni opportunistiche (ad es. aspergillosi, candidiasi ed epatite B) e miocardite virale

^b Comprende diversi episodi di sanguinamento da sedi differenti non elencati singolarmente

^c Comprende, molto comune: polmonite e comune: malattia interstiziale polmonare, infiltrazione polmonare, alveolite, emorragia polmonare alveolare e tossicità polmonare

^d Comprende, molto comune: stomatite; comune: stomatite aftosa, ulcerazioni alla bocca e alla lingua, glossite; non comune: glossodinia

^e Segnalata come eritrodisestesia palmo-plantare

^f Frequenza in base al numero di donne di età compresa tra i 10 e i 55 anni nei dati di sicurezza aggregati

^g Effetto indesiderato in base a segnalazioni dopo l'introduzione sul mercato. Frequenze in base ai dati di sicurezza aggregati di studi oncologici.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

In studi clinici e in segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato, everolimus è stato associato a casi gravi di insufficienza renale (compresi casi con esito fatale) e proteinuria. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale. Inoltre, è stata segnalata anche amenorrea (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In studi clinici e in segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato, everolimus è stato associato a casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (PJP), alcuni dei quali con esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In studi clinici e in segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riportati casi di angioedema con o senza l'uso concomitante di ACE-inibitori (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Uno studio a braccio singolo in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario trattate con everolimus ed exemestane ha evidenziato che una soluzione orale con corticosteroide senza alcol, somministrata come collutorio durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre l'incidenza e la gravità della stomatite (cfr. «Proprietà/Effetti»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In tutti i casi di posologia eccessiva, dovrebbero essere adottate misure generali di supporto.

Codice ATC

L01EG02

Meccanismo d'azione

Everolimus è un inibitore dell'mTOR, che mira selettivamente al complesso di trasduzione del segnale mTOR Raptor (mTORC1). L'mTOR gioca un ruolo chiave come serin-treonin chinasi nella cascata di trasduzione del segnale PI3K/AKT.

Questa via del segnale è notoriamente sregolata in numerosi tumori maligni umani.

Farmacodinamica

Everolimus agisce attraverso un'interazione altamente affine con la proteina del recettore intracellulare FKBP12. Il complesso FKBP12/everolimus si lega all'mTORC1 inibendone la capacità di trasduzione del segnale. La trasduzione del segnale dell'mTORC1 agisce modulando la fosforilazione degli effettori a valle, di cui i più caratterizzati sono i regolatori della traduzione della protein chinasi S6 ribosomiale (S6K1) e della proteina eucariotica di legame del fattore 4E di allungamento della traduzione (4E-BP). La ridotta attività di S6K1 e 4E-BP1 come conseguenza dell'inibizione dell'mTORC1 influisce sulla traduzione in mRNA delle proteine chiave coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare, nella glicolisi e nell'adattamento alle condizioni di ipossia. Questo inibisce la crescita tumorale e l'espressione dei fattori indotti dall'ipossia (ad es. fattore di trascrizione HIF-1), la quale porta a una ridotta espressione dei fattori coinvolti nell'aumento dell'effetto dei processi di angiogenesi tumorale (ad es. il fattore di crescita endoteliale vascolare VEGF). Everolimus è un potente inibitore della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce associate ai vasi sanguigni. In linea con il ruolo di regolatore centrale dell'mTORC1, everolimus ha dimostrato di ridurre la proliferazione delle cellule tumorali, la glicolisi e l'angiogenesi nei tumori solidi in vivo attraverso due meccanismi indipendenti di inibizione della crescita tumorale, cioè l'attività diretta delle cellule antitumorali e l'inibizione dello scomparto stromale del tumore.

In combinazione con l'inibitore dell'aromatasi exemestane in vitro, nell'ambito di una linea cellulare di carcinoma mammario con sovraespressione dell'aromatasi, everolimus ha mostrato un aumento dell'inibizione della proliferazione cellulare rispetto a entrambi i principi attivi da soli. Studi in vitro dimostrano che le cellule del carcinoma mammario HER2+ ed estrogeno-dipendente sono sensibili agli effetti inibitori di everolimus e che il trattamento combinato con everolimus e inibitori dell'aromatasi, dell'AKT o dell'HER2 migliora sinergicamente l'attività antitumorale di everolimus.

