ONUREG cpr pell 200 mg

Principi attivi

Azacitidina.

Sostanze ausiliarie

Croscarmellosa sodica (E468), magnesio stearato, mannitolo, cellulosa microcristallina silificata e Opadry II.

Il rivestimento della compressa di Opadry II contiene: ipromellosa, biossido di titanio, lattosio monoidrato (compressa da 200 mg: 3,6 mg, compressa da 300 mg: 5,4 mg), polietilenglicole/macrogol 4000, triacetina, ossido di ferro rosso, ossido di ferro giallo (solo per 300 mg) e ossido di ferro nero (solo per 300 mg).

Una compressa contiene un massimo di 1,2 mg (compressa da 200 mg) o da 1,8 mg (compressa da 300 mg) di sodio.

Compresse rivestite con film contenenti 200 mg (rosa) e 300 mg (marrone) di azacitidina.

Onureg è indicato per il trattamento di pazienti adulti, affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi, ad eccezione della leucemia promielocitica acuta, che hanno raggiunto la remissione completa o la remissione completa con recupero incompleto dell'emocromo dopo terapia intensiva di induzione, per i quali la terapia potenzialmente curativa mediante trapianto di cellule staminali ematopoietiche è fuori discussione (vedere «Efficacia clinica»).

Il trattamento con Onureg deve essere iniziato e controllato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicamenti chemioterapici.

La dose raccomandata di Onureg è di 300 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-14 dei cicli di trattamento ripetuti di 28 giorni.

La terapia con Onureg deve essere iniziata dopo il raggiungimento di remissione completa o remissione completa con recupero incompleto dell'emocromo (complete remission or complete remission with incomplete blood count recovery (CR/CRi)), a seguito del completamento della terapia di induzione e consolidamento o dopo l'induzione, se la terapia di consolidamento non è programmata.

I pazienti devono ricevere un antiemetico durante i primi 2 cicli di trattamento 30 minuti prima di ogni dose di Onureg. La profilassi con antiemetici può essere interrotta dopo 2 cicli, se durante tali due cicli non si sono verificati nausea e vomito (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durata della terapia

Il trattamento con Onureg deve essere continuato fino a quando si osserva più del 15% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo oppure fino al verificarsi di una tossicità inaccettabile.

Adeguamento della dose per la recidiva della AML

In caso di recidiva della malattia (dal 5% al 15% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo), deve essere presa in considerazione un'estensione del regime posologico da 14 giorni a 21 giorni in cicli di trattamento ripetuti di 28 giorni in concomitanza con la valutazione clinica. Non si devono superare i 21 giorni di somministrazione durante un ciclo di trattamento di 28 giorni.

La somministrazione di Onureg deve essere interrotta se si osserva più del 15% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo oppure a discrezione del medico.

Adeguamento della dose dopo effetti indesiderati/interazioni

Per la valutazione della tossicità associata a Onureg, si raccomandano le linee guida per la modifica della dose per effetti indesiderati ematologici basati sui risultati clinici e di laboratorio.

Adeguamento della dose per gli effetti indesiderati ematologici e non ematologici:

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali in pazienti affetti da disturbi della funzionalità epatica. Se è necessario il trattamento di pazienti con insufficienza epatica, i valori della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per consentire un tempestivo aggiustamento della dose (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Per i pazienti con malattie epatiche gravi, vedere «Controindicazioni». In base ai dati della farmacocinetica nella popolazione (PK) non si raccomanda alcun aggiustamento della dose a seguito di lievi disturbi della funzionalità epatica (vedere «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Per pazienti affetti da disturbi della funzionalità epatica moderati, a causa della mancanza di dati, non possono essere formulate raccomandazioni posologiche.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Onureg può essere somministrato a pazienti con funzionalità renale limitata senza aggiustamento della dose (vedere «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). I valori renali devono essere determinati prima dell'inizio della terapia e in momenti appropriati durante il trattamento. In caso di aumenti inspiegabili dei livelli di creatinina sierica o di azoto ureico nel sangue (blood urea nitrogen; BUN) attendere che i valori siano tornati nella norma o ai valori basali prima di iniziare il ciclo di trattamento successivo. La dose deve essere ridotta nel ciclo di trattamento successivo (vedere «Adeguamento della dose dopo effetti indesiderati/interazioni»). Il rischio di reazioni tossiche è maggiore nei pazienti con funzione renale limitata, (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Pertanto, nei pazienti affetti da una funzione renale limitata grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) l'insorgenza di effetti indesiderati deve essere monitorata più frequentemente e, se necessario, occorre adeguare la dose.

