AZACITIDIN Ideogen subst sèche 100 mg

Principi attivi

Azacitidina.

Sostanze ausiliarie

Mannitolum (E 421)

Polvere per la preparazione di una sospensione iniettabile: flaconcino da 100 mg.

Trattamento di pazienti non idonei al trapianto di cellule staminali emopoietiche e che presentano uno dei seguenti quadri clinici:

• Sindrome mielodisplastica a rischio intermedio o alto secondo il Sistema internazionale di classificazione prognostica (International Prognostic Scoring System, IPSS), del tipo citopenia refrattaria con displasia multilineare (RCMD) o anemia refrattaria con il 5-19% di blasti midollari (RAEB I e II)
• Leucemia mielomonocitica cronica
• Leucemia mieloide acuta (LMA) con il 20-30% di blasti midollari e displasia multilineare (secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità [OMS] del 2008)
• Leucemia mieloide acuta (LMA) con > 30% di blasti midollari secondo la classificazione dell'OMS in pazienti anziani che non sono idonei a una chemioterapia intensiva o che non la tollerano.

Azacitidin Ideogen deve essere utilizzato solo da medici con esperienza con la chemioterapia citostatica.

Azacitidin Ideogen viene iniettato per via sottocutanea dopo ricostituzione in sospensione iniettabile. Per la preparazione e la somministrazione della sospensione iniettabile, cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione». I pazienti devono essere pretrattati per la nausea e il vomito.

L'azacitidina iniettabile e quella orale non devono essere usate in modo intercambiabile. A causa delle differenze di esposizione, le raccomandazioni posologiche per l'azacitidina orale sono diverse da quelle dell'azacitidina iniettabile. Prima della somministrazione, controllare il nome, la dose e la via di somministrazione del medicamento.

Pazienti adulti con SMD, LMMC ed LMA (20-30% di blasti midollari)

La dose iniziale raccomandata è pari a 75 mg/m² al giorno per 7 giorni ogni quattro settimane. La dose può essere aumentata a 100 mg/m² qualora non si osservino effetti benefici dopo due cicli di trattamento e se, a parte nausea e vomito, non si sono verificate tossicità. Si raccomanda un trattamento di almeno 6 cicli. Il trattamento può essere proseguito fino a che il paziente continua a trarne beneficio.

I pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la risposta dei parametri ematici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Può essere necessario ridurre la dose o rinviare la somministrazione.

Aggiustamento della dose sulla base dei parametri ematici di laboratorio

Nei pazienti che presentano una conta leucocitaria (WBC) ≥3,0 × 10⁹/l, una conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l e una conta piastrinica ≥75,0 × 10⁹/l all'inizio del trattamento (valore basale), la dose deve essere aggiustata come segue a partire dai valori di nadir del rispettivo ciclo di trattamento:

Pazienti anziani con LMA (> 30% di blasti midollari)

La dose iniziale raccomandata per il primo ciclo di trattamento per tutti i pazienti, indipendentemente dai valori delle analisi del sangue al basale, è pari a 75 mg/m² di superficie corporea al giorno per 7 giorni, seguiti da una pausa di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni).

Si raccomanda un trattamento di almeno 6 cicli. Il trattamento deve proseguire fino a che il paziente continua a trarne beneficio o fino alla progressione della malattia.

I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio della risposta ematologica e della tossicità ematologica e renale («Avvertenze e misure precauzionali»); può essere necessario rinviare l'inizio del ciclo successivo o ridurre la dose, come descritto di seguito.

Pazienti che non presentano una riduzione delle conte cellulari all'emocromo basale (ossia conta leucocitaria ≥3,0 x 10⁹/l, ANC ≥1,5 x 10⁹/l e conta piastrinica ≥75,0 x 10⁹/l):

Qualora si osservi una tossicità ematologica in seguito al trattamento con Azacitidin Ideogen, il ciclo di trattamento successivo deve essere rinviato fino al recupero della conta piastrinica e dell'ANC. Se si ottiene un recupero entro 14 giorni, non è necessario alcun aggiustamento della dose. In assenza di un recupero entro 14 giorni, la dose deve invece essere aggiustata come riportato nella tabella seguente. Dopo un aggiustamento della dose, la durata del ciclo deve essere riportata a 28 giorni.

* Recupero = valori ≥ valore di nadir + (0,5 x [valore al basale – valore di nadir])

Pazienti che presentano una riduzione delle conte cellulari all'emocromo basale (ossia conta leucocitaria < 3,0 x 10⁹/l o ANC < 1,5 x 10⁹/l o conta piastrinica < 75,0 x 10⁹/l):

Se, dopo il trattamento con Azacitidin Ideogen, la riduzione della conta leucocitaria, dell'ANC o della conta piastrinica è inferiore al 50% rispetto al valore al basale oppure è superiore al 50% ed è associata a una migliorata differenziazione di una delle linee cellulari, il ciclo successivo non deve essere posticipato e non deve essere effettuato alcun aggiustamento della dose.

