DIENOGEST Mylan cpr 2 mg (hc 04/23)

Principi attivi

Dienogestum.

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum 60,9 mg, maydis amylum, povidonum K-30, magnesii stearas.

Compressa di forma rotonda, liscia, di colore bianco, con diametro di 5 mm.

Ogni compressa contiene 2 mg di dienogest.

Trattamento dell'endometriosi.

Va assunta una compressa al giorno, alla stessa ora, con una piccola quantità di liquido. La compressa può essere assunta con o senza cibo.

L'assunzione delle compresse può iniziare in qualunque giorno del ciclo mestruale. Le compresse devono essere assunte in maniera continuativa, indipendentemente dai sanguinamenti vaginali. Quando una confezione è terminata, si inizia immediatamente ad assumere le compresse della confezione successiva senza interruzione.

Ritardo nell'assunzione di compresse

L'efficacia di Dienogest Mylan può essere ridotta se la sua assunzione viene dimenticata. In caso di dimenticanza di una o più compresse, la paziente deve prendere una sola compressa appena se ne ricorda e quindi proseguire con l'assunzione il giorno successivo al solito orario.

Comportamento in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di gravi disturbi gastrointestinali – indipendentemente dalla causa (ovvero anche in caso di diarrea indotta da medicamenti ecc.) – l'assorbimento può risultare incompleto. Pertanto, in caso di vomito o diarrea grave nelle prime 3-4 ore successive all'assunzione, la compressa non assorbita deve essere sostituita quanto prima con un'altra compressa.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Dienogest Mylan è controindicato in pazienti con grave insufficienza epatica. Il dienogest non è stato esaminato in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Dienogest Mylan non è stato esaminato in pazienti con insufficienza renale. Pertanto deve essere usato con cautela in queste pazienti.

Pazienti anziane

Nelle donne in post-menopausa non sussiste alcuna indicazione per Dienogest Mylan.

Bambine e adolescenti

Non sussiste alcuna indicazione per Dienogest Mylan prima del menarca.

Nelle adolescenti dopo il menarca non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, dato il rischio di una riduzione della densità minerale ossea (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»), un trattamento con Dienogest Mylan in questo gruppo d'età, ma in particolare in ragazze di età <16 anni, deve essere avviato esclusivamente da uno specialista e dopo un'attenta valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio.

• Tumori maligni dipendenti da ormoni sessuali in corso o sospetti
• Grave patologia epatica in atto o pregressa, fintanto che i valori della funzionalità epatica non si siano normalizzati
• Tumori epatici (benigni o maligni) in corso o pregressi
• Malattie tromboemboliche venose in atto
• Malattie tromboemboliche arteriose in atto o pregresse (ad es. cardiopatie ischemiche, infarto miocardico, accidente cerebrovascolare)
• Diabete mellito con alterazioni vascolari
• Sanguinamenti vaginali di natura non accertata
• Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie

Prima della prima assunzione o di una nuova assunzione di Dienogest Mylan è necessario raccogliere un'anamnesi accurata (inclusa quella familiare) ed effettuare una visita ginecologica tenendo conto delle controindicazioni e delle avvertenze/misure precauzionali. Questi esami devono essere ripetuti regolarmente durante l'assunzione di Dienogest Mylan. La frequenza e il tipo di esame sono stabiliti in base alla singola paziente e gli esami includono generalmente la misurazione della pressione arteriosa, l'esame del seno, dell'addome, degli organi pelvici e l'esame citologico della cervice.

Prima di instaurare un trattamento con dienogest, occorre accertare la presenza di endometriosi con metodi diagnostici appropriati. Sintomi clinici aspecifici quali dolori pelvici (dipendenti dal ciclo) non giustificano da soli l'avvio di una terapia farmacologica.

Prima di iniziare un trattamento con dienogest è necessario escludere una gravidanza. Qualsiasi trattamento ormonale contraccettivo va interrotto prima di avviare la terapia. In caso di necessità contraccettiva, si devono scegliere metodi contraccettivi non ormonali (metodi di barriera come ad es. preservativi, non però il metodo del calendario secondo Ogino-Knaus o il metodo della temperatura).

Poiché Dienogest Mylan appartiene ai monopreparati progestinici, le avvertenze e misure precauzionali generali elencate di seguito si applicano anche a Dienogest Mylan, anche se non tutti i sintomi sono stati specificamente osservati negli studi clinici.