Pazienti anziani

Non sono raccomandati aggiustamenti specifici della dose per i pazienti anziani (pazienti dai 65 anni in su).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Onureg nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state valutate.

Modo di somministrazione

Onureg può essere assunto con o senza cibo. Le compresse di Onureg non devono essere divise o frantumate. La dose deve essere assunta all'incirca alla stessa ora ogni giorno. Se una dose di Onureg viene dimenticata o non assunta all'ora abituale, essa deve essere assunta il più presto possibile lo stesso giorno. Il giorno successivo, la dose deve essere ripresa all'orario normale. Non prendere due dosi nello stesso giorno. Se una dose viene vomitata, non si devono prendere altre dosi nello stesso giorno, ma occorre assumere la dose prevista alla solita ora il giorno successivo.

Per un monitoraggio completo dell'emocromo, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

A causa delle differenze di esposizione, le raccomandazioni posologiche per Onureg sono diverse da quelle dell'azacitidina iniettabile. Prima della somministrazione, controllare il nome, la dose e la via di somministrazione del medicamento.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti elencati nella «Composizione».

Patologie epatiche gravi.

Gravidanza e allattamento.

Rischi della sostituzione con altri prodotti di azacitidina

A causa delle significative differenze nei parametri farmacocinetici (vedere «Farmacocinetica»), la dose raccomandata e l'uso di Onureg sono diversi da quelli dei prodotti iniettabili di azacitidina. Il trattamento dei pazienti con azacitidina iniettabile alla dose raccomandata di Onureg può essere fatale. Il trattamento dei pazienti con Onureg alla dose raccomandata dell'azacitidina iniettabile non dovrebbe essere efficace.

Onureg e azacitidina iniettabile non devono essere usati in modo intercambiabile (vedere «Posologia/impiego»).

Aumento della mortalità precoce nei pazienti con sindromi mielodisplastiche

Nello studio AZA-MDS-003, 216 pazienti affetti da anemia dipendente dalle trasfusioni e trombocitopenia dovuta a sindromi mielodisplastiche sono stati randomizzati a Onureg o placebo. 107 pazienti hanno ricevuto in media 5 cicli di Onureg 300 mg al giorno per 21 giorni in un ciclo di 28 giorni. Il reclutamento è stato interrotto prematuramente a causa di una maggiore incidenza di effetti indesiderati prematuri fatali e/o gravi nei pazienti trattati con Onureg rispetto al placebo. La reazione avversa fatale più frequente è stata la sepsi. La sicurezza e l'efficacia di Onureg nel trattamento delle sindromi mielodisplastiche non sono state dimostrate. Il trattamento con Onureg di pazienti con sindromi mielodisplastiche non è raccomandato al di fuori degli studi controllati.

Tossicità ematologica

Il trattamento con Onureg può essere associato a neutropenia, trombocitopenia e neutropenia febbrile (vedere «Effetti indesiderati»). Si raccomanda il monitoraggio completo dell'emocromo ogni due settimane per i primi due cicli (56 giorni), ogni due settimane per i due cicli successivi dopo l'aggiustamento della dose e, successivamente, ogni mese prima dell'inizio del ciclo successivo. Per il trattamento delle tossicità ematologiche può essere necessaria la sospensione, la riduzione o l'interruzione dell'Onureg (vedere «Adeguamento della dose dopo effetti indesiderati/interazioni»). I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente gli episodi febbrili. I pazienti con bassa conta piastrinica devono essere istruiti a riferire i primi segni o sintomi di emorragia. Misure di supporto come antibiotici e/o antipiretici per il trattamento di infezioni/febbre e fattore di stimolazione delle colonie granulocitarie (GCSF) nella neutropenia devono essere utilizzate in base alle caratteristiche del singolo paziente, alla risposta al trattamento e alle linee guida cliniche in vigore (vedere il paragrafo «Posologia/impiego»).

Sindrome da differenziazione

Nei pazienti trattati con azacitidina per via orale sono stati segnalati casi di sindrome da differenziazione (nota anche come sindrome da acido retinoico). La sindrome da differenziazione può avere un decorso fatale. I sintomi e gli esiti clinici includono dispnea, infiltrati polmonari, febbre, eruzione cutanea, edema polmonare, edema periferico, rapido aumento di peso, versamenti pleurici, versamenti pericardici, ipotensione e disfunzioni renali (cfr. «Effetti indesiderati»). Alla prima comparsa di sintomi o segni che suggeriscono una sindrome da differenziazione, si deve prendere in considerazione il trattamento con corticosteroidi per via endovenosa (EV) ad alto dosaggio e il monitoraggio emodinamico. Deve essere presa in considerazione l’interruzione temporanea del trattamento con azacitidina per via orale fino alla risoluzione dei sintomi; è necessario prestare attenzione quando si riprende il trattamento.