Se la riduzione della conta leucocitaria, dell'ANC o della conta piastrinica è superiore al 50% rispetto al valore al basale senza alcun miglioramento nella differenziazione delle linee cellulari, il successivo ciclo di trattamento con Azacitidin Ideogen deve essere rinviato fino al recupero della conta piastrinica e dell'ANC. Se si ottiene un recupero entro 14 giorni, non è necessario alcun aggiustamento della dose. In assenza di un recupero entro 14 giorni, si deve invece determinare la cellularità midollare. Se questa è > 50%, non deve essere effettuato alcun aggiustamento della dose. Se la cellularità midollare è ≤50%, il trattamento deve essere rinviato e la dose deve essere ridotta come riportato nella tabella seguente:

* Recupero = valori ≥ valore di nadir + (0,5 x [valore al basale – valore di nadir])

Dopo un aggiustamento della dose, la durata del ciclo deve essere riportata a 28 giorni.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Qualora si renda necessario trattare pazienti con compromissione della funzionalità epatica, devono essere attentamente controllati i parametri epatici per poter effettuare con tempestività gli eventuali aggiustamenti della dose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Per i pazienti con gravi patologie epatiche, cfr. «Controindicazioni».

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'azacitidina può essere somministrata in pazienti con funzionalità renale compromessa senza alcun aggiustamento della dose iniziale. In caso di aumenti inspiegabili dei livelli di creatinina sierica o azoto ureico ematico (BUN), l'avvio del ciclo di trattamento successivo deve essere sospeso fino a quando i valori non saranno rientrati nell'intervallo normale o basale. La dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo di trattamento successivo. Il rischio di reazioni tossiche è più alto nei pazienti con funzionalità renale compromessa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il trattamento deve essere rinviato e la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo successivo qualora i livelli di bicarbonato sierico si siano ridotti a meno di 20 mEq/l.

Pazienti anziani

Pazienti in età avanzata

I pazienti in età avanzata devono essere trattati con cautela, monitorandone la funzionalità renale nonché i valori ematologici e biochimici.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non è stata dimostrata. I dati disponibili al momento sono riportati nelle rubriche «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»; con questi dati non è possibile però indicare una posologia raccomandata.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Gravi patologie epatiche.

Gravidanza e allattamento.

Il trattamento con l'azacitidina è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Un emocromo completo deve essere effettuato quando necessario, ma almeno prima di ogni ciclo di trattamento, per controllare la risposta, rilevare un'eventuale tossicità ed effettuare un eventuale aggiustamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Prima dell'avvio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento devono essere determinati i parametri epatici e della creatinina sierica. Inoltre, durante il trattamento devono essere controllati i livelli di bicarbonato.

I pazienti con patologie epatiche devono essere trattati con l'azacitidina solo se strettamente necessario e solo con cautela. L'azacitidina è controindicata nei pazienti con gravi patologie epatiche. Durante il trattamento con l'azacitidina sono stati riportati rari casi di coma epatico con esito fatale, soprattutto in pazienti con metastasi epatiche e un valore di albumina al basale < 30 g/l.

Aumenti dei valori della creatinina sierica fino all'insufficienza renale con esito fatale sono stati riportati in casi rari con la somministrazione endovenosa di azacitidina in combinazione con altri chemioterapici. In 5 pazienti trattati con azacitidina ed etoposide è stata riportata acidosi tubulare renale (definita come riduzione del bicarbonato sierico a valori < 20 mEq/l in associazione con urine alcaline e ipokaliemia). In caso di aumento dei valori della creatinina sierica o riduzione del bicarbonato sierico a valori < 20 mEq/l, il ciclo di trattamento successivo deve essere rinviato e la dose deve essere ridotta (cfr. «Posologia/impiego»).

In pazienti con compromissione della funzionalità renale, i valori della creatinina sierica e i livelli di bicarbonato devono essere attentamente controllati prestando attenzione agli eventuali segni di tossicità.

Non sono disponibili studi sugli effetti dell'azacitidina sull'intervallo QT. Un controllo ECG deve essere eseguito prima dell'inizio del trattamento e l'uso concomitante di medicamenti che prolungano l'intervallo QT deve avvenire con cautela.

Poiché l'azacitidina causa la demetilazione e l'attivazione di diversi geni che controllano la risposta immunitaria, può verificarsi un'induzione di fenomeni autoimmuni.

Gli uomini devono essere istruiti a non procreare e ad avere solo rapporti sessuali protetti durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose con l'azacitidina (cfr. «Dati preclinici»).

In pazienti trattati con l'azacitidina sono state riportate gravi reazioni da ipersensibilità (0,25%). In caso di reazione anafilattica, il trattamento con l'azacitidina deve essere interrotto immediatamente e deve essere istituito un adeguato trattamento sintomatico.

Nei pazienti con elevato carico tumorale prima dell'inizio del trattamento sussiste il rischio di sindrome da lisi tumorale. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate le adeguate precauzioni.

Patologie cardiache e polmonari

I pazienti che in anamnesi presentano grave insufficienza cardiaca scompensata, patologie cardiache o polmonari clinicamente instabili sono stati esclusi dagli studi clinici, pertanto la sicurezza e l'efficacia dell'azacitidina in questi pazienti non sono state stabilite. I dati limitati provenienti dagli studi condotti sui pazienti con patologie cardiovascolari o polmonari note hanno mostrato un aumento significativo dell'incidenza di eventi cardiaci con l'azacitidina (cfr. «Effetti indesiderati»). Occorre, pertanto, prestare cautela nel prescrivere l'azacitidina a tali pazienti e prendere in considerazione esami cardiopolmonari prima e durante il trattamento.

