PITAVASTATINE Sandoz cpr pell 2 mg

Principi attivi

Pitavastatinum ut pitavastatinum calcicum.

Sostanze ausiliarie

*Lactosum monohydricum, hypromellosum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, magnesii stearas.

Rivestimento

Hypromellosum, titanii dioxidum (E171), talcum, propylenglycolum, ferri oxidum flavum (E172) (1 mg e 2 mg compresse rivestite con film), ferri oxidum rubrum (E172) (2 mg e 4 mg compresse rivestite con film).

* Pitavastatine Sandoz 1 mg contiene 64,69 mg di lattosio.

* Pitavastatine Sandoz 2 mg contiene 129,37 mg di lattosio.

* Pitavastatine Sandoz 4 mg contiene 258,74 mg di lattosio.

Compresse rivestite con film da 1 mg, 2 mg e 4 mg.

Pitavastatine Sandoz è omologato per la riduzione dei livelli elevati di colesterolo totale e colesterolo LDL in adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni con ipercolesterolemia primaria, compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote, o con dislipidemia combinata (mista), unitamente ad una dieta di supporto, quando l'efficacia della dieta e di altre misure non farmacologiche (quali movimento e calo ponderale) è insufficiente.

Prima di iniziare il trattamento devono essere state adottate delle misure dietetiche per abbassare i livelli elevati di colesterolo. È importante che i pazienti continuino a seguire la dieta anche durante la terapia.

Solo per uso orale. La compressa deve essere deglutita intera.

Pitavastatine Sandoz può essere assunto alla mattina o alla sera, indipendentemente dai pasti. È preferibile che le compresse siano assunte ogni giorno alla stessa ora. La terapia con statine è in genere più efficace alla sera, per via del ritmo circadiano del metabolismo lipidico.

Se un bambino o un adolescente non è in grado di ingerire la compressa, in caso di necessità questa può essere sciolta in un bicchiere d'acqua e assunta immediatamente. Per assicurare un dosaggio corretto, riempire nuovamente il bicchiere con acqua per sciacquarlo e bere immediatamente. Le compresse non devono essere disperse in succhi di frutta contenenti acidi o latte.

Adulti

La posologia iniziale è abitualmente di 1 mg una volta al giorno. La posologia deve essere stabilita individualmente secondo i livelli di colesterolo LDL, l'obiettivo terapeutico e la risposta del paziente. L'aggiustamento posologico deve essere effettuato a intervalli di 4 o più settimane. La maggior parte dei pazienti necessita di una dose di 2 mg (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»). La posologia massima è di 4 mg al giorno.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La dose di 4 mg non è raccomandata nei casi di lieve o moderata compromissione della funzionalità epatica. Con stretta osservazione del paziente, è possibile impiegare una posologia massima di 2 mg al giorno (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario un aggiustamento della dose in caso di lieve compromissione della funzionalità renale; tuttavia, pitavastatina deve essere utilizzata con cautela. I dati relativi alla dose di 4 mg sono limitati in tutti i gradi di funzione renale compromessa. Pertanto, la dose di 4 mg deve essere usata in questi pazienti SOLO sotto stretta osservazione e con un graduale aumento della dose. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale grave nonché nei pazienti che devono sottoporsi a dialisi è invece opportuno non superare la posologia massima di 2 mg al giorno. (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini di età pari o superiore a 6 anni e adolescenti

L'uso di Pitavastatine Sandoz nei bambini deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento dell'iperlipidemia e i progressi della terapia devono essere rivisti periodicamente.

Nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote la dose iniziale è abitualmente di 1 mg una volta al giorno. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati a intervalli di almeno 4 settimane. La posologia deve essere adeguata individualmente secondo i livelli di LDL-C, l'obiettivo terapeutico e la risposta del paziente alla terapia. Nei bambini di età compresa tra 6 e 9 anni, la dose massima giornaliera è 2 mg. Nei bambini di età pari o superiore a 10 anni, la dose massima giornaliera è 4 mg.

Bambini di età inferiore a 6 anni:

La sicurezza e l'efficacia di Pitavastatine Sandoz nei bambini sotto i 6 anni finora non sono stati esaminati. Non vi sono dati disponibili.

Pitavastatine Sandoz è controindicato:

• nei pazienti con ipersensibilità nota alla pitavastatina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie o ad altre statine;
• nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, patologia epatica attiva o aumento persistente e inspiegato delle transaminasi sieriche (oltre 3 volte il limite superiore della norma);
• nei pazienti con miopatia;
• nei pazienti che assumono ciclosporina;
• durante la gravidanza, l'allattamento e nelle donne potenzialmente fertili che non adottano metodi contraccettivi adeguati.