Tossicità gastrointestinale

Negli studi clinici, le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con Onureg sono state tossicità gastrointestinali (vedere «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con Onureg deve essere presa in considerazione una terapia antiemetica preventiva. La diarrea deve essere trattata immediatamente con medicamenti antidiarroici. Per il trattamento delle tossicità gastrointestinali può essere necessaria la sospensione, la riduzione o l'interruzione di Onureg (vedere «Adeguamento della dose dopo effetti indesiderati/interazioni»).

Tossicità epatica e renale

I pazienti affetti da malattie epatiche devono essere trattati con azacitidina solo se è urgentemente necessario e con cautela (vedere anche «Controindicazioni»). In rari casi, con il trattamento con azacitidina è stato riferito anche il coma epatico con esito fatale, in particolare in pazienti con metastasi epatiche e un valore basale di albumina <30 g/l. I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima dell'inizio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento (vedere «Posologia/impiego»).

In rari casi, dopo somministrazione endovenosa di azacitidina in associazione ad altri agenti chemioterapici, sono stati riportati livelli elevati di creatinina sierica con insufficienza renale fino a un livello letale. In 5 pazienti trattati con azacitidina ed etoposide, è stata rilevata l'acidosi tubulare renale (definita come diminuzione del bicarbonato sierico a <20 mEq/l associata a urina alcalina e ipocaliemia). Pertanto, i pazienti devono essere adeguatamente monitorati per la tossicità renale (vedere «Posologia/impiego»).

Tossicità per la riproduzione

Gli studi preclinici hanno mostrato effetti mutageni, clastogenici e cancerogeni, nonché tossicità riproduttiva e dello sviluppo per l'azacitidina (vedere «Dati preclinici»). Pertanto, devono essere rispettati i requisiti menzionati nel paragrafo «Gravidanza, allattamento» (vedere anche «Controindicazioni»). In particolare, gli uomini con partner sessuali in età fertile non devono concepire un bambino durante il trattamento e per un periodo di almeno 3 mesi dopo l'ultima dose e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace.

Sostanze ausiliarie

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit assoluto di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente «privo di sodio».

Interazioni tra medicamenti

L'esposizione a Onureg è stata influenzata ad un livello minimo quando esso è stato assunto in concomitanza con un inibitore della pompa protonica (omeprazolo). Pertanto non è necessario modificare la dose quando Onureg viene utilizzato associato a inibitori della pompa protonica o altri farmaci che modificano il pH.

Uno studio in vitro sull'azacitidina in frazioni di fegato umano ha indicato che l'azacitidina non è stata metabolizzata dalle isoforme del citocromo P450 (CYP). Pertanto le interazioni con induttori o inibitori del CYP sono considerate improbabili.

Studi in vitro hanno dimostrato che l'azacitidina non induce isoenzimi del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 o 3A4 o 3A5 in concentrazioni fino a 100 µM (circa 30 volte le concentrazioni clinicamente rilevanti). In studi in vitro con concentrazioni fino a 100 µM, l'azacitidina non ha inibito gli isoenzimi P450 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 e 2E1. Pertanto, è improbabile che l'azacitidina induca o inibisca il CYP a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti.

In vitro non è stata osservata alcuna inibizione delle glicoproteine P (P-gp), della proteina di resistenza del cancro alla mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), dei trasportatori di anioni organici (OAT) OAT1 e OAT3, dei polipeptidi di trasporto di anioni organici (OATP) OATP1B1 e OATP1B3 o dei trasportatori di cationi organici (OCT) OCT2 da parte dell'azacitidina.

Questi dati suggeriscono che non ci si aspetterebbe alcuna interazione clinicamente rilevante tra i medicamenti quando Onureg è somministrato unitamente a substrati del CYP o dei trasportatori.

Poiché l'azacitidina non è un substrato della glicoproteina P (P-gp), è improbabile che interagisca con gli induttori o gli inibitori della P-gp.

Interazioni tra medicamenti/Esami di laboratorio

Non sono state osservate interazioni.

Altre interazioni

Non sono state rilevate altre interazioni.

Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne

Le donne in età fertile che ricevono Onureg devono essere informate che non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento e per un periodo di 6 mesi dopo il trattamento e che devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace.

Gli uomini con partner sessuali in età fertile non devono concepire un bambino durante il trattamento e per un periodo di almeno 3 mesi dopo l'ultima dose e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (vedere «Dati preclinici»).

