XARELTO junior 51.7mg rivaroxaban susp 1 mg/ml

Principi attivi

Rivaroxaban.

Sostanze ausiliarie

Acido citrico anidro, ipromellosa, mannitolo (E421), cellulosa microcristallina e carmellosa sodica, benzoato di sodio (E211) 1,8 mg/ml di sospensione preparata, sucralosio (E955), gomma xantana (E415), aromi, maltodestrina, glicole propilenico (E1520), gummi arabicum (E414). Sodio totale: 0,5 mg/ml di sospensione preparata.

Granulato per sospensione orale: 1 ml di sospensione preparata contiene 1 mg di rivaroxaban.

Popolazione pediatrica: neonati, bambini piccoli, bambini e adolescenti fino a 18 anni

• Trattamento delle tromboembolie venose (TEV) dopo anticoagulazione iniziale per via parentale per la profilassi delle recidive di TEV (cfr. la rubrica «Efficacia clinica» per informazioni sulla popolazione dello studio e sull'anticoagulazione iniziale per via parenterale).
• Profilassi antitrombotica a seguito di procedura di Fontan per la correzione di un difetto cardiaco congenito in bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 18 anni con peso corporeo di almeno 10 kg.

Xarelto junior deve essere assunto con un pasto per migliorare la biodisponibilità.

Xarelto junior viene somministrato come sospensione in una siringa dosatrice.

Trattamento delle tromboembolie venose (TEV)

Se Xarelto junior non è immediatamente disponibile, nei bambini con peso corporeo ≥30 kg si possono usare in via transitoria compresse rivestite con film di Xarelto da 15 mg o 20 mg frantumate (cfr. l'Informazione professionale di Xarelto, compresse rivestite con film).

Il trattamento con Xarelto junior in pazienti pediatrici (neonati, bambini piccoli, bambini e adolescenti fino a 18 anni) deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di trattamento iniziale con anticoagulanti parenterali convenzionali.

L'uso di Xarelto junior in pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi non è consigliato nei seguenti casi:

nascita prima della 37° settimana di gravidanza o peso <2,6 kg o allattamento al seno/alimentazione artificiale per meno di 10 giorni (cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La dose per il trattamento delle tromboembolie venose nei pazienti pediatrici con TEV dipende dal peso corporeo:

Tabella 1: Tabella posologica per Xarelto junior in funzione del peso corporeo in bambini di età compresa tra 0 e <18 anni per il trattamento delle tromboembolie venose (TEV)

Per garantire un dosaggio terapeutico durante il trattamento, il peso del bambino deve essere monitorato e la dose deve essere controllata a intervalli regolari (soprattutto nei bambini di peso inferiore a 12 kg).

Per bambini e adolescenti con peso corporeo ≥30 kg, possono essere utilizzate la sospensione orale o le compresse rivestite con film con dosaggi di 15 mg o 20 mg. In tutti gli altri casi, deve essere utilizzata solo la sospensione orale al fine di evitare errori di dosaggio durante la divisione delle compresse rivestite con film.

Con uno schema posologico una volta al giorno, Xarelto junior deve essere assunto a intervalli di circa 24 ore.

Con uno schema posologico due volte al giorno, Xarelto junior deve essere assunto a intervalli di circa 12 ore.

Con uno schema posologico tre volte al giorno, Xarelto junior deve essere assunto a intervalli di circa 8 ore.

Per la preparazione, cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione di Xarelto junior» e le Istruzioni per l'uso allegate.

Per i bambini di peso inferiore a 4 kg, si deve usare la confezione di Xarelto junior da 2,625 g di granulato.

Per i bambini di peso pari o superiore a 4 kg, si deve usare la confezione di Xarelto junior da 5,25 g di granulato.

I pazienti o i genitori/le persone curanti devono essere informati di quale siringa dosatrice blu usare per garantire che venga somministrato il volume corretto. La dose individuale (in ml) e la frequenza di somministrazione devono essere indicate e scritte nell'apposito campo sulla confezione esterna.

Durata del trattamento delle tromboembolie venose (TEV)

Tranne che nei bambini di età inferiore a 2 anni con TEV associata a catetere, l'anticoagulazione con Xarelto junior dopo trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP) deve avere durata minima di 3 mesi. A quel punto sarà necessario valutare attentamente su base individuale i benefici e i rischi di una prosecuzione del trattamento soppesando il rischio di recidive di TVP o EP rispetto al rischio di sanguinamento. Se vi è la necessità clinica, il trattamento della TVP o della EP può continuare fino a un massimo di 12 mesi.

Nei bambini di età inferiore a 2 anni con TEV associata a catetere l'anticoagulazione con Xarelto junior deve avere durata minima di 1 mese. A quel punto sarà necessario valutare attentamente su base individuale i benefici e i rischi di una prosecuzione del trattamento soppesando il rischio di recidive di TVP o EP rispetto al rischio di sanguinamento. Se vi è la necessità clinica, il trattamento della TVP o della EP può continuare fino a un massimo di 3 mesi.

Somministrazione ritardata della dose / Vomito nel trattamento delle tromboembolie venose (TEV)

Se nell'ambito di uno schema posologico che prevede l'assunzione di Xarelto junior una volta al giorno è stata dimenticata una dose, il paziente deve assumere immediatamente Xarelto junior ma solo se ciò è possibile nello stesso giorno. Qualora ciò non sia possibile, il paziente deve omettere questa dose e proseguire, come raccomandato, con l'assunzione regolare il giorno successivo. Il paziente non deve assumere due dosi nello stesso giorno per compensare una dose dimenticata.

Se nell'ambito di uno schema posologico che prevede l'assunzione di Xarelto junior due volte al giorno è stata dimenticata una dose mattutina, il paziente deve assumere immediatamente Xarelto junior appena si accorge della dimenticanza; la dose può essere assunta anche assieme alla dose serale. Una dose serale dimenticata può essere recuperata solo la sera stessa. Il giorno successivo, il paziente deve proseguire con l'assunzione della singola dose regolare raccomandata.

Se nell'ambito di uno schema posologico che prevede l'assunzione di Xarelto junior tre volte al giorno è stata dimenticata una dose, il paziente non deve più assumere questa dose di Xarelto junior e alla successiva assunzione prevista deve proseguire, come raccomandato, con l'assunzione regolare senza compensare la dose dimenticata.

Se, entro 30 minuti dall'assunzione, una dose di Xarelto junior viene sputata o il paziente la vomita, questa deve essere assunta nuovamente. In caso di vomito dopo più di 30 minuti dall'assunzione, la dose non deve più essere assunta e si deve proseguire come di consueto con l'assunzione della successiva dose all'orario previsto.

Profilassi antitrombotica nei bambini con difetto cardiaco congenito sottoposti a procedura di Fontan

Per la profilassi antitrombotica in bambini e adolescenti a partire da 2 anni con difetto cardiaco congenito sottoposti a procedura di Fontan si raccomandano i seguenti schemi posologici aggiustati in base al peso corporeo:

Tabella 2: Tabella posologica per Xarelto junior in funzione del peso corporeo per la profilassi antitrombotica in bambini con difetto cardiaco congenito sottoposti a procedura di Fontan

* Le indicazioni della dose si basano sull'estrapolazione dei dati farmacocinetici.

Per bambini e adolescenti con peso corporeo ≥50 kg, possono essere utilizzate sia la sospensione orale sia le compresse rivestite con film al dosaggio di 10 mg (cfr. l'Informazione professionale di Xarelto, compresse rivestite con film). In tutti gli altri casi, deve essere utilizzata solo la sospensione orale per poter dosare con precisione la dose.

I bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg devono assumere la dose raccomandata due volte al giorno, quelli con peso corporeo ≥30 kg una volte al giorno.

Con uno schema posologico una volta al giorno, Xarelto junior deve essere assunto a intervalli di circa 24 ore.

Con uno schema posologico due volte al giorno, Xarelto junior deve essere assunto a intervalli di circa 12 ore.

Per i bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, si deve usare la confezione di Xarelto junior da 2,625 g di granulato.

I pazienti o i genitori/le persone curanti devono essere informati di quale siringa dosatrice blu usare per garantire che venga somministrato il volume corretto. La dose individuale (in ml) e la frequenza di somministrazione devono essere indicate e scritte nell'apposito campo sulla confezione esterna.

