FENTANYL Zentiva TTS patch mat 50 mcg/h

Principi attivi

Fentanylum.

Sostanze ausiliarie

Strato contenente il principio attivo: strato adesivo in poliacrilato;

Strato portante: foglio di polipropilene, inchiostro di stampa blu;

Pellicola protettiva: foglio in polietilene tereftalato (siliconato).

Cerotti transdermici.

Un Fentanyl Zentiva TTS 12* µg/h contiene: 2,063 mg di fentanyl per cerotto di 3,75 cm².

Un Fentanyl Zentiva TTS 25 µg/h contiene: 4,125 mg di fentanyl per cerotto di 7,5 cm².

Un Fentanyl Zentiva TTS 50 µg/h contiene: 8,25 mg di fentanyl per cerotto di 15,0 cm².

Un Fentanyl Zentiva TTS 75 µg/h contiene: 12,375 mg di fentanyl per cerotto di 22,5 cm².

Un Fentanyl Zentiva TTS 100 µg/h contiene: 16,5 mg di fentanyl per cerotto di 30 cm².

* La dose più bassa è indicata a 12 µg/h (tuttavia, la dose reale è pari a 12,5 µg/h). Ciò permette di distinguere chiaramente la dose di 125 µg/h che potrebbe essere prescritta se si usano più cerotti.

Fentanyl Zentiva TTS è indicato per il trattamento di dolori intensi e prolungati, che richiedono una somministrazione continua di oppioidi, per un lungo periodo di tempo e nei quali gli analgesici non oppioidi o gli oppioidi deboli non svolgono un'azione sufficiente. Indicato per pazienti a partire dai 2 anni di età.

Obiettivi del trattamento e sospensione del trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Fentanyl Zentiva TTS, occorre concordare con il paziente una strategia terapeutica che sia conforme alle linee guida per la gestione del dolore e che includa la durata del trattamento e i rispettivi obiettivi. Durante il trattamento, il medico e il paziente devono avere contatti regolari per valutare la necessità di continuare il trattamento, prendere in considerazione l'interruzione del medicamento ed eventualmente adeguare la posologia. Laddove in un paziente venga meno la necessità del trattamento con Fentanyl Zentiva TTS, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per evitare sintomi di astinenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se il controllo del dolore è insufficiente, occorre considerare la possibilità dell'assuefazione (tolleranza) e della progressione della malattia di base (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Determinazione della dose iniziale

La dose iniziale adeguata di Fentanyl Zentiva TTS deve basarsi sull'attuale consumo di oppioidi del paziente. Si raccomanda l'uso di Fentanyl Zentiva TTS in pazienti che sono tolleranti agli oppioidi. Altri fattori da considerare sono: le attuali condizioni generali e mediche del paziente, compresi altezza, età, grado di debolezza e livello di tolleranza agli oppioidi.

Posologia: adulti

Pazienti naïve alla terapia con oppioidi

L'esperienza clinica con Fentanyl Zentiva TTS in pazienti naïve agli oppioidi è limitata. Se la terapia con Fentanyl Zentiva TTS è ritenuta appropriata in un paziente naïve agli oppioidi, si raccomanda una titolazione con dosi basse di oppioidi a rilascio rapido (ad es. morfina, idromorfone, ossicodone, tramadolo e codeina) per ottenere una dose equianalgesica corrispondente a Fentanyl Zentiva TTS con un tasso di rilascio di 12 o 25 µg/h. I pazienti possono quindi utilizzare Fentanyl Zentiva TTS 12 o 25 µg/h.

Successivamente, se necessario, la dose può essere aumentata o ridotta gradualmente di 12 o 25 µg/h, per raggiungere la minima dose appropriata a seconda dell'effetto e della necessità di ulteriori analgesici (cfr. «Conversione della potenza equianalgesica»). (Cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali», «Pazienti naïve agli oppioidi e pazienti intolleranti agli oppioidi»).

Pazienti tolleranti agli oppioidi

Nei pazienti tolleranti agli oppioidi, per il passaggio dagli oppioidi orali o parenterali a Fentanyl Zentiva TTS, si deve procedere come indicato nella sezione «Conversione della potenza equianalgesica». Successivamente, se necessario, la dose può essere aumentata o ridotta gradualmente di 12 o 25 µg/h, per raggiungere la minima dose appropriata a seconda dell'effetto e della necessità di ulteriori analgesici.

Conversione della potenza equianalgesica

1. Calcolare il fabbisogno di analgesici per le 24 ore precedenti.
2. Convertire questa quantità nella dose di morfina orale equianalgesica usando la tabella 1. Per l'effetto analgesico, tutte le dosi intramuscolari e orali di questa tabella sono considerate equivalenti a 10 mg di morfina intramuscolare.
3. Per ricavare la dose di Fentanyl Zentiva TTS corrispondente al fabbisogno analgesico calcolato per le 24 ore precedenti convertito nella dose di morfina equianalgesica, utilizzare la tabella 2 o 3 come segue:
   a. La tabella 2 si applica a pazienti adulti che devono passare a o da un'altra terapia con oppioidi (il fattore di conversione da morfina orale a fentanyl transdermico è pari a circa 150: 1).
   b. La tabella 3 si applica a pazienti adulti con terapia con oppioidi stabile e ben tollerata (il fattore di conversione da morfina orale a fentanyl transdermico è pari a circa 100: 1).

Tabella 1: Conversione della potenza equianalgesica

* I valori si basano su studi a dose singola in cui una dose intramuscolare di ogni farmaco elencato è stata confrontata con la morfina per stabilire la potenza relativa. Si raccomandano somministrazioni per via orale quando un paziente sta passando dal trattamento parenterale a quello orale.

** La potenza orale/intramuscolare della morfina è basata sull'esperienza clinica in pazienti con dolore cronico.

Bibliografia: Sec. Foley, K.M.: The treatment of cancer pain. N Engl J Med 1985; 313 (2): 84–95 und McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2010: 1-15.

Tabella 2: Dosaggio iniziale raccomandato per Fentanyl Zentiva TTS basato sulla dose giornaliera di morfina orale*

* Questi range di dose giornaliera di morfina orale sono stati usati negli studi clinici come base per la conversione in Fentanyl Zentiva TTS.

Tabella 3: Dosaggio iniziale raccomandato di Fentanyl Zentiva TTS in base alla dose giornaliera di morfina orale (per pazienti in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi)

Per evitare di sovrastimare la nuova dose analgesica e un potenziale sovradosaggio, le tabelle di conversione 1, 2 e 3 non devono essere usate per convertire Fentanyl Zentiva TTS in altre terapie.

Una precedente terapia analgesica deve essere scalata lentamente al momento della prima applicazione del cerotto transdermico fino al raggiungimento dell'efficacia analgesica di Fentanyl Zentiva TTS. In caso di prima impostazione della terapia o di passaggio da altri analgesici, l'effetto analgesico massimo può essere valutato solo dopo circa 24 ore, poiché il livello di fentanyl nel sangue aumenta lentamente.

Trattamento di eventuali sintomi di astinenza

Se dopo il passaggio da un altro oppioide ad alta potenza a Fentanyl Zentiva TTS si verificano sintomi come nausea, vomito, diarrea, ansia e pelle d'oca, si raccomanda di somministrare al paziente, sotto attenta supervisione medica, una preparazione di morfina non ritardata come terapia di emergenza per abbattere i possibili sintomi di astinenza.