Effetti sulla muscolatura scheletrica

Come avviene per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), è possibile lo sviluppo di mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. I pazienti devono essere invitati a segnalare qualsiasi problema alla muscolatura scheletrica. L'attività della creatinchinasi (CK) deve essere misurata in tutti i pazienti che riportano dolore, sensibilità o debolezza muscolare, in particolare se accompagnati da malessere generale o febbre.

La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi altra possibile causa di aumento della CK, che può rendere difficile l'interpretazione del risultato. Se si rileva un aumento dei valori di CK superiore a 5 volte il limite superiore della norma, deve essere eseguita nuovamente una misurazione entro 5-7 giorni.

In casi molto rari è stata segnalata miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da livelli elevati di creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

Prima di iniziare la terapia

Come per altre statine, nei pazienti con fattori predisponenti alla comparsa di una rabdomiolisi Pitavastatine Sandoz deve essere prescritto con cautela. L'attività della CK deve essere misurata prima di iniziare il trattamento, per stabilire un valore di riferimento al basale, nelle seguenti situazioni:

• compromissione della funzionalità renale,
• ipotiroidismo,
• anamnesi personale o familiare positiva per patologie muscolari ereditarie,
• sintomi di tossicità muscolare in presenza di fibrati o altre statine nell'anamnesi,
• anamnesi positiva per epatopatie o abuso di alcol,
• pazienti anziani (oltre 70 anni) con altri fattori di rischio predisponenti alla rabdomiolisi.

Per questi pazienti si raccomanda l'osservazione clinica e l'esecuzione di una valutazione dei rischi-benefici. Il trattamento con Pitavastatine Sandoz non deve essere iniziato in presenza di valori di CK oltre 5 volte il limite superiore della norma.

Durante la terapia

I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente dolori, debolezza o crampi alla muscolatura scheletrica. I livelli di CK devono essere misurati; se si rilevano livelli di CK superiori a 5 volte il limite superiore della norma la terapia deve essere interrotta.

In caso di sintomi muscolari gravi, si deve considerare l'interruzione della terapia anche se i livelli di CK sono inferiori o pari a 5 volte il limite superiore della norma. Se i sintomi si risolvono e i valori di CK si normalizzano, si può considerare una ripresa della terapia con Pitavastatine Sandoz alla posologia di 1 mg al giorno e sotto stretta osservazione.

Effetti sul fegato

Come per altre statine, Pitavastatine Sandoz deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con epatopatie in anamnesi o che assumono regolarmente quantità elevate di alcol. I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti su tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Pitavastatine Sandoz e successivamente ad intervalli regolari durante la terapia. La terapia con Pitavastatine Sandoz deve essere interrotta nei pazienti con aumento persistente delle transaminasi sieriche (ALT e AST) superiore a 3 volte il limite superiore della norma.

Effetti sui reni

Pitavastatine Sandoz deve essere utilizzato con la massima cautela in tutti i pazienti con compromissione della funzionalità renale. La posologia deve essere aumentata solo tenendo il paziente sotto stretta osservazione. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale nonché nei pazienti che devono sottoporsi a dialisi è opportuno non superare la posologia massima di 2 mg al giorno (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Pneumopatia interstiziale

Casi eccezionali di pneumopatia interstiziale sono stati segnalati con alcune statine, soprattutto con la terapia a lungo termine (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

I segni possono comprendere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (spossatezza, calo ponderale e febbre). Se si sospetta lo sviluppo di pneumopatia interstiziale in un paziente, la terapia con statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che la classe di farmaci delle statine faccia aumentare i livelli di glicemia. In alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare un futuro diabete, il livello di iperglicemia può divenire tale da rendere necessaria una terapia antidiabetica adeguata. A questo rischio, però, si contrappone la riduzione del rischio vascolare da parte delle statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico secondo le linee guida nazionali.

Bambini e adolescenti

Esistono solo dati limitati riguardo all'effetto a lungo termine sulla crescita e sulla maturazione sessuale nei bambini e adolescenti di età pari o superiore a 6 anni che assumono Pitavastatine Sandoz. Le adolescenti devono essere consigliate in merito a metodi contraccettivi adeguati da adottare durante il trattamento con Pitavastatine Sandoz.

Altri effetti

Si raccomanda una temporanea sospensione della terapia con Pitavastatine Sandoz per la durata del trattamento con eritromicina, altri antibiotici macrolidi o acido fusidico (cfr. la rubrica «Interazioni»). Pitavastatine Sandoz deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che assumono medicamenti noti per causare miopatia (ad es. fibrati o niacina, cfr. la rubrica «Interazioni»). La combinazione di gemfibrozil e Pitavastatine Sandoz deve essere evitata.

