RIVAROXABAN Sandoz cpr pell 10 mg

Principi attivi

Rivaroxabanum.

Sostanze ausiliarie

10 mg compressa rivestita con film:

Lactosum monohydricum 48,48 mg, natrii laurilsulfas, hydroxypropylmethylcellulosum, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, titanii dioxidum (E171), macrogolum, talcum, flavum auranticum S (E110) 0,08 mg, ferri oxidum (E172).

Contiene 0,34 mg di sodio.

15 mg compressa rivestita con film:

Lactosum monohydricum 45 mg, natrii laurilsulfas, hydroxypropylmethylcellulosum, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, titanii dioxidum (E171), macrogolum, flavum auranticum S (E110) 0,11 mg, ferri oxidum (E172).

Contiene 0,36 mg di sodio.

20 mg compressa rivestita con film:

Lactosum monohydricum 60 mg, natrii laurilsulfas, hydroxypropylmethylcellulosum, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, titanii dioxidum (E171), macrogolum, flavum auranticum S (E110) 0,72 mg, ferri oxidum (E172).

Contiene 0,48 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 10 mg di rivaroxaban.

Compresse rivestite con film da 15 mg di rivaroxaban.

Compresse rivestite con film da 20 mg di rivaroxaban.

• Profilassi antitrombotica in caso di interventi di chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori, quali protesi d'anca e di ginocchio.
• Trattamento delle trombosi venose profonde (TVP) e delle embolie polmonari (EP) nonché profilassi delle recidive di TVP e di embolia polmonare.
• Profilassi dell'ictus e profilassi delle embolie sistemiche nella fibrillazione atriale non valvolare.

Le compresse di Rivaroxaban Sandoz devono essere assunte con acqua.

Rivaroxaban Sandoz 10 mg può essere assunto con o senza cibo.

Rivaroxaban Sandoz 15 mg e Rivaroxaban Sandoz 20 mg dovrebbero essere assunti con un pasto per migliorare la biodisponibilità.

Compresse frantumate

Per i pazienti non in grado di deglutire compresse rivestite con film intere, le compresse rivestite con film possono essere frantumate immediatamente prima dell'assunzione e assunte per via orale con acqua o con cibi semi-solidi (come ad es. purea di mela). Se le compresse rivestite con film di Rivaroxaban Sandoz 15 mg o 20 mg vengono frantumate, il paziente deve consumare del cibo immediatamente dopo la loro assunzione.

Sondini gastrici

Le compresse frantumate di Rivaroxaban Sandoz possono essere somministrate anche mediante sondino gastrico (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). La compressa rivestita con film frantumata di Rivaroxaban Sandoz deve essere somministrata tramite sondino con un po' di acqua, effettuando poi il lavaggio con acqua. Se una compressa rivestita con film di Rivaroxaban Sandoz 15 mg o 20 mg viene frantumata, immediatamente dopo la sua somministrazione si deve somministrare la nutrizione enterale.

Pazienti adulti

Tabella 1a: Tabella posologica per gli adulti

Ulteriori informazioni sulle singole indicazioni sono riportate al termine di questa tabella e nella rubrica «Istruzioni posologiche speciali».

Trattamento e posologia in caso di trombosi venose profonde (TVP) ed embolie polmonari (EP) e per la profilassi delle recidive di TVP e di embolia polmonare (EP) negli adulti (indicazioni posologiche nella Tabella 1a)

La durata del trattamento deve essere modulata in base alle linee guida generali. In seguito a trombosi venosa o embolia polmonare, la durata raccomandata dell'anticoagulazione in caso di primo evento e in presenza di un fattore di rischio transitorio, come un intervento, o in caso di eziologia idiopatica ed evento distale è di 3 mesi. In caso di eziologia idiopatica ed evento prossimale il trattamento ha solitamente una durata di 6 mesi. Trascorso questo periodo, si devono verificare i benefici e i rischi di una sua prosecuzione.

Se dopo almeno 6 mesi il trattamento della TVP o della EP viene continuato, ai pazienti considerati ad alto rischio di recidiva di TVP o EP deve essere prescritto Rivaroxaban Sandoz 20 mg una volta al giorno. Per i pazienti a basso rischio di recidiva di TVP o EP si può prendere in considerazione Rivaroxaban Sandoz 10 mg una volta al giorno o Rivaroxaban Sandoz 20 mg una volta al giorno sulla base di un'attenta valutazione individuale del rischio di recidiva di TVP o EP rispetto al rischio di emorragia (cfr. anche la rubrica «Proprietà/effetti»).

Profilassi dell'ictus e profilassi delle embolie sistemiche nella fibrillazione atriale non valvolare (indicazioni posologiche nella Tabella 1a)

Pazienti da sottoporre a cardioversione

Nei pazienti per i quali potrebbe essere necessaria una cardioversione, il trattamento con Rivaroxaban Sandoz può iniziare o proseguire.

Se la strategia di cardioversione viene guidata dall'ecocardiografia transesofagea (TEE), nei pazienti finora non trattati con anticoagulanti il trattamento con Rivaroxaban Sandoz deve iniziare entro e non oltre 4 ore prima della cardioversione allo scopo di garantire un'anticoagulazione adeguata (cfr. la rubrica «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Pazienti trattati in via aggiuntiva con un inibitore di P2Y12 perché sottoposti a un intervento di angioplastica coronarica percutanea (PCI) con inserimento di stent

Al fine di controllare il rischio di emorragie, per la durata di un trattamento aggiuntivo con un inibitore di P2Y12 è possibile valutare una riduzione della dose di Rivaroxaban Sandoz a 15 mg una volta al giorno (10 mg una volta al giorno in caso di disturbo moderato della funzionalità renale [clearance della creatinina 30-49 ml/min]). In questo caso va soppesata la riduzione attesa del rischio di emorragia rispetto al rischio di tromboembolia di un paziente (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Efficacia clinica»).

Istruzioni posologiche speciali per gli adulti

Pazienti anziani (>65 anni)

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Peso corporeo

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Sesso

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Pazienti adulti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata (Child Pugh A e B), se i parametri della coagulazione sono normali, non sono necessari aggiustamenti della dose. Tuttavia, occorre verificare regolarmente la coagulazione plasmatica in funzione della situazione clinica (cfr. anche la rubrica «Farmacodinamica»). In tutti i pazienti affetti da patologie epatiche e coagulopatia, il rischio di emorragie è elevato e il trattamento con Rivaroxaban Sandoz è controindicato.

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti affetti da altre patologie epatiche senza coagulopatia.

Pazienti adulti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità renale (clearance della creatinina 50-80 ml/min) non sono necessari aggiustamenti della dose. Tuttavia, è richiesta cautela nell'uso di Rivaroxaban Sandoz nei pazienti trattati in concomitanza con altri medicamenti che inducono un aumento dei livelli plasmatici di rivaroxaban (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina 30-49 ml/min) con fibrillazione atriale non valvolare è necessario un aggiustamento della dose. In questo caso la dose raccomandata di Rivaroxaban Sandoz è di 15 mg una volta al giorno (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) si consiglia cautela, poiché sono disponibili solo dati clinici limitati in merito. In questi pazienti è stato misurato un aumento significativo della concentrazione plasmatica di rivaroxaban (mediamente 1,6 volte). A partire dall'inizio del trattamento devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di complicanze emorragiche e di anemia, inoltre occorre controllare la coagulazione plasmatica. A fronte della patologia sottostante, questi pazienti presentano un aumentato rischio sia di emorragia sia di trombosi.

Ad ogni calo inspiegato dell'emoglobina o della pressione arteriosa occorre ricercare l'origine del sanguinamento.