Individuazione della dose e terapia di mantenimento

Generalità

• Il cerotto deve essere sostituito ogni 72 ore.
• Se il cerotto deve essere sostituito prima che siano trascorse 72 ore (ad es. perché si è staccato), applicare un cerotto di uguale potenza su un'altra zona della cute. Questo può portare a un aumento delle concentrazioni sieriche (cfr. «Farmacocinetica»), perciò il paziente deve essere strettamente monitorato.
• Per dosi superiori a 100 µg/h, può essere usato più di un cerotto Fentanyl Zentiva TTS.
• Durante il trattamento, un paziente, di tanto in tanto, può necessitare di una dose aggiuntiva di un analgesico a breve durata d'azione per abbattere il dolore acuto. Se la dose di Fentanyl Zentiva TTS supera i 300 µg/h, in alcuni pazienti possono essere necessari ulteriori oppioidi o una diversa via di somministrazione degli oppioidi.

Applicazione del primo cerotto

Se l'analgesia è insufficiente dopo l'applicazione iniziale:

• sostituire il cerotto Fentanyl Zentiva TTS dopo 48 ore con un cerotto della stessa dose OPPURE
• aumentare la dose al momento dell'applicazione di un nuovo cerotto dopo 72 ore (cfr. «Titolazione della dose»).

Titolazione della dose

• La dose deve essere titolata individualmente in base all'uso medio giornaliero di analgesici supplementari fino a raggiungere l'equilibrio tra effetto analgesico e tollerabilità.
• Per la titolazione della dose è disponibile un dosaggio di 12 µg/h. La titolazione della dose avviene solitamente in incrementi di 12 µg/h o 25 µg/h, sebbene si debba considerare la necessità di un'analgesia supplementare (45 mg/die di morfina orale equivalgono a Fentanyl Zentiva TTS 12 µg/h, 90 mg/die di morfina orale equivalgono a Fentanyl Zentiva TTS 25 µg/h) e la situazione del dolore del paziente.
• Dopo un aumento della dose, il paziente può impiegare fino a 6 giorni per raggiungere l'equilibrio con la nuova posologia. Pertanto, dopo un aumento della dose, i pazienti devono applicare 2 dei cerotti a dosaggio maggiore per 72 ore ciascuno prima di un ulteriore aumento di dose.

Terapia di mantenimento

• Durante la terapia di mantenimento, si applicano le linee guida descritte sopra in «Generalità».

Dosaggio: pediatria

Fentanyl Zentiva TTS deve essere usato solo in pazienti pediatrici tolleranti agli oppioidi (età dai 2 ai 16 anni) che sono stati precedentemente trattati con almeno 30 mg di morfina equivalente orale al giorno. Nei pazienti pediatrici il passaggio da oppioidi orali o parenterali a Fentanyl Zentiva TTS deve essere effettuato secondo la tabella 1 «Conversione della potenza equianalgesica» e la tabella 4 «Dose raccomandata di Fentanyl Zentiva TTS in base alla dose giornaliera di morfina orale».

Tabella 4: Dose raccomandata di Fentanyl Zentiva TTS in base alla dose giornaliera di morfina orale

* La conversione a dosaggi di Fentanyl Zentiva TTS superiori a 25 µg/h è la stessa per i pazienti pediatrici e i pazienti adulti (cfr. tabella 2).

Sospensione di Fentanyl Zentiva TTS

Se Fentanyl Zentiva TTS deve essere sospeso, il trattamento sostitutivo con altri oppioidi deve essere iniziato a basso dosaggio e poi gradualmente aumentato. Questo perché i livelli di fentanyl scendono solo lentamente dopo la rimozione del cerotto Fentanyl Zentiva TTS. Dopo la rimozione del cerotto, le concentrazioni sieriche di fentanyl diminuiscono gradualmente con un'emivita terminale media di 17-25 ore. Di regola l'analgesia da oppioidi deve essere sospesa gradualmente per prevenire i sintomi di astinenza. È stato segnalato che una rapida sospensione degli analgesici oppioidi può causare sintomi di astinenza gravi e dolore non controllato in pazienti con dipendenza fisica da oppioidi.

Dopo il passaggio, la brusca interruzione della terapia o l'aggiustamento posologico è possibile che in alcuni pazienti si verifichino sintomi di astinenza da oppioidi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Istruzioni posologiche speciali

In caso di insufficienza epatica, insufficienza renale e in pazienti anziani e bambini (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione

Applicazione e sostituzione dei cerotti

I pazienti devono essere informati di quanto segue:

• Prendere nota di quando è stato applicato il cerotto (giorno, data e ora) per non dimenticare quando deve essere sostituito.
• Ogni cerotto contiene una quantità di principio attivo sufficiente per 3 giorni (72 ore).
• Il cerotto deve essere sostituito ogni 3 giorni.
• Il vecchio cerotto deve essere sempre rimosso prima di applicarne uno nuovo.
• Il cerotto deve essere sostituito ogni 3 giorni (72 ore), sempre alla stessa ora.
• Se si usano più cerotti, devono essere sostituiti tutti contemporaneamente.

Tutti i pazienti devono essere istruiti ad evitare assolutamente il contatto del sito del cerotto Fentanyl Zentiva TTS con fonti di calore esterne dirette (impacchi di calore, coperte elettriche, letti ad acqua riscaldabili, lampade di calore, solarium, borse d'acqua calda, bagni caldi prolungati, sauna, vasche idromassaggio calde ecc.). Il cerotto non deve essere esposto alla luce solare intensa.

Sito di applicazione

• Il cerotto non dovrebbe essere applicato nello stesso punto 2 volte di seguito.
• I cerotti Fentanyl Zentiva TTS devono essere applicati su un'area di pelle piana, sana, preferibilmente senza pieghe, non irritata e non irradiata, nella parte superiore del tronco o sulle braccia.

Bambini

• Per i bambini, applicare sempre il cerotto sulla parte superiore della schiena, dove può essere raggiunto difficilmente dal bambino e dove non può essere rimosso dal bambino stesso.
• Controllare spesso per verificare che il cerotto sia ancora aderente alla cute.
• È importante che il bambino non rimuova il cerotto e lo metta in bocca, poiché questo potrebbe metterne a rischio la vita o risultare addirittura fatale.
• Il bambino deve essere monitorato molto attentamente per 48 ore, dopo che:
• è stato applicato il primo cerotto;
• è stato applicato un cerotto a dosaggio più elevato.

Potrebbe essere necessario un po' di tempo perché il cerotto sviluppi il suo effetto massimo. Pertanto, il bambino potrebbe contemporaneamente avere bisogno di altri antidolorifici prima che i cerotti facciano effetto.

Applicazione di un cerotto

Passo 1: preparazione della cute

• I peli sulla zona interessata (sono preferibili le zone senza peli) devono prima essere tagliati (non rasati, per evitare l'irritazione della pelle).
• Prima di applicare Fentanyl Zentiva TTS, se necessario, pulire l'area cutanea interessata solo con acqua. Vanno evitati saponi, oli, lozioni e altre sostanze che potrebbero irritare la pelle o cambiare le sue proprietà.
• La pelle deve essere completamente asciutta prima di applicare il cerotto.

