REKAMBYS Depot susp inj 900 mg/3ml

Principi attivi

Rilpivirina (sotto forma di base libera di rilpivirina).

Sostanze ausiliarie

Acido citrico monoidrato, glucosio monoidrato, polossamero 338, sodio fosfato monobasico monoidrato, sodio idrossido per impostare il pH e garantire l'isotonicità, acqua per soluzioni iniettabili.

Contenuto complessivo di sodio per una quantità di principio attivo pari a 600 mg: 1,66 mg;

Contenuto di sodio complessivo per una quantità di principio attivo pari a 900 mg: 2,49 mg.

Sospensione iniettabile a rilascio prolungato (iniezione a rilascio prolungato) di colore da bianco a biancastro per utilizzo i.m.

Ogni flaconcino da 3 ml contiene 900 mg di rilpivirina (300 mg/ml) (sotto forma di base libera di rilpivirina).

Ogni flaconcino da 2 ml contiene 600 mg di rilpivirina (300 mg/ml) (sotto forma di base libera di rilpivirina).

REKAMBYS, in associazione con cabotegravir iniettabile, è indicato per il trattamento delle infezioni da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) in adulti e adolescenti di almeno 12 anni di età e di peso corporeo di almeno 35 kg, che sono in soppressione virologica (HIV-1 RNA < 50 copie/ml) in regime antiretrovirale stabile da almeno 6 mesi prima del passaggio all'associazione rilpivirina-cabotegravir e non presentano alcuna resistenza nota o sospetta ad agenti della classe degli NNRTI o degli INI né precedenti fallimenti virologici con gli stessi (vedere rubrica «Efficacia clinica»).

Il trattamento deve essere effettuato da un medico con esperienza nella cura delle infezioni da HIV.

Le iniezioni di REKAMBYS devono essere somministrate da personale medico sanitario. Prima dell'inizio del trattamento con REKAMBYS il medico curante dovrebbe selezionare accuratamente i pazienti che accettano di sottoporsi allo schema di iniezioni richiesto e informare i pazienti dell'importanza di presentarsi alle sedute programmate per la somministrazione del medicamento, al fine di preservare la soppressione virologica e ridurre il rischio di rebound virale e il potenziale sviluppo di resistenza associato alla mancata somministrazione delle dosi.

In seguito all'interruzione di REKAMBYS in combinazione con un'iniezione di cabotegravir è indispensabile avviare un regime antiretrovirale alternativo totalmente soppressivo entro un mese dopo l'ultima iniezione di REKAMBYS secondo il regime posologico mensile ed entro due mesi dopo l'ultima iniezione di REKAMBYS secondo il regime posologico bimestrale.

REKAMBYS va somministrato sempre in associazione con un'iniezione di cabotegravir. È quindi necessario attenersi sempre anche all'informazione professionale per quanto riguarda le iniezioni di cabotegravir.

Posologia abituale

Adulti e adolescenti di almeno 12 anni di età e di peso corporeo di almeno 35 kg

REKAMBYS può essere iniziato con o senza trattamento di induzione orale (inizio diretto con iniezione). Il medico e il paziente possono decidere di usare le compresse di rilpivirina come fase di induzione orale prima di iniziare le iniezioni di REKAMBYS allo scopo di valutarne la tollerabilità (vedere la Tabella 1) oppure di procedere direttamente con la terapia con REKAMBYS. Le iniezioni di REKAMBYS possono essere somministrate ogni mese oppure ogni 2 mesi (vedere rispettivamente la Tabella 2 e la Tabella 3 per lo schema posologico mensile e bimestrale raccomandato). Il medico e il paziente devono valutare entrambe le raccomandazioni posologiche prima di iniziare le iniezioni di REKAMBYS e scegliere la frequenza di somministrazione più indicata per il paziente.

Se si sospetta un fallimento virologico, è necessario introdurre al più presto possibile un regime alternativo.

Trattamento di induzione orale (lead-in phase)

In caso di induzione orale in pazienti in soppressione virologica, si raccomanda l'assunzione orale per circa un mese (da un minimo di 28 giorni a 2 mesi al massimo) di rilpivirina in compresse prima di iniziare il trattamento con iniezioni di REKAMBYS, per testare la tollerabilità nei confronti di rilpivirina. Si deve assumere una compressa da 25 mg di rilpivirina 1 volta al giorno con un pasto, unitamente a una compressa da 30 mg di cabotegravir (utilizzo 1 volta al giorno) (consultare l'informazione professionale per la rilpivirina in compresse).

