DASATINIB Teva cpr pell 70 mg

Principi attivi

Dasatinib come dasatinib monoidrato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica (prodotta da cotone geneticamente modificato), magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossido (E171), triacetina.

Dasatinib-Teva 20 mg compresse rivestite con film contiene 26 mg di lattosio monoidrato e fino a 0.29 mg di sodio.

Dasatinib-Teva 50 mg compresse rivestite con film contiene 66 mg di lattosio monoidrato e fino a 0.72 mg di sodio.

Dasatinib-Teva 70 mg compresse rivestite con film contiene 92 mg di lattosio monoidrato e fino a 1.01 mg di sodio.

Dasatinib-Teva 80 mg compresse rivestite con film contiene 105 mg di lattosio monoidrato e fino a 1.15 mg di sodio.

Dasatinib-Teva 100 mg compresse rivestite con film contiene 131 mg di lattosio monoidrato e fino a 1.44 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 20, 50, 70, 80 e 100 mg di dasatinib come dasatinib monoidrato.

Dasatinib-Teva è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da:

• Leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo (LMC Ph+) in fase cronica, di nuova diagnosi.
• LMC Ph+ in fase cronica con progressione o resistenza al dosaggio ottimale di imatinib; in fase accelerata o crisi blastica con progressione o resistenza a imatinib.
• LMC Ph+ in fase cronica, in fase accelerata o in crisi blastica con significativa tossicità durante la terapia con imatinib.
• Leucemia linfatica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) dopo resistenza o progressione o in caso di intolleranza durante un trattamento combinato con imatinib e chemioterapia. I pazienti con mutazioni T315I note non devono essere sottoposti al trattamento.

Dasatinib-Teva è indicato per il trattamento di bambini e adolescenti affetti da:

• Leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) in fase cronica (LMC-FC Ph+) e di nuova diagnosi o LMC-FC Ph+ con resistenza o intolleranza a una precedente terapia comprendente imatinib.
• LLA Ph+ di nuova diagnosi in associazione a chemioterapia.

I criteri per la resistenza a imatinib sono riportati nella sezione «Posologia/impiego».

La terapia deve essere iniziata esclusivamente da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della leucemia mieloide cronica.

La resistenza è definita come il mancato raggiungimento di una risposta ematologica (entro 3 mesi) o di una risposta citogenetica (risposta completa o parziale entro 12 mesi) durante una terapia con la dose ottimale di imatinib, oppure come la perdita di una risposta ematologica o citogenetica completa o il verificarsi di una mutazione resistente della chinasi BCR-ABL.

Dasatinib-Teva deve essere assunto regolarmente e sempre alla stessa ora, indipendentemente dai pasti. Tuttavia, non deve essere assunto insieme al succo di pompelmo (cfr. «Interazioni»).

Posologia abituale

Pazienti adulti

Fase cronica di LMC Ph+:

La dose raccomandata è di 100 mg una volta al giorno per via orale.

Fase accelerata/crisi blastica di LMC Ph+:

La dose raccomandata è di 140 mg una volta al giorno per via orale.

LLA Ph+:

La posologia raccomandata è di 140 mg una volta al giorno per via orale.

Pazienti pediatrici (LMC-FC Ph+ e LLA Ph+)

La posologia nei bambini e negli adolescenti è basata sul peso corporeo (cfr. Tabella 1). Dasatinib viene somministrato per via orale una volta al giorno sotto forma di Dasatinib-Teva compresse rivestite con film. La dose deve essere ricalcolata in funzione delle variazioni del peso corporeo ogni 3 mesi o, se necessario, con maggiore frequenza.

Le compresse rivestite con film non devono essere frantumate, tagliate o masticate. Le compresse devono essere deglutite intere. Per i pazienti pediatrici che hanno difficoltà a deglutire le compresse intere, sono disponibili ulteriori indicazioni per la somministrazione (cfr. «Modo di somministrazione» e «Farmacocinetica: bambini e adolescenti»).

Non è raccomandato l'utilizzo di compresse rivestite con film in pazienti il cui peso corporeo è inferiore a 10 kg.

Non vi è alcuna esperienza circa il trattamento con Dasatinib-Teva nei bambini di età inferiore a 1 anno.

^a Nei pazienti pediatrici con LLA Ph+, la terapia con dasatinib deve essere iniziata entro il Giorno 15 (incluso) della chemioterapia di induzione, non appena la diagnosi viene confermata. La terapia deve essere continuata per 2 anni.

^b Nei pazienti con un peso corporeo inferiore a 10 kg, l'utilizzo delle compresse rivestite con film non è raccomandato.

Si raccomanda di aumentare o ridurre la dose in base alla risposta e alla tollerabilità del paziente.

Durata della terapia

Pazienti adulti

Il trattamento deve essere continuato fino alla comparsa di una progressione di malattia o di intolleranza.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici, il trattamento con dasatinib nei pazienti pediatrici con LMC-FC Ph+ è stato continuato fino alla progressione di malattia o fino a quando il trattamento non è stato più tollerato dal paziente.

Negli studi clinici il trattamento con dasatinib nei pazienti pediatrici con LLA Ph+ è stato somministrato in associazione a blocchi consecutivi di chemioterapia backbone, per una durata massima di due anni. Nei pazienti che ricevono un successivo trapianto di cellule staminali, dasatinib può essere somministrato per un altro anno dopo il trapianto.

Aumento della dose:

I seguenti aumenti della dose riportati nella Tabella 2 sono consigliati nei pazienti pediatrici con LMC-FC Ph+ che non raggiungono una risposta ematologica, citogenetica e molecolare nei rispettivi punti temporali secondo le attuali linee guida terapeutiche, e che tollerano il trattamento.

L'aumento della dose non è raccomandato in pazienti pediatrici con LLA Ph+, poiché dasatinib in questi pazienti viene somministrato in associazione a una chemioterapia.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Interazioni

Qualora fosse necessaria la somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ecc.), è opportuno considerare una riduzione della dose:

40 mg al giorno per i pazienti che assumono giornalmente ≤140 mg e > 100 mg di Dasatinib-Teva.

20 mg al giorno per i pazienti che assumono giornalmente ≤100 mg e ≥70 mg di Dasatinib-Teva.

Per i pazienti che assumono una dose giornaliera pari o inferiore a 60 mg di Dasatinib-Teva, è necessario considerare un'interruzione dell'assunzione di dasatinib finché l'inibitore del CYP3A4 non viene sospeso.

In seguito all'interruzione dell'inibitore, è necessario attendere una fase di washout di circa 1 settimana prima di riprendere il trattamento con Dasatinib-Teva.

Con queste dosi ridotte di dasatinib, di norma l'area sotto la curva (Area under the curve = AUC) raggiunge l'intervallo osservato senza inibitori del CYP3A4. Nei pazienti che ricevono forti inibitori del CYP3A4, tuttavia, non sono disponibili dati clinici per questi aggiustamenti della dose. Se Dasatinib-Teva non viene tollerato dopo la riduzione della dose, è necessario sospendere il forte inibitore del CYP3A4 oppure interrompere il trattamento con Dasatinib-Teva fino a quando l'inibitore non viene sospeso. In seguito all'interruzione dell'inibitore, è necessario attendere una fase di washout di circa 1 settimana prima di riprendere il trattamento con Dasatinib-Teva.

Mielosoppressione:

Fase cronica di LMC Ph+:

Con ANC < 0,5 x 10⁹/l e/o piastrine < 50 x 10⁹/l si raccomanda di interrompere il trattamento fino al recupero dei seguenti valori: ANC ≥1,0 x 10⁹/l e piastrine ≥50 x 10⁹/l; successivamente avrà luogo la ripresa del trattamento con la dose di partenza. Se le piastrine presentano valori < 25 x 10⁹/l e/o si ripresenta ANC < 0,5 x 10⁹/l, è necessario interrompere il trattamento e, successivamente, riprenderlo con una dose ridotta di 80 mg una volta al giorno per il secondo episodio.

In caso di terzo episodio, il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta di 50 mg una volta al giorno (nei pazienti con nuova diagnosi) oppure interrotto (nei pazienti con resistenza o significativa tossicità durante il trattamento con imatinib).