Finora non sono stati effettuati esami in pazienti con insufficienza renale sotto dialisi (clearance della creatinina <15 ml/min). Pertanto, in questo caso non si deve usare Rivaroxaban Sandoz (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Ulteriori informazioni sulla posologia/Uso negli adulti

Somministrazione ritardata della dose/Vomito

Se è stata dimenticata una dose, il paziente deve assumere immediatamente Rivaroxaban Sandoz ma solo se ciò è possibile nello stesso giorno. Qualora ciò non sia possibile, il paziente deve omettere questa dose e proseguire, come raccomandato, con l'assunzione regolare il giorno successivo. Il paziente non deve assumere due dosi nello stesso giorno per compensare una dose dimenticata.

In caso di vomito entro 30 minuti dall'assunzione di una compressa di Rivaroxaban Sandoz, questa deve essere assunta nuovamente. In caso di vomito dopo più di 30 minuti dall'assunzione, la dose non deve più essere assunta e si deve proseguire come di consueto con l'assunzione della successiva dose all'orario previsto.

Passaggio da anticoagulanti somministrati per via parenterale a Rivaroxaban Sandoz

Nei pazienti trattati in via temporanea con un anticoagulante per via parenterale, la terapia con Rivaroxaban Sandoz deve iniziare da 0 a 2 ore prima della

successiva somministrazione prevista del medicamento parenterale (ad es. EBPM) o quando viene interrotta un'infusione di eparina.

Passaggio da Rivaroxaban Sandoz ad anticoagulanti per via parenterale

La prima dose dell'anticoagulante per via parenterale deve essere somministrata quando è prevista l'assunzione della successiva dose di Rivaroxaban Sandoz.

Passaggio da antagonisti della vitamina K (AVK) a Rivaroxaban Sandoz

Il trattamento con AVK viene cessato. In presenza di un INR ≤2,5 è possibile iniziare la terapia con Rivaroxaban Sandoz.

In pazienti che passano da AVK a Rivaroxaban Sandoz, i valori di INR mostrano un falso aumento dopo l'assunzione di Rivaroxaban Sandoz. Pertanto, l'INR deve essere determinato prima dell'assunzione di Rivaroxaban Sandoz.

Passaggio da Rivaroxaban Sandoz ad antagonisti della vitamina K (AVK)

Durante il passaggio da Rivaroxaban Sandoz a un AVK è possibile che l'anticoagulazione non sia adeguata. Quando si effettua un qualunque passaggio a un anticoagulante alternativo, occorre garantire un'anticoagulazione sempre adeguata tenendo presente che Rivaroxaban Sandoz può contribuire a un aumento dell'INR. Nei pazienti che passano da Rivaroxaban Sandoz a un AVK si dovrebbe somministrare contemporaneamente l'AVK fino a raggiungere un INR ≥2,0. Nei primi due giorni in cui viene effettuato il passaggio si deve usare la posologia iniziale abituale dell'AVK, seguita da una posologia dell'AVK in funzione dei valori di INR. In pazienti che assumono Rivaroxaban Sandoz in concomitanza con AVK, l'INR non deve essere misurato prima che siano trascorse 24 ore dalla precedente assunzione di Rivaroxaban Sandoz, ma prima dell'assunzione successiva. Non appena Rivaroxaban Sandoz viene interrotto, l'INR può essere determinato in maniera affidabile in qualunque momento purché l'ultima assunzione risalga ad almeno 24 ore prima.

Rivaroxaban Sandoz è controindicato in caso di:

• ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione;
• endocardite batterica acuta;
• emorragia attiva clinicamente significativa;
• ulcera gastrointestinale acuta o malattie ulcerose a carico del tratto gastrointestinale;
• grave patologia epatica e grave insufficienza epatica con aumento rilevante del rischio di emorragie nonché insufficienza epatica lieve e moderata;
• associata a coagulopatia;
• insufficienza renale che richiede dialisi;
• gravidanza e allattamento (cfr. la rubrica corrispondente).

Rischio di emorragie

Come altri anticoagulanti, Rivaroxaban Sandoz deve essere utilizzato con cautela nei pazienti ad alto rischio di emorragie. Prima dell'uso è necessaria un'attenta valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio in caso di:

• condizioni ad aumentato rischio di emorragie incontrollate (emorragie intracraniche, emorragie gastrointestinali);
• ictus emorragico recente, emorragie intracraniche o intracerebrali senza sanguinamento attivo clinicamente significativo;
• ulcere gastrointestinali/malattie ulcerose di recente insorgenza;
• diatesi emorragica congenita o acquisita;
• ipertensione arteriosa grave non controllata;
• retinopatia vascolare;
• anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali;
• interventi cerebrali, spinali o oftalmologici recenti;
• bronchiectasia o emorragia polmonare in anamnesi.

Le emorragie che si verificano durante un trattamento antitrombotico possono essere indicative di una malattia tumorale non ancora diagnosticata, soprattutto a carico del tratto gastrointestinale o urogenitale. I pazienti con malattia tumorale attiva possono presentare al contempo un aumentato rischio di trombosi e un aumentato rischio di emorragie. In questi pazienti occorre soppesare il beneficio individuale di un trattamento antitrombotico con rivaroxaban rispetto al rischio di emorragie in funzione della localizzazione del tumore, della terapia antineoplastica e dello stadio della malattia.

I pazienti ad aumentato rischio di emorragia con, ad es., ipertensione arteriosa grave non controllata, grave compromissione della funzionalità renale, trattamento sistemico concomitante con antimicotici azolici o inibitori della proteasi dell'HIV e trattamento concomitante con o passaggio a medicamenti che agiscono sulla coagulazione, devono essere osservati attentamente dopo l'inizio del trattamento per segni di complicanze emorragiche. Il trattamento deve essere effettuato il più possibile tenendo sotto controllo la coagulazione plasmatica. Durante il trattamento con Rivaroxaban Sandoz, nella valutazione di tutti i pazienti occorre considerare la possibilità che si verifichi un'emorragia e ad ogni calo inspiegato dell'emoglobina o della pressione arteriosa occorre accertare le possibili origini del sanguinamento.

Interazioni con altri medicamenti (cfr. anche la rubrica «Interazioni»)

È richiesta cautela nei pazienti in terapia concomitante con medicamenti che influenzano la coagulazione del sangue, quali antinfiammatori non-steroidei (FANS), acido acetilsalicilico, inibitori dell'aggregazione piastrinica, altri anticoagulanti o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI). Nei pazienti a rischio di malattia ulcerosa a carico del tratto gastrointestinale è possibile prendere in considerazione una profilassi adeguata (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Per il controllo degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban è possibile determinare l'attività anti-fattore Xa e il valore di PT.

Pazienti con sindrome antifosfolipidica

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta, incluso rivaroxaban, non sono consigliati per i pazienti con una trombosi in anamnesi ai quali è stata diagnosticata una sindrome antifosfolipidica. In particolare, in pazienti triplo positivi (per lupus anticoagulante, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta-2 glicoproteina I) un trattamento con anticoagulanti orali ad azione diretta potrebbe essere associato a un aumentato tasso di recidive di eventi trombotici rispetto a una terapia con antagonisti della vitamina K.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina 30−49 ml/min) che ricevono in concomitanza altri medicamenti che inducono un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban, Rivaroxaban Sandoz deve essere usato con cautela (cfr. rubrica «Interazioni»).