Gravidanza

Non vi sono dati clinici relativi all'uso dell'azacitidina in donne in gravidanza. Onureg non deve essere usato durante la gravidanza. Azacitidina è risultata teratogena negli animali (vedere «Dati preclinici»).

Se questo medicamento viene utilizzato durante la gravidanza o se una paziente rimane incinta durante l'assunzione del medicinale, deve essere effettuata una valutazione del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se l'azacidina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi nel bambino allattato al seno, l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Prima di iniziare la terapia con Onureg, le donne in età fertile che desiderano rimanere incinte o gli uomini che desiderano avere un figlio dovrebbero chiedere consiglio per la riproduzione e la crioconservazione degli ovuli o dello sperma.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Durante l'assunzione di azacitidina, tuttavia, sono stati riportati nausea, vomito, affaticamento/astenia e capogiri (vedere «Effetti indesiderati»). Se si verificano questi sintomi, si deve usare cautela durante la guida di veicoli e l'uso di macchine.

La valutazione della sicurezza di Onureg si basa su uno studio di Fase III internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (CC-486-AML-001, QUAZAR) con Onureg (N=236) rispetto al placebo (N=233) in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA). La durata mediana del trattamento nella popolazione di sicurezza di Onureg è stata di 11,6 mesi (intervallo: 0,5-74,3 mesi) e comprendeva la somministrazione di 12 cicli di trattamento mediani (intervallo: 1 - 80).

Gli effetti indesiderati più comuni riportati in almeno il 10% dei pazienti trattati con Onureg sono stati nausea, vomito, diarrea, neutropenia, affaticamento/astenia, stipsi, trombocitopenia, dolore addominale, infezione delle vie respiratorie, artralgia, diminuzione dell'appetito, neutropenia febbrile, mal di schiena, leucopenia, dolore alle estremità, polmonite e vertigini.

Gli effetti indesiderati gravi si sono verificati nel 16,1% dei pazienti trattati con Onureg. Gli effetti indesiderati gravi più comuni verificatesi in ≥2% dei pazienti nel braccio trattato con Onureg sono state neutropenia febbrile (6,8%) e polmonite (5,1%). Gli effetti indesiderati fatali più comuni sono state le infezioni, inclusa la sepsi (2,1%), vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Effetti di classe teoricamente possibili (effetti indesiderati), che non sono stati ancora osservati con il prodotto stesso:

malattia polmonare interstiziale, sindrome da lisi tumorale, sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta), fascite necrotizzante (inclusi casi fatali) e reazione di ipersensibilità.

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate nei pazienti trattati con Onureg sono elencate qui di seguito in base alla Classificazione per organi e sistemi (SOC) e alla frequenza decrescente per tutte le ADR. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 fino a <1/10), non comune (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10’000, <1/1000), molto raro (<1/10’000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

Infezioni e infestazioni

Molto comune: Infezione delle vie respiratorie¹ (17,4 %), polmonite² (10,2%).

Comuni: Influenza, infezione delle vie urinarie³, bronchite, rinite, sepsi.

Raro: Sepsi neutropenica.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (compresi cisti e polipi)

Non nota: Sindrome da differenziazione.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: Neutropenia (44,5%), trombocitopenia (33,5%), neutropenia febbrile (11,9%), leucopenia (10,6%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Diminuzione dell'appetito (12,7%).

Comuni: Perdita di peso.

Disturbi psichiatrici

Comuni: Ansia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Capogiri (10,6%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea (64,8%), vomito (59,7%), diarrea (50,4%), stipsi (38,6%), dolore addominale⁴ (21,6%).

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo, osteopatie

Molto comune: Artralgia (13,6%), mal di schiena (11,9%), dolore alle estremità (10,6%).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Affaticamento/astenia (44,1%).

^1: Termine raggruppato che include le seguenti ADR:

Infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie respiratorie e infezione delle vie respiratorie virali.

^2: Termine raggruppato che include le seguenti ADR:

Polmonite, aspergillosi broncopolmonare, infiammazione polmonare, polmonite da Pneumocystis jirovecii,

polmonite atipica, polmonite batterica e polmonite fungina.

^3: Termine raggruppato che include le seguenti ADR:

Infezione delle vie urinarie (UTI), infezione batterica delle vie urinarie (UTI), infezione delle vie urinarie da Escherichia e cistite.

^4: Termine raggruppato che include le seguenti ADR:

Dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale e dolore gastrointestinale.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Tossicità ematologica

Nei pazienti trattati con Onureg, sono state riportate comunemente come reazione avverse (10% o superiore) neutropenia nuova o in peggioramento (41,1%), trombocitopenia (22,5%) o neutropenia febbrile (11,4%) di grado 3 o superiore. Nel 19,9%, 10,6% e 1,7% dei pazienti trattati con Onureg, neutropenia di grado 3 o 4, trombocitopenia o neutropenia febbrile si sono verificati per la prima volta entro i primi due cicli.