Gli inibitori della HMG CoA reduttasi (statine), compreso Pitavastatine Sandoz, non devono essere utilizzati unitamente a preparati a base di acido fusidico per uso sistemico.

È stata segnalata rabdomiolisi (anche alcuni decessi) in pazienti che ricevevano preparati a base di acido fusidico per uso sistemico in combinazione con statine (cfr. «Interazioni»).

Il trattamento con Pitavastatine Sandoz deve essere interrotto durante una terapia sistemica indispensabile con acido fusidico. I pazienti devono essere informati di consultare immediatamente un medico qualora notino sintomi di debolezza, dolore o sensibilità muscolare.

La terapia con statine può essere continuata 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico, l'uso concomitante di Pitavastatine Sandoz e acido fusidico deve essere considerato esclusivamente di caso in caso ed avvenire sotto stretta osservazione medica.

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono miastenia gravis o aggravano una miastenia gravis o miastenia oculare preesistenti (cfr. «Effetti indesiderati»).

Pitavastatina deve essere interrotta se i sintomi peggiorano. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Lattosio

Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza ereditaria al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Pitavastatina è trasportata attivamente negli epatociti umani da diversi trasportatori epatici (incluso il polipeptide trasportatore di anioni organici, OATP); ciò può contribuire ad alcune delle seguenti interazioni:

Ciclosporina: l'uso concomitante di una singola dose di ciclosporina con pitavastatina allo steady-state ha prodotto un aumento di 4,6 volte dell'AUC di pitavastatina. Non è noto l'effetto della ciclosporina allo steady-state su pitavastatina allo steady-state. Pitavastatine Sandoz è controindicato nei pazienti che usano ciclosporina (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Eritromicina e altri antibiotici macrolidi: l'uso concomitante di pitavastatina ha prodotto un aumento di 2,8 volte dell'AUC di pitavastatina. Si raccomanda una temporanea sospensione della terapia con Pitavastatine Sandoz per la durata del trattamento con eritromicina o altri antibiotici macrolidi.

Gemfibrozil e altri fibrati: nella monoterapia con fibrati possono talvolta presentarsi miopatie. La co-somministrazione di fibrati e statine è stata associata ad aumento della comparsa di miopatia e rabdomiolisi. La combinazione di gemfibrozil e Pitavastatine Sandoz deve essere evitata. Pitavastatine Sandoz deve essere usato con cautela in caso di uso concomitante di altri fibrati (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). In studi di farmacocinetica, la co-somministrazione di pitavastatina e gemfibrozil ha prodotto un aumento di 1,4 volte dell'AUC di pitavastatina, con un aumento dell'AUC di fenofibrato di 1,2 volte.

Niacina: non sono stati effettuati studi di interazione per la co-somministrazione di pitavastatina e niacina. La monoterapia con niacina è stata associata a miopatia e rabdomiolisi. Pertanto Pitavastatine Sandoz deve essere usato con cautela in concomitanza con niacina.

Preparati a base di acido fusidico per uso sistemico: la combinazione di statine, compreso Pitavastatine Sandoz, con l'acido fusidico può dar luogo a rabdomiolisi con decorso anche letale. È stata segnalata rabdomiolisi (anche alcuni decessi) in pazienti che ricevevano preparati a base di acido fusidico per uso sistemico in combinazione con statine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Il trattamento con Pitavastatine Sandoz deve essere interrotto durante una terapia sistemica indispensabile con acido fusidico.

Il trattamento con Pitavastatine Sandoz può essere ripreso sette giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

Glecaprevir e pibrentasvir: l'uso concomitante di inibitori della HMG-CoA-reduttasi e glecaprevir/pibrentasvir può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell'inibitore della HMG-CoA-reduttasi. Sebbene Pitavastatine Sandoz non sia stato esaminato in tal senso, è probabile che si verifichi la stessa interazione. All'inizio del trattamento con glecaprevir/pibrentasvir, si raccomanda di somministrare la dose più bassa di Pitavastatine Sandoz e si raccomanda il monitoraggio clinico dei pazienti che ricevono questa combinazione.

Rifampicina: a causa della ridotta captazione epatica, la co-somministrazione di pitavastatina ha prodotto un aumento di 1,3 volte dell'AUC di pitavastatina.

Inibitori della proteasi: la co-somministrazione di pitavastatina ha prodotto lievi variazioni dell'AUC di pitavastatina.