Qualora una delle condizioni/fattori di rischio sotto riportati si presenti o peggiori, deve essere eseguita un'analisi individuale del rapporto rischio/beneficio prima di iniziare o continuare il trattamento con Dienogest Mylan.

Densità minerale ossea

Una monoterapia con un progestinico può essere associata a una riduzione della densità minerale ossea (BMD). La perdita di BMD è particolarmente preoccupante durante l'adolescenza ed il primo periodo dell'età adulta, in quanto si tratta di un periodo critico dell'accrescimento osseo.

In uno studio effettuato su adolescenti (12-18 anni), per una durata del trattamento di 12 mesi, è emersa una riduzione statisticamente significativa dell'1,2% della BMD a livello delle vertebre lombari rispetto al basale (cfr. «Proprietà/effetti»). Non sono disponibili dati su una maggiore durata del trattamento. Si prevede tuttavia che la riduzione della BMD aumenti all'aumentare della durata della terapia. Per contro, non è noto se l'utilizzo di Dienogest Mylan prima di raggiungere la completa maturità scheletrica porti anche a una riduzione della massa ossea massima o aumenti il rischio di fratture osteoporotiche nei periodi successivi della vita. Dopo l'interruzione della terapia, la perdita di BMD sembra essere reversibile in gran parte dei casi.

L'utilizzo di Dienogest Mylan in adolescenti e giovani adulte prima che venga raggiunta la completa maturità scheletrica (ovvero entro il compimento del 25° anno di età) richiede quindi un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. In questo gruppo d'età, il trattamento deve essere introdotto esclusivamente da uno specialista una volta stabilita con sicurezza la diagnosi, tenendo in considerazione eventuali fattori di rischio quali fumo, consumo eccessivo d'alcol, IMC basso, patologie del metabolismo osseo, precedenti fratture dovute a traumi di lieve entità, anamnesi familiare positiva per osteoporosi, assunzione concomitante di altri medicamenti anch'essi in grado di causare una riduzione della BMD (come ad es. anticonvulsivi o corticosteroidi). In pazienti che presentano tali fattori di rischio si sconsiglia l'utilizzo di Dienogest Mylan prima del raggiungimento della completa maturità scheletrica. Per le adolescenti sotto i 14 anni non sono disponibili dati sufficienti che permetterebbero una valutazione del rischio di una riduzione clinicamente rilevante della BMD.

In pazienti adulte con aumentato rischio di osteoporosi, Dienogest Mylan deve essere utilizzato solo dopo un'attenta valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio perché il dienogest determina una riduzione moderata dei livelli estrogenici endogeni. I dati disponibili non consentono di escludere la possibilità di una riduzione della BMD durante un trattamento prolungato.

Occorre prestare attenzione a un apporto sufficiente di calcio e di vitamina D.

Patologie tumorali

Il rischio di diagnosi di cancro della mammella nelle utilizzatrici di monopreparati progestinici è compreso verosimilmente nello stesso ordine di grandezza di quello associato ai contraccettivi ormonali combinati (CHC). Tuttavia, per i preparati a base di solo progestinico i dati si basano su una popolazione di utilizzatrici più limitata e quindi risultano meno conclusivi rispetto a quelli dei CHC. La base dei dati per i CHC si presenta come segue:

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato un lieve aumento del rischio di cancro della mammella (RR = 1,24) in donne che stavano utilizzando CHC. L'aumento del rischio regredisce di nuovo gradualmente entro 10 anni dall'interruzione dei CHC. Poiché il cancro della mammella è raro nelle donne sotto i 40 anni, il numero di casi in più di cancro della mammella diagnosticati in donne che usano o che hanno usato precedentemente CHC è modesto in rapporto al rischio complessivo di cancro della mammella. Questi studi non consentono di stabilire un possibile nesso causale. L'aumento osservato del rischio può essere riconducibile sia a una diagnosi più precoce del cancro della mammella nelle utilizzatrici di CHC, agli effetti biologici degli stessi o a una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro mammario diagnosticato nelle utilizzatrici di CHC tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non ne hanno mai fatto uso.