Passo 2: apertura della busta

• Fentanyl Zentiva TTS deve essere applicato immediatamente dopo la rimozione dalla confezione sigillata.
• Prima dell'uso controllare l'eventuale presenza di danni sul cerotto. I cerotti che sono tagliati, divisi o danneggiati in qualsiasi modo non devono essere usati.
• Aprire il sacchetto partendo dalla taccha e rimuovere il cerotto.
• Il cerotto aderisce a una pellicola protettiva più grande, dentellata a «S» per rimuoverla più facilmente. Staccare metà della pellicola protettiva dal retro del cerotto. La parte esposta del cerotto può ora essere applicata all'area di cute scelta. Può essere rimossa la seconda metà della pellicola protettiva.

Passo 3: staccare la pellicola e applicare

• Evitare di toccare il lato adesivo del cerotto.
• Il cerotto va premuto saldamente sulla pelle a mano piatta per almeno 30 secondi.
• Assicurarsi che i bordi del cerotto siano ben aderenti. La pellicola di protezione può essere smaltita con i normali rifiuti domestici.
• In seguito, lavare le mani con acqua (senza sapone).

Passo 4: smaltimento del cerotto (cfr. anche «Altre indicazioni», «Smaltimento dei cerotti»)

• Subito dopo la rimozione, piegare il cerotto a metà, in modo che i lati adesivi aderiscano l'uno all'altro.
• Rimettere il cerotto nella busta originale e smaltirlo come indicato dal farmacista.
• I cerotti non utilizzati devono essere restituiti alla farmacia (in ospedale).
• Tenere i cerotti fuori dalla portata dei bambini, anche i cerotti usati contengono ancora una certa quantità di principio attivo che può essere nocivo o addirittura fatale per i bambini.
• Lavare le mani con acqua (senza sapone) dopo aver maneggiato il cerotto.

Fentanyl Zentiva TTS è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al fentanyl o alle sostanze ausiliarie contenute nel cerotto.

Fentanyl Zentiva TTS non deve essere usato per il trattamento del dolore acuto o post-operatorio, poiché non è possibile aggiustare la dose con l'uso a breve termine e poiché potrebbe verificarsi ipoventilazione/depressione respiratoria grave o addirittura fatale.

Fentanyl Zentiva TTS è controindicato in pazienti con grave depressione respiratoria.

Fentanyl Zentiva TTS deve essere utilizzato esclusivamente da medici esperti nell'impiego di oppioidi forti per il trattamento del dolore.

L'uso di medicamenti oppioidi a rilascio prolungato, compresi i cerotti contenenti fentanyl, è associato a un rischio maggiore. Le ragioni di ciò sono la quantità relativamente alta di principio attivo nelle forme a rilascio prolungato, il ristretto intervallo terapeutico del principio attivo e i gradienti di concentrazione variabili e limitanti la dose tra i cerotti e la pelle.

Quando si passa da un sistema transdermico contenente fentanyl a un altro, si consiglia un ulteriore monitoraggio medico dei pazienti per garantire la continuità dell'analgesia e la sicurezza: valutazione clinica e, se necessario, aggiustamento posologico per il nuovo piano terapeutico.

I pazienti che hanno avuto effetti avversi gravi devono essere monitorati per almeno 24 ore o più a lungo, a seconda dei sintomi clinici, dopo la rimozione di Fentanyl Zentiva TTS, poiché le concentrazioni sieriche di fentanyl diminuiscono lentamente (l'emivita terminale media è di 17-25 ore).

In casi molto rari, in associazione all'uso di fentanyl sono stati riportati effetti avversi gravi e potenzialmente fatali (ipoventilazione, coma) (cfr. «Posologia eccessiva»).

Il cerotto Fentanyl Zentiva TTS non deve essere dimezzato o tagliato. Non sono disponibili dati su cerotti tagliati o dimezzati.

Pazienti naïve agli oppioidi e pazienti intolleranti agli oppioidi

Quando fentanyl è stato usato come terapia iniziale con oppioidi in pazienti naïve agli oppioidi, in casi molto rari il suo uso è stato associato a grave depressione respiratoria e/o morte.

Anche se viene usato il dosaggio più basso di Fentanyl Zentiva TTS per il trattamento iniziale dei pazienti naïve agli oppioidi, è possibile un'ipoventilazione grave o potenzialmente fatale, specialmente nei pazienti anziani o in quelli con funzionalità epatica o renale compromessa. La tendenza a sviluppare tolleranza varia molto da individuo a individuo.

Si raccomanda di utilizzare Fentanyl Zentiva TTS nei pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppioidi (cfr. anche «Posologia/impiego»).

Dipendenza da medicamento e potenziale d'abuso

L'uso ripetuto di oppioidi può portare allo sviluppo di tolleranza e dipendenza fisica e/o psichica. L'uso di oppioidi può portare a dipendenza iatrogena. Come altri oppioidi, Fentanyl Zentiva TTS è associato a un potenziale d'abuso e tutti i pazienti che ricevono oppioidi devono essere monitorati per segni di abuso e di dipendenza. I pazienti a rischio aumentato di abuso di oppioidi possono comunque essere adeguatamente trattati con oppioidi, ma devono essere sottoposti a monitoraggio addizionale per segni di uso errato, abuso o dipendenza. L'uso ripetuto di Fentanyl Zentiva TTS può portare a un disturbo da uso di oppioidi. L'abuso o l'uso errato intenzionale di Fentanyl Zentiva TTS può portare a un sovradosaggio e/o alla morte. Il rischio di sviluppare un disturbo da uso di oppioidi è maggiore nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei fumatori o nei pazienti con anamnesi di altri disturbi psichici (ad es. depressione maggiore, disturbi d'ansia e disturbi della personalità). I pazienti devono essere monitorati per segni di comportamento di dipendenza (drug-seeking behaviour) (ad es. richiesta prematura di rinnovo della prescrizione medica). Ciò prevede anche il controllo di oppioidi e medicamenti psicoattivi utilizzati in concomitanza (ad es. benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di un disturbo da uso di oppioidi deve essere considerato il consulto con uno specialista in dipendenze.

È stato segnalato che una rapida sospensione di fentanyl può causare sintomi di astinenza gravi e dolore non controllato in pazienti con dipendenza fisica da oppioidi. Nei pazienti con dipendenza fisica da oppioidi, Fentanyl Zentiva TTS non deve essere interrotto bruscamente (cfr. «Posologia/impiego», «Sospensione di Fentanyl Zentiva TTS»).

Depressione respiratoria

Come per tutti gli oppioidi, l'uso di Fentanyl Zentiva TTS è associato a un rischio di depressione respiratoria clinicamente rilevante. Una depressione respiratoria, se non immediatamente riconosciuta e trattata, può portare all'arresto respiratorio e alla morte. A seconda delle condizioni cliniche del paziente, il trattamento della depressione respiratoria prevede un attento monitoraggio, misure di supporto e la somministrazione di antagonisti degli oppioidi. Sebbene una depressione respiratoria grave, potenzialmente fatale o fatale possa insorgere in qualsiasi momento durante la terapia, il rischio è massimo all'inizio della terapia o dopo un aumento della dose. La depressione respiratoria può persistere dopo la rimozione del cerotto Fentanyl Zentiva TTS.

Disturbi respiratori nel sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori nel sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (CSA) e ipossiemia correlata al sonno (cfr. «Effetti indesiderati»). L'uso di oppioidi è associato a un aumento dose-dipendente del rischio di apnea centrale nel sonno. Nei pazienti con apnea centrale nel sonno deve essere considerata una riduzione della dose totale di oppioidi (cfr. «Posologia/impiego», «Sospensione di Fentanyl Zentiva TTS»).