Agranulocitosi

A seguito dell'omologazione sul mercato, nel corso del trattamento con rivaroxaban sono stati segnalati casi isolati di agranulocitosi. Occorre far presente ai pazienti che devono informare il proprio medico se manifestano possibili sintomi (ulcere della mucosa, ad es. della mucosa orale, febbre alta e forti difficoltà di deglutizione (angina)) di questo grave effetto indesiderato. Se il sospetto è fondato, occorre eseguire esami più approfonditi (incl. un controllo del quadro ematico) avviando le misure necessarie (tra cui l'interruzione di Rivaroxaban Sandoz e di altri medicamenti potenzialmente scatenanti, monitoraggio del paziente).

Reazioni dermatologiche

A seguito dell'omologazione sul mercato, nel corso del trattamento con rivaroxaban sono stati segnalati casi isolati di gravi reazioni cutanee, incluse la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la sindrome DRESS. Occorre far presente ai pazienti che devono informare il proprio medico se si verificano possibili sintomi (ad es. forte eruzione cutanea, a diffusione crescente, con vescicole sulla pelle e ulcere della mucosa, ad es. della mucosa orale) di questa grave reazione cutanea. Se il sospetto è fondato, occorre eseguire esami più approfonditi avviando le misure necessarie (tra cui l'interruzione di Rivaroxaban Sandoz e di altri medicamenti potenzialmente scatenanti).

Fratture d'anca

Non sono disponibili risultati di studi clinici interventistici per l'uso di rivaroxaban nelle fratture d'anca.

Pazienti con valvole cardiache artificiali

Rivaroxaban non deve essere utilizzato per la profilassi degli eventi tromboembolici a seguito di sostituzione di valvola aortica mediante impianto valvolare

aortico transcatetere (TAVI). In uno studio clinico controllato in pazienti post-TAVI, il trattamento con rivaroxaban 10 mg al giorno ha evidenziato un aumento della mortalità, del rischio di emorragia e di complicanze tromboemboliche rispetto a un trattamento antiaggregante. Non sono disponibili dati che dimostrino la sicurezza e l'efficacia di rivaroxaban in pazienti con altre valvole cardiache artificiali. Pertanto, in linea di massima l'uso di rivaroxaban nei pazienti con valvole cardiache artificiali non è consigliato.

Non sono disponibili esperienze per l'utilizzo di rivaroxaban in pazienti con fibrillazione atriale che hanno avuto un insulto ischemico recente (<14 giorni post-insulto, <3 giorni dopo attacchi ischemici transitori). Pertanto, in questo caso, Rivaroxaban Sandoz non deve essere usato.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici

Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, Rivaroxaban Sandoz deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell'intervento. Poiché l'emivita di rivaroxaban dipende dall'età e dalla funzionalità renale (cfr. la rubrica «Farmacocinetica/Metabolismo» e «Farmacocinetica/Gruppi di pazienti speciali»), questo lasso di tempo può aumentare. In casi urgenti occorre soppesare l'aumentato rischio di emorragie rispetto alla necessità dell'intervento.

Dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico, l'assunzione di Rivaroxaban Sandoz dovrebbe riprendere quanto prima se la situazione clinica lo consente e se viene garantita un'emostasi adeguata (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Anestesia spinale/epidurale

In caso di anestesia neuroassiale (anestesia spinale/epidurale) e puntura spinale/epidurale, il rischio di sviluppare ematomi epidurali/spinali durante l'assunzione di anticoagulanti aumenta. Questi ematomi possono causare paralisi prolungate o permanenti. Il rischio di tali eventi aumenta ulteriormente con l'uso di un catetere epidurale a permanenza nel periodo post-operatorio, con l'uso concomitante di ulteriori medicamenti che influenzano l'emostasi e a seguito di punture traumatiche/ripetute. Se del caso, occorre controllare attentamente i pazienti per segni e sintomi di compromissione neurologica (ad es. insensibilità o debolezza delle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di un disturbo neurologico sono necessari un accertamento e un trattamento d'emergenza. In pazienti già sottoposti a trattamento anticoagulante o che devono probabilmente iniziare a breve una terapia anticoagulante, prima di un intervento neuroassiale il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio.

Per ridurre il potenziale rischio di emorragia legato all'uso concomitante di rivaroxaban e di anestesia neuroassiale (epidurale/spinale) o di puntura spinale, si deve considerare il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. Il posizionamento o la rimozione di un catetere epidurale o l'esecuzione di una puntura lombare vanno effettuati preferibimente quando l'effetto anticoagulante di rivaroxaban è stimato come basso.

Sulla base delle caratteristiche PK generali, per la rimozione di un catetere epidurale devono trascorrere almeno due emivite, ovvero almeno 18 ore nei pazienti giovani e almeno 26 ore nei pazienti anziani, dall'ultima assunzione di rivaroxaban. La dose successiva deve essere somministrata non prima che siano trascorse 6 ore dalla rimozione del catetere.

Dopo puntura traumatica, la somministrazione di Rivaroxaban Sandoz deve essere posticipata per 24 ore.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati in via aggiuntiva con un inibitore di P2Y12 perché sottoposti a PCI con inserimento di stent

I pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con un inibitore di P2Y12 in aggiunta a Rivaroxaban Sandoz perché sottoposti a una PCI con inserimento di stent presentano un aumentato rischio di emorragia. Per controllare questo rischio è possibile prendere in considerazione una riduzione della dose di Rivaroxaban Sandoz (cfr. la rubrica «Posologia per gruppi di pazienti speciali»). Uno studio interventistico finalizzato principalmente alla valutazione del rischio di emorragie ha fornito dati clinici limitati sull'efficacia e sulla sicurezza di una dose ridotta di Rivaroxaban 15 mg una volta al giorno (cfr. la rubrica «Efficacia clinica»). Tuttavia, lo studio non ha consentito una valutazione conclusiva del rapporto rischio-beneficio di un tale aggiustamento della dose. Ciò deve essere ponderato sulla base del rischio individuale di emorragie e di tromboembolie di un paziente.

Pazienti con embolia polmonare emodinamicamente instabili o pazienti sottoposti a trombolisi o a embolectomia polmonare

L'uso di Rivaroxaban Sandoz come alternativa all'eparina non frazionata non è consigliato nei pazienti con embolia polmonare emodinamicamente instabili o nei pazienti sottoposti a trombolisi o a embolectomia polmonare. La sicurezza e l'efficacia di rivaroxaban non sono state esaminate in queste situazioni cliniche non sono state esaminate.

Sostanze ausiliarie

Le compresse rivestite con film di Rivaroxaban Sandoz contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, intolleranza al galattosio, galattosemia, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Rivaroxaban Sandoz compresse rivestite con film contengono giallo tramonto FCF (E110). Può causare reazioni allergiche.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e meccanismi indipendenti dal CYP. Test in vitro dimostrano inoltre che rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Rivaroxaban non esplica un'azione di inibizione o di induzione di isoforme rilevanti del CYP come CYP3A4.

Inibitori enzimatici

Dati in vivo

Inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp

L'uso di Rivaroxaban Sandoz non è consigliato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o con inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp e possono pertanto aumentare la concentrazione plasmatica di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (mediamente di 2,6 volte), e questo può aumentare il rischio di emorragia (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione concomitante di rivaroxaban con ketoconazolo (400 mg al giorno) o ritonavir (600 mg 2 volte al giorno) ha determinato un aumento dell'AUC media di rivaroxaban allo stato stazionario rispettivamente di 2,6 e 2,5 volte e un aumento della C media di rivaroxaban rispettivamente di 1,7 e 1,6 volte con un incremento significativo dei suoi effetti farmacodinamici, e questo può determinare un aumentato rischio di emorragie.