Durata della profilassi antitrombotica nei bambini con difetto cardiaco congenito sottoposti a procedura di Fontan

La decisione sulla durata del trattamento nei bambini e negli adolescenti deve basarsi su un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi per il singolo paziente.

Xarelto junior è stato esaminato in uno studio della durata di 12 mesi in bambini con difetti cardiaci congeniti sottoposti a procedura di Fontan (cfr. la rubrica «Efficacia clinica»).

Somministrazione ritardata della dose / Vomito nella profilassi antitrombotica nei bambini con difetto cardiaco congenito sottoposti a procedura di Fontan

Se nell'ambito di uno schema posologico che prevede l'assunzione di Xarelto junior una volta al giorno è stata dimenticata una dose, il paziente deve assumere immediatamente Xarelto junior ma solo se ciò è possibile nello stesso giorno. Qualora ciò non sia possibile, il paziente deve omettere questa dose e proseguire, come raccomandato, con l'assunzione regolare il giorno successivo. Il paziente non deve assumere due dosi nello stesso giorno per compensare una dose dimenticata.

Se nell'ambito di uno schema posologico che prevede l'assunzione di Xarelto junior due volte al giorno è stata dimenticata una dose mattutina, il paziente deve assumere immediatamente Xarelto junior appena si accorge della dimenticanza; la dose può essere assunta anche assieme alla dose serale. Una dose serale dimenticata può essere recuperata solo la sera stessa. Il giorno successivo, il paziente deve proseguire con l'assunzione della singola dose regolare raccomandata.

Se, entro 30 minuti dall'assunzione una dose di Xarelto junior viene sputata o il paziente la vomita, questa deve essere assunta nuovamente. In caso di vomito dopo più di 30 minuti dall'assunzione, la dose non deve più essere assunta e si deve proseguire come di consueto con l'assunzione della successiva dose all'orario previsto.

Sondini gastrici

Xarelto junior sospensione orale può essere somministrato anche mediante sondino nasogastrico o gastrico (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Prima della somministrazione di Xarelto junior sospensione occorre verificare il posizionamento del sondino nello stomaco. Si deve evitare di somministrare Xarelto junior sospensione distalmente allo stomaco. Quando si somministra Xarelto junior sospensione tramite un sondino gastrico, occorre effettuare il lavaggio con acqua. Immediatamente dopo la somministrazione di Xarelto junior sospensione tramite sondino gastrico occorre somministrare la nutrizione enterale.

Passaggio da anticoagulanti somministrati per via parenterale a Xarelto junior

Nei pazienti trattati in via temporanea con un anticoagulante per via parenterale, la terapia con Xarelto junior deve iniziare da 0 a 2 ore prima della successiva somministrazione prevista del medicamento parenterale (ad es. EBPM) o quando viene interrotta un'infusione di eparina.

Passaggio da Xarelto junior ad anticoagulanti per via parenterale

La prima dose dell'anticoagulante per via parenterale dovrebbe essere somministrata quando è prevista l'assunzione della successiva dose di Xarelto junior.

Passaggio da antagonisti della vitamina K (AVK) a Xarelto junior

Il trattamento con AVK viene cessato. In presenza di un INR ≤2,5 è possibile iniziare la terapia con Xarelto junior.

In pazienti che passano da AVK a Xarelto junior, i valori di INR mostrano un falso aumento dopo l'assunzione di Xarelto junior. Pertanto l'INR deve essere determinato prima dell'assunzione di Xarelto junior.

Passaggio da Xarelto junior ad antagonisti della vitamina K (AVK)

Effettuando il passaggio da Xarelto junior ad AVK nei pazienti pediatrici, è necessaria inizialmente una somministrazione concomitante per 48 ore. Trascorso questo lasso di tempo, prima della successiva dose regolare di Xarelto junior occorre determinare il valore di INR. Se il valore di INR è ≥2, Xarelto junior può essere interrotto; con un valore di INR <2 occorre proseguire la somministrazione concomitante con AVK. Il valore INR corretto può essere determinato durante il trattamento con AVKA (cioè senza un possibile aumento dovuto a rivaroxaban) a partire da ≥24 ore dopo l'interruzione di Xarelto junior.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Finora non sono stati effettuati studi su bambini e adolescenti con disturbi della funzionalità epatica (ALAT >5 x ULN o bilirubina >2 x ULN nei bambini). I bambini e gli adolescenti con disturbi della funzionalità epatica che presentano in concomitanza coagulopatia non devono essere trattati con rivaroxaban.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata (Child Pugh A e B), se i parametri della coagulazione sono normali, non sono necessari aggiustamenti della dose. Tuttavia si dovrebbe verificare regolarmente la coagulazione plasmatica in funzione della situazione clinica (cfr. anche la rubrica «Farmacodinamica»). In tutti i pazienti affetti da patologie epatiche e coagulopatia, il rischio di emorragie è elevato e il trattamento con Xarelto junior è controindicato.

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti affetti da altre patologie epatiche senza coagulopatia.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei bambini e negli adolescenti di età >1 anno con compromissione lieve della funzionalità renale (clearance della creatinina 50-80 ml/min) non sono necessari aggiustamenti della dose.

Nei bambini e negli adolescenti di età >1 anno con compromissione moderata o grave della funzionalità renale (clearance della creatinina <50 ml/min) l'uso di Xarelto junior non è consigliato.

Nei bambini di età <1 anno, la funzionalità renale deve essere valutata solo in base alla creatinina sierica. L'uso di Xarelto junior non è consigliato in presenza di valori della creatinina sierica >97,5° percentile (Tabella 3).

Tabella 3: Valori di riferimento per la creatinina sierica nei bambini di età <1 anno (Boer et al, 2010)

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di rivaroxaban nella profilassi antitrombotica in bambini di età inferiore a 2 anni con difetto cardiaco congenito sottoposti a procedura di Fontan non sono state esaminate. Non sono disponibili dati.

La sicurezza di Xarelto nella profilassi antitrombotica in bambini e adolescenti di età compresa tra 9 e <18 anni con difetto cardiaco congenito e con peso corporeo superiore a 30 kg sottoposti a procedura di Fontan non è stata valutata clinicamente. La dose raccomandata per questi pazienti (cfr. Tabella 2) si basa su un'estrapolazione basata su modelli relativamente a bambini di età compresa tra 2 e 8 anni sottoposti a procedura di Fontan e sui dati farmacocinetici (PK) di bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni nel programma di trattamento delle TEV con l'obiettivo di ottenere un'esposizione equivalente a quella di un adulto trattato con Xarelto 10 mg una volta al giorno per la prevenzione delle TEV dopo intervento di chirurgia ortopedica maggiore.

Peso corporeo

Per i pazienti pediatrici la posologia dipende dal peso corporeo.

Sesso

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Xarelto junior è controindicato in caso di:

• ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione;
• endocardite batterica acuta;
• emorragia attiva clinicamente significativa;
• ulcera gastrointestinale acuta o malattie ulcerose a carico del tratto gastrointestinale;
• grave patologia epatica e grave insufficienza epatica con aumento rilevante del rischio di emorragie nonché insufficienza epatica lieve e moderata (ALAT >5 x ULN o bilirubina >2 x ULN) associata a coagulopatia;
• insufficienza renale che richiede dialisi;
• gravidanza e allattamento (cfr. la rubrica corrispondente).

Rischio di emorragie

Come altri anticoagulanti, Xarelto junior deve essere utilizzato con cautela nei pazienti ad alto rischio di emorragie. Prima dell'uso è necessaria un'attenta valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio in caso di:

• condizioni ad aumentato rischio di emorragie incontrollate (emorragie intracraniche, emorragie gastrointestinali);
• ictus emorragico recente, emorragie intracraniche o intracerebrali senza sanguinamento attivo clinicamente significativo;
• ulcere gastrointestinali/malattie ulcerose di recente insorgenza;
• diatesi emorragica congenita o acquisita;
• ipertensione arteriosa grave non controllata;
• retinopatia vascolare;
• anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali;
• interventi cerebrali, spinali o oftalmologici recenti;
• bronchiectasia o emorragia polmonare in anamnesi.