Sindrome da differenziazione

Sono stati segnalati casi di sindrome da differenziazione (nota anche come sindrome da acido retinoico) in pazienti in trattamento con azacitidina iniettabile. La sindrome da differenziazione può essere letale. I sintomi e i risultati clinici includono dispnea, infiltrazioni polmonari, febbre, rash cutaneo, edema polmonare, edema periferico, rapido aumento di peso, versamenti pleurici, versamenti pericardici, ipotensione e disfunzione renale (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Alla prima comparsa di sintomi o segni sintomatici sospetti di sindrome da differenziazione, è necessario prendere in considerazione il trattamento con corticosteroidi endovenosi ad alte dosi e il monitoraggio emodinamico. È necessario prendere in considerazione l'interruzione temporanea del trattamento con azacitidina iniettabile fino alla risoluzione dei sintomi; si raccomanda di usare la massima prudenza nel riprendere il trattamento.

Non sono stati effettuati studi di interazione tra l'azacitidina e altri medicamenti. In vitro, non sono emerse evidenze di un'induzione o inibizione degli enzimi del CYP da parte dell'azacitidina.

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità per la riproduzione (embriotossicità e teratogenicità) per l'azacitidina; l'azacitidina è cancerogena e mutagena (cfr. «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo dell'azacitidina in gravidanza. È vietato utilizzare Azacitidin Ideogen durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). Le pazienti in età fertile trattate con l'azacitidina devono essere istruite a evitare una gravidanza e ad adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per i 6 mesi successivi dopo l'ultima dose. Se la paziente rimane incinta durante l'uso di azacitidina, è necessaria una valutazione del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se l'azacitidina o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno umano. A causa del potenziale tumorigenico evidenziato per l'azacitidina negli studi sugli animali e del rischio di gravi effetti indesiderati, le donne trattate con l'azacitidina non devono allattare.

Poiché esiste la possibilità di reazioni avverse come capogiri, Azacitidin Ideogen può avere effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. In questi casi occorre astenersi dalla guida di veicoli e dall'utilizzo di macchine.

Pazienti adulti con SMD, LMMC ed LMA (20-30% di blasti midollari)

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono state reazioni in sede di applicazione (77,1%), inclusi eritema e dolore, alterazioni dell'emocromo (71,4%), incluse anemia, trombocitopenia e leucopenia/neutropenia, e disturbi gastrointestinali (60,6%), inclusi nausea, vomito, diarrea e stipsi.

Gli effetti indesiderati gravi più comunemente segnalati nello studio cardine (AZA PH GL 2003 CL 001) sono stati neutropenia febbrile (8,0%) e anemia (2,3%), osservate anche negli studi di supporto (CALGB 9221 e CALGB 8921). Altri effetti indesiderati gravi riportati in questi tre studi sono stati sepsi neutropenica, polmonite, trombocitopenia, reazioni da ipersensibilità ed eventi emorragici (ad es. emorragia cerebrale, emorragie gastrointestinali e intracraniche).

Pazienti anziani con LMA (> 30% di blasti midollari)

Le reazioni avverse al medicamento più frequentemente segnalate (≥30%) nello studio cardine sulla LMA (AZA-AML-001) sono state stipsi (41,9%), nausea (39,8%), piressia (37,7%), diarrea (36,9%), neutropenia febbrile (32,2%) e neutropenia (30,1%).

Le reazioni avverse al medicamento gravi più comunemente (≥10%) riscontrate nello studio AZA-AML-001 sono state neutropenia febbrile (25,0%), polmonite (20,3%) e piressia (10,6%). Altre reazioni avverse al medicamento gravi segnalate meno comunemente sono state sepsi, anemia, sepsi neutropenica, infezione delle vie urinarie, trombocitopenia, neutropenia, cellulite, capogiri e dispnea.

Inoltre, sono stati riportati casi di aumenti dei valori della creatinina sierica, insufficienza renale con esito fatale e acidosi tubulare renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eventi cardiaci

I dati provenienti da uno studio clinico in cui sono stati arruolati pazienti con patologie cardiovascolari o polmonari note hanno mostrato un aumento dell'insorgenza di eventi cardiaci nei pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con l'azacitidina (cfr. «Effetti indesiderati»).

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati per i quali è stato chiaramente stabilito un nesso causale con il trattamento con l'azacitidina. Gli effetti indesiderati dell'azacitidina somministrata per via sottocutanea verificatisi negli studi clinici sulla SMD e la LMA sono elencati di seguito. Le reazioni avverse al medicamento sono elencate all'interno delle classi sistemiche organiche corrispondenti e secondo la frequenza osservata negli studi clinici sulla SMD e sulla LMA. Le frequenze sono definite come: «molto comune» (≥1/10), «comune» (< 1/10, ≥1/100), «non comune» (< 1/100, ≥1/1'000), «raro» (< 1/1'000, ≥1/10'000), «molto raro» (< 1/10'000).