In caso di somministrazione concomitante con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A4, la C e la AUC di rivaroxaban sono aumentate rispettivamente di 1,3 e 1,4 volte. Tuttavia il fluconazolo ha un effetto trascurabile sull'esposizione a rivaroxaban e può essere usato in concomitanza.

La claritromicina, un inibitore potente del CYP3A4 ma moderato della P-gp (500 mg 2 volte al giorno), determina un aumento di 1,5 volte dell'AUC media di rivaroxaban allo stato stazionario e un aumento di 1,4 volte della C media.

L'inibitore moderato del CYP3A4 e della P-gp eritromicina (500 mg 3 volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,3 volte dell'AUC media allo stato stazionario e della C media di rivaroxaban. Questi aumenti si collocano nel range della normale variabilità della AUC e della C e vengono pertanto considerati come non rilevanti dal punto di vista clinico.

Nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità renale, l'eritromicina (500 mg 3 volte al giorno) ha determinato un aumento di 1,8 volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte della C rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale non trattati con medicamenti concomitanti. Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità renale è stato osservato un aumento di 2 volte dell'AUC e di 1,6 volte della C_max rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale non trattati con medicamenti concomitanti.

In base a un'analisi dei dati dello studio ROCKET AF, la somministrazione concomitante di rivaroxaban con medicamenti che sono contemporaneamente inibitori della P-gp e inibitori deboli e moderati del CPY3A4 (ad es. amiodarone, diltiazem, verapamil, cloramfenicolo, cimetidina ed eritromicina) non ha determinato un aumento dei tassi di emorragia in pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale (clearance della creatinina 30−49 ml/min). In questi pazienti è richiesta cautela poiché sono possibili aumenti della concentrazione plasmatica di rivaroxaban (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Induttori enzimatici

Dati in vivo

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rivaroxaban con potenti induttori del CYP3A4, come rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, erba di San

Giovanni, può determinare una riduzione della concentrazione plasmatica di rivaroxaban. La somministrazione concomitante di rivaroxaban con rifampicina

ha determinato un calo del 50% circa della AUC media di rivaroxaban, con una riduzione proporzionale dei suoi effetti farmacodinamici.

Nei pazienti trattati con Rivaroxaban Sandoz, l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 richiede cautela.

Altre interazioni

Substrati del CYP3A4

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative quando rivaroxaban è stato somministrato in concomitanza con midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp), ranitidina (antagonista del recettore H2), l'inibitore della pompa protonica omeprazolo o gli inibitori acidi idrossido di alluminio/idrossido di magnesio.

Interazioni farmacodinamiche

FANS/inibitori dell'aggregazione piastrinica:

Si consiglia cautela nei pazienti in terapia concomitante con medicamenti che agiscono sulla coagulazione come antinfiammatori non-steroidei (FANS), acido acetilsalicilico, inibitori dell'aggregazione piastrinica o altri anticoagulanti, poiché questi medicamenti aumentano il rischio di emorragie.

Con la somministrazione concomitante di rivaroxaban e 500 mg di naprossene o 500 mg di acido acetilsalicilico non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia. L'inibitore dell'aggregazione piastrinica clopidogrel (dose iniziale da 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban 15 mg, è stato osservato un prolungamento rilevante del tempo di emorragia.

Warfarin:

il passaggio dall'antagonista della vitamina K warfarin (INR 2,0−3,0) a rivaroxaban (20 mg) ha aumentato il tempo di protrombina/INR (Neoplastin) in maniera sovradditiva (sono stati osservati valori individuali di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, l'inibizione dell'attività del fattore Xa e il potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.

Qualora sia richiesto un test degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban nel periodo di passaggio, è possibile il ricorso all'attività anti-fattore Xa, a PiCT e a HepTest poiché questi test non vengono alterati da warfarin. Al quarto giorno dopo l'ultima dose di warfarin, tutti i test (inclusi PT, aPTT, inibizione dell'attività del fattore Xa ed ETP) evidenziano unicamente l'effetto di rivaroxaban.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.

Come per altre terapie anticoagulanti, con l'utilizzo concomitante di SSRI o SNRI sussiste la possibilità di un aumentato rischio di emorragie a causa dell'effetto descritto sui trombociti per questi medicamenti. Nel programma di sviluppo clinico per rivaroxaban, con l'utilizzo concomitante in tutti i gruppi di trattamento è stato riscontrato un numero più elevato di emorragie gravi o più lievi clinicamente rilevanti.

Altre interazioni

Parametri di laboratorio:

A causa del suo meccanismo d'azione, rivaroxaban influisce sui test convenzionali della coagulazione (PT, aPTT) nonché su test specifici dei fattori della coagulazione (cfr. la rubrica «Farmacodinamica»). Non influisce sulla misurazione di D-dimero, fattore XIII, tempo di trombina e fibrinogeno.

Gravidanza

Rivaroxaban è controindicato durante la gravidanza e deve essere usato nelle donne in età fertile esclusivamente con un metodo contraccettivo di comprovata efficacia. I dati relativi all'uso di rivaroxaban in donne in gravidanza non esistono. Dati sugli animali in studi su ratti e conigli hanno evidenziato una marcata tossicità materna di rivaroxaban, correlata al suo meccanismo d'azione farmacologico (ad es. complicanze emorragiche). Non è stato individuato un potenziale principalmente teratogeno (cfr. anche le rubriche «Controindicazioni» e «Dati preclinici»).

Allattamento

Non sono disponibili dati per l'uso di rivaroxaban durante l'allattamento. Dati di studi sugli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto l'uso di Rivaroxaban Sandoz è controindicato durante l'allattamento (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Non sono stati effettuati studi in merito.

È stata riferita l'insorgenza di capogiri e sincope (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»); ciò potrebbe influire sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti che sviluppano questi effetti collaterali non dovrebbero mettersi alla guida di veicoli né utilizzare macchine.

La sicurezza di rivaroxaban è stata esaminata nell'ambito di 20 studi di fase III su circa 70'000 pazienti adulti.

Gli effetti indesiderati del medicamento sono riportati all'interno di ciascun gruppo di frequenza e in base alla classificazione sistemico-organica.

La frequenza viene indicata come segue:

Molto comune: ≥1/10.

Comune: ≥1/100, <1/10.

Non comune: ≥1/1000, <1/100.

Raro: ≥1/10'000, <1/1000.

Molto raro: <1/10'000.

Frequenza non nota: questi effetti indesiderati sono stati osservati in altri studi clinici, diversi da quelli sopra indicati, o nell'ambito della sorveglianza post-marketing.

I seguenti effetti indesiderati del medicamento sono stati osservati nell'ambito di studi clinici con rivaroxaban:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Non comune: trombocitosi.

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): trombocitopenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: dermatite allergica, ipersensibilità.

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): edema allergico, angioedema.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiri, cefalea.

Non comune: emorragie cerebrali e intracraniche, sincope.

Patologie dell'occhio

Comune: emorragie oculari (incl. emorragie congiuntivali).

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: sanguinamento gengivale, emorragia post-operatoria (incl. anemia e sanguinamento da ferita nel periodo post-operatorio), ipotensione,

ematoma, emorragia del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale, ematemesi), emorragia nel tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragia).

Raro: formazione di pseudoaneurismi dopo interventi percutanei.

Molto raro: sanguinamento da ulcera gastrointestinale con esito fatale.

Sono stati riferiti casi isolati a carico della ghiandola surrenale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi, emottisi.

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): polmonite eosinofila.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, costipazione, diarrea, dolore addominale e gastrointestinale (incl. dolore nella parte superiore dell'addome, fastidio allo stomaco), dispepsia (incl. disturbi epigastrici), vomito.

Non comune: bocca secca.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi.