In rari casi, nelle utilizzatrici di principi attivi ormonali come dienogest sono stati osservati tumori epatici benigni e, in casi ancor più rari, maligni. In singoli casi questi tumori hanno provocato sanguinamenti intraddominali potenzialmente letali. Se le utilizzatrici di Dienogest Mylan presentano forti dolori alla parte superiore dell'addome, un ingrossamento epatico o segni di emorragia intraddominale, deve essere preso in considerazione un tumore epatico nella diagnosi differenziale.

Fattori di rischio e complicanze vascolari

Studi epidemiologici hanno evidenziato una scarsa correlazione tra l'utilizzo di monopreparati progestinici e un aumento del rischio di infarto miocardico o di tromboembolia cerebrale. Il rischio di eventi cardiovascolari e cerebrali aumenta all'aumentare dell'età ed è inoltre maggiore nelle fumatrici e nelle pazienti con ipertensione arteriosa. Nelle donne ipertese il rischio di ictus risulta leggermente aumentato in caso di assunzione di monopreparati progestinici.

Alcuni studi hanno indicato un lieve aumento, benché non statisticamente significativo, del rischio di tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) con l'utilizzo di monopreparati progestinici. I fattori di rischio generali per le tromboembolie venose (TEV) comprendono un'anamnesi personale o familiare positiva (insorgenza di eventi tromboembolici venosi in un fratello/una sorella o in un genitore in età relativamente giovane), età, sovrappeso, immobilizzazione prolungata, interventi di chirurgia maggiore o traumi estesi. In caso di immobilizzazione prolungata, è necessario sospendere l'uso di Dienogest Mylan (almeno 4 settimane prima nel caso di un intervento chirurgico programmato) riprendendo l'assunzione solo 2 settimane dopo una completa ripresa della mobilità.

Occorre tenere presente l'aumentato rischio di eventi tromboembolici durante il puerperio.

Qualora si sospetti la presenza di un evento tromboembolico arterioso o venoso o qualora si manifestino sintomi corrispondenti, l'assunzione va interrotta immediatamente.

Disturbi depressivi

È noto che le depressioni o l'umore depresso sono possibili effetti indesiderati dell'utilizzo di ormoni sessuali (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Tali disturbi possono comparire già poco dopo l'inizio del trattamento. Una depressione può avere decorso grave e rappresenta un fattore di rischio per i suicidi o il comportamento suicida. Occorre quindi informare le pazienti trattate con Dienogest Mylan dei possibili sintomi dei disturbi depressivi. Occorre consigliare urgentemente alla paziente di rivolgersi subito a un medico se durante l'utilizzo del medicamento nota sbalzi d'umore o altri sintomi di depressione. Le pazienti con anamnesi di depressione grave devono essere tenute sotto stretto controllo. Se durante l'utilizzo di Dienogest Mylan si manifestano nuovamente gravi stati depressivi, il medicamento deve essere interrotto.

In uno studio osservazionale a lungo termine sono state esaminate in totale più di 27'000 pazienti con endometriosi trattate con una terapia ormonale iniziata di recente. 798 di queste pazienti sono state esposte a dienogest per almeno 15 mesi. Rispetto ad altri medicamenti omologati per l'endometriosi, il rapporto di rischio (HR) per il dienogest relativo alla comparsa di depressione è risultato pari a 1,8 (IC 95%: 0,3-9,4). Non è stato quindi possibile escludere un lieve aumento del rischio di comparsa di depressione clinicamente rilevante o di peggioramento di una depressione già esistente in pazienti trattate con dienogest rispetto ad altre terapie per l'endometriosi.

Alterazioni del profilo di sanguinamento

Nella maggioranza delle donne il trattamento con Dienogest Mylan influenza il profilo di sanguinamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Con l'utilizzo di Dienogest Mylan sono possibili sanguinamenti più abbondanti, in particolare in presenza di leiomiomi uterini o di adenomiosi uterina. Sanguinamenti abbondanti e continui possono provocare un'anemia. In tali casi deve essere presa in considerazione l'interruzione di Dienogest Mylan.

Ulteriori misure precauzionali

In donne normotese, Dienogest Mylan non sembra avere generalmente effetti sulla pressione arteriosa. Qualora, tuttavia, nel corso dell'utilizzo subentri un'ipertensione persistente, clinicamente significativa, è necessario interrompere Dienogest Mylan e trattare, se del caso, l'ipertensione. La somministrazione di Dienogest Mylan può eventualmente riprendere se con il trattamento antipertensivo vengono raggiunti valori pressori normali.