Pneumopatie croniche

Fentanyl Zentiva TTS può causare un'alta incidenza di effetti indesiderati gravi in pazienti con pneumopatia ostruttiva cronica o altre malattie polmonari. In questi pazienti, gli oppioidi possono diminuire l'impulso respiratorio e aumentare la resistenza delle vie aeree.

Patologie del sistema nervoso centrale, compreso l'aumento della pressione intracranica

Fentanyl Zentiva TTS deve essere usato con estrema cautela in pazienti che possono essere particolarmente sensibili agli effetti intracranici della ritenzione di CO₂; ad esempio pazienti con aumento della pressione intracranica, con disturbi di coscienza o in coma. Questo vale anche per i pazienti con tumori cerebrali.

Cardiopatie

Il fentanyl può causare bradicardia e deve quindi essere usato con estrema cautela in pazienti con bradiaritmie.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Poiché il fentanyl viene trasformato nel fegato in metaboliti inattivi, una disfunzione epatica potrebbe ritardare la sua eliminazione. Quando i pazienti con disturbi della funzionalità epatica sono trattati con Fentanyl Zentiva TTS, devono essere attentamente monitorati i segni di tossicità del fentanyl; se necessario, la dose di Fentanyl Zentiva TTS deve essere ridotta (cfr. «Farmacocinetica»).

Spasmo dello sfintere di Oddi/pancreatite

Gli oppioidi possono causare la disfunzione e lo spasmo dello sfintere di Oddi, con conseguente aumento della pressione intrabiliare e del rischio di sintomi a carico delle vie biliari e di pancreatite.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Meno del 10% del fentanyl viene escreto immodificato dai reni; a differenza della morfina, non è noto alcun metabolita attivo eliminato per via renale. Quando i pazienti con insufficienza renale sono trattati con Fentanyl Zentiva TTS, devono essere attentamente monitorati i segni di tossicità del fentanyl; se necessario, la dose di Fentanyl Zentiva TTS deve essere ridotta. Anche se non è probabile che l'insufficienza renale influenzi l'eliminazione del fentanyl in misura clinicamente rilevante, si consiglia cautela poiché la farmacocinetica del fentanyl non è stata studiata in questa popolazione di pazienti (cfr. «Farmacocinetica»).

Il trattamento dovrebbe essere considerato solo se i benefici superano i rischi.

Insufficienza surrenalica

Gli oppioidi possono causare un'insufficienza surrenalica reversibile che richiede il monitoraggio e la terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di un'insufficienza surrenalica possono includere, tra gli altri: nausea, vomito, perdita di appetito, stanchezza, debolezza, vertigini o ipotensione arteriosa.

Diminuzione degli ormoni sessuali e aumento della prolattina

L'uso prolungato di oppioidi può essere associato a una riduzione dei livelli degli ormoni sessuali e a un aumento dei livelli di prolattina. I sintomi includono libido diminuita, impotenza o amenorrea.

Febbre/calore esterno

Secondo un modello farmacocinetico, le concentrazioni sieriche di fentanyl potrebbero aumentare di circa un terzo quando la temperatura cutanea sale a 40 °C. Nei pazienti con febbre si devono quindi monitorare gli effetti collaterali degli oppioidi; se necessario, la dose di Fentanyl Zentiva TTS deve essere aggiustata di conseguenza. È possibile che il rilascio di fentanyl aumenti in funzione della temperatura, il che può portare a sovradosaggio e morte. Uno studio di farmacologia clinica in adulti sani ha dimostrato che l'applicazione di calore sul cerotto di fentanyl ha aumentato i valori medi di AUC del fentanyl del 120% e i valori medi di C_max del 61%. Tutti i pazienti devono essere istruiti ad evitare assolutamente il contatto del sito del cerotto Fentanyl Zentiva TTS con fonti di calore esterne dirette (impacchi di calore, coperte elettriche, letti ad acqua riscaldabili, lampade di calore, solarium, borse d'acqua calda, bagni caldi prolungati, sauna, vasche idromassaggio calde ecc.). Il cerotto non deve essere esposto alla luce solare intensa.

Sindrome serotoninergica

Occorre cautela quando Fentanyl Zentiva TTS viene applicato in concomitanza con medicamenti che influenzano la trasmissione dei neurotrasmettitori serotoninergici.

L'uso concomitante, anche alle dosi raccomandate, di medicamenti serotoninergici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) e medicamenti che interferiscono con il metabolismo della serotonina (compresi gli inibitori delle monoaminossidasi [MAO inibitori]) (cfr. «Interazioni») può portare allo sviluppo di una sindrome serotoninergica potenzialmente fatale.

La sindrome serotoninergica può manifestarsi con alterazioni dello stato mentale (ad es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (ad es. tachicardia, fluttuazioni della pressione sanguigna, ipertermia), anomalie neuromuscolari (ad es. iperreflessia, incoordinazione, rigidità), e/o sintomi gastrointestinali (ad es. nausea, vomito, diarrea). Se si sospetta una sindrome serotoninergica, il trattamento con Fentanyl Zentiva TTS deve essere interrotto immediatamente.

Uso concomitante con sostanze con effetto depressivo sul sistema nervoso centrale

L'uso concomitante di oppioidi e benzodiazepine o altre sostanze con effetto depressivo sul del sistema nervoso centrale può portare a forte sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. In considerazione di questi rischi, gli oppioidi e le benzodiazepine o altri medicamenti ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale possono essere somministrati in concomitanza solo a quei pazienti per cui non possano essere considerate opzioni terapeutiche alternative. Qualora si decida di prescrivere Fentanyl Zentiva TTS in concomitanza con benzodiazepine o altri medicamenti ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale, si dovrà scegliere la posologia minima efficace delle singole sostanze riducendo al minimo la durata della co-somministrazione. I pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione (cfr. «Interazioni»).

Interazioni con inibitori del CYP3A4

L'uso concomitante di Fentanyl Zentiva TTS con inibitori del CYP3A4 può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanyl. Questo potrebbe aumentare e prolungare sia l'effetto terapeutico sia gli effetti indesiderati, che potrebbero portare a una grave depressione respiratoria. In una situazione simile, sono opportuni un monitoraggio e un'osservazione stretti. Per questo motivo, l'uso concomitante di fentanyl transdermico e di inibitori del CYP3A4 non è raccomandato, se non con uno stretto monitoraggio del paziente. In particolare, nei pazienti che ricevono Fentanyl Zentiva TTS in associazione a inibitori del CYP3A4 vanno monitorati i segni di depressione respiratoria e, se necessario, va aggiustata la posologia (cfr. «Interazioni»).

Esposizione accidentale

I pazienti e coloro che li assistono devono essere informati che Fentanyl Zentiva TTS contiene una quantità di principio attivo che può essere fatale, in particolare per i bambini. I pazienti e coloro che li assistono devono essere istruiti a tenere tutte le unità di dosaggio fuori dalla portata dei bambini e a smaltire correttamente le unità di dosaggio aperte e non utilizzate.

Il trasferimento involontario di un cerotto Fentanyl Zentiva TTS sulla pelle di chi non lo usa (specialmente un bambino) durante uno stretto contatto fisico, come dormire nello stesso letto, può causare un'overdose di oppioidi nel soggetto che non usa il cerotto. I pazienti devono essere informati che, se si verifica un trasferimento accidentale del cerotto, questo deve essere rimosso immediatamente dalla pelle di chi non lo usa (cfr. «Posologia eccessiva»).