Non comune: disturbo della funzionalità epatica, lipasi aumentata, amilasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, LDH aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, GGT aumentata.

Raro: ittero, bilirubina coniugata aumentata (con o senza contemporaneo aumento della ALT)

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): colestasi, epatite (incl. danno epatocellulare).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito (incl. casi di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragie cutanee e sottocutanee.

Non comune: orticaria.

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolori alle estremità.

Non comune: emartrosi.

Raro: emorragia muscolare.

Frequenza non nota: sindrome compartimentale come effetto secondario a un'emorragia.

Patologie renali e urinarie

Comune: emorragia del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragia), compromissione della funzionalità renale.

Frequenza non nota: insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a un'ipoperfusione causata da un'emorragia, nefropatia associata ad anticoagulanti.

Patologie sistemiche

Comune: febbre, edema periferico, astenia (incl. stanchezza).

Non comune: malessere, secrezione della ferita.

Raro: edema localizzato.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Dall'introduzione sul mercato, in relazione temporale con l'uso di rivaroxaban sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati. La frequenza di questi effetti collaterali riportati nell'ambito delle esperienze post-omologazione non può essere stimata.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario: edema allergico, angioedema.

Affezioni del fegato/pancreas e della colecisti: epatite (incl. danno epatocellulare), colestasi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: polmonite eosinofila.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS.

Patologie renali e urinarie: nefropatia associata ad anticoagulanti.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura: rottura della milza (questi eventi sono stati molto rari negli studi di fase III in pool)

Descrizione di specifici effetti collaterali

Per il suo meccanismo d'azione farmacologico, l'uso di rivaroxaban può essere associato a un aumentato rischio di emorragie occulte o conclamate, in qualsiasi tessuto od organo, che possono provocare un'anemia post-emorragica. Sintomi e gravità (compreso un esito fatale) variano a seconda della sede e dell'entità dell'emorragia e/o dell'anemia.

Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come sensazione di debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore inspiegabile nonché dispnea e shock inspiegabile. Come conseguenza di un'anemia, in alcuni casi sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca quali dolore toracico o angina pectoris. Durante il trattamento con rivaroxaban sono state segnalate complicanze note di emorragie gravi quali sindrome compartimentale, rottura della milza e insufficienza renale secondaria a ipoperfusione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sintomi

A fronte delle sue proprietà farmacodinamiche, un sovradosaggio a seguito della somministrazione di rivaroxaban può comportare complicanze emorragiche. Negli sono stati riportati casi isolati con sovradosaggi fino a 1960 mg. In caso di posologia eccessiva, il paziente deve essere attentamente osservato per l'insorgenza di complicanze emorragiche e altri effetti avversi. Dato l'assorbimento limitato, con dosi sovraterapeutiche pari o superiori a 50 mg si prevede un effetto di saturazione senza ulteriore aumento dell'esposizione plasmatica media.

Trattamento

È possibile considerare l'uso di carbone attivo per ridurre l'assorbimento. L'assunzione di carbone attivo fino a 8 ore dal sovradosaggio può ancora ridurre l'assorbimento di rivaroxaban. Le misure devono essere adattate nel singolo caso alla gravità e alla sede dell'emorragia. Si deve prendere in considerazione un trattamento sintomatico adeguato, ad es. compressione meccanica, intervento chirurgico, reidratazione e supporto emodinamico, emoprodotti o trasfusione di componenti ematici.

Qualora con le misure summenzionate non sia possibile controllare l'emorragia, si deve considerare il ricorso a uno dei seguenti procoagulanti:

• concentrato di complesso protrombinico (PCC)
• concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC)
• andexanet alfa (antidoto specifico per l'inibitore del fattore Xa).

Tuttavia, ad oggi le esperienze cliniche con l'uso di questi prodotti negli pazienti che assumono Rivaroxaban Sandoz sono molto limitate (cfr. la rubrica «Farmacodinamica»).

Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull'attività anticoagulante di rivaroxaban. Non vi sono motivi scientifici né esperienze scientifiche a sostegno di un possibile beneficio dell'uso di emostatici sistemici (ad es. desmopressina, aprotinina) in pazienti trattati con rivaroxaban. Le esperienze con l'uso di acido tranexamico sono limitate. Non vi sono esperienze con l'uso di aprotinina o acido aminocaproico.

A causa dell'elevato legame proteico non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.

Codice ATC

B01AF01

Meccanismo d'azione

Rivaroxaban è un inibitore diretto, altamente selettivo, del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L'attivazione del fattore X in fattore Xa (FXa) per via intrinseca ed estrinseca svolge un ruolo centrale nella cascata della coagulazione. Attraverso il complesso protrombinasi, il FXa converte la protrombina in trombina, con successiva formazione del coagulo di fibrina e attivazione piastrinica da parte della trombina. Tramite la cascata della coagulazione, una molecola di FXa può generare più di 1000 molecole di trombina. Inoltre, il tasso di reazione di FXa legato alla protrombinasi aumenta di 300'000 volte rispetto a quello del FXa libero e causa un aumento massivo della generazione di trombina. Gli inibitori selettivi del FXa possono arrestare questo aumento massivo della formazione di trombina.

Farmacodinamica

Nell'essere umano è stata osservata un'inibizione dose-dipendente dell'attività di FXa. Se il test viene effettuato con Neoplastin^®, il tempo di protrombina (PT) viene influenzato da rivaroxaban in misura dipendente dalle concentrazioni plasmatiche (valore r = 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il valore per PT deve essere espresso in secondi, poiché l'INR (International Normalized Ratio) serve solo ai fini della calibrazione e della validazione delle sostanze cumariniche e in assenza di validazione non può essere impiegato per altri anticoagulanti. Per PT (Neoplastin^®), 2−4 ore dopo l'assunzione della compressa rivestita con film (C_max), i percentili 5/95 per rivaroxaban 10 mg sono compresi tra 13 e 25 secondi, per rivaroxaban 15 mg tra 16 e 33 secondi e per rivaroxaban 20 mg tra 14 e 40 secondi.

Nei pazienti con un disturbo moderato della funzionalità renale trattati con 15 mg una volta al giorno, i percentili 5/95 sono risultati compresi tra 10 e 50 secondi.

In uno studio farmacologico per la neutralizzazione dell'azione di rivaroxaban, l'effetto di una singola dose (50 UI/kg) di due diversi PCC (PCC a 3 fattori [fattore II, IX, X], PCC a 4 fattori [fattore II, VII, IX, X]) è stato esaminato su soggetti sani. Il concentrato del PCC a 3 fattori ha ridotto di ca. 1 secondo, nell'arco di 30 minuti, il valore PT medio con Neoplastin^® rispetto alla riduzione di 3,5 secondi conseguita con il PCC a 4 fattori. Per contro, il PCC a 3 fattori ha avuto un effetto maggiore e più rapido sull'inversione della generazione endogena della trombina rispetto al PCC a 4 fattori.

Rivaroxaban influenza i test cromogenici anti-fattore Xa per la rilevazione delle eparine. Sono disponibili in commercio test cromogenici anti-fattore Xa con campioni di controllo e standard di calibrazione specifici per rivaroxaban, che sono raccomandati per la rilevazione sensibile dell'effetto farmacodinamico di rivaroxaban. Anche il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e l'HepTest^® aumentano in misura dose-dipendente. Tuttavia, questi test non sono consigliati per la valutazione dell'effetto farmacodinamico di rivaroxaban.

Durante il trattamento con rivaroxaban non è necessario monitorare i parametri della coagulazione.

Nel caso di pazienti a rischio e in caso di passaggio da anticoagulanti, come test degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban è possibile usare l'attività anti-fattore Xa e il valore di PT.