Infezioni e malattie parassitarie

Molto comune: polmonite (24,2%; batterica, virale e micotica; inclusi casi con esito fatale), nasofaringite (18,9%)

Comune: sepsi (batterica, virale e micotica; inclusi casi con esito fatale), sepsi neutropenica (inclusi casi con esito fatale), infezioni delle vie respiratorie (anche delle vie respiratorie superiori e dei bronchi), infezioni delle vie urinarie, cellulite, diverticolite, infezioni micotiche della bocca, sinusite, faringite, rinite, infezioni della cute

Raro: fascite necrotizzante*

Patologie del sistema ematico e linfatico

Molto comune: anemia (73,2%), trombocitopenia (69,7%), neutropenia (65,7%), leucopenia (48,2%), neutropenia febbrile (32,2%, inclusi casi con esito fatale)

Comune: linfoadenopatia, insufficienza midollare, pancitopenia

Non comune: agranulocitosi

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità a medicamenti

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (25,8%), ipokaliemia (23,3%), anoressia (20,9%), calo ponderale (15,9%)

Comune: disidratazione

Raro: sindrome da lisi tumorale*

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (15,3%)

Comune: letargia, ansia, irrequietezza

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (21,8%), capogiri (19,1%)

Comune: sensazione di bruciore, ipoestesia, emorragia intracranica (inclusi casi con esito fatale), sincope, sonnolenza

Patologie dell'occhio

Comune: emorragia dell'occhio, emorragia della congiuntiva

Patologie cardiache

Comune: effusione pericardica.

Non comune: pericardite.

Patologie vascolari

Molto comune: petecchie (23,8%)

Comune: rossore, ipotensione (inclusi casi con esito fatale), ipertensione, ipotensione ortostatica, ematoma

Patologie delle vie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (31,4%), epistassi (16,6%)

Comune: emottisi, difficoltà a respirare dal naso, versamento pleurico, dispnea da sforzo, dolore faringolaringeo

Raro: malattia polmonare interstiziale*

Patologie del tratto gastrointestinale

Molto comune: nausea (71,8%), vomito (54,1%), stipsi (50,3%), diarrea (40,0%), dolore addominale (16,4%, incluso malessere all'addome superiore e nella regione addominale)

Comune: emorragie gastrointestinali (incluse emorragie della bocca; inclusi casi con esito fatale), emorragie emorroidali, stomatite, emorragie della gengiva, feci non formate, petecchie della mucosa orale, ulcerazione della lingua, dispepsia

Non comune: ascesso perirettale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: ecchimosi (30,5%), eruzione cutanea (14,1%), prurito (12,0%; comprende prurito generalizzato), sudorazione aumentata (10,5%)

Comune: eruzione cutanea pruriginosa, alopecia, orticaria, eritema

Non comune: dermatosi neutrofila febbrile acuta*, pioderma gangrenoso*

Non noti: vasculite cutanea*

Patologie midollari del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (19,1%), mialgia (16,4%), dolore dell'apparato locomotorio (9,5%; inclusi schiena, ossa e arti)

Comune: spasmi muscolari

Patologie renali e delle vie urinarie

Comune: disuria, creatinina aumentata, ematuria

Molto raro: insufficienza renale, acidosi tubulare renale

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia (51,8%; inclusi casi con esito fatale), stanchezza (43,6%), eritema in sede di iniezione (42,9%), reazioni in sede di iniezione (29,1%, aspecifiche), astenia (26,8%), dolore in sede di iniezione (22,3%), dolore al torace (15,5%)

Comune: lividi, ematomi, incallimento, eruzione cutanea, prurito, infiammazione, alterazione del colore, noduli e sanguinamento, tumefazione, granuloma e alterazioni della pigmentazione in sede di iniezione e sanguinamenti, nausea, brividi, sanguinamenti in sede di catetere

Raro: necrosi in sede di iniezione*

Non noti: neoplasie benigne, maligne e indifferenziate (cisti e polipi compresi), sindrome da differenziazione*.

* = esperienza dopo l'immissione in commercio

Il profilo degli effetti collaterali dell'azacitidina studiato in pazienti pediatrici sotto i 18 anni era coerente con il profilo di sicurezza noto negli adulti.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto ad adeguato monitoraggio dell'emocromo e, se necessario, ricevere un trattamento di supporto. Non esiste alcun antidoto specifico contro il sovradosaggio di azacitidina.

Nell'ambito degli studi clinici è stato riportato un caso di sovradosaggio di azacitidina: un paziente ha manifestato diarrea, nausea e vomito dopo la somministrazione di una singola dose per via endovenosa di ca. 290 mg/m², pari cioè a quasi quattro volte la dose iniziale raccomandata. Gli effetti indesiderati si sono risolti senza sequele ed è stato possibile proseguire il trattamento alla dose corretta il giorno successivo.

Codice ATC

L01BC07

Meccanismo d'azione

L'azacitidina è un analogo della citidina. Inibisce la DNA-metiltransferasi e determina l'inibizione della crescita delle cellule maligne dell'emopoiesi attraverso la regolazione della metilazione del DNA e per citotossicità diretta. La concentrazione di azacitidina necessaria in vitro per un'inibizione ottimale della metilazione del DNA non causa una soppressione sostanziale della sintesi del DNA. Si ritiene che l'influenza esercitata sulla metilazione porti a ripristinare la normale attività dei geni coinvolti nella differenziazione e proliferazione cellulare.