Nelle cellule del carcinoma mammario, la resistenza agli inibitori dell'aromatasi può essere invertita in seguito all'attivazione dell'AKT mediante la co-somministrazione di everolimus.

Efficacia clinica

Carcinoma mammario

Lo studio BOLERO-2 (studio CRAD001Y2301) randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di fase III, con everolimus + exemestane verso placebo + exemestane, è stato condotto in 724 donne in postmenopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo, HER2 negativo in stadio avanzato che mostrassero recidiva o progressione dopo precedente terapia con letrozolo e/o anastrozolo. Le pazienti con metastasi viscerali sintomatiche non sono state incluse nello studio. Le pazienti sono state randomizzate per ricevere everolimus (10 mg al giorno) (N = 485) o placebo corrispondente (N = 239) in aggiunta a exemestane (25 mg al giorno).

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS), il tasso di risposta complessiva (overall response rate, ORR), il tasso di beneficio clinico (clinical benefit rate, CBR), il profilo di sicurezza, la variazione nella qualità di vita (Quality of Life, QoL) e il tempo al peggioramento dell'ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status). Altri endpoint includevano cambiamenti nei marcatori del turn-over osseo dopo 6 e 12 settimane.

L'analisi finale della PFS ha mostrato un beneficio clinico statisticamente significativo per everolimus + exemestane rispetto a placebo + exemestane sotto forma di un aumento di 2.5 volte della PFS mediana (mediana: 7.82 mesi contro 3.19 mesi, HR 0.45; IC 95%: 0.38, 0.54, valore p < 0.0001).

L'analisi della revisione centralizzata indipendente ha mostrato un aumento di 2.7 volte della PFS mediana (11.01 mesi contro 4.14 mesi, HR 0.38; IC 95%: 0.31, 0.48; valore p < 0.0001).

Al momento dell'analisi finale dei dati per la OS, quando il 55.1% delle pazienti del gruppo everolimus e il 59.8% delle pazienti del gruppo di controllo erano decedute, la durata media della OS era di 31 mesi per everolimus + exemestane rispetto a 26.6 mesi per placebo + exemestane (HR = 0.89; IC 95%: 0.73, 1.10; valore p = 0.1426).

L'effetto stimato del trattamento sulla sopravvivenza libera da progressione è stato confermato da un'analisi della PFS per sottogruppi pianificata basata sulla valutazione dello sperimentatore. Per tutti i sottogruppi analizzati è stato notato un effetto terapeutico positivo del trattamento con everolimus + exemestane, con un hazard ratio (HR) rispetto al trattamento placebo + exemestane compreso tra 0.25 a 0.62.

Le analisi dei sottogruppi hanno evidenziato un effetto terapeutico omogeneo e consistente nei principali sottogruppi demografici e prognostici, indipendentemente dalla sensibilità alle precedenti terapie ormonali e dalla presenza di metastasi viscerali.

Tumori neuroendocrini di origine pancreatica, gastrointestinale o polmonare in stadio avanzato

Lo studio RADIANT-3 (studio CRAD001C2324) di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con everolimus più la migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) verso placebo più BSC, condotto in pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici in stadio avanzato (pNET), ha mostrato un beneficio clinico statisticamente significativo di everolimus rispetto al placebo con un aumento di 2.4 volte della sopravvivenza libera da progressione mediana (progression-free survival, PFS) (11.04 mesi rispetto a 4.6 mesi); questo ha portato a una riduzione del rischio correlato alla PFS del 65% (HR 0.35; IC 95%: 0.27, 0.45; p <0.0001) (cfr. Tabella 2).

Nello studio RADIANT-3 sono stati arruolati pazienti con pNET avanzato con progressione della malattia nei 12 mesi precedenti. I pazienti sono stati stratificati per la precedente chemioterapia citotossica (sì/no) e per il performance status dell'OMS (0 vs. 1 e 2). Il trattamento con analoghi della somatostatina è stato permesso come parte della BSC.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versione 1), basata sulla valutazione radiologica dello sperimentatore. In seguito a progressione radiologicamente documentata, lo sperimentatore poteva aprire il cieco: i pazienti che erano stati assegnati al trattamento con placebo potevano quindi ricevere everolimus in aperto.