Ezetimibe e il relativo glucuronide inibiscono l'assorbimento del colesterolo alimentare e biliare. La co-somministrazione di pitavastatina non ha avuto effetti sulle concentrazioni plasmatiche di ezetimibe o del relativo glucuronide, e al contempo ezetimibe non ha avuto effetti sulle concentrazioni plasmatiche di pitavastatina.

Inibitori del CYP3A4: studi di interazione con itraconazolo e succo di pompelmo (noti inibitori del CYP3A4) non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di pitavastatina.

Digossina, un noto substrato della P-gp, non ha interagito con pitavastatina. Durante l'uso concomitante non vi è stata un'alterazione significativa delle concentrazioni di pitavastatina né di digossina.

Antagonisti della vitamina K: allo steady-state la farmacocinetica e la farmacodinamica (INR e tempo di protrombina) di warfarin in volontari sani non sono state influenzate dall'uso concomitante di pitavastatina, 4 mg al giorno. Tuttavia, come per altre statine, nei pazienti che assumono antagonisti della vitamina K devono essere monitorati il tempo di protrombina o l'INR, quando alla terapia viene aggiunto Pitavastatine Sandoz.

Bambini e adolescenti

Studi d'interazione tra medicamenti sono stati eseguiti solo negli adulti. L'entità delle interazioni nei bambini e negli adolescenti non è nota.

Gravidanza

Pitavastatine Sandoz è controindicato durante la gravidanza (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante la terapia con Pitavastatine Sandoz. Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, i rischi potenziali dell'inibizione della HMG-CoA reduttasi superano il beneficio della terapia durante la gravidanza.

Negli studi sperimentali sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione, ma nessun potenziale teratogeno (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Se la paziente intende iniziare una gravidanza, la terapia deve essere interrotta almeno un mese prima dell'inizio della gravidanza. Se la gravidanza inizia durante l'uso di Pitavastatine Sandoz, la terapia deve essere interrotta immediatamente.

Allattamento

Pitavastatine Sandoz è controindicato durante l'allattamento (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). La pitavastatina è stata escreta nel latte dei ratti. Non è noto se la pitavastatina passi nel latte materno umano.

Non risultano effetti collaterali che suggeriscano che Pitavastatine Sandoz influisca sulla capacità di condurre veicoli o di impiegare macchine; tuttavia si deve considerare che sono stati segnalati capogiri e sonnolenza durante il trattamento con pitavastatina.

Sintesi del profilo di sicurezza

Negli studi clinici controllati, alle posologie raccomandate meno del 4% dei pazienti trattati con pitavastatina ha interrotto la terapia a causa di effetti collaterali. L'effetto indesiderato correlato a pitavastatina segnalato più comunemente in studi clinici controllati è stata la mialgia.

Sintesi degli effetti indesiderati

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati osservati in studi clinici controllati e in studi di estensione condotti alle posologie raccomandate a livello mondiale, con la relativa frequenza, classificati per sistemi e organi. La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10'000, <1/1000), molto rara (<1/10'000) e singoli casi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: anoressia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: vertigini, disgeusia, sonnolenza.

Non nota: miastenia gravis.

Patologie dell'occhio

Raro: riduzione dell'acuità visiva.

Non nota: miastenia oculare.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito.

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi, diarrea, dispepsia, nausea.

Non comune: dolori addominali, bocca secca, vomito.

Raro: glossodinia, pancreatite acuta.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento delle transaminasi (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi).

Raro: ittero colestatico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito, eruzione cutanea.

Raro: orticaria, eritema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, artralgia.

Non comune: crampi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Non comune: pollachiuria.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: debolezza, sensazione di malattia, stanchezza, edemi periferici.

Aumenti della concentrazione di creatinchinasi a livelli >3 volte il limite superiore della norma sono stati riportati in 49 pazienti su 2800 (1,8%) trattati con pitavastatina in studi clinici controllati. Valori ≥10 volte il limite superiore della norma con sintomi muscolari concomitanti sono stati rari e osservati solo in un paziente su 2406 (0,04%) che hanno ricevuto 4 mg di pitavastatina nel programma di studi clinici.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Uno studio prospettico di osservazione nel periodo successivo all'introduzione sul mercato (studio di sorveglianza post-marketing) è stato condotto su circa 20'000 pazienti in Giappone. La stragrande maggioranza dei 20'000 pazienti partecipanti allo studio riceveva 1 o 2 mg di pitavastatina, non 4 mg. Il 10,4% dei pazienti ha riportato eventi indesiderati per i quali non è stato possibile escludere una relazione causale e il 7,4% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di eventi indesiderati. Il tasso di mialgia è stato dell'1,08%. La maggior parte degli eventi indesiderati era di lieve intensità. La frequenza di eventi indesiderati nell'arco di 2 anni è risultata maggiore nei pazienti con anamnesi positiva per allergia ai medicamenti (20,4%) o patologia epatobiliare (13,5%).