Farmacodinamica

Cfr. paragrafo «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Pazienti adulti con SMD, LMMC ed LMA (20-30% di blasti midollari)

Studio CALGB 9221

In uno studio controllato in aperto, 191 pazienti con sindrome mielodisplastica (SMD) sono stati trattati per 1 anno con azacitidina 75 mg/m² s.c. al giorno per sette giorni ogni quattro settimane vs la terapia di supporto («osservazione»). La SMD è stata suddivisa, in base alla nomenclatura FAB, in anemia refrattaria (RA), RA con sideroblasti ad anello (RARS), RA con eccesso di blasti (RAEB), RAEB in trasformazione (RAEB-T) e leucemia mielomonocitica cronica (LMMC). I pazienti con RA e RARS sono stati inclusi nello studio se risultava soddisfatto almeno uno dei seguenti criteri: necessità di trasfusioni di concentrati eritrocitari; conta piastrinica ≤50,0 × 10⁹/l; necessità di trasfusioni di piastrine o infezioni in presenza di neutropenia (ANC < 1,0 × 10⁹/l). I pazienti nel braccio di osservazione potevano essere trattati con azacitidina nelle seguenti circostanze: in ogni momento in caso di aumento dei blasti midollari, dopo il Giorno 113 in caso di aumentata necessità di trasfusioni di eritrociti o di necessità di trasfusioni di piastrine, in caso di infezione. Nell'endpoint primario (tasso di risposta) è stata osservata una risposta del 16,9% con azacitidina vs 0% nel braccio di osservazione (p < 0,0001). All'inizio dello studio, la maggior parte dei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o parziale presentava 2 o 3 anomalie delle linee cellulari (81%; 13/16) ed evidenziava un aumento del numero dei blasti midollari oppure era trasfusione-dipendente. I pazienti che hanno risposto all'azacitidina presentavano una riduzione della percentuale dei blasti midollari o un aumento della conta piastrinica, dei livelli di emoglobina o della conta leucocitaria. In oltre il 90% dei pazienti in remissione, questi cambiamenti si sono presentati per la prima volta entro il 5° ciclo di trattamento. È stato inoltre dimostrato che il tempo alla progressione in LMA è stato prolungato in misura significativa. La sopravvivenza globale ha evidenziato una tendenza a favore dell'azacitidina (20,1 vs 15,4 mesi).

Studio AZA-001

Questo studio comparativo, internazionale, multicentrico, controllato, in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, di Fase III ha valutato pazienti con le seguenti patologie: SMD a rischio intermedio 2 o ad alto rischio secondo il Sistema internazionale di classificazione prognostica (IPSS), anemia refrattaria con eccesso di blasti (RAEB), anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione (RAEB-T) e leucemia mielomonocitica cronica modificata (LMMCm), secondo la Classificazione francese-americana-britannica (FAB). I pazienti dovevano presentare uno stato di validità di 0-2 secondo l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). La SMD secondaria costituiva un criterio di esclusione.

L'azacitidina più la migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) (n = 179) è stata confrontata con i regimi terapeutici convenzionali (conventional care regimen, CCR). I CCR consistevano nella sola BSC (n = 105), citarabina a basse dosi più BSC (n = 49) o chemioterapia di induzione standard più BSC (n = 25). Prima della randomizzazione i pazienti sono stati preselezionati per uno dei 3 CCR. I pazienti non randomizzati al braccio azacitidina hanno ricevuto la terapia preselezionata. L'azacitidina è stata somministrata per via sottocutanea a un dosaggio pari a 75 mg/m² al giorno per 7 giorni, seguiti da una pausa di 21 giorni (intervallo del ciclo di 28 giorni) per un numero mediano di 9 cicli (1-39) e una media di 10,2 cicli. L'età mediana era di 69 anni (38-88 anni).

L'endpoint primario è stato la sopravvivenza globale. L'analisi ITT di 358 pazienti (179 azacitidina; 179 CCR) ha evidenziato, per la terapia con azacitidina, una sopravvivenza mediana di 24,46 mesi contro i 15,02 mesi del trattamento con CCR, corrispondente a una differenza di 9,4 mesi (valore p = 0,0001). L'hazard ratio corrispondente è stato di 0,58 (intervallo di confidenza [IC] del 95%: 0,43; 0,77). I tassi di sopravvivenza a due anni sono stati del 50,8% nel braccio azacitidina contro il 26,2% del braccio CCR (p < 0,0001). Un beneficio in termini di sopravvivenza a favore dell'azacitidina è stato riscontrato per ciascuna delle alternative CCR impiegate nel braccio di controllo.

Un'analisi dei sottogruppi citogenetici secondo l'IPSS (citogenetica favorevole, intermedia, scarsa, inclusa la monosomia 7) ha mostrato risultati simili per quanto riguarda la sopravvivenza globale mediana.

Le analisi dei sottogruppi di età hanno evidenziato un aumento della sopravvivenza globale mediana per tutti i gruppi (< 65 anni, ≥65 anni e ≥75 anni).

Il tempo mediano al decesso o alla trasformazione in LMA è stato di 13 mesi nel braccio azacitidina contro i 7,6 mesi del braccio CCR; beneficio di 5,4 mesi, valore p = 0,0025.

Durante il trattamento con azacitidina è diminuita la necessità di trasfusioni di eritrociti e piastrine. Dei pazienti del gruppo azacitidina dipendenti da trasfusioni di eritrociti al basale, il 45,0% si è reso indipendente dalle trasfusioni nel corso del trattamento, contro l'11,4% dei pazienti dei gruppi CCR (p < 0,0001; [IC del 95%; 22,4; 44,6]). Nei pazienti resisi indipendenti dalle trasfusioni di eritrociti, la durata mediana dell'indipendenza da trasfusioni è stata di 13 mesi nel gruppo azacitidina.