Efficacia clinica

Prevenzione delle tromboembolie venose (TEV) in pazienti sottoposti a interventi di chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori

Oltre 9500 pazienti (7050 sottoposti a sostituzione totale dell'anca, 2531 sottoposti a sostituzione totale del ginocchio) sono stati esaminati nell'ambito di studi clinici di fase III randomizzati, controllati, in doppio cieco (programma RECORD). Una dose di rivaroxaban 10 mg una volta al giorno, con prima somministrazione 6 ore post-intervento, è stata confrontata con una dose di enoxaparina 40 mg una volta al giorno, somministrata per la prima volta 12 ore prima dell'intervento. In tutti i tre studi di fase III (cfr. tabella sottostante), rivaroxaban ha ridotto in misura significativa il tasso totale di TEV (qualsiasi TVP, EP non fatale o decesso) e di TEV massiva (TVP prossimale, EP non fatale e decesso correlato a TEV). Inoltre, in tutti i tre studi, il tasso di TEV sintomatica (TVP sintomatica, EP non fatale, decesso correlato a TEV) nel gruppo trattato con rivaroxaban è risultato inferiore rispetto a quello del gruppo trattato con enoxaparina. In entrambi i gruppi di trattamento è stato riscontrato un tasso comparabile di sanguinamenti maggiori (Tabella 2).

Tabella 2: Risultati di efficacia e di sicurezza degli studi di fase III RECORD

L'analisi dei risultati aggregati degli studi di fase III ha confermato i dati degli studi individuali con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno rispetto a enoxaparina 40 mg una volta al giorno per quanto riguarda la riduzione del totale delle TEV e la riduzione delle TEV massive e delle TEV sintomatiche.

Oltre al programma RECORD, dopo l'omologazione è stato effettuato uno studio di coorte (XAMOS) non interventistico, in aperto, con 17'413 pazienti che dovevano sottoporsi a un intervento di chirurgia ortopedica maggiore al ginocchio o all'anca al fine di confrontare rivaroxaban con altri trattamenti standard nella profilassi della trombosi in condizioni di pratica clinica. Trombosi venose profonde sintomatiche si sono verificate in 57  pazienti (0,6%) del gruppo rivaroxaban (n=8778) e in 88 pazienti (1,0%) che hanno ricevuto il trattamento standard (n=8635) (HR 0,63; IC 95% 0,43−0,91; safety population). Sanguinamenti maggiori si sono verificati in 35 pazienti (0,4%) del gruppo rivaroxaban e in 29 pazienti (0,3%) che hanno ricevuto il trattamento standard. Questo studio non interventistico conferma i dati di efficacia e di sicurezza del programma RECORD.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e profilassi di una recidiva di TVP e di embolia polmonare (EP)

In quattro studi clinici di fase III randomizzati, controllati (Einstein-DVT, Einstein-PE, Einstein-Extension e Einstein-Choice) sono stati esaminati oltre 12'800 pazienti ed è stata effettuata anche un'analisi definita a priori dei dati aggregati di Einstein DVT e Einstein PE. Per il totale degli studi, il trattamento ha avuto una durata combinata complessiva fino a 21 mesi. Nell'ambito di Einstein-DVT, durante il trattamento della TVP e la profilassi di una recidiva di TVP e di EP sono stati esaminati 3449 pazienti con TVP acuta. Il trattamento ha avuto una durata fino a 12 mesi, nella misura in cui il medico ha potuto giustificarlo dal punto di vista clinico.

Nell'ambito del primo trattamento di 3 settimane della TVP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno seguiti da un trattamento con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.

Nello studio Einstein-PE, 4832 pazienti con EP acuta sono stati esaminati durante il trattamento della EP e durante la profilassi delle recidive di TVP e di EP. Indipendentemente dal giudizio clinico dello sperimentatore, il trattamento ha avuto una durata fino a 12 mesi.

Nell'ambito del primo trattamento della EP acuta della durata di 3 settimane sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno, seguiti da un trattamento con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.

Sia nello studio Einstein-DVT sia nello studio Einstein-PE lo schema posologico del trattamento comparatore prevedeva la somministrazione di enoxaparina per almeno 5 giorni in combinazione con la somministrazione di un antagonista della vitamina K fino a portare i valori dell'INR nell'intervallo terapeutico (≥2,0). Il trattamento è proseguito con un antagonista della vitamina K a dose aggiustata per mantenere i valori dell'INR nell'intervallo terapeutico di 2,0−3,0.

Nell'ambito di Einstein-Extension sono stati esaminati 1197 pazienti con TVP o EP in rapporto alla profilassi di una recidiva di TVP ed EP. Il trattamento ha avuto una durata fino a 12 mesi, nella misura in cui il medico ha potuto giustificarlo dal punto di vista clinico. rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con placebo.

Tutti i quattro studi di fase III hanno utilizzato gli stessi endpoint primari e secondari di efficacia definiti a priori. L'endpoint primario di efficacia era costituito dalle recidive sintomatiche di TEV, definite come recidive di TEV, EP fatale o non fatale. L'endpoint secondario di efficacia era definito come recidive di TVP, EP non fatale e mortalità globale. Lo studio Einstein-DVT (cfr. tabella 2) ha evidenziato la non-inferiorità di rivaroxaban vs enoxaparina/AVK per quanto concerne l'endpoint primario di efficacia della terapia standard. Il beneficio clinico definito a priori (endpoint primario di efficacia più emorragie gravi) è stato calcolato con un Hazard Ratio di 0,67 (IC 95% = 0,47−0,95), valore di p nominale = 0,027) a vantaggio di rivaroxaban.

I tassi di incidenza per l'endpoint primario di sicurezza (emorragie gravi e non gravi clinicamente rilevanti) e dell'endpoint di sicurezza secondario (emorragie gravi) sono risultati simili in entrambi i gruppi di trattamento.

Lo studio Einstein-PE- (cfr. Tabella 4) ha evidenziato che, relativamente all'endpoint primario di efficacia, rivaroxaban è risultato non inferiore a enoxaparina/AVK (p = 0,0026 (test di non-inferiorità); Hazard Ratio: 1,12 (0,75−1,68).

Il beneficio globale terapeutico definito a priori (endpoint primario di efficacia più emorragie gravi) è stato indicato con un Hazard Ratio di 0,85 ([IC 95% = 0,63−1,14], valore di p nominale p = 0,275).

È stata effettuata un'analisi aggregata definita a priori dei dati degli studi Einstein-DVT e Einstein-LE (cfr. Tabella 5).

Nello studio Einstein-Extension (cfr. Tabella 6), rivaroxaban è risultato superiore a placebo in termini di endpoint di efficacia primari e secondari. Per l'endpoint primario di sicurezza (emorragie gravi), nel gruppo rivaroxaban non è stato riscontrato un tasso di incidenza significativamente maggiore rispetto a placebo. La combinazione di emorragie gravi e non gravi ma clinicamente rilevanti (endpoint secondario di sicurezza) ha interessato il gruppo rivaroxavan con frequenza significativamente maggiore.

Nell'ambito dello studio Einstein-Choice, in 3396 pazienti con conferma di TVP e/o EP sintomatica che avevano concluso una terapia anticoagulante di 6-12-mesi, è stata esaminata la profilassi della EP fatale o delle recidive di TVP o EP sintomatiche non fatali. I pazienti che a causa di un alto rischio di recidiva di TVP e di EP presentavano l'indicazione a un'anticoagulazione continua alla posologia terapeutica sono stati esclusi dallo studio. Il trattamento è durato fino a 12 mesi (mediana: 351 giorni), indipendentemente dal momento della randomizzazione individuale. Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno e rivaroxaban 10 mg una volta al giorno sono stati confrontati con 100 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno. Entrambe le posologie di rivaroxaban, sia 20 mg sia 10 mg, sono risultate superiori all'acido acetilsalicilico 100 mg per quanto concerne l'endpoint primario di efficacia.