Gli endpoint secondari comprendevano il profilo di sicurezza, il tasso di risposta obiettiva (ORR) (risposta completa (complete response, CR) o risposta parziale (partial response, PR)), la durata della risposta e la sopravvivenza complessiva.

In totale, 410 pazienti sono stati assegnati al trattamento con 10 mg/giorno di everolimus (N = 207) o placebo (N = 203) in un rapporto di 1:1. I dati demografici erano equilibrati (età media 58 anni, 55% uomini, 78.5% caucasici).

Tabella 2: RADIANT-3 – Risultati della sopravvivenza libera da progressione

^a Comprende le decisioni in caso di discrepanze tra la valutazione radiologica dello sperimentatore e la valutazione radiologica centralizzata

^b Valore p a una coda del log-rank test stratificato

Il tasso di PFS a 18 mesi era del 34.2% per everolimus rispetto all'8.9% per il placebo.

Il tasso di risposta obiettiva valutato dallo sperimentatore era del 4.8% nel braccio everolimus rispetto al 2.0% nel braccio placebo.

La durata mediana della sopravvivenza complessiva per il braccio everolimus è stata di 44.0 mesi rispetto a 37.7 mesi per il braccio placebo (HR=0.94; IC 95%: 0.73, 1.20; valore p = 0.300). Con il progredire della malattia, 172 dei 203 pazienti originariamente randomizzati con placebo (84.7%) (studio in cieco) sono passati a trattamento in aperto con everolimus (studio in aperto). Ciò ha influenzato l'analisi delle differenze di sopravvivenza complessiva legate al trattamento.

Lo studio RADIANT-4 (studio CRAD001T2302) di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con everolimus somministrato in monoterapia più la migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) verso placebo più BSC è stato condotto in pazienti con tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare in stadio avanzato, ben differenziati (G1 e G2) non funzionanti, senza sintomatologia pregressa o attiva di sindrome da carcinoide. La randomizzazione è stata stratificata dopo l'uso di un analogo della somatostatina (SSA), in base all'origine del tumore e al performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO Performance Status).

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) valutata secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versione modificata RECIST 1.0) sulla base di esami radiografici indipendenti.

L'endpoint secondario dello studio era la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS).

In totale, 302 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere everolimus (10 mg al giorno) (N = 205) o placebo (N = 97). La durata mediana del trattamento in cieco è stata di 40.4 settimane per i pazienti che hanno ricevuto everolimus e 19.6 settimane per quelli che hanno ricevuto placebo. Al momento della progressione, i pazienti nel braccio placebo non sono passati a everolimus.

Lo studio ha mostrato un beneficio clinico maggiore e statisticamente significativo di everolimus rispetto al placebo evidenziando un aumento della PFS mediana di 2.8 volte (11.01 mesi contro 3.91 mesi). Ciò si traduce in una riduzione del 52% del rischio di progressione o morte (HR = 0.48; IC 95%: 0.35, 0.67; valore p a una coda del log-rank test stratificato < 0.001) da valutazione indipendente (cfr. Tabella 3).

Tabella 3: RADIANT-4 – Risultati della sopravvivenza libera da progressione

^a Valore p a una coda del log-rank test stratificato

L'analisi finale della sopravvivenza complessiva (OS) non ha mostrato differenze statisticamente significative tra i pazienti che hanno ricevuto everolimus o placebo (HR = 0.90; IC 95%: 0.66, 1.24).

Carcinoma renale avanzato

Lo studio RECORD-1 (CRAD001C2240) di fase III, internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, è stato condotto in pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico che avevano presentato progressione nonostante una precedente terapia con un inibitore della tirosin chinasi del recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (sunitinib, sorafenib, o entrambi), trattati con everolimus alla dose di 10 mg/die verso placebo, entrambi i trattamenti in associazione alla migliore terapia di supporto. Era consentita anche precedente terapia con bevacizumab e interferone-α. I pazienti sono stati stratificati secondo i criteri prognostici del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (gruppi di rischio favorevole vs. intermedio vs. sfavorevole) e una terapia antitumorale precedente (1 vs. 2 VEGFR-TKI precedenti).