Fase accelerata e crisi blastica di LMC Ph+, LLA Ph+:

Con ANC < 0,5 x 10⁹/l e/o piastrine < 10 x 10⁹/l si raccomanda di interrompere il trattamento fino al recupero dei seguenti valori: ANC ≥1,0 x 10⁹/l e piastrine ≥20 x 10⁹/l; successivamente avrà luogo la ripresa del trattamento con la dose di partenza. Se si ripresenta la citopenia, interrompere il trattamento e, successivamente, riprenderlo con una dose ridotta di 100 mg una volta al giorno oppure 80 mg una volta al giorno se, in precedenza, è stata già eseguita una riduzione della dose.

Pazienti pediatrici con LMC-FC Ph+:

1. Se la citopenia persiste per oltre 3 settimane, è opportuno verificare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirato midollare o biopsia). 2. Se la citopenia non è correlata alla leucemia, il trattamento deve essere interrotto finché ANC ≥1,0 × 10⁹/l e i trombociti ≥75 × 10⁹/l. In seguito, il trattamento deve essere continuato con la dose iniziale di partenza o con la dose ridotta. 3. Se la citopenia si ripresenta, è necessario ripetere l'aspirato midollare o la biopsia e proseguire il trattamento con una dose ridotta.

*Dose più bassa della compressa non disponibile

Nei pazienti pediatrici con LMC-FC Ph+, in caso di recidiva di neutropenia o trombocitopenia di grado ≥3 durante una risposta ematologica completa (CHR), Dasatinib-Teva deve essere interrotto e può essere ripreso successivamente a una dose ridotta. Riduzioni temporanee della dose per gradi intermedi di citopenia e di risposta alla malattia devono essere effettuate secondo necessità.

Per pazienti pediatrici con LLA Ph+ non è raccomandato l'aggiustamento della dose in caso di tossicità ematologiche di grado da 1 a 4. Se la neutropenia e/o la trombocitopenia determinano un ritardo del successivo blocco di trattamento di oltre 14 giorni, il trattamento con Dasatinib-Teva deve essere interrotto e ripreso allo stesso livello di dosaggio non appena ha inizio il successivo blocco di trattamento. Se la neutropenia e/o la trombocitopenia persistono e il successivo blocco di trattamento viene ritardato di altri 7 giorni, deve essere eseguita una valutazione del midollo osseo per determinare la cellularità e la percentuale di blasti. Se la cellularità del midollo osseo è < 10%, il trattamento con Dasatinib-Teva deve essere interrotto fino al raggiungimento di ANC > 500/μl (0,5 x10⁹/l). A questo punto, il trattamento può essere ripreso a piena dose. Se la cellularità del midollo osseo è > 10%, può essere presa in considerazione la ripresa del trattamento con Dasatinib-Teva.

Effetti indesiderati non ematologici:

Pazienti adulti

Se si verifica un effetto indesiderato moderato, non ematologico e di (grado 2) durante l'impiego di dasatinib, il trattamento deve essere interrotto fino a quando non si risolve l'effetto indesiderato o non viene raggiunto il valore basale. Se l'effetto indesiderato si verifica per la prima volta, il trattamento deve essere successivamente continuato con la dose di partenza; se si verifica un effetto indesiderato grave e non ematologico (Grado 3 o 4), dasatinib deve essere sospeso fino a quando la reazione non si è risolta. A seconda della gravità e della ricorrenza dell'evento, il trattamento può quindi essere ripreso con una dose ridotta, se appropriato. (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per i pazienti adulti con LMC in fase cronica che hanno ricevuto 100 mg una volta al giorno, si raccomanda una riduzione della dose a 80 mg una volta al giorno con un'ulteriore riduzione, se necessario, da 80 mg una volta al giorno a 50 mg una volta al giorno. Per i pazienti adulti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+ che hanno ricevuto 140 mg una volta al giorno, si raccomanda una riduzione della dose a 100 mg una volta al giorno con un'ulteriore riduzione, se necessario, da 100 mg una volta al giorno a 80 mg una volta al giorno.

Pazienti pediatrici

Raccomandazioni per la riduzione della dose in pazienti pediatrici con LMC-FC Ph+ e LLA Ph+ con tossicità non ematologiche: 1) se si verifica una tossicità non ematologica di grado 2 e, nonostante una terapia sintomatica, non avviene alcun recupero, è necessario considerare l'interruzione di Dasatinib-Teva. Non appena si ha un recupero al grado ≤1, il trattamento deve essere ripreso con la dose di partenza. In caso di eventi recidivanti, il trattamento con Dasatinib-Teva deve essere ripreso a una dose ridotta. 2) Se si verifica una tossicità non ematologica di grado 3, Dasatinib-Teva deve essere interrotto fino al recupero al grado ≤1 e, successivamente, deve essere ripreso con una dose ridotta. 3) Se la bilirubina diretta è > 5 ULN o i valori di AST/ALT sono > 15 ULN, il trattamento con Dasatinib-Teva deve essere interrotto fino a un recupero al grado ≤1; successivamente, il trattamento può essere ripreso con la dose di partenza. In caso di eventi recidivanti è necessario proseguire con una dose ridotta.

*Dose più bassa della compressa non disponibile

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi, moderati o gravi possono ricevere la dose iniziale raccomandata. Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, tuttavia, Dasatinib-Teva deve essere utilizzato con cautela.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Poiché la clearance renale di dasatinib e dei suoi metaboliti è < 4%, non si prevede una diminuzione nella clearance corporea totale nei pazienti con insufficienza renale.Non è quindi raccomandato alcun aggiustamento della dose in questi pazienti.

Pazienti anziani

Per i pazienti anziani non è necessaria alcuna raccomandazione specifica in merito al dosaggio.

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia di dasatinib nei bambini e negli adolescenti sono state sufficientemente studiate solo nelle indicazioni relative a LMC Ph+ di nuova diagnosi o resistente alla terapia, in fase cronica, e in quelle relative a LLA Ph+ di nuova diagnosi in associazione a chemioterapia. In altre indicazioni, il trattamento in pazienti di età inferiore ai 18 anni non è raccomandato a causa della mancanza di dati relativi alla sicurezza o all'efficacia.

Modo di somministrazione

Compresse rivestite con film da assumere per via orale

Le compresse rivestite con film non devono essere frantumate o divise, ma devono essere ingerite intere e non masticate al fine di garantire un dosaggio costante e ridurre al minimo il rischio di esposizione cutanea. Le compresse rivestite con film non devono essere sciolte in un liquido perché l'esposizione nei pazienti che hanno assunto una compressa disciolta è stata inferiore a quella nei pazienti che hanno assunto una compressa intera. Le mani devono essere lavate immediatamente dopo il contatto con le compresse rivestite con film. È necessario assicurarsi che eventuali particelle della compressa (ad esempio in caso di danneggiamento di una compressa rivestita con film) non vengano inalate e non vengano a contatto con la pelle o le mucose. In caso di contatto con la pelle, lavare l'area con acqua e sapone; in caso di contatto con gli occhi, risciacquare con acqua. Il materiale versato deve essere rimosso utilizzando guanti monouso e smaltito correttamente in un contenitore chiuso.

Pazienti pediatrici con difficoltà a deglutire

Cinque pazienti con LLA Ph+ di età compresa tra 2 e 10 anni nello studio CA180372 hanno ricevuto almeno una dose di compressa di dasatinib dissolta in succo. La farmacocinetica non è stata presa in esame in questo studio. Come mostrato da un'analisi farmacocinetica aggregata di pazienti pediatrici da altri studi, l'esposizione con le compresse disciolte è risultata inferiore del 36% rispetto a quella con le compresse intatte nei pazienti pediatrici. A causa dei limitati dati clinici disponibili, non è chiaro se la dissoluzione delle compresse di dasatinib modifichi in modo significativo la sicurezza e/o l'efficacia di dasatinib.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Gravidanza e allattamento.

Mielosoppressione

Gli effetti indesiderati più comuni e dose-limitanti di dasatinib sono la neutropenia di grado 3/4 e la trombocitopenia di grado 3/4. In pazienti adulti, e in bambini e adolescenti affetti da LMC in fase cronica deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo ogni 2 settimane per 12 settimane e poi ogni 3 mesi o come clinicamente indicato. Nei pazienti affetti da LMC in fase accelerata e in pazienti con LLA Ph+ deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo settimanalmente per i primi due mesi e poi mensilmente o come clinicamente indicato.