Gli eventi indesiderati e la relativa frequenza, osservati nello studio di sorveglianza post-marketing ma non negli studi clinici controllati mondiali, alle posologie raccomandate, sono elencati di seguito.

Patologie epatobiliari

Raro: funzione epatica anormale, patologia epatica.

Patologie dei muscoli scheletrici e del tessuto connettivo

Raro: miopatia, rabdomiolisi.

Singoli casi: miopatia necrotizzante immuno-mediata (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nello studio di sorveglianza post-marketing sono stati segnalati due casi di rabdomiolisi che hanno richiesto il ricovero in ospedale (0,01% dei pazienti).

Inoltre, per tutte le posologie raccomandate, vi sono segnalazioni spontanee di eventi muscolo-scheletrici, tra cui mialgia e miopatia. Vi sono state anche segnalazioni di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, compresa rabdomiolisi con decesso. Vi sono state anche segnalazioni spontanee degli eventi seguenti (la frequenza si basa su quella osservata negli studi successivi all'introduzione sul mercato):

Patologie del sistema emolinfopoietico

Singoli casi: trombocitopenia.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: ipoestesia.

Patologie gastrointestinali

Raro: fastidio addominale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: angioedema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non nota: sindrome simil-lupoide

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: ginecomastia

Effetti di classe delle statine

I seguenti effetti collaterali sono stati segnalati con alcune statine:

• disturbi del sonno, inclusi incubi
• perdita di memoria
• disfunzione sessuale
• depressione
• casi eccezionali di pneumopatia interstiziale, in particolare nella terapia a lungo termine (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
• diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).
• sindrome di ipersensibilità, comprese sindrome simil-lupus eritematoso, vasculite, porpora, anemia emolitica, epatite cronica attiva; raramente: cirrosi e necrosi epatica fulminante.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Bambini e adolescenti

Il database europeo di sicurezza clinica comprende i dati di sicurezza di 142 pazienti pediatrici trattati con pitavastatina; di questi, 87 pazienti erano compresi in una fascia di età tra i 6 e gli 11 anni e 55 pazienti avevano un'età compresa tra 12 e 17 anni. In totale 91 pazienti hanno ricevuto pitavastatina per un periodo di 1 anno, 12 pazienti hanno ricevuto pitavastatina per 2,5 anni e 2 pazienti per 3 anni. Meno del 3% dei pazienti trattati con pitavastatina ha interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali. Gli effetti collaterali associati a pitavastatina segnalati più comunemente nel programma clinico sono stati cefalea (4,9%), mialgia (2,1%) e dolore addominale (4,9%). Sulla base dei dati disponibili si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità degli effetti collaterali nei bambini e negli adolescenti siano simili a quelli negli adulti.

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. Il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere istituite misure di supporto, secondo necessità. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. È improbabile che l'emodialisi sia di beneficio.

Codice ATC

C10AA08

Meccanismo d'azione

Pitavastatina è un inibitore competitivo della HMG-CoA reduttasi che catalizza la fase determinante la velocità nella biosintesi del colesterolo, e inibisce la sintesi del colesterolo a livello epatico. Di conseguenza aumenta l'espressione dei recettori per le LDL nel fegato, favorendo la captazione delle LDL in circolo e riducendo le concentrazioni ematiche di colesterolo totale (TC) e colesterolo LDL (LDL-C). La sua inibizione prolungata della sintesi epatica del colesterolo riduce la secrezione delle VLDL nel sangue e abbassa le concentrazioni plasmatiche di trigliceridi (TG).

Farmacodinamica

Pitavastatine Sandoz riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi e aumenta i livelli di colesterolo HDL. Riduce l'Apo-B e produce aumenti variabili dell'Apo-A1 (cfr. Tabella 1). Riduce inoltre il colesterolo non-HDL e gli elevati rapporti di colesterolo totale/colesterolo HDL e Apo-B/Apo-A1.

Tabella 1: Tassi di risposta in funzione della dose nei pazienti con ipercolesterolemia primaria

(Variazione media percentuale corretta rispetto al basale nell'arco di 12 settimane)

* Non corretto.