Apparato gastrointestinale

Gli oppioidi aumentano il tono e diminuiscono la peristalsi dei muscoli lisci del tratto gastrointestinale. Il conseguente aumento del tempo di transito nel tratto gastrointestinale può essere responsabile della stipsi indotta dal fentanyl. I pazienti dovrebbero essere consigliati sulle misure per prevenire la stitichezza, e dovrebbe essere considerato l'uso preventivo di lassativi.

Particolare cautela è richiesta nei pazienti con stipsi cronica. Se è presente o si sospetta una paralisi intestinale, il trattamento con Fentanyl Zentiva TTS deve essere interrotto.

Impiego nei pazienti anziani

I dati degli studi con fentanyl per via endovenosa suggeriscono che i pazienti più anziani possono avere una clearance inferiore e un'emivita prolungata, e possono essere più sensibili al farmaco rispetto ai pazienti più giovani.

Quando i pazienti anziani sono trattati con Fentanyl Zentiva TTS, devono essere attentamente monitorati i segni di tossicità del fentanyl; se necessario, la dose di Fentanyl Zentiva TTS deve essere ridotta (cfr. «Farmacocinetica»).

Impiego nei bambini

Fentanyl Zentiva TTS non dovrebbe essere usato in pazienti pediatrici naïve agli oppioidi (cfr. «Posologia/impiego»). Può verificarsi ipoventilazione grave o potenzialmente fatale indipendentemente dalla dose di Fentanyl Zentiva TTS somministrata. L'impiego di Fentanyl Zentiva TTS non è stato studiato nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Fentanyl Zentiva TTS dovrebbe essere usato solo in pazienti pediatrici tolleranti agli oppioidi a partire dai 2 anni (cfr. «Posologia/impiego»). Per garantire che il cerotto non possa essere rimosso e inghiottito autonomamente dai bambini piccoli, occorre prestare attenzione nella scelta del sito di applicazione (cfr. «Posologia/impiego», «Modo di somministrazione»). L'adesione del cerotto deve quindi essere controllata attentamente.

Sindrome di astinenza da oppioidi nel neonato

L'uso prolungato di Fentanyl Zentiva TTS in gravidanza può portare a una sindrome di astinenza da oppioidi nel neonato, che è potenzialmente fatale, se non diagnosticata e trattata tempestivamente. La terapia deve essere effettuata in base ai protocolli sviluppati dagli esperti in neonatologia. Nel caso in una donna in gravidanza in cui risultasse necessario l'impiego prolungato di oppioidi, occorre informare la paziente del rischio di sindrome di astinenza da oppioidi nel neonato e accertarsi della disponibilità di un trattamento adeguato, laddove necessario.

Iperalgesia

L'iperalgesia indotta da oppioidi (OIH) compare quando un analgesico oppioide causa un aumento paradosso del dolore o della dolorabilità. Questa condizione si distingue dalla tolleranza, in cui il mantenimento di un determinato effetto richiede dosi di oppioidi superiori. I sintomi di OIH comprendono, tra gli altri, aumento del dolore in risposta a un aumento della dose di oppioidi, riduzione del dolore in risposta a una diminuzione della dose di oppioidi o dolore in risposta a stimoli normalmente non dolorosi (allodinia). Qualora in un paziente si sospetti la presenza OIH, occorre valutare una riduzione della dose o una rotazione degli oppioidi.

Date le sue proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche, il fentanyl ha un potenziale di interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. I diversi tipi di interazione, le raccomandazioni generali pertinenti e liste di esempi sono descritti di seguito. Queste liste di esempi non sono esaustive, quindi si raccomanda di consultare l'informazione professionale di ogni farmaco usato insieme a fentanyl per indicazioni riguardanti le vie di interazione, i possibili rischi e le misure speciali riguardanti la co-somministrazione.

Interazioni farmacodinamiche

Medicamenti con un effetto depressivo sul sistema nervoso centrale, così come l'alcol e alcune droghe illegali

Meccanismo: effetto farmacodinamico additivo o sinergico.

Effetti clinici: se usato in concomitanza con Fentanyl Zentiva TTS, gli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale possono essere sproporzionatamente aumentati. Possono verificarsi depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o morte.

Intervento: l'uso concomitante di sostanze con effetti depressivi sul sistema nervoso centrale, compresi alcol e alcune droghe illegali, e Fentanyl Zentiva TTS non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono necessari un monitoraggio e un'osservazione stretti quando un tale medicamento o una tale sostanza è usato in associazione a Fentanyl Zentiva TTS.

Esempi: altri principi attivi con effetti depressivi sul sistema nervoso centrale come benzodiazepine e altri sedativi/ipnotici, oppioidi, anestetici generali, fenotiazine, sedativi, rilassanti muscolari, antistaminici sedativi, gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) o alcol e alcune droghe illegali.

Inibitori delle monoaminoossidasi (MAO inibitori)

Meccanismo: effetto farmacodinamico additivo o sinergico.

Effetti clinici: sono state segnalate interazioni gravi e imprevedibili con i MAO inibitori. Questi comprendevano il potenziamento dell'effetto oppiaceo o il potenziamento dell'effetto serotoninergico.

Intervento: l'uso concomitante di MAO inibitori e Fentanyl Zentiva TTS non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Fentanyl Zentiva TTS non è raccomandato in pazienti che assumono MAO inibitori. Inoltre, Fentanyl Zentiva TTS non è raccomandato in pazienti che hanno interrotto un trattamento con MAO inibitori negli ultimi 14 giorni.

Esempi: fenelzina, tranilcipromina e linezolid (cfr. anche «Sostanze serotoninergiche»).

Sostanze serotoninergiche

Meccanismo: effetto farmacodinamico additivo o sinergico.

Effetti clinici: l'uso concomitante di fentanyl con un medicamento serotoninergico può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente fatale.

Intervento: in caso di impiego concomitante si raccomanda cautela. Il paziente deve essere osservato attentamente, soprattutto quando si inizia il trattamento e si aggiusta la posologia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esempi: inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), antidepressivi triciclici (TCA), triptani, antagonisti del recettore 5-HT₃ e principi attivi che influenzano il sistema di neurotrasmissione della serotonina (ad es. mirtazapina, trazodone, tramadolo) e alcuni rilassanti muscolari (come ciclobenzaprina, metaxalone).

Interazioni farmacocinetiche

Inibitori del CYP3A4

Meccanismo: inibizione del metabolismo del fentanyl, dato che il fentanyl è metabolizzato principalmente dal CYP3A4.

Effetti clinici: l'uso concomitante di Fentanyl Zentiva TTS con un inibitore del CYP3A4 può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanyl, che può a sua volta aumentare o prolungare sia l'effetto terapeutico sia gli effetti collaterali e portare a grave depressione respiratoria. È presumibile che il grado di interazione sia più pronunciato con inibitori forti del CYP3A4 che con inibitori deboli o moderati del CYP3A4. Sono stati segnalati casi di grave depressione respiratoria in seguito all'uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e fentanyl transdermico, incluso 1 caso fatale in seguito all'associazione con un inibitore moderato del CYP3A4.

Il grado di interazione degli inibitori del CYP3A4 con il fentanyl transdermico nell'uso a lungo termine non è noto, ma può essere più marcato rispetto alla somministrazione endovenosa a breve termine. Quando gli inibitori deboli, moderati o forti del CYP3A4 sono stati usati in associazione alla somministrazione a breve termine di fentanyl per via endovenosa, la clearance del fentanyl si è generalmente ridotta di ≤25%; tuttavia, quando è stato usato ritonavir (un inibitore forte del CYP3A4), la clearance del fentanyl si è ridotta in media del 67%.