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, documentata utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) e valutata mediante una revisione centralizzata indipendente condotta in cieco. Gli endpoint secondari comprendevano il profilo di sicurezza, il tasso di risposta tumorale obiettiva, la sopravvivenza complessiva, i sintomi correlati alla malattia e la qualità della vita. A seguito di progressione radiologicamente documentata, il medico poteva aprire il cieco: i pazienti randomizzati per il placebo potevano allora essere trattati con una dose di everolimus da 10 mg/die in aperto. Il Comitato indipendente per il controllo dei dati ha raccomandato l'interruzione dello studio a seguito della seconda analisi ad interim poiché l'endpoint primario era stato raggiunto.

In totale, 416 pazienti sono stati randomizzati, in un rapporto 2:1, per ricevere everolimus (N = 277) o placebo (N = 139). I dati demografici erano equilibrati (età mediana aggregata [61 anni; intervallo 27–85], 77% maschi, 88% di razza caucasica, numero di precedenti terapie con VEGFR-TKI [1 trattamento: 74%, 2 trattamenti: 26%]).

Everolimus è risultato superiore al placebo rispetto all'endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione con una riduzione statisticamente significativa del 67% del rischio di progressione o morte (cfr. Tabella 4).

Tabella 4: Risultati della sopravvivenza libera da progressione

^a Log-rank test stratificato

Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi era del 36% per everolimus rispetto al 9% per placebo.

Risposte tumorali obiettive confermate sono state osservate in 5 pazienti (2%) trattati con everolimus, mentre nessuna risposta è stata osservata nei pazienti trattati con placebo. Pertanto, il beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione riflette principalmente la popolazione con stabilizzazione della malattia (corrispondente al 67% del gruppo di trattamento con everolimus).

I risultati finali della sopravvivenza complessiva hanno mostrato una tendenza a favore di everolimus; la differenza tra i bracci di trattamento non è risultata statisticamente significativa (HR = 0.90; IC: 0.71, 1.14; valore p = 0.183). Il passaggio dal braccio placebo al trattamento in aperto con everolimus nei pazienti dopo la progressione della malattia è stato eseguito in 111 pazienti su 139 (79.9%) e può aver impedito che fosse dimostrata una differenza di sopravvivenza complessiva correlata al trattamento.

Altri studi

La stomatite è l'effetto indesiderato più comunemente riportato nei pazienti trattati con everolimus (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»). In uno studio a braccio singolo successivo all'introduzione sul mercato condotto in donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio avanzato (N = 92), è stato somministrato un trattamento topico con desametasone (0.5 mg/ 5 ml) in soluzione orale senza alcol come collutorio (4 volte al giorno per le prime 8 settimane di trattamento) all'inizio del trattamento con everolimus (10 mg/die) più examestane (25 mg/die) per ridurre l'incidenza e la gravità della stomatite. L'incidenza della stomatite di Grado ≥2 a 8 settimane era del 2.4% (N = 2/85 pazienti valutabili) che era inferiore a quanto riportato in passato. L'incidenza della stomatite di Grado 1 è stata del 18.8% (N = 16/85) e non sono stati riportati casi di stomatite di Grado 3 o 4. Il profilo di sicurezza complessivo in questo studio è stato coerente con quello stabilito per everolimus in oncologia, ad eccezione di un lieve aumento della frequenza di candidosi orale, che è stata riportata nel 2.2% (N = 2/92) delle pazienti.

Assorbimento

Dopo la somministrazione di everolimus in compresse, le concentrazioni di picco (C_max) di everolimus si raggiungono, in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, in condizioni di digiuno o dopo uno spuntino leggero privo di grassi, da 1 a 2 ore dopo la somministrazione orale di 5–70 mg di everolimus. La C_max è proporzionale alla dose a dosi giornaliere comprese tra 5 e 10 mg. Con dosi singole di 20 mg e oltre, la C_max è inferiore a quanto ci si aspetterebbe rispetto alla proporzionalità della dose. Tuttavia, l'AUC è proporzionale alla dose nell'intero intervallo compreso tra 5 e 70 mg.

Effetto del cibo: in soggetti sani, pasti a elevato contenuto di grassi riducevano l'esposizione sistemica (AUC) di everolimus 10 mg compresse del 22% e i picchi di concentrazione plasmatici della C_max del 54%. Pasti a basso contenuto di grassi riducevano l'AUC del 32% e la C_max del 42%. Il cibo, tuttavia, non ha avuto un evidente effetto sul profilo concentrazione-tempo della fase post-assorbimento.