La soppressione del midollo osseo è generalmente reversibile e di solito può essere tenuta sotto controllo interrompendo temporaneamente Dasatinib-Teva o riducendo la dose (cfr. «Posologia/impiego»). Nei bambini e negli adolescenti con LLA Ph+ che sono trattati con dasatinib in associazione a chemioterapia, deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo prima di iniziare la chemioterapia e se clinicamente indicato. Durante i blocchi di consolidamento della chemioterapia è necessario eseguire un esame emocromocitometrico completo ogni due giorni fino al recupero.

Al momento non vi è ancora alcuna esperienza circa l'effetto dopo il trattamento con Dasatinib-Teva in pazienti con trapianto di midollo osseo.

Sanguinamenti

In pazienti affetti da LMC in fase cronica, 5 (< 1%) dei pazienti che hanno ricevuto dasatinib alla dose raccomandata (n=548) hanno manifestato sanguinamenti di grado 3/4. Per i pazienti con LMC in fase accelerata e i pazienti con LLA Ph+, in < 1% dei pazienti che hanno ricevuto dasatinib alla dose raccomandata (n=304) si sono verificati gravi sanguinamenti del SNC (inclusi alcuni con esito fatale). Emorragie gastrointestinali di grado 3/4 (incluse alcune con esito fatale) si sono verificate nel 6% dei pazienti e hanno generalmente richiesto l'interruzione del trattamento e trasfusioni. Altri sanguinamenti di grado 3/4 sono stati riportati nel 2% dei pazienti. Negli studi clinici la maggior parte degli eventi correlati ai sanguinamenti è stata tipicamente associata a trombocitopenia di grado 3/4.

Occorre cautela nel caso in cui dasatinib debba essere co-somministrato con altri medicamenti che aumentano il rischio di sanguinamento.

Ritenzione di liquidi

Negli studi clinici è stata segnalata una ritenzione di liquidi di grado 3/4 (versamenti pleurici e pericardici, edema polmonare e ipertensione polmonare). In caso di dispnea di nuova insorgenza o in peggioramento durante lo sforzo o a riposo, in caso di dolore toracico durante la respirazione o di tosse secca, è necessario un chiarimento immediato e deve essere istituito un trattamento appropriato. È opportuno prendere in considerazione una modifica della dose. I pazienti anziani devono essere sottoposti a uno stretto monitoraggio. Sono stati segnalati anche casi di chilotorace in pazienti con versamento pleurico (cfr. «Effetti indesiderati»).

Ipertensione arteriosa polmonare (PAH)

L'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è stata associata al trattamento con dasatinib. La diagnosi è stata effettuata in parte utilizzando un catetere cardiaco destro. In questi casi la PAH si è verificata dopo l'inizio della terapia con dasatinib, anche dopo più di un anno di trattamento. I pazienti con diagnosi di PAH durante il trattamento con dasatinib spesso assumevano medicamenti concomitanti o presentavano comorbidità oltre al cancro esistente.

I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di malattia cardiopolmonare preesistente prima di iniziare il trattamento con dasatinib. I pazienti che sviluppano dispnea e affaticamento dopo l'inizio del trattamento devono essere valutati per eziologia nota, inclusi versamento pleurico, edema polmonare, anemia o infiltrazione polmonare, mediante diagnosi differenziale. Durante questa indagine devono essere osservate le raccomandazioni per la gestione del trattamento degli effetti collaterali non ematologici (cfr. «Posologia/impiego»). Se l'effetto collaterale è grave, il trattamento deve essere interrotto fino alla scomparsa dell'effetto collaterale o fino a quando non si verifica un miglioramento. La diagnosi di PAH deve essere eseguita o esclusa senza indugio e gli esami di follow-up devono essere effettuati in conformità alle linee guida standard. Se la PAH viene confermata, l'assunzione di dasatinib deve essere interrotta permanentemente.

Alcuni pazienti affetti da PAH in terapia con dasatinib hanno mostrato un miglioramento dei parametri emodinamici e clinici dopo l'interruzione di dasatinib.

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT. Dopo un follow-up di 5 anni, nell'ambito dello studio clinico di fase 3 su pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) di nuova diagnosi e in fase cronica, in 1 paziente (< 1%) nel gruppo di trattamento con dasatinib (n=258) e nel gruppo di trattamento con imatinib (n=258) è stato riportato un prolungamento dell'intervallo QTc come reazione avversa. Le variazioni mediane nel QTcF rispetto al basale sono state di 3,0 ms nei pazienti trattati con dasatinib e di 8,2 ms nei pazienti trattati con imatinib. Un paziente (< 1%) in ciascun gruppo ha avuto un QTcF > 500 ms. In 865 pazienti trattati con dasatinib in studi clinici di fase II, il prolungamento medio dell'intervallo QTc rispetto al basale (aumento del QTcF) è stato di 4-6 ms; il limite superiore dell'intervallo di confidenza del 95% per tutti i prolungamenti medi rispetto al basale è stato < 7 ms. Dei 2'182 pazienti con resistenza o significativa tossicità durante la terapia con imatinib, che avevano ricevuto dasatinib in studi clinici, 15 (< 1%) hanno riportato un prolungamento dell'intervallo QTc come effetto indesiderato. 21 dei 2'182 pazienti (1%) avevano un QTcF > 500 ms senza sintomi clinici. È quindi necessario eseguire un'indagine mediante elettrocardiogramma prima di iniziare il trattamento. Nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo o che vengono trattati contemporaneamente con medicamenti che prolungano il QT o medicamenti antiaritmici, dasatinib deve essere usato esclusivamente con grande cautela. I disturbi elettrolitici come l'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia devono essere corretti in anticipo.

Insufficienza epatica

Sulla base dei risultati di uno studio di farmacocinetica a dose singola in soggetti con insufficienza epatica Child Pugh B e C, i pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave possono ricevere la stessa dose iniziale dei pazienti senza insufficienza epatica. A causa della quantità limitata di dati, Dasatinib-Teva deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica.

Effetti indesiderati cardiaci

Dasatinib è stato preso in esame in uno studio randomizzato in 519 pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica; tale studio includeva pazienti con patologie cardiache esistenti. In pazienti che assumevano dasatinib sono state riportate: insufficienza cardiaca congestizia, versamento pericardico, aritmie, tachicardia, QT prolungato e infarto miocardico (inclusi anche casi con esito fatale). Gli effetti indesiderati cardiaci sono stati più frequenti nei pazienti con fattori di rischio o storia di patologie cardiache (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti con fattori di rischio o precedenti patologie cardiache devono essere strettamente monitorati per segni e sintomi di un'insufficienza cardiaca e conseguentemente valutati e trattati.

I pazienti con disturbi cardiovascolari non controllati o significativi non sono stati inclusi negli studi clinici. Questi pazienti devono quindi essere trattati con attenzione.

Contraccezione

Gli uomini e le donne sessualmente attivi che assumono Dasatinib-Teva devono usare metodi contraccettivi efficaci. Dasatinib-Teva può causare danni all'embrione.

Reazioni dermatologiche gravi

Casi isolati di gravi reazioni dermatologiche mucocutanee, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson e l'eritema multiforme, sono stati associati all'utilizzo di dasatinib. Nei pazienti che sviluppano una grave reazione mucocutanea durante il trattamento con Dasatinib-Teva, Dasatinib-Teva deve essere interrotto permanentemente, a meno che non sia possibile identificare un'altra causa.

Microangiopatia trombotica (TMA)

Gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL sono stati associati alla microangiopatia trombotica (TMA), comprese segnalazioni di casi isolati relativi a Dasatinib-Teva (cfr. «Effetti indesiderati»). Se i risultati di laboratorio o clinici associati alla TMA si verificano in un paziente che riceve Dasatinib-Teva, il trattamento con Dasatinib-Teva deve essere interrotto e deve essere valutata accuratamente la TMA, compresa l'attività di ADAMTS13 e gli anticorpi anti-ADAMTS13. Se gli anticorpi anti-ADAMTS13 sono elevati in concomitanza con una bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con Dasatinib-Teva non deve essere ripreso.