Efficacia clinica

In studi clinici controllati che hanno arruolato in totale 1687 pazienti con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista, di cui 1239 pazienti hanno ricevuto le dosi terapeutiche (LDL-C medio al basale di circa 4,8 mmol/l), pitavastatina ha ridotto in modo consistente le concentrazioni di LDL-C, TC, non-HDL-C, TG e Apo-B, e ha aumentato le concentrazioni di HDL-C e Apo-A1. I rapporti TC/HDL-C e Apo-B/Apo-A1 sono stati ridotti. pitavastatina 2 mg ha ridotto LDL-C del 38-39%, pitavastatina 4 mg del 44-45%. La maggior parte dei pazienti trattati con 2 mg ha raggiunto l'obiettivo terapeutico della società europea di aterosclerosi (European Atherosclerosis Society – EAS) per l'LDL-C (<3 mmol/L).

In uno studio clinico controllato con 942 pazienti con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista (LDL-C medio al basale di circa 4,2 mmol/L) di età ≥65 anni (434 pazienti trattati con pitavastatina 1 mg, 2 mg o 4 mg), i valori di LDL-C sono stati ridotti del 31%, 39,0% e 44,3%, e circa il 90% dei pazienti ha raggiunto l'obiettivo terapeutico dell'EAS. Oltre l'80% dei pazienti ha assunto altri medicamenti, ma l'incidenza di eventi indesiderati è stata simile in tutti i gruppi di trattamento e meno del 5% dei pazienti ha interrotto lo studio a causa di effetti collaterali. I risultati di tollerabilità ed efficacia sono stati simili nei pazienti dei diversi sottogruppi di età (65-69, 70-74 e ≥75 anni).

In studi clinici controllati che hanno arruolato in totale 761 pazienti (di cui 507 trattati con pitavastatina 4 mg) con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista e con due o più fattori di rischio cardiovascolare (LDL-C medio al basale di circa 4,1 mmol/L) o con dislipidemia mista e diabete di tipo 2 (LDL-C medio al basale di circa 3,6 mmol/L), circa l'80% dei pazienti ha raggiunto il rispettivo obiettivo dell'EAS (3 o 2,5 mmol/L, a seconda del rischio). L'LDL-C è stato ridotto del 44% e 41% nei gruppi di pazienti.

In studi a lungo termine di durata fino a 60 settimane nell'ipercolesterolemia primaria e nella dislipidemia mista, il raggiungimento degli obiettivi dell'EAS è stato mantenuto con riduzione stabile e persistente dell'LDL-C, con aumento continuo dell'HDL-C. In uno studio con 1346 pazienti che avevano completato 12 settimane di terapia con statine (riduzione dell'LDL-C del 42,3%, raggiungimento dell'obiettivo dell'EAS del 69%, aumento dell'HDL-C del 5,6%), dopo 52 settimane di trattamento con pitavastatina 4 mg sono stati ottenuti una riduzione dell'LDL-C del 42,9%, il raggiungimento dell'obiettivo EAS del 74% e un aumento dell'HDL-C del 14,3%.

L'effetto di pitavastatina sulla morbilità cardiovascolare e sulla mortalità non è stato studiato.

Bambini e adolescenti

In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, NK-104-4.01EU (n = 106; 48 maschi e 58 femmine) pazienti bambini e adolescenti (≥6 anni e <17 anni di età) con iperlipidemia ad alto rischio (livelli plasmatici di LDL-C a digiuno ≥160 mg/dl (4,1 mmol/L), o LDL-C ≥130 mg/dl (3,4 mmol/L) con ulteriori fattori di rischio) hanno ricevuto pitavastatina 1 mg, 2 mg, 4 mg o placebo giornalmente per 12 settimane. All'inizio dello studio, la maggior parte dei pazienti aveva una diagnosi di ipercolesterolemia familiare eterozigote, circa il 41% dei pazienti aveva un'età compresa tra 6 e <10 anni e circa il 20%, 9%, 12% e 9% erano rispettivamente in stadio di Tanner II, III, IV e V. Con pitavastatina 1, 2 e 4 mg, l'LDL-C medio si è ridotto del 23,5%, 30,1% e 39,3% rispetto all'1,0% con il placebo.