È necessario interrompere Dienogest Mylan anche nel caso di una recidiva di ittero colestatico e/o di prurito colestatico manifestatisi in una precedente gravidanza o durante un precedente utilizzo di ormoni sessuali steroidei.

Dienogest Mylan potrebbe avere un effetto minimo sull'insulino-resistenza periferica e sulla tolleranza al glucosio. Durante l'utilizzo di Dienogest Mylan, le diabetiche e le donne con un'anamnesi di diabete gravidico devono essere attentamente monitorate.

Occasionalmente possono presentarsi cloasmi, in particolare in donne con cloasma gravidico in anamnesi. Pertanto, durante l'assunzione di Dienogest Mylan le donne con questa predisposizione devono evitare l'esposizione diretta al sole o alla luce ultravioletta.

Nel corso dell'utilizzo di Dienogest Mylan possono presentarsi follicoli ovarici persistenti (spesso definiti anche come cisti ovariche funzionali). La maggior parte di questi follicoli è asintomatica, alcuni possono accompagnarsi anche a dolori pelvici.

Nelle utilizzatrici di monopreparati progestinici a scopo di contraccezione, il tasso di gravidanze ectopiche è maggiore rispetto alle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati. In donne con gravidanza extrauterina in anamnesi o compromessa funzionalità delle tube, Dienogest Mylan deve essere utilizzato solo dopo un'attenta analisi del rapporto rischio-beneficio.

L'effetto contraccettivo di Dienogest Mylan non è stato esaminato.

Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Al fine di individuare potenziali interazioni, consultare anche l'Informazione professionale dei medicamenti somministrati in concomitanza.

Effetto di Dienogest Mylan su altri medicamenti

Da studi di inibizione in vitro è emerso che è improbabile un'interazione clinicamente rilevante di dienogest con il metabolismo degli enzimi del citocromo P450 di altri principi attivi.

Effetto di altri medicamenti su Dienogest Mylan

Il dienogest viene metabolizzato principalmente dal sistema del citocromo P450 (CYP3A4) nella mucosa intestinale e nel fegato. Gli induttori o gli inibitori del CYP3A4 possono quindi influenzare il metabolismo del dienogest.

Induttori enzimatici

Un aumento della clearance degli ormoni sessuali per induzione enzimatica può ridurre l'effetto terapeutico di Dienogest Mylan e provocare effetti indesiderati, come ad es. un'alterazione del profilo di sanguinamento uterino.

Ciò vale ad es. per barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, modafinil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato nonché per medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Un'induzione enzimatica può essere osservata già dopo pochi giorni e può persistere per almeno 4 settimane o più dopo l'interruzione di questi medicamenti. L'induzione enzimatica massima viene generalmente raggiunta solo dopo 2-3 settimane.

L'effetto della rifampicina (induttore del CYP3A4) è stato esaminato in donne sane in post-menopausa. La somministrazione di rifampicina per 5 giorni in concomitanza con compresse di estradiolo valerato/dienogest ha determinato un calo significativo delle concentrazioni allo stato stazionario di dienogest ed estradiolo. L'esposizione sistemica a dienogest e a estradiolo allo stato stazionario (AUC (0-24h)) è risultata ridotta rispettivamente dell'83% e del 44%. Con una maggiore durata della terapia a base di rifampicina si prevede una più marcata induzione enzimatica.

Inoltre è noto che diversi inibitori della proteasi dell'HIV/HCV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa possono determinare una riduzione o un aumento delle concentrazioni plasmatiche di progestinici. In alcuni casi queste variazioni possono essere clinicamente rilevanti.

In particolare, gli inibitori della proteasi come ritonavir o nelfinavir (incluse le loro combinazioni), benché noti per essere potenti inibitori del CYP3A4, possono presentare proprietà di induzione enzimatica se usati in concomitanza con ormoni steroidei e pertanto ridurre i livelli plasmatici dei progestinici.

Inibitori enzimatici

Una riduzione della clearance degli ormoni sessuali a causa di un'inibizione enzimatica può aumentare l'effetto di Dienogest Mylan e pertanto provocare in misura maggiore effetti indesiderati. Ciò vale in particolare per inibitori moderati e potenti del CYP3A4 come antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina), diltiazem, verapamil o succo di pompelmo.