Riattivazione dell'epatite B

La riattivazione dell'epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus (HBV) si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. In alcuni casi, ciò ha causato un blocco epatico acuto o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere testati per l'infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con Dasatinib-Teva. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell'epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all'epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per i pazienti che risultano positivi all'infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che vengono trattati con Dasatinib-Teva devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di un'infezione attiva da HBV durante il trattamento e per alcuni mesi dopo la fine della terapia.

Effetti sulla crescita e lo sviluppo nei pazienti pediatrici

Negli studi pediatrici condotti con dasatinib in pazienti pediatrici con LMC-FC Ph+ resistenti/intolleranti a imatinib e naïve al trattamento, dopo almeno 2 anni di terapia sono stati riportati in 6 pazienti (4,6%) degli effetti indesiderati correlati al trattamento e associati alla crescita ossea e allo sviluppo. Uno dei pazienti ha presentato intensità grave (ritardo della crescita di grado 3). Questi 6 casi includevano ritardata fusione delle epifisi, osteopenia, ritardo della crescita e ginecomastia. Questi risultati sono di difficile interpretazione nel contesto delle malattie croniche come la LMC e richiedono un follow-up a lungo termine.

Negli studi pediatrici su dasatinib in associazione a chemioterapia in bambini e adolescenti con LLA Ph+ di nuova diagnosi, dopo un massimo di 2 anni di trattamento sono stati riportati in un paziente (0,6%) degli eventi indesiderati correlati al trattamento e associati alla crescita ossea e allo sviluppo. Si trattava di un caso di osteopenia di grado 1.

È stato osservato un ritardo di crescita nei pazienti pediatrici trattati con dasatinib negli studi clinici (vedi sopra). Per quanto riguarda l'altezza prevista, è stato osservato un trend negativo dopo un periodo massimo di trattamento di 2 anni. Questo trend è stato dello stesso ordine di grandezza di quello osservato con la sola chemioterapia, senza impatto sul peso corporeo atteso o sull'IMC e senza alcuna correlazione con disturbi ormonali o altri parametri di laboratorio. Si raccomanda un monitoraggio della crescita e dello sviluppo osseo nei pazienti pediatrici.

Altri referti di laboratorio anomali

Si osserva spesso ipocalcemia senza sintomi clinici e sono state segnalate anche ipokaliemia e iperuricemia. I livelli di elettroliti e acido urico devono quindi essere monitorati regolarmente.

Lattosio

Dasatinib-Teva contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Dasatinib-Teva.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Pazienti anziani

Sebbene il profilo di sicurezza di dasatinib nella popolazione geriatrica sia simile a quello della popolazione più giovane, i pazienti con età pari o superiore a 65 anni hanno maggiori probabilità di presentare effetti collaterali comunemente riportati, come stanchezza, versamento pleurico, dispnea, tosse, sanguinamenti del tratto gastrointestinale inferiore e disturbi dell'appetito. Inoltre, questa popolazione ha più probabilità di manifestare eventi meno frequentemente riportati come distensione dell'addome, capogiro, versamento pericardico, blocco cardiaco congestizio e perdita di peso. Per queste ragioni, i pazienti di età pari o superiore a 65 anni devono essere strettamente monitorati.

Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Interazioni farmacocinetiche

Dasatinib è un substrato del CYP3A4 e della PGP, nonché un inibitore del CYP3A4 e del CYP2C8. C'è quindi un potenziale rischio di interazioni con altri medicamenti somministrati contemporaneamente che vengono metabolizzati principalmente dal CYP3A4 o dal CYP2C8 oppure che influiscono sull'attività del CYP3A4.

Substrati del CYP3A4 e del CYP2C8

L'utilizzo concomitante di dasatinib e di un substrato del CYP3A4 può aumentare i livelli plasmatici del substrato del CYP3A4. In uno studio su soggetti sani, una dose singola di 100 mg di dasatinib ha aumentato l'AUC e la C_max di simvastatina rispettivamente del 20% e del 37%. Non sono disponibili studi di interazione con substrati del CYP2C8. Occorre quindi cautela se dasatinib viene combinato con substrati del CYP3A4 o del CYP2C8 con ristretto indice terapeutico.

Induttori dell'enzima CYP3A4

In associazione a 600 mg di rifampicina (potente induttore del CYP3A4), il valore AUC di dasatinib si è ridotto di circa l'82%. Anche altri induttori del CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o hypericum perforatum, anche nota come erba di San Giovanni) possono aumentare il metabolismo di dasatinib e ridurne il livello plasmatico. Nei pazienti trattati con Dasatinib-Teva, l'utilizzo concomitante di un potente induttore del CYP3A4 non è raccomandato. Con dasatinib, è consentito l'utilizzo concomitante di desametasone, un induttore debole del CYP3A4. Si prevede che l'AUC di dasatinib diminuisca approssimativamente del 25% in caso di utilizzo concomitante di desametasone; ciò non sembra essere clinicamente significativo.

Inibitori dell'enzima CYP3A4

Quando dasatinib 20 mg è stato somministrato in concomitanza con ketoconazolo, la C_max è aumentata di 3,56 volte e l'AUC di 4,8 volte. La dose di Dasatinib-Teva deve quindi essere ridotta in caso di co-medicazione con inibitori del CYP3A4 (cfr. «Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni»).

Altre interazioni

Inibitori della PGP

Dasatinib deve essere usato esclusivamente con cautela in associazione a inibitori della PGP. Ad esempio, dasatinib non deve essere assunto contemporaneamente al succo di pompelmo. Finora non c'è alcuna esperienza clinica relativa all'associazione a inibitori della PGP.

Effetto di altri medicamenti su Dasatinib-Teva

Antiacidi, bloccanti dei recettori H₂, inibitori della pompa protonica

La solubilità di dasatinib dipende dal pH. Se la secrezione acida gastrica viene soppressa da antiacidi contenenti Al/Mg, bloccanti dei recettori H₂ (ad esempio famotidina) o inibitori della pompa protonica (ad esempio omeprazolo), l'esposizione di dasatinib viene ridotta. In uno studio su soggetti sani, la somministrazione di famotidina 10 ore prima di una singola dose di dasatinib ha determinato una riduzione di circa il 61% del livello plasmatico di dasatinib. Con l'assunzione concomitante di un antiacido contenente Al/Mg, la biodisponibilità si è ridotta come nel caso della famotidina. L'utilizzo di antagonisti di H2 e di inibitori della pompa protonica non è raccomandato. Se viene indicata una soppressione dell'acido gastrico, deve essere preso in considerazione un antiacido contenente Al/Mg, ma il trattamento con dasatinib deve essere somministrato rispettando un intervallo di 2 ore prima/dopo l'assunzione dell'antiacido.

Gravidanza

Non ci sono studi controllati sull'uso di dasatinib nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità per la riproduzione (alterazioni dello scheletro fetale e morte dell'embrione) (cfr. «Dati preclinici»). Nelle segnalazioni post-marketing, le donne che hanno assunto dasatinib durante la gravidanza hanno riportato aborti spontanei e anomalie fetali e neonatali. Dasatinib-Teva è controindicato in gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate sui possibili rischi in caso di gravidanza.

Allattamento

Non è stato studiato se dasatinib sia escreto nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. L'allattamento al seno deve essere interrotto prima della terapia con dasatinib.

Durante la terapia con dasatinib possono verificarsi effetti indesiderati come capogiro, nausea, vomito o disturbi visivi. Occorre quindi cautela quando si guida un veicolo o si utilizzano macchine.

Dasatinib in monoterapia

Complessivamente, l'esperienza negli studi clinici relativa a dasatinib in monoterapia include 2'900 pazienti, di cui 2'712 adulti e 188 bambini e adolescenti. I 2'712 pazienti adulti includevano 324 pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica e 2'388 pazienti adulti con LMC resistente o intollerante a imatinib in fase cronica o avanzata o con LLA Ph+.

La maggior parte dei pazienti trattati con dasatinib ha manifestato effetti indesiderati. La maggior parte delle reazioni è stata di natura da lieve a moderata. In pazienti adulti non trattati in precedenza, la sospensione del medicamento è stata necessaria nel 5% dei pazienti entro 12 mesi e nel 14% dei pazienti entro 60 mesi. Nella popolazione totale di 2'712 pazienti adulti trattati con dasatinib, il 19% dei pazienti ha manifestato effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento.