Distribuzione

Il rapporto sangue-plasma di everolimus, che è concentrazione-dipendente, varia da 17% a 73% nel range da 5 a 5000 ng/ml. Nei pazienti oncologici trattati con everolimus 10 mg/die, circa il 20% della concentrazione di everolimus nel sangue intero è confinata nel plasma. Il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 74% nei soggetti sani e nei pazienti con insufficienza epatica moderata.

Metabolismo

Everolimus è un substrato del CYP3A4 e della PgP. In seguito a somministrazione orale, everolimus è il principale componente circolante nel sangue umano. Sei metaboliti principali di everolimus sono stati identificati nel sangue umano, ovvero tre metaboliti monoidrossilati, due prodotti formati per apertura idrolitica dell'anello ciclico e una fosfatidilcolina coniugata di everolimus. Questi metaboliti sono stati identificati anche nelle specie animali utilizzate negli studi di tossicità e hanno mostrato un'attività approssimativamente 100 volte inferiore a quella di everolimus. Pertanto, si presume che sia principalmente il prodotto d'origine a contribuire all'attività farmacologica di everolimus.

Eliminazione

Non sono stati condotti studi specifici di escrezione in pazienti oncologici; tuttavia, sono disponibili dati da studi in pazienti sottoposti a trapianto. In seguito alla somministrazione di una singola dose di everolimus radiomarcato in combinazione con ciclosporina, l'80% della radioattività è stata ritrovata nelle feci, mentre il 5% è stata escreta nelle urine. Il prodotto d'origine non è stato rilevato né nelle urine né nelle feci.

Linearità/non linearità

Dopo somministrazione di everolimus compresse in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, l'AUC_0-τ allo stato di equilibrio dinamico è risultata proporzionale alla dose nell'intervallo posologico di 5-10 mg/die. Lo stato di equilibrio dinamico viene raggiunto entro 2 settimane. La C_max è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Il t_max si raggiunge 1-2 ore dopo l'assunzione della dose. Allo stato di equilibrio dinamico, è stata osservata una correlazione significativa tra l'AUC_0-T e il livello di valle prima della somministrazione alla dose giornaliera. L'emivita media di eliminazione di everolimus è approssimativamente 30 ore.

Disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di everolimus sono state valutate in due studi con singola dose orale di everolimus compresse in soggetti con funzionalità epatica compromessa rispetto a soggetti con una funzione epatica normale. In uno studio, l'AUC media di everolimus in 8 soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) è risultata doppia rispetto a quella riscontrata in 8 soggetti con funzione epatica normale.

In un secondo studio condotto su 34 soggetti con disturbi della funzionalità epatica di vario grado, rispetto ai soggetti con funzione epatica normale, si è verificato un aumento nell'esposizione di 1.6 volte, 3.3 volte e 3.6 volte (ossia AUC_(0-inf)) rispettivamente per i soggetti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C). Simulazioni di farmacocinetica per dosi multiple supportano le raccomandazioni sulla dose nei soggetti con compromissione epatica in base al loro stato Child-Pugh. Sulla base dei risultati dei due studi, è raccomandato un adeguamento della dose per pazienti con compromissione epatica (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzioni renali

In un'analisi della farmacocinetica di popolazione in 170 pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, non è stata notata alcuna significativa influenza della clearance della creatinina (25-178 ml/min) sulla clearance orale (CL/F) di everolimus. La compromissione renale insorta dopo trapianto (range di clearance della creatinina: 11-107 ml/min) non ha influito sulla farmacocinetica di everolimus in pazienti trapiantati.

Pazienti anziani

Da una valutazione della farmacocinetica di popolazione in pazienti oncologici, non è stata notata alcuna significativa influenza dell'età (27-85 anni) sulla clearance orale di everolimus (CL/F: 4.5-54.7 litri/ora).

Bambini e adolescenti

Non ci sono indicazioni per l'uso di everolimus in pazienti pediatrici oncologici (cfr. «Posologia/impiego»).

Etnicità

In pazienti oncologici giapponesi e caucasici con analoga funzionalità epatica, la clearance orale (CL/F) è simile.