In uno studio che ha esaminato l'effetto degli inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, eritromicina) sulla combinazione di principi attivi estradiolo valerato/dienogest, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di dienogest allo stato stazionario. La somministrazione concomitante con il potente inibitore ketoconazolo ha portato a un aumento della AUC (0-24h) di dienogest pari a 2,86 volte. In caso di somministrazione concomitante con l'inibitore moderato eritromicina, l'aumento della AUC (0-24h) di dienogest è stato di 1,62 volte.

Gravidanza

Finora le esperienze con l'utilizzo di dienogest in gravidanza sono molto limitate. Gli studi sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti dannosi per la salute, diretti o indiretti, in relazione a una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Dienogest Mylan non deve essere somministrato a donne in gravidanza poiché il trattamento di un'endometriosi non è necessario durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il dienogest sia escreto nel latte materno umano. I dati disponibili sugli animali hanno indicato che il dienogest passa nel latte.

Pertanto non se ne raccomanda l'utilizzo durante l'allattamento.

Gli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine non sono stati esaminati in utilizzatrici di medicamenti a base di dienogest.

Gli effetti indesiderati più gravi osservati in relazione all'utilizzo di Dienogest Mylan sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (cfr. rubrica).

La sicurezza del dienogest è stata esaminata nell'ambito di studi clinici di fase II e III su un totale di n=332 pazienti. In questi studi gli effetti indesiderati più comuni associati all'utilizzo di dienogest sono stati cefalea (9%), fastidio mammario (5,4%), umore depresso (5,1%) e acne (5,1%).

Gli effetti indesiderati si manifestano con maggiore frequenza durante il primo mese di trattamento con dienogest e diminuiscono con la prosecuzione del trattamento. Possono manifestarsi alterazioni del sanguinamento come spotting, sanguinamenti irregolari e amenorrea.

Di seguito sono indicati, per classificazione sistemica (MedDRA) e per frequenza, gli effetti indesiderati osservati con l'utilizzo di dienogest nell'ambito di studi clinici e/o durante la sorveglianza post-marketing.

La frequenza viene indicata come segue:

comune (≥1/100, <1/10)

non comune (≥1/1000, <1/100).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento ponderale.

Non comune: calo ponderale, appetito aumentato.

Disturbi psichiatrici

Comune: nervosismo, sbalzi d'umore, umore depresso, perdita della libido, disturbo dell'attenzione.

Non comune: ansia, depressione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, emicrania, disturbi del sonno.

Non comune: squilibrio del sistema nervoso autonomo.

Patologie dell'occhio

Non comune: occhi secchi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito.

Patologie cardiache

Non comune: ipotensione, disturbi aspecifici della circolazione, palpitazioni.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, dolore addominale, meteorismo, vomito.

Non comune: diarrea, costipazione, gastroenterite, gengivite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: acne, alopecia.

Non comune: secchezza della cute, iperidrosi, prurito, irsutismo, onicoclasi, dermatite, crescita anomala dei capelli, fotosensibilità, disturbo della pigmentazione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale.

Non comune: dolore osseo, crampi muscolari, dolori alle estremità, sensazione di pesantezza alle estremità.

Patologie renali e urinarie

Non comune: infezioni delle vie urinarie.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: fastidio mammario, cisti ovariche, vampate di calore, sanguinamenti uterini e vaginali incl. perdite di sangue.

Non comune: candidosi vaginale, secchezza vulvovaginale, fluor vaginale, dolori pelvici, vulvovaginite atrofica, aumento di volume mammario, mastopatie fibrocistiche, indurimento mammario.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, irritabilità.

Non comune: edema.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Studi di tossicità acuta indicano che anche in caso di assunzione accidentale di un multiplo della dose terapeutica non si prevede alcun rischio di tossicità acuta. Si prevedono tuttavia alterazioni del sanguinamento. Non è noto alcun antidoto specifico, la terapia deve essere eventualmente diretta ai sintomi.

Codice ATC

G03DB08

Meccanismo d'azione

Nell'endometriosi, il dienogest agisce sopprimendo l'effetto trofico dell'estradiolo sia sull'endometrio eutopico sia sull'endometrio ectopico. In seguito a somministrazione continua, il dienogest crea un ambiente endocrino iper-progestinico, ipo-estrogenico, che provoca una decidualizzazione iniziale del tessuto endometriale, seguita da atrofia delle lesioni endometriosiche.