Intervento: l'uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e Fentanyl Zentiva TTS non è raccomandato a meno che i benefici superino l'aumentato rischio di effetti collaterali.

In generale, i pazienti devono attendere almeno 2 giorni dopo l'interruzione del trattamento con un inibitore del CYP3A4 prima di applicare il primo cerotto di Fentanyl Zentiva TTS perché la durata dell'effetto inibitorio varia. Prima di applicare il primo cerotto Fentanyl Zentiva TTS, si devono consultare le informazioni professionali sull'inibitore del CYP3A4 relativamente all'emivita del principio attivo e alla durata dell'effetto inibitorio.

Il paziente trattato con Fentanyl Zentiva TTS deve attendere almeno 1 settimana dopo la rimozione dell'ultimo cerotto prima di iniziare il trattamento con un inibitore del CYP3A4. Se l'uso concomitante di Fentanyl Zentiva TTS con un inibitore del CYP3A4 è inevitabile, è necessario un attento monitoraggio dei segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici e degli effetti collaterali del fentanyl (in particolare depressione respiratoria) e, se necessario, deve essere ridotto il dosaggio di Fentanyl Zentiva TTS o interrotto il trattamento con Fentanyl Zentiva TTS.

Esempi: amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, troleandomicina, verapamil e voriconazolo.

Induttori del CYP3A4

Meccanismo: induzione del metabolismo del fentanyl, dato che il fentanyl è metabolizzato principalmente dal CYP3A4.

Effetti clinici: l'uso concomitante di fentanyl transdermico con induttori del CYP3A4 può provocare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fentanyl e una riduzione dell'effetto terapeutico.

Dopo l'interruzione del trattamento con un induttore del CYP3A4, gli effetti dell'induttore diminuiscono gradualmente. Ciò può provocare un aumento della concentrazione plasmatica di fentanyl, che può a sua volta aumentare o prolungare sia l'effetto terapeutico sia gli effetti collaterali e portare a grave depressione respiratoria.

Intervento: potrebbe essere necessario aggiustare la dose di Fentanyl Zentiva TTS. Dopo l'interruzione del trattamento con un induttore del CYP3A4, devono essere eseguiti un attento monitoraggio e un aggiustamento posologico secondo necessità.

Esempi: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e rifampicina.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di fentanyl in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità per la riproduzione. Il potenziale rischio per gli esseri umani è sconosciuto, tuttavia si è osservato che fentanyl, come anestetico per via endovenosa, attraversa la placenta umana durante la gravidanza. L'uso prolungato di Fentanyl Zentiva TTS in gravidanza può portare a una sindrome di astinenza da oppioidi nel neonato che è potenzialmente fatale se non diagnosticata e trattata tempestivamente. La terapia deve essere effettuata in base ai protocolli sviluppati dagli esperti in neonatologia. Nel caso in cui in una donna in gravidanza risultasse necessario l'impiego prolungato di oppioidi, occorre informare la paziente del rischio di sindrome di astinenza da oppioidi nel neonato e accertarsi della disponibilità di un trattamento adeguato, laddove necessario (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso di Fentanyl Zentiva TTS durante il parto non è raccomandato poiché Fentanyl Zentiva TTS non va utilizzato per trattare il dolore acuto o post-operatorio (cfr. «Controindicazioni»). Poiché fentanyl attraversa la placenta, l'uso di Fentanyl Zentiva TTS durante il parto potrebbe causare depressione respiratoria nel neonato.

Dopo il trattamento della madre durante la gravidanza, nel neonato possono verificarsi depressione respiratoria e sintomi di astinenza.

Allattamento

Fentanyl passa nel latte materno e può causare sedazione e/o depressione respiratoria nel neonato allattato al seno. Pertanto, l'uso di Fentanyl Zentiva TTS nelle donne che allattano non è raccomandato.

Fentanyl Zentiva TTS compromette le capacità mentali e/o fisiche necessarie per eseguire compiti potenzialmente pericolosi come condurre un veicolo o azionare macchinari.

La sicurezza di fentanyl è stata valutata in 1854 pazienti (1565 adulti pazienti e 289 pediatrici) che hanno partecipato a 11 studi clinici in doppio cieco (placebo o controllo attivo) e/o in aperto (nessun controllo o controllo attivo) per il trattamento di dolori cronici o dolore cronico oncologico. I partecipanti agli studi hanno utilizzato almeno 1 dose di fentanyl e sono stati inclusi nell'analisi dei dati di sicurezza. Sulla base dei dati di sicurezza aggregati di questi studi clinici, gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente (incidenza ≥10%) sono stati: nausea (35,7%), vomito (23,2%), stipsi (23,1%), sonnolenza (15,0%), vertigini (13,1%) e cefalea (11,8%).

Quella che segue è una lista di effetti indesiderati (inclusi quelli menzionati sopra) che sono stati segnalati in relazione all'uso di fentanyl in studi clinici o dopo l'omologazione. La frequenza è indicata come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (< 1/10, ≥1/100), «non comune» (< 1/100, ≥1/1000), «raro» (< 1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (< 1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità.

Non nota: shock anafilattico, reazione anafilattica, reazione anafilattoide.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, depressione, ansia, confusione, allucinazioni.

Non comune: agitazione, disorientamento, euforia.

Non nota: dipendenza.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza (15,0%), vertigini (13,1%), cefalea (11,8%).

Comune: tremore, parestesia.

Non comune: ipoestesia, convulsioni (incluse convulsioni cloniche e grande male), amnesia, diminuzione del livello di coscienza, perdita di coscienza.

Non nota: sindrome delle apnee centrali del sonno.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione sfocata.

Raro: miosi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni, tachicardia.

Non comune: bradicardia, cianosi.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Non comune: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Non comune: depressione respiratoria, dispnea, ipossia.

Raro: apnea, ipoventilazione.

Non nota: bradipnea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (35,7%), vomito (23,2%), stipsi (23,1%).

Comune: diarrea, secchezza delle fauci, dolore addominale, dolore epigastrico, dispepsia.

Non comune: ileo.

Raro: subileo, disturbo della motilità esofagea.

Non nota: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Non nota: spasmo dello sfintere di Oddi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: ipersudorazione, prurito, eruzione cutanea, eritema.

Non comune: eczema, dermatite allergica, alterazioni funzionali cutanee, dermatite, dermatite da contatto.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari.

Non comune: contrazioni muscolari.

Patologie renali e urinarie

Comune: ritenzione urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione erettile, disfunzione sessuale.

Non nota: carenza di ormoni androgeni.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento, edemi periferici, astenia, malessere, sensazione di freddo.

Non comune: reazioni nel sito di applicazione, sintomi simil-influenzali, sensazione di fluttuazione della temperatura corporea, ipersensibilità nel sito di applicazione, sintomi di astinenza, febbre.

Raro: dermatite nel sito di applicazione, eczema nel sito di applicazione.

Non nota: erosione nel sito di applicazione, ulcerazione nel sito di applicazione.