Tossicità gastrointestinale

Gli effetti indesiderati più comuni nel gruppo di trattamento con Onureg sono state tossicità gastrointestinali. Nei pazienti trattati con Onureg sono stati riportati nausea (64,8%), vomito (59,7%) e diarrea (50,4%). Diarrea, vomito o nausea di grado 3 o 4 si sono verificati rispettivamente nel 5,1%, 3,0% e 2,5% dei pazienti trattati con Onureg. Nell'1,7%, nel 3,0% e nell'1,3% dei pazienti trattati con Onureg si sono verificati nausea, vomito o diarrea di grado 3 o 4 per la prima volta entro i primi due cicli.

Notifica di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita un professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio, l'emocromo del paziente viene monitorato di conseguenza e, se necessario, viene somministrato un trattamento di supporto secondo le raccomandazioni locali. Non è noto alcun antidoto specifico per una dose eccessiva di azacitidina.

Codice ATC

L01BC07

Meccanismo d'azione

L'azacitidina è un inibitore della DNA metiltransferasi e un modificatore epigenetico.

Onureg è una formulazione orale dell'analogo della citidina 5-azacitidina.

Dopo l'assorbimento cellulare e la biotrasformazione enzimatica in trifosfati nucleotidici, l'azacitidina viene incorporata nel DNA e nell'RNA.

L'inclusione dell'azacitidina nel DNA delle cellule tumorali, incluse le cellule leucemiche nella leucemia mieloide acuta, ha modificato le vie di segnalazione epigenetica, inibito le metiltransferasi del DNA, ridotto la metilazione del DNA e alterato l'espressione genica, compresa una nuova espressione genica, che regolano la soppressione del tumore, le vie di segnalazione immunitarie, il ciclo cellulare e la differenziazione cellulare.

L'inclusione dell'azacitidina nel DNA delle cellule tumorali, incluse le cellule leucemiche, ha inibito l'RNA metiltransferasi, ridotto la metilazione dell'RNA, diminuito la stabilità dell'RNA e diminuito la sintesi proteica.

L'effetto antileucemico dell'azacitidina è stato dimostrato riducendo la vitalità cellulare e inducendo apoptosi nelle linee cellulari della LMA in vitro. L'azacitidina in vivo ha ridotto il carico tumorale e aumentato la sopravvivenza nei modelli tumorali leucemici.

Farmacodinamica

Secondo uno studio di fase I/II con esposizione prolungata (300 mg al giorno, somministrati nell'arco di 14 o 21 giorni di un ciclo di 28 giorni), l'effetto regolatorio epigenetico di Onureg sulla riduzione della metilazione totale del DNA nel sangue è stato mantenuto in pazienti con tumori mieloidi, compresi i pazienti affetti da LMA. Nel sangue, è stata osservata una correlazione positiva tra la concentrazione plasmatica di azacitidina e l'effetto farmacodinamico, ovvero la riduzione della metilazione totale del DNA.

Efficacia clinica

Leucemia mieloide acuta

QUAZAR (CC-486-AML-001) era uno studio internazionale, multicentrico, controllato con placebo, di fase III con un disegno in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli per valutare la sicurezza e l'efficacia di Onureg rispetto al placebo, in ogni caso associato al miglior trattamento di supporto, nei pazienti con LMA. Sono stati inclusi pazienti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta (LMA), con insorgenza de novo o secondaria a una precedente diagnosi di sindromi mielodisplastiche (SMD) o con leucemia mielomonocitica cronica (LMMC). I pazienti avevano un'età ≥55 anni e avevano raggiunto la prima CR o CRi entro quattro mesi dalla terapia intensiva di induzione con o senza terapia di consolidamento. Il trapianto di midollo osseo o di cellule staminali non è stato preso in considerazione per i pazienti al momento della randomizzazione. I pazienti non erano idonei al trapianto, non avevano un donatore per il trapianto o avevano deciso di non effettuare il trapianto. I partecipanti allo studio dovevano avere un'adeguata funzionalità midollare (conta assoluta dei neutrofili ≥0,5 x 10⁹/l, conta delle piastrine ≥20 x 10⁹/l), del fegato e dei reni. Sono stati esclusi i pazienti con LMA associata a leucemia promielocitica acuta (FAB M3), con cariotipi inv(16), t(8;21), t(16;16), t(15;17), o t(9;22), con precedente trapianto di midollo osseo o di cellule staminali, i pazienti che avevano precedentemente raggiunto la CR/CRi dopo una terapia ipometilante, i pazienti che avevano sviluppato una LMA entro 4 mesi dal completamento della terapia con MDS ipometilante e i pazienti con leucemia del sistema nervoso centrale conclamata. I pazienti in entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto il miglior trattamento di supporto che lo sperimentatore ha ritenuto necessario.