Le emorragie che si verificano durante un trattamento antitrombotico possono essere indicative di una malattia tumorale non ancora diagnosticata, soprattutto a carico del tratto gastrointestinale o urogenitale. I pazienti con malattia tumorale attiva possono presentare al contempo un aumentato rischio di trombosi e un aumentato rischio di emorragie. In questi pazienti occorre soppesare il beneficio individuale di un trattamento antitrombotico con rivaroxaban rispetto al rischio di emorragie in funzione della localizzazione del tumore, della terapia antineoplastica e dello stadio della malattia.

I pazienti ad aumentato rischio di emorragia con, ad es., ipertensione arteriosa grave non controllata, grave compromissione della funzionalità renale, trattamento sistemico concomitante con antimicotici azolici o inibitori della proteasi dell'HIV e trattamento concomitante con o passaggio a medicamenti che agiscono sulla coagulazione, devono essere osservati attentamente dopo l'inizio del trattamento per segni di complicanze emorragiche. Il trattamento deve essere effettuato il più possibile tenendo sotto controllo la coagulazione plasmatica. Durante il trattamento con Xarelto junior, nella valutazione di tutti i pazienti occorre considerare la possibilità che si verifichi un'emorragia e ad ogni calo inspiegato dell'emoglobina o della pressione arteriosa occorre accertare le possibili origini del sanguinamento.

Pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi

L'uso di Xarelto junior in pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi non è consigliato nei seguenti casi:

nascita prima della 37° settimana di gravidanza o peso <2,6 kg o allattamento al seno/alimentazione artificiale per meno di 10 giorni; conformemente al protocollo di studio, questi pazienti sono stati esclusi dallo studio Einstein-Junior.

Interazioni con altri medicamenti (cfr. anche la rubrica «Interazioni»)

È richiesta cautela nei pazienti in terapia concomitante con medicamenti che influenzano la coagulazione del sangue, quali antinfiammatori non‑steroidei (FANS), acido acetilsalicilico, inibitori dell'aggregazione piastrinica, altri anticoagulanti o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI). Nei pazienti a rischio di malattia ulcerosa a carico del tratto gastrointestinale è possibile prendere in considerazione una profilassi adeguata (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Per il controllo degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban è possibile determinare l'attività anti-fattore Xa e il valore di PT.

Pazienti con sindrome antifosfolipidica

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta, incluso rivaroxaban, non sono consigliati per i pazienti con una trombosi in anamnesi ai quali è stata diagnosticata una sindrome antifosfolipidica. In particolare, in pazienti triplo positivi (per lupus anticoagulante, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta-2 glicoproteina I) un trattamento con anticoagulanti orali ad azione diretta potrebbe essere associato a un aumentato tasso di recidive di eventi trombotici rispetto a una terapia con antagonisti della vitamina K.

Disturbi della funzionalità renale

Nei bambini e negli adolescenti con compromissione moderata o grave della funzionalità renale, l'uso di Xarelto junior non è consigliato (cfr. la rubrica «Posologia/impiego» e la Tabella 3).

Agranulocitosi

A seguito dell'omologazione sul mercato, nel corso del trattamento con rivaroxaban sono stati segnalati casi isolati di agranulocitosi. Occorre far presente ai pazienti che devono informare il proprio medico se manifestano possibili sintomi (ulcere della mucosa, ad es. della mucosa orale, febbre alta e forti difficoltà di deglutizione (angina)) di questo grave effetto indesiderato. Se il sospetto è fondato, occorre eseguire esami più approfonditi (incl. un controllo del quadro ematico) avviando le misure necessarie (tra cui l'interruzione di Xarelto e di altri medicamenti potenzialmente scatenanti, monitoraggio del paziente).

Reazioni dermatologiche

A seguito dell'omologazione sul mercato, nel corso del trattamento con rivaroxaban sono stati segnalati casi isolati di gravi reazioni cutanee, incluse la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la sindrome DRESS. Occorre far presente ai pazienti che devono informare il proprio medico se si verificano possibili sintomi (ad es. forte eruzione cutanea, a diffusione crescente, con vescicole sulla pelle e ulcere della mucosa, ad es. della mucosa orale) di questa grave reazione cutanea. Se il sospetto è fondato, occorre eseguire esami più approfonditi avviando le misure necessarie (tra cui l'interruzione di Xarelto junior e di altri medicamenti potenzialmente scatenanti).

Pazienti con valvole cardiache artificiali

Xarelto non deve essere utilizzato per la profilassi degli eventi tromboembolici a seguito di sostituzione di valvola aortica mediante impianto valvolare aortico transcatetere (TAVI). In uno studio clinico controllato in pazienti post-TAVI, il trattamento con Xarelto 10 mg al giorno ha evidenziato un aumento della mortalità, del rischio di emorragia e di complicanze tromboemboliche rispetto a un trattamento antiaggregante. Non sono disponibili dati che dimostrino la sicurezza e l'efficacia di Xarelto in pazienti con altre valvole cardiache artificiali. Pertanto, in linea di massima l'uso di Xarelto nei pazienti con valvole cardiache artificiali non è consigliato. Non sono disponibili esperienze per l'utilizzo di Xarelto in pazienti con fibrillazione atriale che hanno avuto un insulto ischemico recente (<14 giorni post-insulto, <3 giorni dopo attacchi ischemici transitori). Pertanto, in questo caso, Xarelto non deve essere usato.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici

Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, Xarelto junior deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell'intervento. Poiché l'emivita di rivaroxaban dipende dall'età e dalla funzionalità renale (cfr. le rubriche «Farmacocinetica/Metabolismo» e «Farmacocinetica/Gruppi di pazienti speciali»), questo lasso di tempo può aumentare. In casi urgenti occorre soppesare l'aumentato rischio di emorragie rispetto alla necessità dell'intervento.

Dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico, l'assunzione di Xarelto junior deve riprendere quanto prima se la situazione clinica lo consente e se viene garantita un'emostasi adeguata (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Anestesia spinale/epidurale

In caso di anestesia neuroassiale (anestesia spinale/epidurale) e puntura spinale/epidurale, il rischio di sviluppare ematomi epidurali/spinali durante l'assunzione di anticoagulanti aumenta. Questi ematomi possono causare paralisi prolungate o permanenti. Il rischio di tali eventi aumenta ulteriormente con l'uso di un catetere epidurale a permanenza nel periodo post-operatorio, con l'uso concomitante di ulteriori medicamenti che influenzano l'emostasi e a seguito di punture traumatiche/ripetute. Se del caso, occorre controllare attentamente i pazienti per segni e sintomi di compromissione neurologica (ad es. insensibilità o debolezza delle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di un disturbo neurologico sono necessari un accertamento e un trattamento d'emergenza. In pazienti già sottoposti a trattamento anticoagulante o che devono probabilmente iniziare a breve una terapia anticoagulante, prima di un intervento neuroassiale il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio.

Per ridurre il potenziale rischio di emorragia legato all'uso concomitante di rivaroxaban e di anestesia neuroassiale (epidurale/spinale) o di puntura spinale, si deve considerare il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. Il posizionamento o la rimozione di un catetere epidurale o l'esecuzione di una puntura lombare vanno effettuati preferibimente quando l'effetto anticoagulante di rivaroxaban è stimato come basso.

Sulla base delle caratteristiche PK generali, per la rimozione di un catetere epidurale devono trascorrere almeno due emivite, ovvero almeno 18 ore nei pazienti giovani, dall'ultima assunzione di rivaroxaban. La dose successiva deve essere somministrata non prima che siano trascorse 6 ore dalla rimozione del catetere.

Dopo puntura traumatica, la somministrazione di Xarelto deve essere posticipata per 24 ore.

Non sono disponibili dati sulle procedure di anestesia neuroassiale (anestesia spinale/epidurale) e sulle punture spinali/epidurali durante l'assunzione di rivaroxaban nei bambini. In questa situazione, Xarelto junior deve essere interrotto tempestivamente prendendo in considerazione un anticoagulante parenterale a breve durata d'azione.