Farmacodinamica

Il dienogest è un derivato del nortestosterone con effetto antiandrogenico. Il dienogest si lega ai recettori del progesterone nell'utero umano, con un'affinità pari al 10% dell'affinità relativa del progesterone. Malgrado questa bassa affinità con il recettore del progesterone, il dienogest ha un potente effetto progestinico. In vivo, il dienogest non presenta significative proprietà androgeniche, mineralcorticoidi o glucocorticoidi.

Durante il trattamento con Dienogest Mylan, i livelli endogeni di estrogeno vengono soppressi solo in misura moderata.

Farmacodinamica di sicurezza

La densità minerale ossea (BMD) media prima e dopo un trattamento di 6 mesi con dienogest è stata esaminata in 21 pazienti adulte. In questo gruppo di età non sono emerse evidenze di una riduzione clinicamente rilevante della BMD.

Non sono disponibili dati a lungo termine sulla densità minerale ossea (BMD) e sul tasso di fratture.

Efficacia clinica

In uno studio su n=198 (dienogest = 102, placebo = 96) pazienti, dopo 3 mesi di trattamento con dienogest è stato possibile dimostrare una riduzione clinicamente rilevante del dolore rispetto al basale. La valutazione dei dolori pelvici provocati dall'endometriosi (Endometriosis-Associated Pelvic Pain, EAPP) è stata effettuata sulla base di una scala analogica visiva. In questo studio il dienogest ha mostrato una superiorità significativa rispetto al placebo (differenza tra terapie 12,3 mm, IC 95% 6,4-18,1 mm). La percentuale di pazienti con una riduzione del dolore pari ad almeno il 50% è stata del 37,3% con dienogest e del 19,8% con placebo (p=0,005).

I dati di un'estensione in aperto dello studio controllato con placebo per una durata del trattamento complessivamente fino a 15 mesi (n=168) indicano che l'efficacia del dienogest può essere mantenuta su tale periodo.

I dati di uno studio di 6 mesi su n=252 pazienti, nel quale l'efficacia del dienogest sulla base della EAPP è stata confrontata con quella di un analogo del GnHR, avallano i risultati dello studio cardine.

Altri tre studi condotti su un totale di 252 pazienti, che hanno ricevuto 2 mg di dienogest al giorno, hanno evidenziato alla laparoscopia una riduzione delle lesioni endometriali dopo 6 mesi di trattamento.

Sicurezza ed efficacia in pazienti pediatriche

L'efficacia del dienogest per il trattamento di dolori pelvici dovuti a endometriosi è stata dimostrata anche in adolescenti dopo il menarca.

L'effetto del dienogest sulla BMD è stato esaminato in uno studio non controllato, in aperto, su 103 pazienti adolescenti con endometriosi per una durata del trattamento di 12 mesi. In questo studio sono state incluse 52 adolescenti di età compresa tra 16 e <18 anni, 42 ragazze di età compresa tra 14 e <16 anni e 9 ragazze di età <14 anni. Queste adolescenti avevano un IMC medio di 22,5 kg/m², per il 13% circa erano fumatrici con un consumo medio di 6,3 sigarette al giorno.

Rispetto al valore basale pre-trattamento è emersa una riduzione significativa dell'1,2% della BMD a livello delle vertebre lombari (L2-L4) (intervallo di confidenza al 95%: -1,70; -0,78). Nel gruppo di età compresa tra 16 e <18 anni la riduzione è risultata dell'1,5% (IC 95%: -2,16; -0,84), nel gruppo di età compresa tra 14 e <16 anni è stata dell'1,3% (IC 95%: -1,92; -0,60). La percentuale di pazienti che presentavano uno z-score <-0,5 è aumentata dal 32% al basale al 42% al termine della terapia. Questi risultati indicano che il dienogest può avere un effetto antagonista sull'aumento fisiologico della BMD durante questa fase di sviluppo.

A fronte del basso numero di casi e dell'assenza di un braccio di controllo non trattato, non è possibile interpretare i dati per le adolescenti di età <14 anni.