In uno studio di estensione e di sicurezza in aperto, della durata di 52 settimane, NK-104-4.02EU (n = 113, di cui 87 pazienti provenienti dallo studio di 12 settimane controllato con placebo; 55 maschi e 58 femmine) pazienti bambini e adolescenti (≥6 anni e <17 anni di età) con iperlipidemia ad alto rischio hanno ricevuto pitavastatina per 52 settimane. Tutti i pazienti hanno iniziato il trattamento con pitavastatina 1 mg al giorno e la dose di pitavastatina poteva essere aumentata a 2 mg e 4 mg per raggiungere un obiettivo ottimale di trattamento dell'LDL-C di <110 mg/dl (2,8 mmol/L) sulla base dei valori di LDL-C alla settimana 4 e alla settimana 8. All'inizio dello studio circa il 37% dei pazienti aveva un'età compresa tra 6 e <10 anni e circa il 22%, 11%, 12% e 13% erano rispettivamente in stadio di Tanner II, III, IV e V. Nella maggior parte dei pazienti (n = 103) la dose è stata aumentata a 4 mg di pitavastatina al giorno. L'LDL-C medio si è ridotto del 37,8% all'endpoint della settimana 52. In totale 47 pazienti (42,0%) hanno raggiunto l'obiettivo minimo stabilito dalla società americana di cardiologia (American Heart Association – AHA) per l'LDL-C di <130 mg/dl e 23 pazienti (20,5%) hanno raggiunto l'obiettivo ideale dell'AHA per l'LDL-C di <110 mg/dl alla settimana 52. La riduzione dell'LDL-C medio all'endpoint della settimana 52 è stata del 40,2% per i pazienti da ≥6 a <10 anni di età (n = 42), del 36,7% per i pazienti da ≥10 a <16 anni (n = 61) e del 34,5% per i pazienti da ≥16 a <17 anni (n = 9). Il sesso dei pazienti non è sembrato influire sulla risposta. Inoltre il colesterolo totale medio si è ridotto del 29,5% all'endpoint della settimana 52 e il valore medio dei trigliceridi è diminuito del 7,6%.

Popolazione HIV

Nello studio INTREPID, 252 pazienti in totale infetti da HIV con dislipidemia (n=126 per braccio) sono entrati in una fase di washout/introduzione della dieta di 4 settimane e sono stati poi assegnati a una dose di 4 mg di pitavastatina o 40 mg di pravastatina una volta al giorno per 52 settimane. L'endpoint primario di efficacia è stato valutato alla settimana 12.

Nel corso di 12 e 52 settimane, il colesterolo LDL a digiuno è diminuito del 31% e 30% nel gruppo di trattamento pitavastatina e del 21% e 20% nel gruppo di trattamento pravastatina, rispettivamente (differenza media di trattamento, metodo LS -9,8%, p <0,0001 alla settimana 12 e -8,4%, p=0,0007 alla settimana 52). Si è registrata una differenza di trattamento statisticamente significativa nella variazione percentuale media tra il basale e le settimane 12 e 52 per ogni parametro per gli endpoint secondari di efficacia di TC, non-HDL-C e Apo B, con una maggiore diminuzione nel gruppo di trattamento della pitavastatina rispetto al gruppo di trattamento della pravastatina. Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza o effetti collaterali con pitavastatina 4 mg. Alla settimana 52, il fallimento virologico (definito come un valore di carica virale di HIV-1 RNA >200 copie/ml e un aumento di >0,3 log dal basale) è stato riportato per 4 soggetti (3,2%) nel gruppo pitavastatina e per 6 soggetti (4,8%) nel gruppo pravastatina, senza differenze statisticamente significative tra i trattamenti.

Assorbimento

Pitavastatina è assorbita rapidamente nel tratto gastrointestinale superiore e le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte entro un'ora dalla somministrazione orale. L'assorbimento non è influenzato dall'alimentazione. Il principio attivo immodificato è soggetto a circolo enteroepatico ed è assorbito dal digiuno e dall'ileo. La biodisponibilità assoluta di pitavastatina è del 51%.

Distribuzione

Pitavastatina si lega per oltre il 99% alle proteine nel plasma umano, principalmente all'albumina e alla alfa 1-acido glicoproteina, il volume di distribuzione medio è circa 133 l. Pitavastatina è trasportata attivamente negli epatociti (il sito di azione e del metabolismo) da diversi trasportatori epatici, tra cui OATP1B1 e OATP1B3. L'AUC nel plasma è variabile, con fattore di circa 4 tra il valore massimo e minimo. Studi con SLCO1B1 (il gene che codifica l'OATP1B1) fanno supporre che un polimorfismo di questo gene contribuisce in gran parte alla variabilità dell'AUC. Pitavastatina non è un substrato della glicoproteina-P.

Metabolismo

Nel plasma pitavastatina è presente prevalentemente immodificata. Il metabolita principale è il lattone inattivo, che si forma attraverso la coniugazione con glucuronide della pitavastatina con legame di tipo estere mediata dalla UDP-glucuronosiltransferasi (UGT1A3 e 2B7). Studi in vitro condotti utilizzando 13 isoforme del citocromo P450 umano (CYP) indicano che il metabolismo della pitavastatina da parte del CYP è minimo; il CYP2C9 (e in misura minore il CYP2C8) sono preposti a metabolizzare la pitavastatina in metaboliti secondari.