Negli studi clinici sulla fase cronica della LMC, 10 dei 215 pazienti adulti con intolleranza a imatinib hanno mostrato con dasatinib le medesime tossicità non ematologiche di grado 3/4 del precedente trattamento con imatinib. La dose è stata ridotta in 8 pazienti adulti su 10 e tutti hanno potuto continuare il trattamento.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono stati: ritenzione di liquidi (incluso versamento pleurico), diarrea, cefalea, eruzione cutanea, dolore muscoloscheletrico, dolore addominale, stanchezza e nausea. Negli studi su pazienti precedentemente trattati, sono stati riportati anche dispnea, sanguinamento, infezioni, vomito e febbre. La mielosoppressione con trombocitopenia e neutropenia era dose-limitante. La neutropenia febbrile è stata riportata nel 5% dei pazienti.

Generalmente la mielosoppressione di grado 3/4 ha richiesto solo una breve interruzione della dose e/o una riduzione della dose. Il trattamento è stato interrotto permanentemente nel 2% dei pazienti adulti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica e nel 5% dei pazienti adulti con resistenza o tossicità significativa che erano stati precedentemente trattati con imatinib.

Il profilo di sicurezza di dasatinib nella popolazione pediatrica con LMC-FC Ph+ era comparabile a quello degli adulti. Dei 130 pazienti pediatrici con LMC-FC trattati con dasatinib, 2 bambini (1,5%) hanno manifestato effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento.

Negli studi sulla LMC in bambini e adolescenti, le frequenze delle anomalie dei valori di laboratorio sono risultate coerenti con il profilo noto per i parametri di laboratorio negli adulti.

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati in pazienti che hanno ricevuto dasatinib in monoterapia negli studi clinici e durante l'esperienza post-marketing. Questi effetti indesiderati sono raggruppati per sistemi e organi e per frequenza.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune ≥ 1/10; comune da ≥ 1/100 fino a < 1/10; non comune da ≥ 1/1'000 fino a <1/100; raro da ≥1/10'000 fino a < 1/1'000; frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-marketing disponibili).

^a Riportato solo negli studi pediatrici

^b Dolore muscoloscheletrico riportato durante o dopo la cessazione del trattamento

^c Riportato solo negli studi pediatrici. La frequenza viene indicata come comune negli studi pediatrici rispetto ai casi rari riportati nella popolazione totale di pazienti in monoterapia.

^d Inclusa tumefazione periferica (riportata solo negli studi pediatrici). La frequenza era indicata come «comune».

Dasatinib in associazione a chemioterapia

Pazienti pediatrici con LLA Ph+

Sono stati condotti due studi che hanno coinvolto un totale di 161 bambini e adolescenti con LLA Ph+ in cui dasatinib è stato somministrato in associazione a chemioterapia. Nello studio pivotale, 106 bambini e adolescenti hanno ricevuto dasatinib in associazione a chemioterapia in un regime di dosaggio continuo. Nello studio di supporto, 35 bambini e adolescenti su 55 hanno ricevuto dasatinib in associazione a chemioterapia in un regime di dosaggio discontinuo (due settimane di trattamento seguite da una pausa fino a due settimane) e 20 bambini e adolescenti hanno ricevuto dasatinib in associazione a chemioterapia in un regime di dosaggio continuo.

Dei 126 bambini e adolescenti con LLA Ph+ trattati in un regime di dosaggio continuo, gli effetti collaterali in 2 pazienti (1,6%) hanno portato all'interruzione del trattamento.

L'incidenza di effetti indesiderati comuni (con una frequenza ≥10%, tutti i gradi o grado 3/4) che lo sperimentatore ha attribuito a dasatinib durante i due studi (n=126) è stata rispettivamente del 27% e del 26% per la neutropenia febbrile, del 21% e del 6% per la nausea, del 21% e del 5% per il vomito, del 14% e del 3% per il dolore addominale, del 13% e del 5% per la diarrea, del 13% e del 6% per la febbre, dell'11% e del 5% per la cefalea, del 10% e del 5% per l'appetito ridotto e del 10% e dello 0% per la stanchezza (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il profilo di sicurezza di dasatinib in associazione a chemioterapia nei bambini e negli adolescenti con LLA Ph+ è stato coerente con il profilo di sicurezza noto di dasatinib negli adulti e con gli effetti attesi della chemioterapia, ad eccezione di una minore frequenza di versamento pleurico nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

Negli studi sulla LLA in bambini e adolescenti, la frequenza delle anomalie dei valori di laboratorio è risultata in linea con il profilo noto per i parametri di laboratorio negli adulti; questo nel contesto di un paziente con leucemia acuta trattato anche con chemioterapia.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Riattivazione dell'epatite B

Sono state osservate riattivazioni dell'epatite B in associazione a inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. In alcuni casi queste hanno provocato un blocco epatico acuto o epatite fulminante, il che ha richiesto un trapianto di fegato o ha causato il decesso (cfr. la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Chilotorace

Casi di chilotorace sono stati segnalati in pazienti con versamento pleurico. Alcuni casi di chilotorace si sono risolti dopo la sospensione, l'interruzione o la riduzione della dose di dasatinib; tuttavia, la maggior parte dei casi ha richiesto anche un trattamento supplementare.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato e trattato con adeguate misure di supporto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Codice ATC

L01EA02

Meccanismo d'azione

Dasatinib inibisce l'attività della chinasi BCR-ABL, delle chinasi della famiglia SRC, nonché di c-Kit, delle chinasi del recettore della Efrina (EPH) e della chinasi del recettore PDGFβ. Dasatinib si lega alla conformazione attiva e inattiva dell'enzima BCR-ABL.

Farmacodinamica

In vitro dasatinib è attivo su linee cellulari leucemiche che sono sensibili e resistenti a imatinib.

Dasatinib inibisce anche la proliferazione e induce l'apoptosi in cellule di altri tipi di tumore (compreso il cancro al seno, al polmone, alla prostata e al colon). Dasatinib uccide le cellule tumorali con mutazioni attivanti del c-Kit.

Finora non ci sono esperienze circa lo sviluppo della resistenza.

Efficacia clinica

LMC in fase cronica – di nuova diagnosi:

In uno studio di fase III in aperto, randomizzato, 519 adulti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica sono stati trattati con dasatinib 100 mg una volta al giorno o imatinib 400 mg una volta al giorno. L'endpoint primario era la percentuale di risposta citogenetica completa confermata (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR) entro 12 mesi.

All'inizio dello studio (al basale) la distribuzione del punteggio Hasford nei gruppi di trattamento con dasatinib e imatinib era simile (rischio basso 33% e 34%, rischio intermedio 48% e 47%, rischio elevato 19% e 19%).

Entro 12 mesi la percentuale di cCCyR (definita come la risposta a due determinazioni consecutive a distanza di almeno 28 giorni) per dasatinib era del 76,8% rispetto al 66,2% per imatinib (p < 0,007) e la percentuale di CCyR non confermata (basata su una singola analisi citogenetica del midollo osseo) era dell'85,3% rispetto al 73,5%. La percentuale di risposta molecolare maggiore (definita come tassi di BCR-ABL ≤1% utilizzando la RQ-PCR in campioni di sangue periferico, standardizzata a livello internazionale) era del 52,1% per dasatinib e del 33,8% per imatinib (p < 0,00003).

Dopo un follow-up di 60 mesi, il tempo mediano alla cCCyR è stato di 3,1 mesi nel gruppo dasatinib e di 5,8 mesi nel gruppo imatinib. Il tempo mediano alla risposta molecolare maggiore (MMR) è stato rispettivamente di 9,3 mesi e 15,0 mesi. Il tasso di risposta percentuale con una cCCyR per dasatinib vs imatinib dopo 3 mesi è stato del 54% vs il 30%, dopo 6 mesi del 70% vs il 56% e dopo 9 mesi del 75% vs il 63%, dopo 24 mesi dell'80% vs il 74%, dopo 36 mesi dell'83% vs il 77%, dopo 48 mesi dell'83% vs il 79% e dopo 60 mesi dell'83% vs il 79%. A 60 mesi il tasso cumulativo di risposta molecolare completa (almeno una riduzione di 4,5 logaritmi in BCR-ABL) per dasatinib è stato del 44% vs il 34% per imatinib.