In un sottogruppo di pazienti, la BMD è stata esaminata nuovamente dopo 6 mesi dall'interruzione del trattamento. La misurazione ha mostrato un nuovo aumento della BDM che si avvicinava al valore basale pre-trattamento.

Non è noto se l'utilizzo di dienogest prima di raggiungere la completa maturità scheletrica e per un periodo prolungato porti a una riduzione della massa ossea massima o aumenti il rischio di fratture osteoporotiche nei periodi successivi della vita.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il dienogest viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Concentrazioni sieriche di picco di 47 ng/ml vengono raggiunte circa 1,5 ore dopo la singola assunzione di una compressa di dienogest. La biodisponibilità assoluta è del 91% circa. La farmacocinetica del dienogest è proporzionale alla dose nell'intervallo di 1-8 mg.

Distribuzione

Il dienogest si lega per il 90% in maniera aspecifica all'albumina sierica. Il 10% della concentrazione sierica totale è presente come steroide libero. Il dienogest non si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (CBG). Il volume apparente di distribuzione (V_D/F) del dienogest è di 40 l.

Metabolismo

Il dienogest viene quasi completamente metabolizzato tramite le vie metaboliche note degli steroidi, con formazione di metaboliti per la maggior parte privi di attività endocrina. Studi in vitro e in vivo indicano che il CYP3A4 è il principale enzima coinvolto nel metabolismo del dienogest.

I metaboliti sono escreti molto rapidamente, per cui il dienogest si ritrova prevalentemente in forma immodificata nel plasma.

La clearance metabolica (Cl/F) dal siero è di 64 ml/min.

Eliminazione

L'eliminazione del dienogest avviene con andamento bifasico. L'emivita terminale è di circa 9-10 ore. In seguito a somministrazione orale di 0,1 mg/kg, il dienogest metabolizzato è escreto con rapporto di escrezione urinaria/fecale di circa 3:1. L'emivita dei metaboliti escreti per via renale è di 14 ore. L'86% della dose somministrata per via orale viene escreto entro 6 giorni, di cui la maggior parte tramite le urine nelle prime 24 ore.

Condizioni allo stato stazionario

In seguito a somministrazione giornaliera, lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 4 giorni. Le concentrazioni allo stato stazionario corrispondono all'incirca a 1,24 volte le concentrazioni dopo una singola dose. La farmacocinetica del dienogest dopo somministrazione ripetuta può essere calcolata dalla farmacocinetica della dose singola. Non viene influenzata dal livello di SHBG.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica del dienogest in pazienti con insufficienza epatica non è stata esaminata.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica del dienogest in pazienti con insufficienza renale non è stata esaminata.

Bambine e adolescenti

In un'analisi cinetica di popolazione che ha incluso i dati di un totale di 99 adolescenti nella fascia d'età di 12-17 anni, l'esposizione mediana al dienogest (AUC_(0-24h)) allo stato stazionario per le adolescenti (693 µg·h/L; IC 95%: 666-719 µg·h/L) è risultata comparabile con quella di donne adulte (616 µg·h/L; IC 95%: 562-670 µg·h/L).

I dati preclinici degli studi convenzionali su tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e cancerogenicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'uomo. Occorre tuttavia considerare che gli steroidi sessuali possono stimolare la crescita di alcuni tessuti e tumori ormono-dipendenti.

Il dienogest non è teratogeno. Studi sperimentali su fertilità, sviluppo embriofetale e fase pre- e post-natale negli animali hanno mostrato effetti riconducibili all'azione farmacologica dei progestinici o provocati da metaboliti estrogeni del principio attivo specifici dei roditori.

Incompatibilità

Non applicabile.

Influenza su metodi diagnostici

Segnalazioni sui CHC hanno evidenziato che gli steroidi contraccettivi possono influenzare i risultati di determinati esami di laboratorio, inclusi parametri biochimici di fegato, tiroide, funzionalità renale e surrenale, livelli plasmatici delle proteine (trasportatrici) (ad es. globulina legante i corticosteroidi) e frazioni lipidiche/lipoproteiche, parametri del metabolismo dei carboidrati nonché della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i valori di riferimento. Non è noto in che misura si manifestino anche con monopreparati progestinici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

68243 (Swissmedic)

Exeltis Suisse SA, 1228 Plan-les-Ouates/GE.

Luglio 2020