Da un'analisi della farmacocinetica di popolazione, la CL/F è, in media, del 20% superiore nei pazienti di razza nera sottoposti a trapianto.

Relazione tra esposizione e risposta

È stata osservata una moderata interazione tra la diminuzione della fosforilazione di 4E-BP1 (P4E-BP1) nel tessuto tumorale e la C_min media di everolimus allo stato di equilibrio dinamico nel sangue dopo somministrazione giornaliera di 5 o 10 mg di everolimus. Ulteriori dati suggeriscono che l'inibizione della fosforilazione della S6 chinasi è molto sensibile all'inibizione dell'mTOR da parte di everolimus. L'inibizione della fosforilazione di eIF-4G è stata completa dopo la dose giornaliera di 10 mg a tutti i livelli di C_min.

Il profilo preclinico di sicurezza di everolimus è stato valutato nel topo, nel ratto, nel maialino nano, nella scimmia e nel coniglio. I principali organi bersaglio identificati nelle diverse specie animali sono stati gli organi riproduttivi maschili e femminili (degenerazione dei tubuli seminiferi, numero ridotto di spermatozoi nell'epididimo e atrofia dell'utero); i polmoni (aumento dei macrofagi alveolari) nel ratto e nel topo e gli occhi (opacità della linea di sutura lenticolare anteriore) solo nel ratto. Variazioni renali di minore entità sono state osservate nel ratto (aumento dei depositi di lipofuscina correlati all'età nell'epitelio tubulare, aumento dell'idronefrosi) e nel topo (esacerbazione delle lesioni di fondo). Non vi è stata indicazione di tossicità renale nella scimmia o nel maialino nano.

Malattie di fondo verificatesi spontaneamente (miocardite cronica nel ratto, infezione plasmatica e cardiaca da virus Coxsackie nella scimmia, infestazione coccidiale del tratto gastrointestinale nel maialino nano, lesioni cutanee nel topo e nella scimmia) sembrano esacerbate dal trattamento con everolimus. Tali evidenze sono state di solito osservate in presenza di livelli di esposizione sistemica nell'intervallo terapeutico o al di sopra, ad eccezione del ratto, specie nella quale, a causa di una elevata distribuzione tissutale, tali evidenze insorgono al di sotto dell'esposizione terapeutica.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

La somministrazione di everolimus per un periodo massimo di 2 anni non ha indicato alcun potenziale oncogeno nel topo e nel ratto fino ai dosaggi più elevati, corrispondenti rispettivamente a 3.9 e 0.2 volte l'esposizione sistemica prevista in clinica.

Mutagenicità

Gli studi sulla genotossicità non hanno mostrato evidenza di attività clastogenica o mutagena.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sulla fertilità maschile nel ratto, la morfologia testicolare è stata influenzata a dosi pari a 0.5 mg/kg o superiori; la motilità degli spermatozoi, la conta spermatica e i livelli di testosterone nel plasma risultavano ridotti nell'intervallo di esposizione terapeutica di 5 mg/kg (52 ng h/ml e 414 ng h/ml rispettivamente rispetto a 560 ng h/ml di esposizione umana inferiore a 10 mg/die) e hanno portato a una riduzione della fertilità maschile. C'è stata evidenza di reversibilità. Nei ratti femmine, dosi orali di everolimus ≥0.1 mg/kg (con un'esposizione plasmatica di solo il 4% della AUC_0–24h in pazienti trattate con la dose giornaliera di 10 mg) hanno determinato un aumento nella perdita di embrioni pre-impiantati, suggerendo una diminuzione della fertilità femminile dovuta al medicamento.

Everolimus ha attraversato la placenta e si è dimostrato fetotossico. Nel ratto, everolimus ha causato embriotossicità/tossicità fetale, manifestatasi come mortalità e ridotto peso fetale, in presenza di esposizione sistemica al di sotto dell'intervallo terapeutico. L'incidenza di modificazioni scheletriche e malformazioni (ad es. schisi dello sterno) a 0.3 e 0.9 mg/kg è aumentata. Nei conigli, l'embriotossicità si è manifestata con un aumento della frequenza del riassorbimento in stadio avanzato.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazinamento

Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall'umidità e non conservare a temperature superiori a 30°C. Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

68000 (Swissmedic).

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Marzo 2023