I pazienti che hanno raggiunto la CR/CRi dopo il completamento della terapia intensiva di induzione con o senza consolidamento hanno ricevuto Onureg 300 mg o placebo nei giorni da 1 a 14 di ciascun ciclo di 28 giorni. In caso di recidiva della malattia (dal 5% al 15% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo), il regime posologico poteva essere prolungato a 21 giorni in cicli di trattamento ripetuti di 28 giorni secondo la valutazione medica. Il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia (osservazione di più del 15% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo) o fino a una tossicità inaccettabile.

La maggior parte dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento con Onureg (78%) e placebo (82%) ha ricevuto una terapia di consolidamento dopo la terapia di induzione; oltre il 90% di questi pazienti in ciascun gruppo di trattamento ha ricevuto uno o due cicli di terapia di consolidamento dopo la terapia di induzione.

Complessivamente sono stati randomizzati 472 pazienti in rapporto 1:1 nel gruppo trattato con Onureg o nel gruppo trattato con placebo. Le caratteristiche demografiche e le caratteristiche della malattia della popolazione di pazienti affetti da LMA al basale erano generalmente bilanciate tra i due gruppi di trattamento.

La durata mediana del trattamento è stata di 11,6 mesi (intervallo: da 0,5 fino a 74,3 mesi) con Onureg rispetto a 5,7 mesi (intervallo: da 0,7 fino a 68,5 mesi) con placebo.

Complessivamente, 51 pazienti (21%) che hanno ricevuto Onureg e 40 pazienti (17%) che hanno ricevuto placebo hanno avuto un prolungamento del regime posologico a 300 mg al giorno per 21 giorni a causa di una recidiva della LMA.

L'efficacia di Onureg in pazienti adulti affetti da LMA è stata dimostrata dalla sopravvivenza globale (overall survival, OS) e dalla sopravvivenza libera da recidiva (relapse-free survival, RFS).

La sopravvivenza globale mediana è risultata significativamente prolungata con Onureg rispetto al placebo: 24,7 mesi rispetto a 14,8 mesi, HR 0,69 (95 % IC: 0,55; 0,86). La RFS mediana dal momento della randomizzazione è stata di 10,2 mesi per Onureg rispetto a 4,8 mesi per placebo, HR 0,65 (95%: IC 0,52; 0,81).

Assorbimento

L'esposizione sistemica ad azacitidina è approssimativamente proporzionale alla dose nell'intervallo di dosaggio da 120 mg a 600 mg una volta al giorno da Onureg (da 0,4 a 2 volte la dose raccomandata).

I valori medi geometrici (coefficiente di variazione [%CV]) dei valori di concentrazione plasmatica massima (C_max) e dell'area sotto la curva (AUC) dopo somministrazione orale di una singola dose da 300 mg erano rispettivamente 145,1 ng/ml (63,7) e rispettivamente 241,6 ng h/ml (64,5).

Le dosi ripetute al regime posologico raccomandato non hanno provocato accumulo del medicamento.

L'azacitidina è stata rapidamente assorbita con un T_max mediano di un'ora dopo la somministrazione della dose.

La biodisponibilità orale media relativa alla somministrazione sottocutanea (s.c.) è stata di circa l'11%.

Influenza alimentare

Un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico (circa 800 – 1000 calorie, 50% di grassi) non ha avuto alcun effetto sull' AUC_0-INF e ha ridotto la C_max del 21%.

Distribuzione

Dopo la somministrazione orale, la media geometrica del volume apparente di distribuzione era di 881 l.

Il legame con le proteine plasmatiche di azacitidina era di circa 6 - 12 %. Il rapporto sangue/plasma era di circa 0,3.

Metabolismo

Sulla base di dati in vitro, il metabolismo di azacitidina non sembra essere mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP).

L'azacitidina subisce idrolisi spontanea e deaminazione mediata dalla citidina deaminasi. L'azacitidina è idrolizzata in N-formil-ribofuranosil-guanilurea e ribofuranosil-guanilurea. La deaminazione di azacitidina produce la 5-azauridina, che viene ulteriormente metabolizzata in 5-azauracile, N-formilribofuranosilbiuret e ribofuranosilbiuret. Altri metaboliti includono 5-azacitosina e D-ribosio. Questi prodotti sono inattivi.