Il tasso di risposta globale valutato dallo sperimentatore (remissione completa e parziale) è stato del 29% nel braccio azacitidina e del 12% nel braccio CCR (p = 0,0001). La risposta globale determinata dal Comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) è stata del 7% (12/179) nel braccio azacitidina contro l'1% (2/179) del braccio CCR (p = 0,0113). La differenza di valutazione è data dal fatto che l'IRC ha utilizzato i criteri del Gruppo internazionale di lavoro (International Working Group, IWG), che richiedono un miglioramento delle conte cellulari nel sangue periferico per un periodo minimo di 56 giorni. Un beneficio in termini di sopravvivenza è stato raggiunto anche nei pazienti senza remissione completa/parziale. Secondo l'IRC, il 49% dei pazienti del braccio azacitidina ha ottenuto un miglioramento ematologico (significativo o limitato), contro il 29% del braccio CCR.

Dei pazienti con una o più anomalie citogenetiche all'inizio dello studio, la percentuale di risposte citogenetiche significative è stata simile nei due bracci. Una risposta citogenetica limitata è stata più frequente nel braccio azacitidina (34%) rispetto al braccio CCR (10%).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Pazienti anziani con LMA (> 30% di blasti midollari)

AZA-AML-001

La sicurezza e l'efficacia dell'azacitidina sono state valutate in uno studio internazionale, multicentrico, controllato, di fase 3, con disegno in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, condotto su pazienti di età pari o superiore ai 65 anni con LMA di nuova diagnosi de novo o secondaria con > 30% di blasti midollari secondo la classificazione dell'OMS, non eleggibili al trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT). I criteri di inclusione comprendevano uno stato di validità di 0-2 secondo l'ECOG e anomalie citogenetiche a rischio da intermedio a basso.

L'azacitidina più la «migliore terapia di supporto» (BSC) (n = 241) sono state confrontate con i CCR (n = 247). I CCR consistevano nella sola BSC (n = 45), citarabina a basse dosi più BSC (n = 158) o chemioterapia intensiva standard più BSC (n = 44). Prima della randomizzazione, i pazienti sono stati selezionati dal medico per uno dei tre «regimi terapeutici convenzionali» (CCR). I pazienti non randomizzati nel braccio azacitidina hanno ricevuto la terapia preselezionata. L'azacitidina è stata somministrata a un dosaggio di 75 mg/m² s.c. al giorno per 7 giorni, seguiti da una pausa di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni) per un numero mediano di 6 cicli (range: 1-28).

L'età mediana dei partecipanti allo studio è stata di 75 anni (range: 64-91 anni); il 54,3% dei partecipanti allo studio aveva un'età ≥75 anni.

L'endpoint primario dello studio è stato la sopravvivenza globale (OS).

Nell'analisi ITT, condotta su un totale di 488 pazienti (241 azacitidina e 247 CCR), il trattamento con azacitidina ha determinato una sopravvivenza mediana di 10,4 mesi, contro i 6,5 mesi del trattamento con CCR. Ciò equivale a un miglioramento clinicamente rilevante di 3,8 mesi, con un valore p del test dei ranghi logaritmici stratificato per la sopravvivenza globale di 0,1009 (bilaterale). L'hazard ratio corrispondente dell'effetto della terapia è stato di 0,85 (intervallo di confidenza [IC] del 95%: 0,69; 1,03). I tassi di sopravvivenza a un anno sono stati del 46,5% nei pazienti trattati con azacitidina, contro il 34,3% dei pazienti trattati con CCR.

In tutti i sottogruppi predefiniti vi è stata una tendenza univoca a favore dell'azacitidina in termini di sopravvivenza globale.

La sopravvivenza globale mediana è stata più lunga nel gruppo di pazienti trattati con azacitidina rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la migliore terapia di supporto (5,8 vs 3,7 mesi; p = 0,0288) o citarabina a basse dosi (11,2 vs 6,4 mesi; p = 0,4270). La sopravvivenza globale è stata simile a quella osservata nel gruppo trattato con la chemioterapia intensiva (13,3 vs 12,2 mesi; p = 0,5032).

Efficacia nei pazienti pediatrici

L'efficacia nei pazienti pediatrici non è stata dimostrata.

Lo studio AZA-JMML-001 era uno studio internazionale, multicentrico, in aperto, di fase 2 per valutare farmacocinetica, farmacodinamica, sicurezza e attività dell'azacitidina prima di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in un totale di 28 pazienti pediatrici (con un'età compresa tra 1 mese e i 18 anni; il 71% di sesso maschile) con una nuova diagnosi di una sindrome mielodisplastica avanzata (MDS). I pazienti (MDS = 10) sono stati trattati con azacitidina 75 mg/m² per via endovenosa, ogni giorno, nei giorni 1 fino a 7, in un ciclo di terapia della durata di 28 giorni, per almeno 3 e fino a un massimo di 6 cicli di terapia. L'obiettivo primario dello studio clinico era la valutazione dell'efficacia dell'azacitidina sul tasso di risposta nel ciclo 3, giorno 28.

L'inserimento nel braccio dello studio MDS è stato interrotto dopo 10 pazienti MDS, per mancata efficacia.

In ragione del disegno di studio e del ridotto numero di pazienti, le evidenze sono fortemente limitate.

Lo studio AZA-AML-004 era uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto, volto a valutare la sicurezza, la farmacodinamica e l'efficacia dell'azacitidina rispetto a nessun trattamento in bambini e giovani adulti con LMA nella recidiva molecolare dopo la prima remissione completa (CR1). 7 pazienti (età media 6,7 anni [da 2 a 12 anni]; 71,4% uomini) sono stati trattati con azacitidina 100 mg/m² per via endovenosa una volta al giorno nei giorni da 1 a 7 di un ciclo di terapia di 28 giorni per un massimo di 3 cicli di terapie. L'obiettivo primario della fase di run-in di sicurezza dello studio consisteva nel determinare una dose sicura e tollerabile di azacitidina per la parte randomizzata dello studio.