Pazienti con embolia polmonare emodinamicamente instabili o pazienti sottoposti a trombolisi o a embolectomia polmonare

L'utilizzo di Xarelto come alternativa all'eparina non frazionata non è consigliato nei pazienti con embolia polmonare emodinamicamente instabili o nei pazienti sottoposti a trombolisi o a embolectomia polmonare. La sicurezza e l'efficacia di Xarelto in queste situazioni cliniche non sono state esaminate.

Sostanze ausiliarie

Xarelto junior, granulato, contiene 1,8 mg di sodio benzoato per ml di sospensione. Il sodio benzoato può aumentare l'ittero nei neonati (fino a 4 settimane di età). L'aumento della bilirubinemia a seguito del suo distacco dall'albumina può aumentare l'ittero neonatale che può evolvere in kernittero (depositi di bilirubina non coniugata nel tessuto cerebrale).

Xarelto junior, granulato, contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml di sospensione preparata, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Studi d'interazione sono stati effettuati solo negli adulti. L'entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. Per i pazienti pediatrici si devono considerare i dati riportati dagli studi d'interazione negli adulti.

Interazioni farmacocinetiche

Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e meccanismi indipendenti dal CYP. Test in vitro dimostrano inoltre che rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Rivaroxaban non esplica un'azione di inibizione o di induzione di isoforme rilevanti del CYP come CYP3A4.

Inibitori enzimatici

Dati in vivo

Inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp

L'uso di Xarelto junior non è consigliato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o con inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P‑gp e possono pertanto aumentare la concentrazione plasmatica di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (mediamente di 2,6 volte), e questo può aumentare il rischio di emorragia (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione concomitante di rivaroxaban con ketoconazolo (400 mg al giorno) o ritonavir (600 mg 2 volte al giorno) ha determinato un aumento dell'AUC media di rivaroxaban allo stato stazionario rispettivamente di 2,6 e 2,5 volte e un aumento della C_max media di rivaroxaban rispettivamente di 1,7 e 1,6 volte con un incremento significativo dei suoi effetti farmacodinamici, e questo può determinare un aumentato rischio di emorragie.

In caso di somministrazione concomitante con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A4, la C_max e la AUC di rivaroxaban sono aumentate rispettivamente di 1,3 e 1,4 volte. Tuttavia, il fluconazolo ha un effetto trascurabile sull'esposizione a rivaroxaban e può essere usato in concomitanza.

La claritromicina, un inibitore potente del CYP3A4 ma moderato della P-gp (500 mg 2 volte al giorno), determina un aumento di 1,5 volte dell'AUC media di rivaroxaban allo stato stazionario e un aumento di 1,4 volte della C_max media.

L'inibitore moderato del CYP3A4 e della P-gp eritromicina (500 mg 3 volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,3 volte dell'AUC media allo stato stazionario e della C_max media di rivaroxaban. Questi aumenti si collocano nel range della normale variabilità dell'AUC e della C_max e vengono pertanto considerati come non rilevanti dal punto di vista clinico.

Nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità renale, l'eritromicina (500 mg 3 volte al giorno) ha determinato un aumento di 1,8 volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte della C_max rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale non trattati con medicamenti concomitanti. Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità renale è stato osservato un aumento di 2 volte dell'AUC e di 1,6 volte della C_max rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale non trattati con medicamenti concomitanti.

In base a un'analisi dei dati dello studio ROCKET AF, la somministrazione concomitante di rivaroxaban con medicamenti che sono contemporaneamente inibitori della P-gp e inibitori deboli e moderati del CPY3A4 (ad es. amiodarone, diltiazem, verapamil, cloramfenicolo, cimetidina ed eritromicina) non ha determinato un aumento dei tassi di emorragia in pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale (clearance della creatinina 30-49 ml/min). In questi pazienti è richiesta cautela poiché sono possibili aumenti della concentrazione plasmatica di rivaroxaban (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di rivaroxaban con potenti inibitori della P-gp o inibitori del CPY3A4 nei bambini.

Induttori enzimatici

Dati in vivo

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rivaroxaban con potenti induttori del CYP3A4, come rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, erba di San Giovanni, può determinare una riduzione della concentrazione plasmatica di rivaroxaban. La somministrazione concomitante di rivaroxaban con rifampicina ha determinato un calo del 50% circa della AUC media di rivaroxaban, con una riduzione proporzionale dei suoi effetti farmacodinamici.

Nei pazienti trattati con Xarelto junior, l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 richiede cautela.

Altre interazioni

Substrati del CYP3A4

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative quando rivaroxaban è stato somministrato in concomitanza con midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp), ranitidina (antagonista del recettore H2), l'inibitore della pompa protonica omeprazolo o gli inibitori acidi idrossido di alluminio/idrossido di magnesio.

Interazioni farmacodinamiche

FANS/inibitori dell'aggregazione piastrinica:

Si consiglia cautela nei pazienti in terapia concomitante con medicamenti che agiscono sulla coagulazione come antinfiammatori non‑steroidei (FANS), acido acetilsalicilico, inibitori dell'aggregazione piastrinica o altri anticoagulanti, poiché questi medicamenti aumentano il rischio di emorragie.

Con la somministrazione concomitante di rivaroxaban e 500 mg di naprossene o 500 mg di acido acetilsalicilico non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia. L'inibitore dell'aggregazione piastrinica clopidogrel (dose iniziale da 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con Xarelto 15 mg; è stato osservato un prolungamento rilevante del tempo di emorragia.

Warfarin:

il passaggio dall'antagonista della vitamina K warfarin (INR 2,0-3,0) a Xarelto (20 mg) ha aumentato il tempo di protrombina/INR (Neoplastin) in maniera sovradditiva (sono stati osservati valori individuali di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, l'inibizione dell'attività del fattore Xa e il potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.

Qualora sia richiesto un test degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban nel periodo di passaggio, è possibile il ricorso all'attività anti-fattore Xa, a PiCT e a HepTest poiché questi test non vengono alterati da warfarin. Al quarto giorno dopo l'ultima dose di warfarin, tutti i test (inclusi PT, aPTT, inibizione dell'attività del fattore Xa ed ETP) evidenziano unicamente l'effetto di rivaroxaban.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.

Come per altre terapie anticoagulanti, con l'utilizzo concomitante di SSRI o SNRI sussiste la possibilità di un aumentato rischio di emorragie a causa dell'effetto descritto sui trombociti per questi medicamenti. Nel programma di sviluppo clinico per rivaroxaban, con l'utilizzo concomitante in tutti i gruppi di trattamento è stato riscontrato un numero più elevato di emorragie gravi o più lievi clinicamente rilevanti.

Altre interazioni

Parametri di laboratorio

A causa del suo meccanismo d'azione, rivaroxaban influisce sui test convenzionali della coagulazione (PT, aPTT) nonché su test specifici dei fattori della coagulazione (cfr. la rubrica «Farmacodinamica»). Non influisce sulla misurazione di D-dimero, fattore VIII, tempo di trombina e fibrinogeno.

Gravidanza

Rivaroxaban è controindicato durante la gravidanza e deve essere usato nelle donne in età fertile esclusivamente con un metodo contraccettivo di comprovata efficacia. I dati relativi all'uso di rivaroxaban in donne in gravidanza non esistono. Dati sugli animali in studi su ratti e conigli hanno evidenziato una marcata tossicità materna di rivaroxaban, correlata al suo meccanismo d'azione farmacologico (ad es. complicanze emorragiche). Non è stato individuato un potenziale principalmente teratogeno (cfr. anche le rubriche «Controindicazioni» e «Dati preclinici»).

Allattamento

Non sono disponibili dati per l'uso di rivaroxaban durante l'allattamento. Dati di studi sugli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto l'uso di Xarelto junior è controindicato durante l'allattamento (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Non sono stati effettuati studi in merito.

È stata riferita l'insorgenza di capogiri e sincope (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»); ciò potrebbe influire sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti che sviluppano questi effetti collaterali non dovrebbero mettersi alla guida di veicoli né utilizzare macchine.

La sicurezza di rivaroxaban è stata esaminata nell'ambito di 20 studi di fase III su circa 70'000 adulti e in due studi di fase II e due studi di fase III su un totale di 488 bambini.

Gli effetti indesiderati del medicamento sono riportati all'interno di ciascun gruppo di frequenza e in base alla classificazione sistemico-organica.