Il tasso di risposta molecolare maggiore (MMR) in ciascun gruppo di rischio, determinato utilizzando il punteggio Hasford, è stato sempre più alto nel gruppo dasatinib rispetto al gruppo imatinib (rischio basso: 90% vs 69%; rischio intermedio: 71% vs 65%; rischio elevato: 67% vs 54%). La progressione di malattia è stata definita come un aumento dei globuli bianchi nonostante un trattamento terapeutico appropriato, una perdita di CHR, di CyR o di CCyR, progressione verso una fase accelerata o crisi blastica, o decesso. I tassi di PFS stimati a 60 mesi erano dell'88,9% (IC: 84,0% – 92,4%) o 89,2% (IC: 84,3% – 92,7%) nei gruppi di trattamento con dasatinib e imatinib. Un passaggio alla fase accelerata o alla crisi blastica si è verificato meno frequentemente nei pazienti trattati con dasatinib (n=8; 3,1%) rispetto ai pazienti trattati con imatinib (n=15; 5,8%). I tassi di sopravvivenza stimati a 60 mesi per i pazienti trattati con dasatinib e imatinib sono stati rispettivamente del 90,9% (IC: 86,6% – 93,8%) e dell'89,6% (IC: 85,2% – 92,8%).

Dopo almeno 60 mesi di follow-up, non vi era alcuna differenza nella sopravvivenza globale (overall survival, OS) tra i gruppi dasatinib e imatinib (HR 1,01; IC al 95%: 0,58–1,73; p=0,9800) o nella sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) (HR 1,00; IC al 95%:
0,58–1,72; p=0,9998).

Le mutazioni T315l, F317I/L e V299L sono state rilevate in pazienti in terapia con dasatinib.

Uno studio clinico di fase II randomizzato e comparativo e quattro studi clinici di fase II in aperto e non comparativi sono stati condotti in pazienti con LMC Ph+ (in fase cronica, fase accelerata e crisi blastica) che sono diventati progressivi, resistenti o hanno sviluppato una tossicità significativa per imatinib.

LMC in fase cronica:

Nello studio comparativo di fase II su 150 pazienti con progressione o resistenza dopo il pretrattamento con 400 o 600 mg di imatinib, è stato confrontato il trattamento con dasatinib 2 x 70 mg al giorno o imatinib 2 x 400 mg al giorno, con il 33% dei pazienti pretrattato con imatinib 400 mg al giorno, il 2% con 500 mg al giorno e il 64% con 600 mg al giorno. Nell'analisi ad interim dello studio dopo 3 mesi, la risposta citogenetica maggiore (MCyR) (endpoint primario) per dasatinib vs imatinib è stata del 36% vs il 29%, la risposta citogenetica completa (CCyR) del 22% vs l'8% e la risposta ematologica completa (CHR) del 93% vs l'82%.

Dopo un trattamento prolungato e un follow-up prima di cambiare trattamento (valore mediano di 24 mesi), il 53% dei pazienti trattati con dasatinib e il 33% dei pazienti trattati con imatinib hanno raggiunto una MCyR. Una risposta citogenetica completa (CCyR) è stata raggiunta dal 44% dei pazienti trattati con dasatinib e dal 18% dei pazienti trattati con imatinib.

La percentuale di pazienti con risposta molecolare maggiore (MMR, definita come BCR-ABL/controllo del trascritto ≤0,1% determinata utilizzando la RQ-PCR in campioni di sangue periferico) prima del trasferimento all'altro braccio di trattamento è stata del 29% con dasatinib e del 12% con imatinib.

LMC in fase cronica, con progressione, resistenza o significativa tossicità durante il trattamento con imatinib:

Sono stati studiati 387 pazienti, 288 dei quali erano resistenti o progressivi e il 72% è stato trattato con imatinib a una dose superiore a 600 mg al giorno, mentre 99 pazienti hanno sviluppato tossicità significative con imatinib a 400 mg al giorno. Il 53% dei pazienti era stato trattato con imatinib per più di 3 anni. Dopo un follow-up di almeno 24 mesi, la MCyR nei pazienti resistenti e progressivi era del 55% e nei pazienti che hanno sviluppato una tossicità significativa con imatinib era dell'82%; la CCyR era rispettivamente del 45% e del 78% e la CHR rispettivamente del 90% e del 94%.

Il 38% dei pazienti inclusi nello studio ha mostrato un totale di 45 diverse mutazioni BCR-ABL. I pazienti con mutazioni BCR-ABL associate a resistenza a imatinib hanno raggiunto una risposta ematologica completa o una MCyR, tranne che in caso di mutazione T315I. Le percentuali di MCyR nell'arco di 2 anni erano simili nei pazienti con mutazioni BCR-ABL al basale, mutazioni P-loop o senza mutazioni (63%, 61% e 62%).

La percentuale di pazienti con MMR era del 45% dopo 24 mesi (35% dei pazienti resistenti a imatinib e 74% dei pazienti con intolleranza a imatinib).

LMC in fase accelerata, con progressione, resistenza o significativa tossicità durante il trattamento con imatinib:

Sono stati studiati 174 pazienti, 161 dei quali erano resistenti o progressivi e 13 pazienti hanno sviluppato tossicità significative con 400 mg di imatinib al giorno. Una mutazione in BCR-ABL è stata trovata nel 56% dei pazienti. Il 59% dei pazienti era stato trattato con imatinib per più di 3 anni. Dopo un follow-up di almeno 24 mesi, la risposta ematologica maggiore (MaHR) è stata del 64% nei pazienti resistenti e progressivi e del 69% nei pazienti che hanno sviluppato una tossicità significativa con imatinib. La CHR era rispettivamente del 50% e del 54%. In generale, la MCyR era del 40% e la CCyR del 33%.

LMC con crisi blastica mieloide, con progressione, resistenza o significativa tossicità durante il trattamento con imatinib:

Sono stati studiati 109 pazienti, 99 dei quali erano resistenti o progressivi e 10 pazienti hanno sviluppato tossicità significative con imatinib. Una mutazione in BCR-ABL è stata trovata nel 41% dei pazienti. Dopo un follow-up di almeno 24 mesi, la MaHR nei 109 pazienti combinati era del 33% e la CHR del 26%. In generale, la MCyR era del 34% e la CCyR del 27%.

LMC con crisi blastica linfoide e LLA Ph+, con progressione, resistenza o significativa tossicità durante il trattamento con imatinib:

Sono stati studiati 48 pazienti nella crisi blastica linfoide della LMC, 42 dei quali erano resistenti o progressivi e 6 pazienti hanno sviluppato tossicità significative con imatinib. Una mutazione in BCR-ABL è stata trovata nel 64% dei pazienti. Dopo un follow-up di almeno 24 mesi, la MaHR nei 48 pazienti combinati era del 35% e la CHR del 29%. In generale, la MCyR era del 52% e la CCyR del 46%.

Inoltre, sono stati studiati 46 pazienti con LLA Ph+, 44 dei quali erano resistenti o progressivi e 2 pazienti hanno sviluppato tossicità significative con imatinib. Dopo un follow-up di almeno 24 mesi, la MaHR nei 46 pazienti combinati era del 41% e la CHR del 35%. In generale, la MCyR era del 57% e la CCyR del 54%. Dopo 24 mesi, la risposta molecolare maggiore (MMR) è stata del 52% (tutti i 25 pazienti trattati hanno raggiunto una CCyR). La durata mediana della MaHR è stata di 8 mesi. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 3 mesi e la sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 8 mesi.

I pazienti con una mutazione comprovata in BCR-ABL hanno risposto al trattamento con dasatinib in tutti gli studi clinici, tranne che in caso di mutazione T315I.

In due studi randomizzati in aperto è stata confrontata l'efficacia di dasatinib somministrato una volta al giorno con l'efficacia di una somministrazione due volte al giorno. I risultati di seguito descritti si basano su un follow-up di almeno 24 e 60 mesi dopo l'inizio della terapia con dasatinib.