Eliminazione

La media geometrica della clearance era di 1242 l/ora e la media geometrica dell'emivita era di circa 0,5 ore.

Dopo somministrazione sottocutanea o orale, la quantità di azacitidina immodificata nelle urine era < 2% rispetto alla dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Una lieve disfunzione epatica (bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN, oppure bilirubina totale da 1 a 1,5 × ULN e qualsiasi valore AST) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'azacitidina orale. L'effetto di una disfunzione epatica da moderata a grave (bilirubina totale > 1,5 × ULN e qualsiasi valore AST) sulla farmacocinetica dell'azacitidina orale non è noto.

Disfunzioni renali

Nei pazienti oncologici, la farmacocinetica dell'azacitidina è stata confrontata in sei pazienti con funzionalità renale normale (CLcr > 80 ml/min) e in sei pazienti con una disfunzione renale grave (CLcr < 30 ml/min) dopo somministrazione sottocutanea giornaliera (giorni da 1 a 5 inclusi) di 75 mg/m²/die. Una disfunzione renale grave ha aumentato l'esposizione all'azacitidina all'incirca del 70% a seguito della somministrazione singola e del 41% a seguito della somministrazione sottocutanea ripetuta. Questo aumento dell'esposizione non era correlato con un aumento degli eventi avversi.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione eseguita dopo una dose di 300 mg di Onureg ha rivelato che i pazienti con una disfunzione renale lieve (CLcr: da ≥60 fino a < 90 ml/min, n=117), di grado moderato (CLcr: da ≥30 a < 60 ml/min, n=56) e grave (CLcr: < 30 ml/min, n=3) hanno mostrato un aumento dell'AUC plasmatica di azacitidina rispettivamente del 19%, 25% e 38%.

L'effetto della disfunzione renale grave con Onureg è stato simile a quello osservato nello studio di cui sopra relativo alla disfunzione renale trattata con con azacitidina iniettabile (aumento dell'AUC di ~40%). Poiché l'esposizione all'azacitidina (AUC) dopo la somministrazione orale è inferiore del 75% circa rispetto all'esposizione ottenuta dopo la somministrazione sottocutanea, un aumento dell'esposizione di circa il 40% dopo la somministrazione orale è ancora considerato sicuro e tollerabile. Pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di Onureg nei pazienti con disfunzione renale lieve, moderata o grave.

Pazienti anziani

In un'analisi farmacocinetica di popolazione su 286 pazienti affetti da LMA, l'età (da 46 a 93 anni) non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di Onureg. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Onureg sulla base dall'età del paziente.

Bambini e adolescenti

Non ci sono dati disponibili.

Altri fattori intrinseci

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che i fattori intrinseci sesso e peso corporeo (da 39,3 kg a 129 kg) non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dell'azacitidina.

Gli effetti dell'etnia (bianco [92%]) sulla farmacocinetica dell'azacitidina non sono stati conclusivi a causa del numero contenuto di pazienti non bianchi.

Negli studi per la farmacologia di sicurezza eseguiti nei ratti e nei cani, si sono verificate variazioni dei parametri cardiovascolari (aumento della frequenza cardiaca, bassa pressione sanguigna, prolungamento dell'intervallo QTc), una diminuzione della frequenza respiratoria, dell'attività motoria e del tono muscolare in intervalli di dosi endovenose di 40–240 mg/m². Gli effetti dell'azacitidina sulle funzioni cardiovascolari, respiratorie e del SNC sono stati associati a segni clinici significativi nei ratti e nei cani. Nello studio in vitro con follow up relativi alle aorte isolate nei ratti, così come agli atri destri e ai cuori perfusi isolati delle cavie, non hanno mostrato alcun effetto sui vasi e sul cuore, suggerendo che i cambiamenti osservati nello studio cardiovascolare nei cani sono una conseguenza indiretta della tossicità osservata ad alte dosi endovenose.

In uno studio di tossicità a 14 giorni, la mortalità si è verificata nei cani trattati con azacitidina per via orale a dosi di 8 e 16 mg/m²/die. La dose massima tollerata (maximum tolerated dose, MTD) di azacitidina orale è stata di 4 mg/m²/die. Per una o tutte le dosi, la pancitopenia è correlata a ipoplasia del midollo osseo, deplezione linfoide, dilatazione ghiandolare/luminale e necrosi monocellulare nelle cripte delle mucose intestinali dell'intestino tenue e del colon e/o vacuolizzazione epatocellulare centrilobulare. Alla MTD, questi risultati sono parzialmente o completamente regrediti.