La frequenza viene indicata come segue:

Molto comune: ≥1/10.

Comune: ≥1/100, <1/10.

Non comune: ≥1/1000, <1/100.

Raro: ≥1/10'000, <1/1000.

Molto raro: <1/10'000.

Frequenza non nota: questi effetti indesiderati sono stati osservati in altri studi clinici, diversi da quelli sopra indicati, o nell'ambito della sorveglianza post-marketing.

I seguenti effetti indesiderati del medicamento sono stati osservati nell'ambito di studi clinici con rivaroxaban:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Non comune: trombocitosi.

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): trombocitopenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: dermatite allergica, ipersensibilità.

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): edema allergico, angioedema.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiri, cefalea.

Non comune: emorragie cerebrali e intracraniche, sincope.

Patologie dell'occhio

Comune: emorragie oculari (incl. emorragie congiuntivali).

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: sanguinamento gengivale, emorragia post-operatoria (incl. anemia e sanguinamento da ferita nel periodo post-operatorio), ipotensione, ematoma, emorragia del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale, ematemesi), emorragia nel tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragia).

Raro: formazione di pseudoaneurismi dopo interventi percutanei.

Molto raro: sanguinamento da ulcera gastrointestinale con esito fatale.

Sono stati riferiti casi isolati a carico della ghiandola surrenale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi, emottisi.

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): polmonite eosinofila.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, costipazione, diarrea, dolore addominale e gastrointestinale (incl. dolore nella parte superiore dell'addome, fastidio allo stomaco), dispepsia (incl. disturbi epigastrici), vomito.

Non comune: bocca secca.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi.

Non comune: disturbo della funzionalità epatica, lipasi aumentata, amilasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, LDH aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, GGT aumentata.

Raro: ittero, aumento della bilirubina coniugata (con o senza contemporaneo aumento della ALT)

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): colestasi, epatite (incl. danno epatocellulare).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito (incl. casi di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragie cutanee e sottocutanee.

Non comune: orticaria

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolori alle estremità.

Non comune: emartrosi.

Raro: emorragia muscolare.

Frequenza non nota: sindrome compartimentale come effetto secondario a un'emorragia.

Patologie renali e urinarie

Comune: emorragia del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragia), compromissione della funzionalità renale.

Frequenza non nota: insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a un'ipoperfusione causata da un'emorragia, nefropatia da anticoagulanti.

Patologie sistemiche

Comune: febbre, edema periferico, astenia (incl. stanchezza).

Non comune: malessere, secrezione della ferita.

Raro: edema localizzato.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Dall'introduzione sul mercato, in relazione temporale con l'uso di rivaroxaban sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati. La frequenza di questi effetti collaterali riportati nell'ambito delle esperienze post-omologazione non può essere stimata.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario: edema allergico, angioedema.

Affezioni del fegato/pancreas e della colecisti: epatite (incl. danno epatocellulare), colestasi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: polmonite eosinofila.
Disturbi del sistema immunitario e patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS.

Patologie renali e urinarie: nefropatia da anticoagulanti.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura: rottura della milza (questi eventi sono stati molto rari negli studi di fase III in pool)

Descrizione di specifici effetti collaterali

Per il suo meccanismo d'azione farmacologico, l'uso di rivaroxaban può essere associato a un aumentato rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, le quali possono provocare un'anemia post-emorragica. Sintomi e gravità (compreso un esito fatale) variano a seconda della sede e dell'entità dell'emorragia e/o dell'anemia.

Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come sensazione di debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore inspiegabile nonché dispnea e shock inspiegabile. Come conseguenza di un'anemia, in alcuni casi sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca quali dolore toracico o angina pectoris. Durante il trattamento con rivaroxaban sono state segnalate complicanze note di emorragie gravi quali sindrome compartimentale, rottura della milza e insufficienza renale secondaria a ipoperfusione.

La sicurezza di rivaroxaban in pazienti pediatrici di età compresa tra 0 e <18 anni si basa su due studi di fase II e due studi di fase III in aperto, con controllo attivo. La sicurezza di rivaroxaban nelle diverse fasce di età è risultata paragonabile a quella del comparatore. Anche il profilo di sicurezza nei 488 bambini che hanno ricevuto rivaroxaban è risultato simile al profilo di sicurezza di rivaroxaban negli adulti e coerente nelle diverse fasce di età. Occorre tuttavia tenere presente la limitata disponibilità dei dati dovuta al piccolo numero di pazienti.

Nei pazienti pediatrici che hanno assunto rivaroxaban per il trattamento e la profilassi delle tromboembolie venose (TEV) sono stati riferiti con maggiore frequenza rispetto agli adulti cefalea (molto comune, 16,7%), febbre (molto comune, 11,7%), epistassi (molto comune, 11,2%), vomito (molto comune, 10,7%), tachicardia (comune, 1,5%), aumento della bilirubina (comune, 1,5%) e bilirubina coniugata (rara, 0,7%). Con la stessa frequenza osservata negli adulti, è stata riportata menorragia (comune, 6,6%) nelle adolescenti dopo il menarca. La trombocitopenia, come osservato negli adulti dopo l'omologazione sul mercato, è risultata comune (4,6%) negli studi pediatrici. Gli effetti indesiderati nei pazienti pediatrici sono stati principalmente di gravità da lieve a moderata.

La valutazione della sicurezza nei bambini con difetto cardiaco congenito sottoposti a procedura di Fontan si basa sui dati di sicurezza di 12 bambini trattati con rivaroxaban nella Parte A e di 64 bambini trattati nella Parte B di uno studio di fase III in aperto, con controllo attivo (UNIVERSE). I risultati di sicurezza per Xarelto e il comparatore sono stati generalmente paragonabili. Occorre tuttavia tenere presente la limitata disponibilità dei dati dovuta al piccolo numero di pazienti.

Nei bambini e negli adolescenti con difetto cardiaco congenito sottoposti a procedura di Fontan, vomito (molto comune, 15,8%), tosse (molto comune, 13,2%) ed eruzione cutanea (molto comune, 10,5%) sono stati riportati più frequentemente che negli adulti o rispetto al comparatore.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sintomi

A fronte delle sue proprietà farmacodinamiche, un sovradosaggio a seguito della somministrazione di rivaroxaban può comportare complicanze emorragiche. Negli adulti sono stati riportati casi isolati con sovradosaggi fino a 1960 mg. In caso di posologia eccessiva, il paziente deve essere attentamente osservato per l'insorgenza di complicanze emorragiche e altri effetti avversi. Dato l'assorbimento limitato, con dosi sovraterapeutiche pari o superiori a 50 mg si prevede un effetto di saturazione senza ulteriore aumento dell'esposizione plasmatica media.

I dati su una posologia eccessiva nei bambini sono limitati. Non vi sono dati su dosi sovraterapeutiche nei bambini.

Trattamento

È possibile considerare l'uso di carbone attivo per ridurre l'assorbimento. L'assunzione di carbone attivo fino a 8 ore dal sovradosaggio può ancora ridurre l'assorbimento di rivaroxaban. Le misure dovrebbero essere adattate nel singolo caso alla gravità e alla sede dell'emorragia. Si deve prendere in considerazione un trattamento sintomatico adeguato, ad es. compressione meccanica, intervento chirurgico, reidratazione e supporto emodinamico, emoprodotti o trasfusione di componenti ematici.

Qualora con le misure summenzionate non sia possibile controllare l'emorragia, si deve considerare il ricorso a uno dei seguenti procoagulanti:

• concentrato di complesso protrombinico (PCC)
• concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC).

Tuttavia, ad oggi le esperienze cliniche con l'uso di questi prodotti negli adulti e nei bambini che assumono Xarelto junior sono molto limitate (cfr. la rubrica «Farmacodinamica»).

Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull'attività anticoagulante di rivaroxaban. Non vi sono motivi scientifici né esperienze scientifiche a sostegno di un possibile beneficio dell'uso di emostatici sistemici (ad es. desmopressina, aprotinina) in pazienti trattati con rivaroxaban. Le esperienze con l'uso di acido tranexamico negli adulti sono limitate e non ne esistono nei bambini. Non vi sono esperienze con l'uso di aprotinina o acido aminocaproico né negli adulti né nei bambini.