Somministrazione mensile

Prima iniezione (900 mg corrispondenti a una dose da 3 ml)

La dose iniziale raccomandata di REKAMBYS consiste in una singola iniezione intramuscolare da 3 ml (900 mg) l'ultimo giorno della terapia antiretrovirale in corso o del trattamento di induzione orale. (Vedere rubrica «Modo di somministrazione»).

Iniezioni successive (600 mg corrispondenti a una dose da 2 ml)

Dopo la prima iniezione, la dose di REKAMBYS raccomandata per le iniezioni successive è di un'iniezione intramuscolare mensile da 2 ml (600 mg). (Vedere rubrica «Modo di somministrazione»). Le iniezioni possono essere somministrate ai pazienti anche fino a 7 giorni prima o dopo la data programmata per l'iniezione mensile da 2 ml.

Somministrazione bimestrale

Iniezione iniziale (900 mg corrispondenti a una dose da 3 ml)

L'ultimo giorno della terapia antiretrovirale in corso oppure del trattamento di induzione orale va effettuata la prima iniezione di partenza di REKAMBYS da 3 ml (900 mg) per via intramuscolare. Un mese dopo va effettuata una seconda iniezione di partenza da 3 ml (900 mg) per via intramuscolare. (Vedere rubrica «Modo di somministrazione»). La seconda iniezione di partenza da 3 ml (900 mg) può essere somministrata ai pazienti fino a 7 giorni prima o dopo la somministrazione programmata della dose.

Iniezioni successive (900 mg corrispondenti a una dose da 3 ml)

Dopo la seconda iniezione di partenza, la dose raccomandata per le successive iniezioni di REKAMBYS è di una singola iniezione bimestrale da 3 ml (900 mg) per via intramuscolare. (Vedere rubrica «Modo di somministrazione»). Le iniezioni possono essere somministrate ai pazienti fino a 7 giorni prima o dopo la somministrazione bimestrale programmata dell'iniezione da 3 ml.

Aggiustamento della frequenza di somministrazione

Raccomandazioni posologiche per il passaggio dalle iniezioni mensili alle iniezioni bimestrali

I pazienti che devono passare dalla sequenza di iniezioni mensili alla sequenza di iniezioni bimestrali devono ricevere un'iniezione di REKAMBYS da 3 ml (900 mg) per via intramuscolare un mese dopo la somministrazione dell'ultima iniezione dello schema di iniezioni mensili da 2 ml (600 mg). Le successive iniezioni da 3 ml (900 mg) avverranno poi ogni 2 mesi.

Raccomandazioni posologiche per il passaggio dalle iniezioni bimestrali alle iniezioni mensili

I pazienti che devono passare dalla sequenza di iniezioni bimestrali alla sequenza di iniezioni mensili nella fase di mantenimento devono ricevere una singola iniezione di REKAMBYS da 2 ml (600 mg) per via intramuscolare due mesi dopo l'ultima iniezione di REKAMBYS da 3 ml (900 mg) e successivamente 2 ml (600 mg) al mese.

Dosi mancate

Si raccomanda vivamente di attenersi allo schema delle iniezioni. I pazienti che saltano una seduta programmata per l'iniezione dovranno essere sottoposti nuovamente a valutazione clinica per stabilire se sia opportuno riprendere la terapia. Vedere le tabelle 4 e 5 per quanto concerne le raccomandazioni posologiche in seguito a una mancata iniezione.

Mancata somministrazione di un'iniezione mensile

Trattamento di recupero per via orale e ripresa delle iniezioni mensili:

Se è inevitabile una posticipazione di più di 7 giorni rispetto alla data programmata per l'iniezione, si può ricorrere alla terapia orale (25 mg di rilpivirina e 30 mg di cabotegravir 1 volta al giorno sotto forma di compresse) per un massimo di 2 mesi consecutivi. In alternativa sarà possibile utilizzare un'altra terapia antiretrovirale orale totalmente soppressiva fino alla ripresa delle iniezioni. Nella scelta della terapia si devono tenere conto delle linee guida vigenti per il trattamento dell'HIV. Per informazioni sulla terapia ponte orale con altre terapie antiretrovirali totalmente soppressive, vedere la sezione «Efficacia clinica».