Mutagenicità

L'azacitidina è mutagena e clastogenica nelle cellule batteriche e/o dei mammiferi e induce aberrazioni cromosomiche in vitro. Il potenziale mutageno e clastogenico dell'azacitidina è stato studiato in sistemi batterici in vitro (ceppi di Salmonella typhimurium TA100 e vari ceppi di trpE8, Escherichia coli WP14 Pro, WP3103P, WP3104P e CC103), saggi in vitro di forward gene mutation su cellule di linfoma di ratti e cellule di linfoblasti umani e saggi del micronucleo in vitro con cellule di linfoma L5178Y di ratti e cellule embrionali di criceto dorato. L'effetto clastogenico dell'azacitidina è stato dimostrato dall'induzione di micronuclei nelle cellule del linfoma L5178Y di ratti e nelle cellule embrionali di criceto dorato.

Cancerogenicità

A dosi inferiori alla dose clinica massima raccomandata di 185 mg/m² (300 mg per una persona di 60 kg) negli animali si sono verificate tossicità tra cui cancerogenicità, tossicità riproduttiva e tossicità per lo sviluppo.

La potenziale cancerogenicità dell'azacitidina è stata studiata in topi e ratti. Azacitidina ha indotto tumori del sistema ematopoietico in topi femmine quando somministrata per via intraperitoneale (IP) a 2,2 mg/kg (6,6 mg/m²) tre volte alla settimana per 52 settimane. Nei topi trattati con 2,0 mg/kg (6,0 mg/m²) di azacitidina IP una volta alla settimana per 50 settimane è stato osservato un aumento dell'incidenza di tumori del sistema linforeticolare, del polmone, della ghiandola mammaria e della pelle. In uno studio di carcinogenesi nei ratti trattati con una dose di 15 o 60 mg/m² due volte alla settimana, si è osservato un aumento dell'incidenza di tumori del testicolo rispetto ai controlli.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di embriotossicità precoce nei topi hanno mostrato una frequenza del 44% di morti intrauterine embrionali (aumento del riassorbimento) dopo una singola iniezione intraperitoneale di 6 mg/m² di azacitidina nel 10°giorno di gestazione. Anomalie dello sviluppo cerebrale sono state osservate nei topi trattati con azacitidina a dosi di circa 3 - 12 mg/m² nel 15° giorno di gestazione o prima.

Nei ratti, l'azacitidina è risultata chiaramente embriotossica quando somministrata per via intraperitoneale alla dose di 6 mg/m² dal 4° all'8° giorno di gestazione (post-nidazione), sebbene il trattamento non abbia avuto effetti avversi sugli embrioni nel periodo pre-nidazione (1° - 3° giorno di gestazione). L'azacitidina ha causato varie anomalie fetali nei ratti dopo somministrazione intraperitoneale di ≥1,8 mg/m² dal 1° all'8° giorno di gestazione o dopo una singola dose intraperitoneale da 3 a 12 mg/m² nel 9°, 10°, 11° o 12° giorno di gestazione. Le anomalie fetali includevano: anomalie del SNC (exencefalia/encefalocele), anomalie degli arti (micromelia, piede varo, sindattilia, oligodattilia) e altre (microftalmia, micrognatia, gastroschisi, edema e anomalie delle costole). L'azacitidina ha provocato la morte fetale quando somministrata ad una dose compresa tra 3 e 12 mg/m² nel 9° e 10° giorno di gestazione: il numero medio di animali vivi per cucciolata è stato ridotto alla dose più alta nel 9° giorno di gestazione al 9% del controllo.

La somministrazione per tre giorni di azacitidina a una dose di 9,9 mg/m² a topi maschi prima dell'accoppiamento con topi femmine non trattate ha determinato nel successivo sviluppo embrionale e postnatale una diminuzione della fertilità e la perdita della prole. Il trattamento di ratti maschi a dosi da 15 a 30 mg/m² tre volte alla settimana per 11 o 16 settimane ha comportato perdita di peso dei testicoli e dell'epididimo, diminuzione della conta degli spermatozoi, accompagnata da una riduzione dei tassi di gravidanza e da un aumento della perdita di embrioni nelle femmine accoppiate. In uno studio correlato, il trattamento di 16 settimane di ratti maschi alla dose di 24 mg/m² ha determinato un aumento degli embrioni anomali nelle femmine accoppiate quando esaminate il 2°giorno di gestazione.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 25°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Non dividere, frantumare, sciogliere o masticare le compresse.

Se la polvere entra in contatto con la pelle, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se la polvere entra in contatto con le mucose, sciacquare immediatamente l'area con acqua.

67802 (Swissmedic).

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Dicembre 2025.