A causa dell'elevato legame proteico non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.

Codice ATC

B01AF01

Meccanismo d'azione

Rivaroxaban è un inibitore diretto, altamente selettivo, del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L'attivazione del fattore X in fattore Xa (FXa) per via intrinseca ed estrinseca svolge un ruolo centrale nella cascata della coagulazione. Attraverso il complesso protrombinasi, il FXa converte la protrombina in trombina, con successiva formazione del coagulo di fibrina e attivazione piastrinica da parte della trombina. Tramite la cascata della coagulazione, una molecola di FXa può generare più di 1000 molecole di trombina. Inoltre il tasso di reazione di FXa legato alla protrombinasi aumenta di 300'000 volte rispetto a quello del FXa libero e causa un aumento massivo della generazione di trombina. Gli inibitori selettivi del FXa possono arrestare questo aumento massivo della formazione di trombina.

Farmacodinamica

Le seguenti informazioni si basano su dati raccolti negli adulti.

Nell'essere umano è stata osservata un'inibizione dose-dipendente dell'attività di FXa. Se il test viene effettuato con Neoplastin^®, il tempo di protrombina (PT) viene influenzato da rivaroxaban in misura dipendente dalle concentrazioni plasmatiche (valore r = 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il valore per PT deve essere espresso in secondi, poiché l'INR (International Normalized Ratio) serve solo ai fini della calibrazione e della validazione delle sostanze cumariniche e in assenza di validazione non può essere impiegato per altri anticoagulanti. Per PT (Neoplastin^®), 2-4 ore dopo l'assunzione della compressa (C_max), i percentili 5/95 per rivaroxaban 10 mg sono compresi tra 13 e 25 secondi, per rivaroxaban 15 mg tra 16 e 33 secondi e per rivaroxaban 20 mg tra 14 e 40 secondi.

Nei pazienti con un disturbo moderato della funzionalità renale trattati con 15 mg una volta al giorno, i percentili 5/95 sono risultati compresi tra 10 e 50 secondi.

In uno studio farmacologico per la neutralizzazione dell'azione di rivaroxaban, l'effetto di una singola dose (50 UI/kg) di due diversi PCC (PCC a 3 fattori [fattore II, IX, X], PCC a 4 fattori [fattore II, VII, IX, X]) è stato esaminato su volontari sani. Il concentrato del PCC a 3 fattori ha ridotto di ca. 1 secondo, nell'arco di 30 minuti, il valore PT medio con Neoplastin^® rispetto alla riduzione di 3,5 secondi conseguita con il PCC a 4 fattori. Per contro, il PCC a 3 fattori ha avuto un effetto maggiore e più rapido sull'inversione della generazione endogena della trombina rispetto al PCC a 4 fattori.

Rivaroxaban influenza i test cromogenici anti-fattore Xa per la rilevazione delle eparine. Sono disponibili in commercio test cromogenici anti-fattore Xa con campioni di controllo e standard di calibrazione specifici per rivaroxaban, che sono raccomandati per la rilevazione sensibile dell'effetto farmacodinamico di rivaroxaban. Anche il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e l'HepTest^® aumentano in misura dose-dipendente. Tuttavia, questi test non sono consigliati per la valutazione dell'effetto farmacodinamico di rivaroxaban.

Durante il trattamento con rivaroxaban non è necessario monitorare i parametri della coagulazione.

Nel caso di pazienti a rischio e in caso di passaggio da anticoagulanti, come test degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban è possibile usare l'attività anti-fattore Xa e il valore di PT.

Popolazione pediatrica

PT (Neoplastin^®), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e test anti-fattore Xa (con test quantitativo calibrato) mostrano una buona correlazione con le concentrazioni plasmatiche nei bambini. La correlazione tra anti-fattore Xa e le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban è lineare, con coefficiente di correlazione pari quasi a 1. Possono verificarsi scostamenti individuali con valori di anti-fattore Xa più alti o più bassi rispetto alla concentrazione plasmatica di rivaroxaban. Durante il trattamento con rivaroxaban non è necessario monitorare i parametri della coagulazione. Se clinicamente indicato, i test anti-fattore Xa possono essere usati con standard di calibrazione specifici per rivaroxaban al fine di quantificare la concentrazione plasmatica di rivaroxaban. Se si utilizza un test anti-fattore Xa per quantificare la concentrazione plasmatica di rivaroxaban nei bambini, occorre considerare il limite di rilevamento inferiore.

Efficacia clinica

Trattamento delle tromboembolie venose (TEV)

Trattamento delle tromboembolie venose (TEV) dopo anticoagulazione iniziale per via parentale per la profilassi delle recidive di TEV. In 6 studi multicentrici, in aperto, sono stati esaminati complessivamente 727 bambini con TEV acuta confermata. Di questi, 528 bambini sono stati trattati con rivaroxaban. Una posologia di rivaroxaban aggiustata in base al peso corporeo per pazienti di età compresa tra 0 e <18 anni ha prodotto esposizioni a rivaroxaban simili all'esposizione ottenuta nello studio di fase III in adulti con TVP (Einstein-DVT) trattati con rivaroxaban 20 mg 1 volta al giorno.

Lo studio di fase III Einstein-Junior era uno studio multicentrico, randomizzato, con controllo attivo, in aperto condotto su pazienti pediatrici (di età compresa tra 0 e <18 anni) con TEV acuta confermata. Sono stati esaminati 276 bambini di età compresa tra 12 e <18 anni, 101 bambini di età compresa tra 6 e <12 anni, 69 bambini di età compresa tra 2 e <6 anni e 54 bambini di età <2 anni.

Gli eventi TEV indice sono stati classificati come TEV associata a catetere venoso centrale (TEV-CVC), trombosi venosa cerebrale e trombosi venosa dei seni e altre TEV (incluse TVP ed EP, TEV non-CVC). L'evento TEV indice più comune nei bambini di età compresa tra 12 e <18 anni è stata la TEV non-CVC con 211 eventi (76,4%). Nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni e tra 2 e <6 anni la trombosi venosa cerebrale e la trombosi venosa dei seni sono state gli eventi più comuni, rispettivamente con 48 (47,5%) e 35 (50,7%) eventi, e nei bambini di età <2 anni l'evento più comune è stata la TEV-CVC con 37 (68,5%) casi.

In 438 (87,6%) bambini la TEV era provocata da fattori di rischio persistenti e/o transitori. In 56 (11,2%) bambini la TEV non era provocata.

Il trattamento iniziale per almeno 5 giorni è stato effettuato con dosi terapeutiche di eparina non frazionata (ENF), eparina a basso peso molecolare (EBPM) o fondaparinux. Successivamente i pazienti sono stati randomizzati (2:1) a dosi di rivaroxaban aggiustate in base al peso corporeo o al trattamento comparatore con eparina o un antagonista della vitamina K per 3 mesi, o per 1 mese nei bambini di età <2 anni con una TEV-CVC. Laddove clinicamente possibile, alla fine di questo periodo di trattamento è stato ripetuto l'esame di imaging diagnostico eseguito all'inizio dello studio (basale). In base al giudizio clinico dello sperimentatore, il trattamento poteva quindi essere cessato o ripetuto per ulteriori 3 mesi per un periodo totale non superiore a 12 mesi (per i bambini di età <2 anni con TEV-CVC, prolungamento di 1 mese con durata massima di 3 mesi).

L'endpoint primario di efficacia era rappresentato dalle recidive sintomatiche di TEV. L'endpoint primario di sicurezza era rappresentato dalle emorragie gravi e non gravi clinicamente rilevanti.

L'endpoint primario di efficacia (recidive sintomatiche di TEV) è risultato numericamente più raro con rivaroxaban rispetto al trattamento comparatore (Hazard Ratio 0,40 (IC 95% 0,11-1,41)). L'endpoint primario di sicurezza (emorragie gravi e non gravi clinicamente rilevanti) è stato numericamente più frequente con rivaroxaban rispetto al trattamento comparatore (HR 1,58 (IC 95% 0,51-6,27)).