LMC in fase cronica, con progressione, resistenza o significativa tossicità durante il trattamento con imatinib:

Sono stati studiati 670 pazienti, 497 dei quali erano progressivi o resistenti e 173 pazienti hanno sviluppato tossicità significative durante il trattamento con imatinib. I pazienti sono stati randomizzati in gruppi che ricevevano 100 mg una volta al giorno, 140 mg una volta al giorno, 50 mg due volte al giorno e 70 mg due volte al giorno. La durata mediana del trattamento è stata di circa 29 mesi.

Per quanto riguarda la MCyR, la CCyR e la CHR, è stata mostrata un'efficacia comparabile (non inferiorità) per l'assunzione una volta al giorno rispetto all'assunzione due volte al giorno. La MCyR è stata raggiunta nel 59% (CCyR nel 44%), la CHR nell'89% e la MMR nel 72% dei pazienti resistenti a imatinib trattati con 100 mg di dasatinib una volta al giorno; la risposta è stata permanente. La PFS e l'OS erano simili in tutti e quattro i gruppi di trattamento. La sopravvivenza globale media non è stata raggiunta in alcuno dei quattro bracci di trattamento.

La MCyR è stata raggiunta nel 77%, la CCyR nel 67% e la MMR nel 64% dei pazienti trattati con 100 mg di dasatinib una volta al giorno che avevano sviluppato una tossicità significativa con imatinib. L'MMR è stata del 55% con un follow-up di 7 anni. Nei pazienti con resistenza a imatinib, la MMR è stata del 43% con un follow-up di almeno 7 anni. I tassi di PFS stimata e il tasso di OS in questa popolazione sono stati rispettivamente del 39% (IC al 95%: [29% – 49%]) e del 63% (IC al 95%: [53% – 71%]).

L'incidenza di versamenti pleurici e insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca è stata inferiore per i pazienti trattati con dasatinib 100 mg una volta al giorno (7% e 0% rispettivamente) in confronto a quelli trattati con dasatinib 70 mg due volte al giorno (16% e 3% rispettivamente). Mielosoppressione di grado 3/4 è stata osservata un po' meno spesso con 100 mg una volta al giorno (neutropenia 33% vs 42%, trombocitopenia 22% vs 37%, anemia 10% vs 16%).

LMC in fase avanzata, con progressione, resistenza o significativa tossicità durante il trattamento con imatinib:

611 pazienti sono stati randomizzati nel gruppo dasatinib 140 mg una volta al giorno o nel gruppo dasatinib 70 mg due volte al giorno. Con una durata media del trattamento di circa 6 mesi è stato possibile mostrare un'efficacia comparabile (non inferiorità) in relazione alla MaHR con il trattamento una volta al giorno e il trattamento due volte al giorno. Nel gruppo con 140 mg di dasatinib una volta al giorno, è stata raggiunta una MaHR nel 66% dei pazienti in fasi avanzate della LMC, nel 28% dei pazienti in crisi blastiche mieloidi della LMC e nel 42% dei pazienti in crisi blastiche linfoidi della LMC. La MCyR è stata raggiunta rispettivamente nel 39%, 28% e 52% dei pazienti.

La durata mediana della MaHR non è stata raggiunta nella fase avanzata della LMC. È stata di 8 mesi per la crisi blastica mieloide della LMC e di 5 mesi per la crisi blastica linfoide della LMC. La PFS mediana è stata rispettivamente di 25 mesi, 4 mesi e 5 mesi. La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta nella fase avanzata della LMC. È stata di 8 mesi per la crisi blastica mieloide della LMC e di 11 mesi per la crisi blastica linfoide della LMC.

LLA Ph+:

Nei pazienti con LLA Ph+ che hanno ricevuto dasatinib 140 mg una volta al giorno, la MaHR è stata raggiunta dal 38%, la CHR dal 33%, la MCyR dal 70% e la CCyR dal 50%. La durata mediana della MaHR è stata di 5 mesi. La PFS mediana e la sopravvivenza globale mediana sono state rispettivamente di 4 mesi e 7 mesi.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

LMC nei pazienti pediatrici

Dei 130 pazienti con LMC in fase cronica (LMC-FC) che sono stati trattati in due studi pediatrici (uno studio di ricerca della dose di fase I in aperto, non randomizzato, e uno studio di fase II in aperto, non randomizzato), 84 pazienti (esclusivamente dello studio di fase II) avevano LMC-FC di nuova diagnosi e 46 pazienti (17 pazienti dello studio di fase I e 29 pazienti dello studio di fase II) erano resistenti o intolleranti al precedente trattamento con imatinib. 97 dei 130 bambini e adolescenti con LMC-FC sono stati trattati con dasatinib compresse da 60 mg/m² una volta al giorno (la dose massima per i pazienti con BSA elevata era di 100 mg una volta al giorno). I pazienti sono stati trattati fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

I principali endpoint di efficacia erano: la risposta citogenetica completa (complete cytogenetic response = CCyR), la risposta citogenetica maggiore (major cytogenetic response = MCyR) e la risposta molecolare maggiore (major molecular response = MMR). I risultati sono mostrati nella Tabella 6.

^a Pazienti dello studio di fase II su bambini e adolescenti con LMC-FC di nuova diagnosi che hanno assunto compresse

^b Pazienti degli studi di fase I e fase II su bambini e adolescenti con LMC-FC resistente o intollerante a imatinib che hanno assunto compresse

Nello studio di fase I su bambini e adolescenti, dopo un follow-up minimo di 7 anni tra i 17 pazienti con LMC-FC resistente o intollerante a imatinib, la durata mediana della PFS è stata di 53,6 mesi e il tasso di OS è stato di 82,4%.

Nello studio di fase II su bambini e adolescenti, nei pazienti che hanno ricevuto la formulazione in compresse, il tasso di PFS stimato a 24 mesi è stato del 94,0% (82,6; 98,0) nei 51 pazienti con LMC-FC di nuova diagnosi e dell'81,7% (61,4; 92,0) nei 29 pazienti con LMC-FC resistente/intollerante a imatinib. Dopo 24 mesi di follow-up, la sopravvivenza globale (OS) è stata del 100% nei pazienti con nuova diagnosi e del 96,6% nei pazienti resistenti o intolleranti a imatinib.

Nello studio di fase II su bambini e adolescenti, 1 paziente con nuova diagnosi e 2 pazienti resistenti o intolleranti a imatinib hanno presentato progressione della LMC alla crisi blastica (cfr. «Effetti indesiderati»).

33 bambini e adolescenti con LMC-FC di nuova diagnosi hanno ricevuto dasatinib in polvere per la preparazione di una sospensione da assumere a una dose di 72 mg/m². Questa dose equivale a un'esposizione di circa il 30% inferiore rispetto alla dose raccomandata. Dopo 12 mesi, in questi pazienti la risposta citogenetica completa (CCyR) è stata dell'87,9% [IC al 95%: (71,8-96,6)] e la risposta molecolare maggiore (MMR) è stata del 45,5% [IC al 95%: (28,1-63,6)].

Nei bambini e negli adolescenti con LMC-FC trattati con dasatinib e precedentemente trattati con imatinib, le mutazioni rilevate alla fine del trattamento sono state: T315A, E255K ed F317L. Tuttavia E255K ed F317L erano state rilevate anche prima dell'inizio del trattamento. Non sono state rilevate mutazioni in pazienti con LMC-FC di nuova diagnosi alla fine del trattamento.

LLA nei pazienti pediatrici

L'efficacia di dasatinib in associazione a chemioterapia è stata valutata in uno studio pivotale su bambini e adolescenti di età superiore a un anno e LLA Ph+ di nuova diagnosi.

In questo studio multicentrico, a controllo storico di fase II su dasatinib aggiunto a chemioterapia standard, 106 bambini e adolescenti con LLA Ph+ di nuova diagnosi, di cui 104 pazienti con LLA Ph+ confermata, sono stati trattati con dasatinib a una dose giornaliera di 60 mg/m² in associazione a chemioterapia, in un regime di dosaggio continuo e per un massimo di 24 mesi. 82 pazienti hanno ricevuto esclusivamente dasatinib compresse rivestite con film e 24 pazienti hanno ricevuto almeno una volta dasatinib in polvere per la preparazione di una sospensione. Dei 24 pazienti, 8 hanno ricevuto esclusivamente dasatinib in polvere per la preparazione di una sospensione. Il regime chemioterapico backbone era lo stesso utilizzato nello studio AIEOP-BFM ALL 2000 (protocollo chemioterapico standard multiagente chemioterapico). Gli endpoint primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival = EFS) a 3 anni, che è stata del 65,5% (55,5; 73,7).