La prima dose della terapia orale va assunta 1 mese (± 7 giorni) dopo l'ultima iniezione di REKAMBYS somministrata. La somministrazione delle iniezioni va ripresa il giorno del termine della somministrazione orale (vedere raccomandazioni nella tabella 4). Se sono state saltate più di due iniezioni mensili consecutive e devono essere sostituite, si deve iniziare una terapia orale alternativa un mese (± 7 giorni) dopo l'ultima iniezione di REKAMBYS.

Mancata somministrazione di una dose bimestrale

Terapia orale di recupero e ripresa delle iniezioni bimestrali:

Se è inevitabile una posticipazione di più di 7 giorni rispetto alla data programmata per l'iniezione, si può ricorrere alla terapia orale (25 mg di rilpivirina e 30 mg di cabotegravir 1 volta al giorno sotto forma di compresse) per un massimo di 2 mesi consecutivi. In alternativa sarà possibile utilizzare un'altra terapia antiretrovirale orale totalmente soppressiva fino alla ripresa delle iniezioni. Nella scelta della terapia si devono tenere conto delle linee guida vigenti per il trattamento dell'HIV. Per informazioni sulla terapia ponte orale con altre terapie antiretrovirali totalmente soppressive, vedere la rubrica «Efficacia clinica».

La prima dose della terapia orale va assunta due mesi (± 7 giorni) dopo l'ultima iniezione di REKAMBYS e cabotegravir. La somministrazione mediante iniezioni va continuata il giorno in cui viene ultimata la somministrazione orale (vedere raccomandazioni nella tabella 5). Se devono essere sostituiti più di due mesi, vale a dire se è stata tralasciata più di un'iniezione bimestrale, va avviata una terapia orale alternativa due mesi (± 7 giorni) dopo l'ultima iniezione di REKAMBYS.

Modo di somministrazione

Solo per iniezione intramuscolare (i.m.) nel muscolo gluteo. Eseguire l'iniezione lentamente (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Non iniettare per via endovenosa.

Nel somministrare REKAMBYS, il personale medico sanitario deve prendere in considerazione l'indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) del paziente per avere la certezza che la lunghezza dell'ago sia sufficiente per raggiungere il muscolo gluteo.

REKAMBYS e cabotegravir vanno somministrati nel corso della medesima visita in siti d'iniezione distinti (su lati opposti o, qualora ciò non sia possibile, a una distanza di almeno 2 cm l'uno dall'altro) nel muscolo gluteo. Bisogna mantenere una distanza di 2 cm anche dai siti d'iniezione precedenti o da reazioni presenti in siti d'iniezione precedenti.

Nell'effettuare l'iniezione ci si deve attenere ai passaggi delle dettagliate istruzioni per l'uso contenute nella confezione. Queste istruzioni devono essere seguite scrupolosamente durante la preparazione della sospensione per iniezione al fine di evitare fuoriuscite di liquido.

REKAMBYS deve essere somministrato da personale medico sanitario.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Esistono solo informazioni limitate relative all'utilizzo della rilpivirina in pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica (classe A o B di Child-Pugh). Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (classe A o B di Child‑Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose di REKAMBYS. REKAMBYS non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child‑Pugh) (vedere rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti della dose di REKAMBYS. I pazienti con una clearance della creatinina stimata < 50 ml/min/1,73 m² non sono stati inclusi negli studi di fase III. REKAMBYS va utilizzato con prudenza (monitoraggio più stretto degli effetti indesiderati) nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina 15-< 30 ml/min) o insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min). Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale o insufficienza renale allo stadio terminale, l'associazione di REKAMBYS con un potente inibitore del CYP3A sarebbe da utilizzare solo qualora il beneficio sia superiore al rischio (vedere rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (a partire dai 65 anni)

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose di REKAMBYS (vedere rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini sotto i 12 anni di età e adolescenti con un peso corporeo inferiore a 35 kg

La sicurezza e l'efficacia di REKAMBYS nei bambini sotto i 12 anni di età e negli adolescenti con peso corporeo inferiore a 35 kg non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati in merito.

Ipersensibilità alla rilpivirina o ad una delle sostanze ausiliarie.