I benefici clinici determinati a priori (endpoint primario di efficacia più emorragie gravi) sono stati indicati con un Hazard Ratio di 0,30 (IC 95% = 0,08-0,93), a vantaggio di rivaroxaban. Alla fine del periodo di trattamento di 3 mesi, con rivaroxaban è risultata più frequente una normalizzazione del carico trombotico, come evidenziata dall'esame di imaging diagnostico, con odds ratio di 1,73 (IC 95% 1,14-2,62) a vantaggio di rivaroxaban. I risultati sono stati generalmente simili per le fasce di età.

Tabella 4: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein-Junior

* Tutti i bambini randomizzati.

Il profilo di efficacia e sicurezza di rivaroxaban nella popolazione pediatrica con TEV è risultato simile a quello osservato nella popolazione adulta con TVP/EP.

Profilassi antitrombotica nei bambini e negli adolescenti con difetto cardiaco congenito sottoposti a procedura di Fontan

L'efficacia e la sicurezza di Xarelto nella profilassi antitrombotica in bambini e adolescenti con difetto cardiaco congenito sottoposti a procedura di Fontan sono state esaminate nello studio di fase 3 UNIVERSE. UNIVERSE era uno studio multicentrico, prospettico, in aperto, con controllo attivo, strutturato in due parti, teso a esaminare le proprietà farmacocinetiche di rivaroxaban in somministrazione singola e multipla (Parte A) e per valutare la sicurezza e l'efficacia di rivaroxaban quando usato per la profilassi antitrombotica su un periodo di 12 mesi rispetto all'aspirina (Parte B) in bambini di età compresa tra 2 e 8 anni con difetto del ventricolo singolo sottoposti a procedura di Fontan. I pazienti della Parte B (n=98) sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere rivaroxaban a una posologia aggiustata in base al peso corporeo (con l'obiettivo di ottenere un'esposizione comparabile a quella degli adulti con 10 mg di rivaroxaban una volta al giorno) o aspirina (circa 5 mg/kg). I pazienti con eGFR <30 ml/min/1,73 m² sono stati esclusi dalla partecipazione.

Il tempo mediano tra la procedura di Fontan e la prima somministrazione di rivaroxaban è stato di 4 (range: 2-61) giorni nella Parte A e di 34 (range: 2-124) giorni nella Parte B. In confronto, il tempo mediano fino all'avvio di aspirina è stato di 24 (range: 2-117) giorni.

La frequenza degli eventi tromboembolici è stata numericamente inferiore nel gruppo rivaroxaban della Parte B (1 [1,6%]) rispetto al gruppo ASA (3 [8,8%]), cfr. Tabella 5.

Tabella 5: Risultati di efficacia dello studio di fase III UNIVERSE*

* Full Analysis Set

** Parte A: a un braccio, nessuna randomizzazione

^† Parte B: Randomizzazione 2:1 (Xarelto: aspirina)

^‡ Schema di trattamento: dosi di rivaroxaban aggiustate in base al peso corporeo (con l'obiettivo di ottenere un'esposizione comparabile a quella degli adulti con 10 mg di rivaroxaban una volta al giorno) o aspirina (circa 5 mg/kg).

L'endpoint primario di sicurezza (emorragie gravi) è risultato analogo per rivaroxaban e acido acetilsalicilico. Nella Tabella 6 sono riportati i risultati di sicurezza dello studio UNIVERSE.

Tabella 6: Risultati di sicurezza (eventi emorragici) dello studio di fase III UNIVERSE*

*Popolazione di sicurezza in trattamento più 2 giorni

** Schema di trattamento: dosi di Xarelto aggiustate in base al peso corporeo o di aspirina (circa 5 mg/kg); randomizzazione 2:1 (Xarelto:aspirina).

^† Definita come emorragia clinicamente evidente associata a una diminuzione del contenuto di emoglobina di ≥2 g/dl, trasfusione di un equivalente di ≥2 unità di emazie concentrate o di sangue intero, sanguinamento in sito critico o con esito fatale.

^§ Definita come emorragia clinicamente evidente che non soddisfa i criteri per l'emorragia grave ma è stata associata a un intervento medico, a un contatto non programmato con il medico, all'interruzione temporanea del trattamento, a un peso per il paziente o alla limitazione delle attività quotidiane.

Assorbimento

Le seguenti informazioni si basano su dati raccolti negli adulti.

Rivaroxaban viene assorbito rapidamente. La concentrazione plasmatica massima (C_max) viene raggiunta 2‑4 ore dopo la somministrazione orale.

Rivaroxaban 10 mg viene assorbito quasi completamente per via orale e la biodisponibilità orale della dose da 10 mg in compresse è elevata (80-100%), indipendentemente dall'assunzione a digiuno o con cibo. L'assunzione di cibo non influenza l'AUC o la C_max di rivaroxaban alla dose di 10 mg. L'assorbimento è saturabile.

Alla dose di 20 mg, la biodisponibilità a stomaco vuoto è soltanto del 66%. Se le compresse da 20 mg vengono assunte con un pasto, l'assorbimento è completo. Pertanto, Xarelto 15 mg e Xarelto 20 mg devono essere assunti con un pasto (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Se assunte con un pasto, le compresse di Xarelto da 10 mg, 15 mg e 20 mg hanno mostrato un andamento dose-lineare.

Per la sospensione orale è stata dimostrata la bioequivalenza con la compressa di Xarelto 10 mg assunta senza pasto e la bioequivalenza con la compressa di Xarelto 20 mg assunta con un pasto.

Con una percentuale del 30-40% circa, una volta raggiunto lo stato stazionario (4-5 giorni), la variabilità interindividuale (CV%) della farmacocinetica di rivaroxaban deve essere considerata moderata.

L'assorbimento di rivaroxaban è dipendente dalla sede di rilascio del principio attivo nel tratto gastrointestinale. Con il rilascio di rivaroxaban granulato nell'intestino tenue prossimale è stata osservata una riduzione della AUC e della C_max rispettivamente del 29% e del 56% rispetto alle compresse per assunzione orale. L'esposizione al principio attivo è diminuita anche con il rilascio nell'intestino tenue distale o nel colon ascendente. Si deve pertanto evitare la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco mediante sondino gastrico, perché in tal caso l'assorbimento di rivaroxaban e quindi l'esposizione al principio attivo risultano ridotti di conseguenza.

La biodisponibilità (AUC e C_max) di compresse rivestite con film frantumate da 20 mg di rivaroxaban assunte per via orale è risultata comparabile a quella delle compresse frantumate somministrate mediante sondino gastrico. Grazie al profilo farmacocinetico proporzionale alla dose di rivaroxaban, questi risultati possono essere applicati anche a dosi più basse di rivaroxaban.

Popolazione pediatrica

Come negli adulti, rivaroxaban viene riassorbito rapidamente nei pazienti pediatrici. Le compresse rivestite con film e la sospensione orale non differivano in termini di rapidità e completezza di assorbimento. Non sono disponibili dati farmacocinetici dopo somministrazione endovenosa nei bambini, pertanto la biodisponibilità assoluta nei bambini non è nota. Con rivaroxaban a dosi crescenti (in mg/kg di peso corporeo) è stata osservata una diminuzione della biodisponibilità relativa.

Trattamento delle tromboembolie venose (TEV)

Sulla base dei dati raccolti negli adulti, i bambini hanno ricevuto rivaroxaban sotto forma di compresse rivestite con film o di sospensione orale a una dose aggiustata in base al peso corporeo durante o poco dopo l'assunzione di cibo e con una normale quantità di liquido, con l'obiettivo di ottenere un'esposizione equivalente a quella di un adulto trattato con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Nei bambini che ricevono Xarelto per il trattamento di una tromboembolia venosa e la prevenzione delle recidive di TEV, Xarelto sospensione orale o Xarelto 15 mg o 20 mg in compresse devono essere somministrati insieme a del cibo (cfr. rubrica «Posologia e modo di somministrazione»).

Profilassi antitrombotica nei bambini con difetto cardiaco congenito sottoposti a procedura di Fontan

I bambini con difetto cardiaco congenito sottoposti a procedura di Fontan hanno ricevuto dosi di rivaroxaban aggiustate in base al peso corporeo per la profilassi antitrombotica nell'ambito di uno schema di trattamento che prevedeva la somministrazione due volte al giorno con o senza cibo, con l'obiettivo di ottenere un'esposizione equivalente a quella di un adulto trattato con 10 mg di Xarelto una volta al giorno.