L'endpoint primario di sicurezza (emorragie gravi) è risultato analogo per rivaroxaban 10 mg, 20 mg o acido acetilsalicilico 100 mg somministrati ciascuno una volta al giorno. Gli outcome sono risultati coerenti tra i pazienti con TEV provocata e non provocata (cfr. Tabella 7).

Tabella 3: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein-DVT

^a Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane, quindi 20 mg una volta al giorno.

^b Enoxaparina per almeno 5 giorni, quindi AVK.

* p <0,0001 (non inferiorità), Hazard Ratio: 0,680 (0,443−1,042), p=0,076 (superiorità).

Tabella 4: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein-PE

^a Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane, quindi 20 mg una volta al giorno.

^b Enoxaparina per almeno 5 giorni, quindi AVK.

* p <0,0026 (non inferiorità), Hazard Ratio: 1,12 (0,75−1,68)

Tabella 5: Risultati di efficacia e di sicurezza dell'analisi aggregata degli studi di fase III Einstein-DVT e Einstein-PE

^a Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane, quindi 20 mg una volta al giorno.

^b Enoxaparina per almeno 5 giorni, quindi AVK.

* p <0,001 (non inferiorità), Hazard Ratio: 0,89 (0,66−1,19).

Tabella 6: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein-Extension

^a Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno.

* p <0,0001 (superiorità), Hazard Ratio: 0,19 (0,09−0,39).

Tabella 7: Risultati di efficacia e di sicurezza vs acido acetilsalicilico nello studio di fase III Einstein-Choice

^a Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno.

^b Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno.

^c Acido acetilsalicilico (ASA) 100 mg una volta al giorno.

* p <0,001 (superiorità) per rivaroxaban 20 mg ^a vs ASA 100 mg ^c, Hazard Ratio: 0,34 (0,20-0,59).

** p <0,001 (superiorità) per rivaroxaban 10 mg ^a vs ASA 100 mg ^c , Hazard Ratio: 0,26 (0,14-0,47)

Profilassi dell'ictus e profilassi delle embolie sistemiche in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.

Il programma di sviluppo clinico per rivaroxaban è stato concepito per dimostrare l'efficacia di rivaroxaban nella profilassi dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale (Atrial fibrillation: AF) non valvolare.

Nello studio cardine, in doppio cieco, ROCKET-AF 14'264 pazienti sono stati trattati con rivaroxaban 20 mg per via orale una volta al giorno (15 mg per via orale una volta al giorno per i pazienti con CrCl 30−49 ml/min) o con warfarin titolato a un INR target di 2,5 (range terapeutico di 2,0−3,0). Il tempo medio del trattamento è stato di 19 mesi, in totale il trattamento ha avuto una durata fino a 41 mesi.

Rispetto a warfarin, rivaroxaban ha ridotto in misura significativa l'endpoint primario composito di ictus ed embolia sistemica. Inoltre, anche importanti endpoint secondari (combinazione di ictus, embolia sistemica e morte vascolare nonché combinazione di ictus, embolia sistemica, infarto miocardico e morte vascolare) hanno mostrato riduzioni significative (cfr. tabella 8).

I tassi di incidenza per l'endpoint primario di sicurezza (emorragie gravi e non gravi clinicamente rilevanti) sono risultati analoghi in entrambi i gruppi di trattamento (cfr. tabella 9).

Tabella 8: Risultati di efficacia dello studio di fase III ROCKET-AF

^a Popolazione di sicurezza trattata.

* Superiorità statistica.

** Significatività nominale.

Tabella 9: Risultati di sicurezza dello studio di fase III ROCKET-AF

^a Popolazione di sicurezza trattata.

* Significatività nominale.

Pazienti da sottoporre a cardioversione

È stato effettuato uno studio multicentrico, prospettico, esplorativo, randomizzato, in aperto con valutazione in cieco degli endpoint (X-VERT) in 1504 pazienti (con e senza trattamento precedente con anticoagulanti orali) con fibrillazione atriale non valvolare, che dovevano sottoporsi a cardioversione, al fine di confrontare rivaroxaban con un AVK aggiustato per la dose (in randomizzazione 2:1) per la prevenzione degli eventi cardiovascolari. Sono state utilizzate strategie di cardioversione convenzionali (con pretrattamento di almeno 3 settimane) o guidate da TEE (con pretrattamento di 1−5 giorni). L'endpoint primario di efficacia (qualsiasi ictus, attacchi ischemici transitori, embolia sistemica non cerebrale, infarto cardiaco e morte per cause cardiovascolari) è stato osservato in 5 (0,5%) pazienti del gruppo rivaroxaban (n = 978) e 5 (1,0%) pazienti del gruppo AVK (n = 492; RR 0,50; IC 95% 0,15−1,73; popolazione ITT modificata). L'endpoint primario di sicurezza (emorragie gravi secondo i criteri ISTH) è stato osservato rispettivamente in 6 (0,6%) pazienti e 4 (0,8%) pazienti del gruppo rivaroxaban (n = 988) e del gruppo AVK (n = 499) (RR 0,76; IC 95% 0,21-2,67; popolazione di sicurezza). La frequenza di tutte le emorragie clinicamente rilevanti (gravi + non gravi) è stata del 3,3% (33 pazienti) nel gruppo rivaroxaban e del 2,8% (14 pazienti) nel gruppo AVK. Questi dati indicano un'efficacia e una sicurezza del trattamento con rivaroxaban comparabili a quelle dell'AVK nell'ambito di una cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati in via aggiuntiva con un inibitore di P2Y12 perché sottoposti a PCI con inserimento di stent

Lo studio multicentrico PIONEER AF-PCI, condotto in aperto, ha esaminato diversi trattamenti anticoagulanti in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che dovevano sottoporsi a PCI con inserimento di stent a causa di una malattia arteriosclerotica sottostante. I pazienti con ictus/TIA in anamnesi sono stati esclusi dallo studio. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati a 12 mesi con rivaroxaban 15 mg una volta al giorno (10 mg di rivaroxaban per pazienti con clearance della creatinina di 30-49 ml/min) in aggiunta a un inibitore di P2Y12 (ad es. clopidogrel) o con un AVK in aggiunta a DAPT (3, 6 o 12 mesi, seguita da ASA a basso dosaggio).

L'endpoint primario di sicurezza, ovvero eventi emorragici clinicamente significativi, stato osservato in 109 (15,7%) pazienti del gruppo rivaroxaban e in 167 pazienti (24,0%) del gruppo AVK (HR 0,59; IC 95% 0,47-0,76; p<0,001). L'endpoint secondario, una combinazione di morte per cause CV, IM o ictus, è stato osservato in 41 (5,9%) pazienti del gruppo rivaroxaban e in 36 pazienti (5,2%) del gruppo AVK; le trombosi da stent hanno interessato 5 pazienti in trattamento con rivaroxaban e 4 pazienti in trattamento con AVK.

Lo studio PIONEER AF-PCI non consente una valutazione definitiva del rapporto beneficio-rischio per la dose ridotta (15 mg una volta al giorno) rispetto alla posologia standard (20 mg una volta al giorno) di rivaroxaban in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare poiché quest'ultima non è stata esaminata nello studio.

Assorbimento

Rivaroxaban viene assorbito rapidamente. La concentrazione plasmatica massima (C_max) viene raggiunta 2−4 ore dopo la somministrazione orale.