Come con altri analgesici oppioidi, con l'uso ripetuto di Fentanyl Zentiva TTS possono svilupparsi tolleranza e dipendenza fisica e psichica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Quando si passa da altri oppioidi ad alta potenza a Fentanyl Zentiva TTS, si interrompe bruscamente la terapia o si aggiusta la dose, alcuni pazienti possono avere sintomi di astinenza, come nausea, vomito, diarrea, ansia e brividi di freddo. Una lenta titolazione della dose può ridurre la gravità di tali sintomi di astinenza (cfr. «Posologia/impiego»). Vi sono state segnalazioni molto rare di sintomi di astinenza in neonati le cui madri avevano usato cronicamente fentanyl durante la gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza di fentanyl è stata valutata in 289 partecipanti a studi pediatrici (< 18 anni di età) in 3 studi clinici per il trattamento del dolore cronico oncologico o non oncologico. I partecipanti agli studi hanno utilizzato almeno 1 dose di fentanyl e hanno fornito dati relativi alla sicurezza (cfr. «Efficacia clinica»).

Nei bambini e negli adolescenti, il profilo degli effetti collaterali era simile a quello degli adulti. Oltre agli effetti collaterali comunemente attesi durante il trattamento del dolore con oppioidi in bambini gravemente malati, non sono stati segnalati altri rischi. Se usato come indicato in bambini a partire dai 2 anni di età, non sembrano esservi rischi specifici associati a Fentanyl Zentiva TTS in età pediatrica.

Sulla base dei dati aggregati relativi alla sicurezza dai 3 studi clinici con partecipanti in età pediatrica, gli effetti collaterali più comunemente segnalati (cioè con incidenza ≥10%) sono stati (con incidenza indicata in %): vomito (33,9%), nausea (23,5%), cefalea (16,3%), stipsi (13,5%), diarrea (12,8%) e prurito (12,8%).

Con l'uso ripetuto di fentanyl possono svilupparsi tolleranza e dipendenza fisica e psichica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Quando si passa da altri oppioidi a fentanyl o si interrompe bruscamente la terapia, alcuni pazienti possono avere sintomi di astinenza, come nausea, vomito, diarrea, ansia e tremore (cfr. «Posologia/impiego»).

Molto raramente è stato segnalato che l'uso a lungo termine di fentanyl durante la gravidanza ha provocato sintomi di astinenza nel neonato (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica in seguito all'uso concomitante di fentanyl con potenti medicamenti serotoninergici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Una posologia eccessiva di fentanyl si manifesta con un aumento degli effetti farmacologici, tra questi la depressione respiratoria è la più grave. Con una posologia eccessiva di fentanyl è stata osservata leucoencefalopatia tossica.

Trattamento

La depressione respiratoria deve essere contrastata rimuovendo immediatamente il cerotto Fentanyl Zentiva TTS e stimolando fisicamente e verbalmente il paziente. In seguito, può essere somministrato un antagonista specifico degli oppioidi come il naloxone. La depressione respiratoria che segue un'overdose, tuttavia, può durare più a lungo degli effetti dell'antagonista degli oppioidi. L'intervallo tra le dosi endovenose dell'antagonista deve essere attentamente determinato a causa del rischio di «rinarcotizzazione» dopo la rimozione del cerotto; possono essere necessarie dosi multiple o infusioni di naloxone. L'annullamento dell'effetto narcotico può provocare l'insorgenza acuta di dolore e il rilascio di catecolamine.

Se la situazione clinica lo richiede, si deve garantire la pervietà delle vie aeree, possibilmente con cannula orofaringea o endotracheale; a seconda del caso, si deve somministrare ossigeno e assistere o controllare la ventilazione. Sono importanti una temperatura corporea adeguata e l'apporto di liquidi. Se si verifica un'ipotensione grave o persistente, può essere presente ipovolemia; questa condizione deve quindi essere affrontata con un'appropriata somministrazione di liquidi per via parenterale.

Codice ATC

N02AB03

Meccanismo d'azione

Il fentanyl è un analgesico oppioide che interagisce principalmente con il recettore oppioide µ. Le sue principali azioni terapeutiche sono l'analgesia e la sedazione.

Farmacodinamica

Le concentrazioni sieriche di fentanyl che risultano in un effetto analgesico minimo in pazienti naïve agli oppioidi variano da 0,3 a 1,5 ng/ml; a concentrazioni sieriche superiori a 2 ng/ml aumenta l'incidenza degli effetti collaterali.

La concentrazione alla quale si verificano gli effetti collaterali indotti dagli oppioidi aumenta con la durata dell'esposizione del paziente al fentanyl. La tendenza a sviluppare la tolleranza varia molto tra gli individui.

Efficacia clinica

Bambini e adolescenti

La sicurezza di fentanyl per il trattamento del dolore cronico è stata valutata in 3 studi clinici in aperto su 289 partecipanti di età compresa tra i 2 e i 17 anni. 80 bambini avevano un'età tra i 2 e i 6 anni. In questi 3 studi il trattamento con fentanyl è stato iniziato a un dosaggio di 12 µg/h in 110 dei 289 partecipanti allo studio. Di questi 110 partecipanti allo studio, 23 (20,9%) avevano ricevuto in precedenza < 30 mg di morfina equivalente orale al giorno, 66 (60,0%) da 30 a 44 mg di morfina equivalente orale al giorno e 12 (10,9%) almeno 45 mg di morfina equivalente orale al giorno (nessun dato disponibile per 9 [8,2%] partecipanti). Per i restanti 179 partecipanti, la dose iniziale era di 25 µg/h e superiore, con 174 (97,2%) nei quali la dose di oppioidi era di almeno 45 mg di morfina equivalente orale al giorno. Dei rimanenti 5 partecipanti allo studio con una dose iniziale di almeno 25 µg/h il cui dosaggio precedente di oppioidi era < 45 mg di morfina equivalente orale al giorno, 1 (0,6%) aveva ricevuto in precedenza < 30 mg di morfina equivalente orale al giorno e 4 (2,2%) da 30 a 44 mg di morfina equivalente orale al giorno (cfr. «Effetti indesiderati»).

Assorbimento

Secondo le diverse aree di assorbimento dei 5 cerotti di 3,75, 7,5, 15, 22,5 e 30 cm² con identico contenuto di fentanyl dell'1%, ogni ora vengono rilasciati alla cute circa 12, 25, 50, 75 o 100 µg di fentanyl. Dopo l'applicazione di Fentanyl Zentiva TTS, il fentanyl viene assorbito continuamente per via transcutanea per un periodo di 72 ore. Dato il rilascio attraverso la matrice copolimero-membrana-polimero e la diffusione del fentanyl attraverso gli strati cutanei, il tasso di rilascio è relativamente costante.

Dopo l'applicazione iniziale, le concentrazioni sieriche di fentanyl aumentano gradualmente, generalmente si stabilizzano tra 12 e 24 ore dopo l'applicazione e rimangono relativamente costanti per il restante periodo di 72 ore. Le concentrazioni sieriche ottenibili sono proporzionali alla dimensione del cerotto Fentanyl Zentiva TTS.

Alla fine della seconda applicazione di 72 ore, le concentrazioni sieriche raggiungono lo stato stazionario, che viene mantenuto durante le successive applicazioni di cerotti della stessa dimensione.

I valori di AUC e C_max in un intervallo di dosaggio allo stato stazionario sono circa il 40% più alti rispetto a quelli dopo una singola applicazione.

Un modello farmacocinetico indica che le concentrazioni sieriche di fentanyl possono aumentare del 14% (range: 0-26%) quando un nuovo cerotto viene applicato dopo 24 ore invece delle 72 ore raccomandate.