A causa del basso numero di pazienti, l'efficacia dell'azacitidina nella LMA pediatrica non può essere valutata.

Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea, l'azacitidina viene assorbita rapidamente; il t_max è di 0,5 ore. La biodisponibilità assoluta è dell'88,6% (70,2%-111,9%). Dopo la somministrazione sottocutanea di azacitidina, la AUC e la C_max sono state proporzionali alla dose nell'intervallo di dosi compreso tra 25 e 100 mg/m². Somministrazioni ripetute nel quadro dello schema posologico raccomandato non determinano un accumulo di principio attivo.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di azacitidina è di 76 l dopo la somministrazione endovenosa. L'azacitidina viene assorbita negli eritrociti e nei leucociti. Il legame alle proteine plasmatiche è inferiore al 10%. Il passaggio nel liquor non è stato esaminato in maniera conclusiva. L'azacitidina, come substrato o inibitore della P-gp (P-glicoproteina) non ha alcuna rilevanza clinica.

Metabolismo

In base ai dati raccolti in vitro, il metabolismo dell'azacitidina non appare mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP). Non sono stati osservati effetti sugli isoenzimi del citocromo P450.

L'azacitidina viene idrolizzata nello spazio intracellulare, anche negli epatociti, nel D-ribosio e nell'azacitosina, che viene ulteriormente metabolizzata in azauracile. Altri metaboliti sono ribosilguanilurea e ribosilazalidone. I metaboliti sono inattivi.

Eliminazione

L'azacitidina viene eliminata prevalentemente sotto forma di metaboliti nelle urine (per circa il 90%). L'eliminazione avviene per filtrazione glomerulare. Nelle feci e nella saliva è presente solo in tracce. Dopo la somministrazione sottocutanea, la clearance è di 167 ± 49 l/h e l'emivita medio è di 0,69 ± 0,14 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati per quanto riguarda la farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica.

Disfunzioni renali

Da un punto di vista farmacocinetico, una grave compromissione della funzionalità renale (< 30 ml/min/1,73 m²) non influenza in misura rilevante l'esposizione all'azacitidina dopo una somministrazione sottocutanea singola e ripetuta. L'azacitidina può pertanto essere somministrata in pazienti con funzionalità renale compromessa senza alcun aggiustamento della dose iniziale.

Farmacologia di sicurezza

Rispetto alla dose clinica di 75 mg/m², negli studi farmacologici di sicurezza nel ratto e nel cane nell'intervallo di dosi di 40-240 mg/m² sono stati riscontrati effetti sui parametri cardiovascolari (aumento della frequenza cardiaca, riduzione della pressione arteriosa, prolungamento dell'intervallo QTc), riduzione della frequenza respiratoria e segni di depressione dell'SNC. Successivi studi in vitro su aorte di ratto isolate, atri destri di cavia e cuori di cavia isolati perfusi non hanno rivelato effetti diretti sui vasi o sul cuore.

Genotossicità

Il potenziale mutageno e clastogeno dell'azacitidina è stato testato in vitro in sistemi batterici dei ceppi TA100 e diversi ceppi trpE8 di Salmonella typhimurium, dei ceppi WP14 Pro, WP3103P, WP3104P e CC103 di Escherichia coli, nonché in test in vitro sulla mutazione in avanti di geni di cellule di linfoma di topo e di linfoblasti umani e in un test del micronucleo in vitro di cellule di linfoma di topo L5178Y e cellule embrionali di criceto siriano. L'azacitidina si è rivelata mutagena nei sistemi batterici e mammiferi. L'effetto clastogeno dell'azacitidina è stato dimostrato dall'induzione di micronuclei nelle cellule di topo L5178Y e nelle cellule embrionali di criceto siriano.

Cancerogenicità

Negli animali trattati con dosi inferiori alla dose clinica prevista di 75 mg/m² sono state riscontrate tossicità, incluse carcinogenicità e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

La potenziale carcinogenicità dell'azacitidina è stata valutata nel topo e nel ratto. L'azacitidina ha indotto tumori del sistema emopoietico nelle femmine di ratto quando somministrata per via intraperitoneale (i.p.) tre volte a settimana per un periodo di 52 settimane. Un'aumentata incidenza di tumori del sistema linforeticolare, del polmone, della mammella e della cute è stata osservata nei topi trattati con l'azacitidina i.p. Uno studio sulla tumorigenicità nel ratto ha evidenziato un'aumentata incidenza di tumori del testicolo rispetto al gruppo di controllo.

Tossicità per la riproduzione

Studi preliminari di embriotossicità nel topo hanno evidenziato un'incidenza del 44% di morte intrauterina (aumentato assorbimento) dopo una singola iniezione i.p. somministrata al 10° giorno di gestazione. Nei topi le cui madri hanno ricevuto l'azacitidina al 15°giorno di gestazione o prima sono stati riscontrati disturbi dello sviluppo cerebrale.