Rivaroxaban 10 mg viene assorbito quasi completamente per via orale e la biodisponibilità orale della dose da 10 mg in compresse rivestite con film è elevata (80−100%), indipendentemente dall'assunzione a digiuno o con cibo. L'assunzione di cibo non influenza l'AUC o la C_max di rivaroxaban alla dose di 10 mg. L'assorbimento è saturabile.

Alla dose di 20 mg, la biodisponibilità a stomaco vuoto è soltanto del 66%. Se le compresse rivestite con film da 20 mg vengono assunte con un pasto, l'assorbimento è completo. Pertanto Rivaroxaban Sandoz 15 mg e 20 mg devono essere assunti con un pasto (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Se assunte con un pasto, le compresse rivestite con film di rivaroxaban da 10 mg, 15 mg e 20 mg hanno mostrato un andamento dose-lineare. Con una percentuale del 30−40% circa, una volta raggiunto lo stato stazionario (4−5 giorni), la variabilità interindividuale (CV%) della farmacocinetica di rivaroxaban deve essere considerata moderata.

In pazienti che hanno ricevuto 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno per il trattamento di una trombosi venosa profonda acuta, 2−4 o circa 24 ore dopo l'assunzione (corrispondente all'incirca alla concentrazione massima e minima nell'intervallo posologico) è stata misurata una media geometrica (intervallo del 90%) rispettivamente di 215 μg/l (22−535 μg) e 32 μg/l (6−239 μg) di rivaroxaban nel sangue.

L'assorbimento di rivaroxaban è dipendente dalla sede di rilascio del principio attivo nel tratto gastrointestinale. Con il rilascio di rivaroxaban granulato nell'intestino tenue prossimale è stata osservata una riduzione della AUC e della C_max rispettivamente del 29% e del 56% rispetto alle compresse rivestite con film per assunzione orale. L'esposizione al principio attivo è diminuita anche con il rilascio nell'intestino tenue distale o nel colon ascendente. Si deve pertanto evitare la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco mediante sondino gastrico, perché in tal caso l'assorbimento di rivaroxaban e quindi l'esposizione al principio attivo risultano ridotti di conseguenza.

La biodisponibilità (AUC e C_max) di compresse rivestite con film frantumate da 20 mg di rivaroxaban assunte per via orale è risultata comparabile a quella delle compresse frantumate somministrate mediante sondino gastrico. Grazie al profilo farmacocinetico proporzionale alla dose di rivaroxaban, questi risultati possono essere applicati anche a dosi più basse di rivaroxaban.

Distribuzione

Nell'uomo il legame di rivaroxaban con le proteine plasmatiche è elevato, pari al 92−95%. Rivaroxaban si lega prevalentemente all'albumina. Il volume di distribuzione è moderato, con un V_ss di circa 50 litri.

Metabolismo

Rivaroxaban immodificato è il componente principale presente nel plasma umano, non si rilevano metaboliti principali o metaboliti attivi circolanti. Rivaroxaban viene eliminato sia mediante degradazione metabolica (circa 2/3 della dose somministrata) sia per escrezione diretta sotto forma di legame immodificato (circa 1/3). Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa della parte di morfolinone e l'idrolisi dei legami ammidici sono le principali vie di biotrasformazione. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban è un principio attivo con bassa clearance. L'eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un'emivita terminale di 5−9 ore nei giovani e di 11−13 ore negli anziani.

Eliminazione

L'escrezione di rivaroxaban e dei metaboliti avviene sia per via renale sia per via enterale. Per circa 1/3, rivaroxaban viene eliminato immodificato per escrezione urinaria attiva. Test in vitro hanno dimostrato che rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve compromissione della lieve funzionalità epatica (classe Child Pugh A) sono state osservate solo minime variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento di 1,2 volte dell'AUC di rivaroxaban) e nessuna differenza rilevante per i parametri farmacodinamici rispetto ai soggetti sani.

In presenza di una compromissione moderata della funzionalità epatica (classe Child Pugh B), l'AUC media di rivaroxaban è aumentata in misura significativa di 2,3 volte rispetto ai soggetti sani e anche l'inibizione complessiva dell'attività del fattore Xa è aumentata di 2,6 volte; anche il valore di PT è aumentato di 2,1 volte.

Disfunzioni renali

Le misurazioni della clearance della creatinina per rivaroxaban hanno evidenziato una correlazione inversa tra una crescente esposizione e una compromissione della funzionalità renale. In soggetti con riduzione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina 50−80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30−50 ml/min) e grave (clearance della creatinina <30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche (AUC) di rivaroxaban sono risultate aumentate rispettivamente di 1,4; 1,5 e 1,6 volte. I corrispondenti incrementi degli effetti farmacodinamici sono risultati ancor più marcati. In soggetti con compromissione lieve, moderata e grave della funzionalità renale, l'inibizione globale dell'attività del fattore Xa è risultata aumentata rispettivamente di 1,5; 1,9 e 2,0 volte e il valore di PT è aumentato rispettivamente di 1,3; 2,2 e 2,4 volte.

Pazienti anziani (>65 anni)

I pazienti anziani hanno evidenziato concentrazioni plasmatiche più elevate rispetto ai più giovani, con valori di AUC media circa 1,5 volte superiori, e questo è stato ricondotto principalmente alla riduzione della clearance renale e della clearance totale (apparente). Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Sesso

Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti in termini di farmacocinetica e farmacodinamica tra pazienti di sesso maschile e femminile.

Peso corporeo

Valori estremi di peso corporeo (<50 kg o >120 kg) hanno avuto solo uno scarso effetto sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (<25%). Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Differenze etniche

Non sono state osservate differenze interetniche rilevanti per quanto riguarda la farmacocinetica e la farmacodinamica di rivaroxaban.

I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi singole, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, tossicità riproduttiva e fototossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Farmacologia di sicurezza

In studi di farmacologia di sicurezza, rivaroxaban non ha evidenziato effetti dannosi a carico del sistema cardiocircolatorio e respiratorio, né del sistema nervoso centrale né della funzionalità renale e gastrointestinale (a dosi fino a 30 mg/kg, 38 volte il livello plasmatico terapeutico). Da studi cardiovascolari in vitro e in vivo non sono emerse evidenze di un potenziale aritmogeno di rivaroxaban.

Genotossicità

I test di genotossicità (test di Ames, test di citogenetica in vitro e test del micronucleo nel topo) non hanno evidenziato nulla di rilevante.

Cancerogenicità

Studi di cancerogenicità condotti su topi e ratti nell'arco di due anni a una posologia massima di 60 mg/kg al giorno di rivaroxaban non hanno fornito evidenze di tale potenziale.

Tossicità riproduttiva

Studi di tossicità riproduttiva nel ratto fino a una dose di 200 mg/kg di rivaroxaban (33−50 volte il livello plasmatico terapeutico) non hanno evidenziato effetti sulla fertilità maschile e femminile. In studi di tossicità per lo sviluppo sono stati riscontrati, a partire da una dose di 10 mg/kg (4 volte il livello plasmatico terapeutico) nel ratto e di 2,5 mg/kg (3 volte il livello plasmatico terapeutico) nel coniglio, tossicità embrionale ed effetti a carico della placenta, in larga misura dovuti a un'aumentata predisposizione al sanguinamento. Non sono emerse evidenze di un effetto principalmente teratogeno.

Altri dati

Da un test di fototossicità in vitro (test 3T3) non sono emersi rischi per l'uso terapeutico previsto di rivaroxaban.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 30°C e fuori dalla portata dei bambini.

67814 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Maggio 2025