Il tasso di malattia residua minima (minimal residual disease = MRD) valutato mediante riarrangiamento Ig/TCR è stato del 71,7% al termine del consolidamento in tutti i pazienti trattati. Per gli 85 pazienti con Ig/TCR valutabili, la stima è stata dell'89,4%. I tassi di negatività della MRD alla fine dell'induzione e del consolidamento, misurati mediante citometria a flusso, sono stati rispettivamente del 66,0% e dell'84,0%.

Assorbimento

Dasatinib viene assorbito rapidamente dopo la somministrazione orale, raggiungendo il picco delle concentrazioni plasmatiche entro 0,5-6 ore. Non sono disponibili dati sulla biodisponibilità assoluta. La biodisponibilità non viene influenzata dal cibo. L'aumento dell'esposizione media (AUC_τ) è approssimativamente proporzionale alla dose in un intervallo di dosi da 15 mg a 240 mg al giorno.

In soggetti adulti sani ai quali è stata somministrata una dose di dasatinib da 100 mg 30 minuti dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, è stato rilevato un aumento di circa il 14% dell'AUC media di dasatinib. La somministrazione 30 minuti prima dell'assunzione di dasatinib di un pasto a basso contenuto di grassi ha mostrato un aumento del 21% dell'AUC media di dasatinib. Gli effetti del cibo osservati non rappresentano cambiamenti clinicamente rilevanti dell'esposizione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente è di circa 2.505 l. Il legame alle proteine plasmatiche è da considerarsi elevato (circa il 96%). Non sono disponibili dati sul passaggio nel liquido cerebrospinale.

Metabolismo

Dasatinib viene largamente metabolizzato. I metaboliti caratterizzati sono 17. I passaggi più importanti sono un'idrossilazione tramite CYP3A4, l'N-ossidazione tramite FMO3 (nell'uomo il NO metabolita M5 costituisce il 39,8% nelle urine, ma solo circa il 3% nel plasma) e la glucuronidazione. Tutti i metaboliti sono inattivi.

Eliminazione

L'eliminazione avviene attraverso le feci, principalmente sotto forma di metaboliti (il 19% della dose nelle feci è dasatinib immodificato, il 36,6% il metabolita M20 formato tramite CYP3A4). L'emivita di eliminazione terminale media è di 5-6 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili studi su pazienti con insufficienza renale.

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche correlate all'età clinicamente rilevanti negli anziani.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica della formulazione in compresse di dasatinib è stata valutata in 72 bambini e adolescenti con leucemia recidivante o refrattaria o tumori solidi, a dosi orali comprese tra 60 e 120 mg/m² una volta al giorno e tra 50 e 110 mg/m² due volte al giorno. I dati aggregati di 2 studi hanno dimostrato che dasatinib è stato assorbito rapidamente. È stato osservato un T_max medio tra 0,5 e 6 ore con un'emivita media compresa tra 2 e 5 ore a tutti i livelli di dose e i gruppi di età. La farmacocinetica di dasatinib ha mostrato una dose-proporzionalità con un aumento dose-dipendente dell'esposizione osservato nei bambini e negli adolescenti. Non vi è stata alcuna differenza significativa della farmacocinetica di dasatinib tra i bambini e gli adolescenti. Le medie geometriche di C_max, AUC (0-T) e AUC (INF) di dasatinib dose-normalizzato sono apparse simili nei bambini e negli adolescenti a diversi livelli di dose. Secondo quanto previsto da una simulazione basata su un modello di farmacocinetica di popolazione (PPK), la raccomandazione per il dosaggio basata sul peso corporeo e descritta per la formulazione in compresse nella sezione «Posologia/impiego» suggerirebbe un'esposizione simile alla dose di 60 mg/m² delle compresse.

In uno studio di farmacocinetica pediatrica, l'esposizione a dasatinib dose-normalizzato (C_avg, C_min e C_max) è risultata simile tra 21 pazienti con LMC-FC e 16 pazienti con LLA Ph+.

Nei pazienti pediatrici la biodisponibilità delle compresse dissolte è stata stimata essere inferiore del 36% rispetto a quella delle compresse intatte.

Farmacologia di sicurezza

Le tossicità primarie si sono manifestate nei sistemi gastrointestinale, emopoietico e linfoide. La tossicità gastrointestinale era dose-limitante nei ratti e nelle scimmie in quanto l'intestino era un organo bersaglio costante. Nei ratti, le diminuzioni da minime a lievi dei parametri eritrocitari sono state accompagnate da alterazioni del midollo osseo. Cambiamenti simili sono stati osservati nelle scimmie con un'incidenza più bassa. La tossicità linfoide nei ratti si è manifestata come una diminuzione delle cellule linfoidi nei linfonodi, della milza e del timo e come una diminuzione del peso degli organi linfoidi. I cambiamenti dei sistemi gastrointestinale, emopoietico e linfoide sono regrediti dopo la fine della terapia.

Le alterazioni renali nelle scimmie trattate fino a 9 mesi sono state limitate a un aumento dei depositi minerali nel tessuto renale.

Il sanguinamento della pelle è stato osservato in uno studio acuto a dose singola sulle scimmie, ma non in studi a dosi multiple su scimmie o ratti. Nei ratti dasatinib ha inibito In vitro, l'aggregazione piastrinica e ha prolungato e in vivo il tempo di sanguinamento epidermico, ma non ha causato sanguinamenti spontanei.

L'attività in vitro di dasatinib nell'analisi dei canali delle fibre hERG e del Purkinje suggerisce che la sostanza può indurre un prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT). In uno studio a dose singola in vivo su scimmie sveglie monitorate telemetricamente, tuttavia, non sono state riscontrate variazioni nell'intervallo QT o nella forma dell'onda dell'ECG.

Mutagenicità

Dasatinib non è risultato mutageno nei test sulle cellule batteriche in vitro (test di Ames), né genotossico in un test del micronucleo del ratto in vivo. Dasatinib ha mostrato in vitro effetti clastogenici sulle cellule ovariche di criceto cinese in divisione mitotica.

Carcinogenicità

Dasatinib non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno in uno studio sui ratti della durata di 2 anni con dosi orali fino a 3 mg/kg al giorno.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio convenzionale sulla fertilità e in uno studio sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti, dasatinib non ha compromesso la fertilità maschile né quella femminile. Tuttavia, ha indotto embrioletalità a dosi similari a quelle di esposizione clinica nell'uomo. Negli studi sullo sviluppo embriofetale, dasatinib ha anche causato letalità embrionale con associata diminuzione della dimensione della cucciolata nei ratti e alterazioni scheletriche fetali, incluse malformazioni, nei ratti e nei conigli. Questi effetti si sono verificati a dosi non tossiche per la madre. Ciò indica che dasatinib è un agente tossico selettivo per la riproduzione dall'impianto sino al completamento dell'organogenesi.

Ulteriori dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Dasatinib ha indotto un'immunosoppressione dose-dipendente nei topi trattabile efficacemente riducendo la dose e/o modificando il regime di dosaggio. Dasatinib ha dimostrato un potenziale fototossico in un test di fototossicità in vitro mediante l'assunzione di rosso neutro con fibroblasti di topo. In vivo, dasatinib non è stato considerato fototossico dopo la somministrazione di una singola dose per via orale a topi femmina glabri. La dose somministrata corrispondeva a un'esposizione fino a tre volte superiore all'esposizione umana a seguito della somministrazione di una dose terapeutica raccomandata (in base all'AUC).

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale al riparo dall'umidità. Non conservare a temperature superiori a 30°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Flaconi in HDPE: tenere ben richiuso il contenitore. Dopo l'apertura, consumare entro 3 mesi.

Indicazioni per la manipolazione

Per la manipolazione e lo smaltimento di Dasatinib-Teva è necessario seguire le normative relative ai farmaci citostatici (cfr. anche «Posologia/impiego»).

67100 (Swissmedic).

Teva Pharma AG, Basel.

Maggio 2026.

Numero interno della versione: 7.1