Eliminazione

La pitavastatina immodificata è eliminata rapidamente dal fegato nella bile, ma è soggetta a circolo enteroepatico, che contribuisce alla sua lunga durata d'azione. Meno del 5% della pitavastatina è eliminata per via renale. L'emivita di eliminazione dal plasma varia da 5,7 ore (dose singola) a 8,9 ore (steady state) e la clearance orale media aritmetica apparente dopo una dose singola è di 43,4 l/h.

Effetto dell'alimentazione:

La concentrazione plasmatica massima di pitavastatina è stata ridotta del 43% quando l'assunzione è avvenuta con un pasto ad alto tenore di grassi; l'AUC ha subito un effetto trascurabile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani: in uno studio di farmacocinetica che ha confrontato volontari sani giovani e anziani (≥65 anni), l'AUC di pitavastatina è stata 1,3 volte più elevata nei soggetti anziani. Ciò non influisce sulla tollerabilità o sull'efficacia di pitavastatina nei pazienti anziani negli studi clinici.

Sesso: in uno studio di farmacocinetica che ha confrontato volontari sani di sesso maschile e femminile, l'AUC di pitavastatina è stata 1,5 volte più elevata nelle donne. Ciò non influisce sulla tollerabilità o sull'efficacia di pitavastatina nelle donne negli studi clinici.

Origine etnica: non vi è stata alcuna differenza nel profilo di farmacocinetica di pitavastatina tra volontari sani giapponesi e caucasici (europei), quando si è tenuto conto dell'età e del peso corporeo.

Bambini e adolescenti

I dati di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti sono limitati. Nello studio NK-104-4.01EU (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti») una ricerca basata su pochi campioni ha rivelato un effetto dose-dipendente sulle concentrazioni plasmatiche di pitavastatina a 1 ora post-dose. Vi sono state inoltre indicazioni che la concentrazione a 1 ora dopo la somministrazione della dose sia (inversamente) proporzionale al peso corporeo e che possa essere più elevata nei bambini che negli adulti.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve (Child-Pugh A) l'AUC risultava aumentata di 1,6 volte rispetto ai soggetti sani, mentre nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato (Child-Pugh B) l'AUC era 3,9 volte più elevata. Si raccomanda di limitare la dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Pitavastatine Sandoz è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata l'AUC risultava aumentata di 1,8 volte; nei pazienti sottoposti a dialisi l'AUC risultava aumentata di 1,7 volte; nei pazienti con compromissione della funzionalità renale grave l'AUC risultava aumentata di 1,3 volte (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Indicazioni di tossicità renale sono state osservate nelle scimmie ad un'esposizione superiore a quella raggiunta negli esseri umani adulti trattati con la dose massima giornaliera di 4 mg; inoltre l'eliminazione per via renale svolge un ruolo di gran lunga maggiore nelle scimmie rispetto ad altre specie animali. Studi in vitro con microsomi epatici indicano che può essere implicato un metabolita specifico per la scimmia. È improbabile che gli effetti renali osservati nelle scimmie abbiano rilevanza clinica per l'uomo; tuttavia, la possibilità di eventi indesiderati a livello renale non può essere completamente esclusa.

Pitavastatina non ha avuto effetti sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva e non vi è stata evidenza di potenziale teratogeno. Tuttavia, a dosi elevate è stata osservata tossicità materna. Uno studio condotto su ratti ha indicato mortalità materna al termine o in prossimità del termine della gravidanza, accompagnata da morte fetale o neonatale, a posologie di 1 mg/kg/dì (circa 4 volte la dose massima umana in base all'AUC). Uno studio su ratti giovani (trattamento dal giorno 28 al giorno 56 dopo la nascita) non ha mostrato effetti sui parametri di sviluppo, funzionali o neurologici fino a un dosaggio di pitavastatina di 7,5 mg/kg/giorno. Una dose di 15 mg/kg/giorno è risultata associata a una riduzione del peso corporeo e dell'assunzione di cibo; questo effetto è stato completamente reversibile nella fase di recupero. Gli effetti indotti dalla pitavastatina sul fegato, sul prestomaco e sulla tiroide negli animali a partire da dosi di 7,5 mg/kg/giorno o 15 mg/kg/giorno sono paragonabili ai risultati nei ratti adulti. Gli effetti sul prestomaco e sulla tiroide non sono considerati clinicamente rilevanti; le alterazioni del fegato nello studio non sono state considerate avverse.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15–25°C) e fuori dalla portata dei bambini.

68321 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Febbraio 2025