Un aumento della temperatura cutanea può aumentare l'assorbimento del fentanyl applicato per via transdermica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'aumento della temperatura cutanea ponendo un cuscinetto riscaldante a bassa regolazione sopra al sistema Fentanyl Zentiva TTS durante le prime 10 ore di applicazione singola ha aumentato il livello medio dell'AUC del fentanyl di 2,2 volte e la concentrazione media alla fine dell'applicazione del calore del 61%.

Distribuzione

Fentanyl si distribuisce rapidamente a vari tessuti e organi, come indicato dal grande volume di distribuzione (da 3 a 10 l/kg dopo la somministrazione endovenosa). Il fentanyl si accumula nel muscolo scheletrico e nel tessuto grasso e viene rilasciato lentamente nel sangue. In uno studio su pazienti oncologici trattati con fentanyl transdermico, il legame alle proteine plasmatiche era in media del 95% (range: 77-100%). Il fentanyl attraversa facilmente la barriera emato-encefalica. Attraversa anche la placenta e passa nel latte materno.

Metabolismo

Il fentanyl è un farmaco a clearance elevata ed è rapidamente e ampiamente metabolizzato nel fegato, prevalentemente dal CYP3A4. Il principale metabolita norfentanyl è inattivo. Sembra che la cute non metabolizzi il fentanyl rilasciato per via transdermica. Questo è stato riscontrato in uno studio con cellule di cheratinociti umani e in studi clinici in cui il 92% della dose rilasciata dal sistema è stata rilevata nella circolazione sistemica come fentanyl immodificato.

Eliminazione

Dopo un periodo di applicazione di 24 ore, le concentrazioni sieriche di fentanyl diminuiscono lentamente dopo la rimozione di cerotto di fentanyl, con un'emivita di circa 17 ore (range: 13-22 ore). Dopo 72 ore di applicazione diminuiscono con un'emivita media di 20-27 ore. La persistenza dell'assorbimento di fentanyl attraverso la cute spiega perché il farmaco scompare dal siero più lentamente rispetto a quanto avviene dopo un'infusione endovenosa, in cui l'emivita è di 7 ore (range: 3-12 ore).

Entro 72 ore dalla somministrazione endovenosa di fentanyl, il 75% circa della dose di fentanyl viene escreto nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti; di questi, solo poco meno del 10% viene escreto in forma immodificata. Circa il 9% della dose viene escreta nelle feci, principalmente sotto forma di metaboliti. La clearance è di 46 l/h (27-75).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio in pazienti con cirrosi epatica, è stata studiata la farmacocinetica di una singola dose di fentanyl da 50 µg/h. In questi pazienti, anche se i valori di t_max e t_½ non erano alterati, la C_max e l'AUC plasmatiche medie sono risultate aumentate rispettivamente di circa il 35% e il 73%.

Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione, i dati simulati per i pazienti con vari gradi di insufficienza epatica trattati con fentanyl transdermico indicano che l'AUC allo stato stazionario sarebbe rispettivamente circa 1,36 e 3,72 volte superiore nei pazienti con insufficienza epatica di grado B (punteggio Child Pugh = 8) e di grado C (punteggio Child Pugh = 12,5), rispetto ai pazienti con funzione epatica normale (grado A [punteggio Child Pugh = 5,5]).

Nei pazienti con disturbi della funzione epatica devono essere attentamente monitorati i segni di tossicità del fentanyl; se necessario, la dose di Fentanyl Zentiva TTS deve essere ridotta (vedi «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzioni renali

I dati di uno studio sul fentanyl somministrato per via endovenosa in pazienti sottoposti a trapianto renale suggeriscono che la clearance del fentanyl può essere ridotta in questa popolazione di pazienti. Quando i pazienti con funzione renale compromessa sono trattati con Fentanyl Zentiva TTS, devono essere attentamente monitorati i segni di tossicità del fentanyl; se necessario, la dose di Fentanyl Zentiva TTS deve essere ridotta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

I dati degli studi con fentanyl per via endovenosa suggeriscono che i pazienti più anziani possono avere una clearance inferiore e un'emivita prolungata, e possono essere più sensibili al farmaco rispetto ai pazienti più giovani. In uno studio con fentanyl in soggetti anziani sani, la farmacocinetica non era significativamente diversa da quella dei soggetti giovani sani, anche se la concentrazione sierica massima tendeva a essere inferiore e l'emivita media era prolungata a circa 34 ore.

Nei pazienti anziani devono essere attentamente monitorati i segni di tossicità del fentanyl; se necessario, la dose di Fentanyl Zentiva TTS deve essere ridotta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Fentanyl Zentiva TTS non è stato studiato nei bambini sotto i 2 anni di età. Le concentrazioni di fentanyl sono state misurate in più di 250 bambini dai 2 ai 17 anni ai quali sono stati applicati cerotti di fentanyl con dosaggio da 12 a 300 µg/h. Dopo l'aggiustamento per il peso corporeo, la clearance (l/h/kg) sembra essere circa dell'80% più alta nei bambini dai 2 ai 5 anni e circa del 25% più alta nei bambini dai 6 ai 10 anni rispetto ai bambini dagli 11 ai 16 anni, nei quali la clearance dovrebbe essere simile a quella degli adulti. Questi risultati sono stati considerati per stabilire le raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici. Fentanyl Zentiva TTS deve essere somministrato solo a bambini tolleranti agli oppioidi di età pari o superiore ai 2 anni (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Mutagenicità

Studi in vitro in colture cellulari di mammiferi hanno dimostrato che il fentanyl, come altri analgesici oppioidi, ha effetti mutageni, ma solo a concentrazioni citotossiche e insieme all'attivazione metabolica. Fentanyl non si è dimostrato mutageno quando testato in studi in vivo su roditori e batteri.

Cancerogenicità

In uno studio di 2 anni sulla cancerogenicità nei ratti, il fentanyl non è stato associato a un aumento dell'incidenza dei tumori a dosi sottocutanee fino a 33 μg/kg/die nei maschi o 100 μg/kg/die nelle femmine. Questo corrisponde rispettivamente a 0,16 e 0,39 volte l'esposizione giornaliera umana calcolata sul cerotto da 100 μg/h e si basa su un confronto dell'AUC_0-24 h.

Tossicità per la riproduzione

Negli esperimenti sui ratti di sesso femminile si sono riscontrate sia una diminuzione della fertilità sia una mortalità degli embrioni; tuttavia, non vi sono state dimostrazioni di effetti teratogeni.

Il fentanyl passa nel latte materno.

Incompatibilità

Per evitare l'incompatibilità con le proprietà adesive di Fentanyl Zentiva TTS, non vanno applicati creme, oli, lozioni o polveri sulla cute, nel punto in cui deve essere applicato il cerotto.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

I cerotti Fentanyl Zentiva TTS devono essere conservati in un saccheto chiuso e nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25 °C).

Fentanyl Zentiva TTS non deve essere conservato o smaltito alla portata dei bambini prima e dopo l'uso.

A causa del rischio associato all'ingestione accidentale, all'uso improprio o all'abuso, i pazienti vanno istruiti a conservare Fentanyl Zentiva TTS in un luogo sicuro e inaccessibile ad altri.

Smaltimento dei cerotti

I cerotti non utilizzati devono essere restituiti al punto di distribuzione (medico o farmacista) per un corretto smaltimento. I cerotti usati vanno incollati alla superficie adesiva e possono essere smaltiti con i rifiuti domestici. Lavarsi le mani dopo aver incollato o rimosso il cerotto.

58341 (Swissmedic).

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Marzo 2024