Distribuzione

Negli adulti il legame di rivaroxaban con le proteine plasmatiche è elevato, pari al 92-95%. Rivaroxaban si lega prevalentemente all'albumina. Il volume di distribuzione è moderato, con un V_ss di circa 50 l.

Popolazione pediatrica

I dati in vitro non indicano differenze rilevanti nel legame di rivaroxaban alle proteine plasmatiche tra i bambini nelle varie fasce di età o rispetto agli adulti.

Nei bambini, non sono disponibili dati farmacocinetici dopo somministrazione endovenosa. Il volume di distribuzione apparente (V_ss) di rivaroxaban dopo somministrazione orale, stimato mediante un modello di popolazione PK nei bambini (età compresa tra 0 e <18 anni), dipende dal peso corporeo e segue una relazione allometrica, con un valore medio di 113 l per una persona con un peso corporeo di 82,8 kg.

Metabolismo

Le seguenti informazioni si basano su dati in vitro e dati raccolti negli adulti.

Rivaroxaban immodificato è il componente principale presente nel plasma umano, non si rilevano metaboliti principali o metaboliti attivi circolanti. Rivaroxaban viene eliminato sia mediante degradazione metabolica (circa 2/3 della dose somministrata) sia per escrezione diretta sotto forma di legame immodificato (circa 1/3). Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa della parte di morfolinone e l'idrolisi dei legami ammidici sono le principali vie di biotrasformazione. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban è un principio attivo con bassa clearance. L'eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un'emivita terminale di 5-9 ore nei giovani e di 11-13 ore negli anziani.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sulla metabolizzazione di rivaroxaban nei bambini. né dati farmacocinetici dopo somministrazione endovenosa. La clearance di rivaroxaban dopo somministrazione orale a bambini con TEV, stimata mediante un modello di popolazione PK per i bambini (età compresa tra 0 e <18 anni), dipende dal peso corporeo e segue una relazione allometrica, con un valore medio di 8 l/h per una persona con un peso corporeo di 82,8 kg. La media geometrica per l'emivita, stimata mediante un modello di popolazione PK per bambini con TEV (età compresa tra 0 e <18 anni), diminuisce in rapporto all'età (4,2 ore negli adolescenti, circa 3 ore nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni, 1,9 ore nei bambini di età compresa tra 0,5 e <2 anni e 1,6 ore nei bambini di età inferiore a 0,5 anni)).

Eliminazione

L'escrezione di rivaroxaban e dei metaboliti avviene sia per via renale sia per via enterale. Per circa 1/3, rivaroxaban viene eliminato immodificato per escrezione urinaria attiva. Test in vitro hanno dimostrato che rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati sui bambini con disturbi della funzionalità epatica.

Negli adulti con compromissione lieve della funzionalità epatica (classe Child Pugh A) sono state osservate solo minime variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento di 1,2 volte dell'AUC di rivaroxaban) e nessuna differenza rilevante per i parametri farmacodinamici rispetto ai soggetti sani.

In presenza di una compromissione moderata della funzionalità epatica (classe Child Pugh B), l'AUC media di rivaroxaban è aumentata in misura significativa di 2,3 volte rispetto ai soggetti sani e anche l'inibizione complessiva dell'attività del fattore Xa è aumentata di 2,6 volte; anche il valore di PT è aumentato di 2,1 volte.

Disfunzioni renali

Un'analisi condotta nei bambini non ha evidenziato alcun effetto della funzionalità renale sulla clearance di rivaroxaban, probabilmente perché la maggior parte dei pazienti negli studi pediatrici presentava una funzionalità renale normale.

Negli adulti le misurazioni della clearance della creatinina per rivaroxaban hanno evidenziato una correlazione inversa tra una crescente esposizione e una riduzione della funzionalità renale. In soggetti con compromissione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e grave (clearance della creatinina <30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche (AUC) di rivaroxaban sono risultate aumentate rispettivamente di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. I corrispondenti incrementi degli effetti farmacodinamici sono risultati ancor più marcati. In soggetti con compromissione lieve, moderata e grave della funzionalità renale, l'inibizione globale dell'attività del fattore Xa è risultata aumentata rispettivamente di 1,5, 1,9 e 2,0 volte e il valore di PT è aumentato rispettivamente di 1,3, 2,2 e 2,4 volte.

Sesso

Negli adulti non sono emerse differenze clinicamente rilevanti in termini di farmacocinetica e farmacodinamica tra pazienti di sesso maschile e femminile. Un'analisi esplorativa non ha mostrato differenze di esposizione rilevanti tra i bambini maschi e femmine con TEV.

Peso corporeo

Nei bambini, la posologia di rivaroxaban si basa sul peso corporeo. Un'analisi esplorativa di bambini con TEV non ha evidenziato effetti rilevanti di una condizione di sottopeso o sovrappeso sull'esposizione.

Differenze etniche

Negli adulti non sono state osservate differenze interetniche rilevanti per quanto riguarda la farmacocinetica e la farmacodinamica di rivaroxaban.

I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi singole, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, tossicità riproduttiva e fototossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

In ratti giovani, trattati con rivaroxaban dal giorno 10 fino a 3 mesi dopo la nascita, sono emersi segni di un effetto farmacodinamico eccessivo. Non sono emerse evidenze di tossicità specifica per organi.

Farmacologia di sicurezza

In studi di farmacologia di sicurezza, rivaroxaban non ha evidenziato effetti dannosi a carico del sistema cardiocircolatorio e respiratorio, né del sistema nervoso centrale né della funzionalità renale e gastrointestinale (a dosi fino a 30 mg/kg, 38 volte il livello plasmatico terapeutico). Da studi cardiovascolari in vitro e in vivo non sono emerse evidenze di un potenziale aritmogeno di rivaroxaban.

Genotossicità

I test di genotossicità (test di Ames, test di citogenetica in vitro e test del micronucleo nel topo) non hanno evidenziato nulla di rilevante.

Cancerogenicità

Studi di cancerogenicità condotti su topi e ratti nell'arco di due anni a una posologia massima di 60 mg/kg al giorno di rivaroxaban non hanno fornito evidenze di tale potenziale.

Tossicità riproduttiva

Studi di tossicità riproduttiva nel ratto fino a una dose di 200 mg/kg di rivaroxaban (33-50 volte il livello plasmatico terapeutico) non hanno evidenziato effetti sulla fertilità maschile e femminile. In studi di tossicità per lo sviluppo sono stati riscontrati, a partire da una dose di 100 mg/kg (4 volte il livello plasmatico terapeutico) nel ratto e di 2,5 mg/kg (3 volte il livello plasmatico terapeutico) nel coniglio, tossicità embrionale ed effetti a carico della placenta, in larga misura dovuti a un'aumentata predisposizione al sanguinamento. Non sono emerse evidenze di un effetto principalmente teratogeno.

Altri dati

Da un test di fototossicità in vitro (test 3T3) non sono emersi rischi per l'uso terapeutico previsto di rivaroxaban.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» o «Utilizzabile fino al …» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare Xarelto junior nella confezione originale a temperatura non superiore a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Manipolazione

Istruzioni per la manipolazione di Xarelto junior (consultare tassativamente le Istruzioni per l'uso allegate!)

Prima della somministrazione, è necessario aggiungere acqua al granulato e agitare poi per 60 secondi per ottenere una sospensione omogenea. Agitare il flacone per 10 secondi prima di ogni utilizzo. La sospensione pronta all'uso contiene 1 mg di rivaroxaban per 1 ml.

La confezione del medicamento contiene istruzioni dettagliate per la preparazione della sospensione pronta all'uso e per l'uso della siringa dosatrice di Xarelto junior (Istruzioni per l'uso). I genitori e/o le persone curanti devono essere informati che devono leggere attentamente le Informazioni destinate ai pazienti e le Istruzioni per l'uso di Xarelto junior.

La dose individuale specifica in base al peso (in ml) e la frequenza di somministrazione devono essere annotate sulla confezione dal medico prescrittore o dal farmacista secondo quanto indicato nella prescrizione medica.

67701 (Swissmedic) – Granulato per sospensione orale.

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Maggio 2025