Nel ratto, l'azacitidina è risultata chiaramente embriotossica quando somministrata i.p. nei giorni 4-8 di gestazione (a impianto avvenuto), mentre il trattamento in fase preimpianto (giorni 1-3 di gestazione) non ha avuto effetti sfavorevoli sugli embrioni. L'azacitidina ha causato varie anomalie fetali nel ratto, segnatamente dopo la somministrazione i.p. di ≥1,8 mg/m² nei giorni 1-8 di gestazione o dopo una singola dose i.p. di 3-12 mg/m² somministrata nei giorni 9, 10, 11 o 12 di gestazione. Le anomalie fetali comprendevano: anomalie del sistema nervoso centrale (exencefalia/encefalocele), anomalie degli arti (micromelia, piede equino-varo-supinato, sindattilia, oligodattilia) e altro (micrognazia, gastroschisi, edema e anomalie delle coste). In questo studio, l'azacitidina ha causato la necrosi del feto quando è stata somministrata nei giorni 9 e 10 di gestazione.

La somministrazione di azacitidina nei topi maschi prima dell'accoppiamento con femmine non trattate ha portato a una riduzione della fertilità e alla perdita della prole nel corso del successivo sviluppo embrionale e postnatale. Il trattamento di ratti maschi ha indotto una riduzione del peso dei testicoli e degli epididimi e una riduzione della conta spermatica associata a una riduzione dei tassi di gestazione e a un aumento delle perdite di embrioni nelle femmine in gestazione. In uno studio analogo, il trattamento di ratti maschi a una dose di 24 mg/m² per 16 settimane ha causato l'aumento di feti con anomalie nelle femmine con essi accoppiate visitate al giorno 2 di gestazione.

Incompatibilità

Azacitidin Ideogen può essere combinato soltanto con i medicamenti riportati alla voce «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo la ricostituzione

Quando Azacitidin Ideogen viene ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili non refrigerata, la stabilità chimico-fisica del medicamento ricostituito è stata dimostrata per 45 minuti a una temperatura di 25 °C e per 8 ore a una temperatura di 2-8 °C.

La stabilità del medicamento ricostituito può essere prolungata se la ricostituzione viene effettuata con acqua per preparazioni iniettabili refrigerata (2-8 °C). Quando Azacitidin Ideogen viene ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili refrigerata (2-8 °C), la stabilità chimico-fisica del medicamento ricostituito è stata dimostrata per 22 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto ricostituito deve essere utilizzato immediatamente. Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, l'utilizzatore è responsabile, fino al momento dell'utilizzo, delle condizioni e della durata di conservazione, che non deve superare le 8 ore a 2-8 °C in caso di ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili non refrigerata e le 22 ore in caso di ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili refrigerata (2-8 °C).

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Manipolazione di citostatici:

Per la manipolazione di Azacitidin Ideogen, la preparazione della sospensione iniettabile e lo smaltimento, occorre attenersi alle linee guida per i medicamenti citostatici.

Preparazione e somministrazione della sospensione iniettabile

La polvere deve essere sospesa con 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili, iniettando lentamente il mezzo di sospensione nel flaconcino. Agitare vigorosamente il flaconcino fino a ottenere una sospensione opaca omogenea. La sospensione preparata in questo modo contiene 25 mg/ml di azacitidina. Poiché il principio attivo è presente sotto forma di sospensione, dopo la ricostituzione non devono essere utilizzati filtri, adattatori contenenti filtri, perforatori contenenti filtri o sistemi chiusi contenenti filtri (la filtrazione della sospensione dopo la ricostituzione potrebbe rimuovere il principio attivo).

Poiché l'azacitidina si degrada rapidamente in ambiente acquoso, la sospensione ricostituita deve essere somministrata entro 45 minuti dalla preparazione. Se si prevede un ritardo nella somministrazione, procedere come segue: in caso di ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili non refrigerata, la sospensione ricostituita deve essere riposta in frigorifero (2-8 °C) subito dopo la ricostituzione, dove può essere conservata per un massimo di 8 ore. In caso di ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili refrigerata (2-8 °C), la sospensione ricostituita deve essere riposta in frigorifero (2-8 °C) subito dopo la ricostituzione, dove può essere conservata per un massimo di 22 ore. Prima della somministrazione, la sospensione ricostituita nella siringa deve essere portata a una temperatura di circa 20-25 °C entro un massimo di 30 minuti.

Il medicinale deve essere somministrato con iniezione per via sottocutanea nell'addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Se è necessario più di 1 flaconcino, ripetere tutte le fasi descritte in precedenza per la preparazione della sospensione. Le dosi che richiedono più di 1 flaconcino vanno suddivise in parti uguali (ad es. dose da 150 mg = 6 ml, 2 siringhe con 3 ml in ogni siringa) e iniettate in due punti del corpo diversi. A causa della ritenzione di una parte della sospensione nel flaconcino e nell'ago, potrebbe non essere possibile aspirare tutta la sospensione dal flaconcino.

La sospensione sedimentata deve essere ridispersa immediatamente prima dell'iniezione facendo ruotare delicatamente la siringa tra i palmi delle mani per 30 secondi. La sospensione deve essere eliminata se presenta particelle di grandi dimensioni o agglomerati. Al momento dell'iniezione, la temperatura della sospensione deve essere di circa 20-25 °C.

La sede di iniezione deve essere diversa a ogni somministrazione (mantenendo una distanza di almeno 2-3 cm dalla sede di iniezione precedente). L'iniezione non deve mai essere praticata in zone di pelle sensibili alla pressione, con ematomi, arrossate o indurite.

67966 (Swissmedic).

Ideogen AG, Freienbach

Agosto 2024