La somministrazione concomitante di REKAMBYS e di medicamenti che fanno da induttori da moderati a potenti degli enzimi del CYP3A è controindicata, poiché possono verificarsi importanti riduzioni della concentrazione di rilpivirina nel plasma, con conseguente perdita dell'efficacia terapeutica di REKAMBYS (vedere rubrica «Interazioni»).

Esempi di tali medicamenti sono:

• Gli anticonvulsivanti carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina
• Gli agenti antimicobatterici rifabutina, rifampicina, rifapentina
• Il glucocorticoide sistemico desametasone, salvo se usato in dose singola
• L'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

Quando viene usata rilpivirina orale sono controindicati anche gli inibitori della pompa protonica.

Bisogna inoltre prendere in considerazione anche l'informazione professionale di cabotegravir.

Proprietà a lungo termine di un'iniezione di rilpivirina

Concentrazioni residue di rilpivirina possono persistere nella circolazione sistemica dei pazienti per molto tempo oltre il periodo di attiva somministrazione, fino a 4 anni. Quando si utilizza REKAMBYS si deve prendere in considerazione la lunga durata del periodo di rilascio della rilpivirina per la valutazione del rapporto rischio-beneficio individuale, prima della scelta della terapia, nel corso di essa e dopo la sospensione di REKAMBYS (vedere rubriche e sezioni «Interazioni», «Effetti indesiderati», «Gravidanza, allattamento», «Fertilità», «Farmacocinetica» e «Sovradosaggio»).

A causa del forte legame alle proteine non esiste alcun meccanismo che permetta di bloccare o neutralizzare il rilascio di rilpivirina, né di allontanarla dal muscolo (ad es. mediante aspirazione) o dal sangue (ad es. mediante emodialisi).

Trasmissione dell'HIV

I risultati degli studi osservazionali hanno dimostrato che se si raggiunge una soppressione virologica stabile non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell'HIV. Tuttavia, il rischio di trasmissione sessuale dell'HIV non si può escludere se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se non si raggiunge una soppressione virologica stabile.

Pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B e dell'epatite C

Ai pazienti con coinfezione da epatite B era preclusa la partecipazione agli studi clinici con REKAMBYS. Si sconsiglia di somministrare REKAMBYS ai pazienti con coinfezione da epatite B. Nei pazienti con coinfezione da epatite B sotto trattamento con rilpivirina orale, l'incidenza del rialzo degli enzimi epatici è risultata più alta che nei pazienti sotto trattamento con rilpivirina orale senza coinfezione da epatite B. Ci si deve attenere alle linee guida correnti per il trattamento dell'infezione da HIV nei pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B e prendere in considerazione la sezione «Interazioni farmacologiche» (vedere più sotto).

Sono disponibili solo pochi dati su pazienti con coinfezione da epatite C. Nei pazienti con coinfezione da epatite C sotto trattamento con rilpivirina orale l'incidenza del rialzo degli enzimi epatici è risultata più alta che nei pazienti sotto trattamento con rilpivirina orale ma senza coinfezione da epatite C. L'esposizione farmacocinetica a rilpivirina orale e iniettabile nei pazienti con coinfezione da epatite C è risultata simile a quella nei pazienti senza coinfezione da epatite C. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica nei pazienti con coinfezione da epatite C. Se subentra un'infezione da epatite C durante il trattamento con REKAMBYS ci si deve attenere alle linee guida correnti per il trattamento dell'infezione da HIV in pazienti con infezione da virus dell'epatite C concomitante, e prendere in considerazione anche la sezione «Interazioni farmacologiche» (vedere sotto).

Interazioni farmacologiche

È richiesta prudenza quando la rilpivirina viene prescritta insieme a medicamenti che possono ridurre l'esposizione alla rilpivirina.

L'utilizzo concomitante di REKAMBYS e di un medicamento noto per il rischio di torsioni di punta richiede prudenza (vedere rubrica «Interazioni»).

Per indicazioni sulle interazioni farmacologiche vedere la rubrica «Interazioni».

Reazioni cutanee e di ipersensibilità

Sono state segnalate gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità durante il trattamento con rilpivirina, ad esempio casi di DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici). Alcune reazioni cutanee erano associate a sintomi costituzionali come febbre, altre a disfunzioni d'organo, tra cui l'innalzamento degli enzimi epatici nel siero. REKAMBYS deve essere interrotto immediatamente se si manifestano segni o sintomi di gravi reazioni cutanee o da ipersensibilità, tra cui, a titolo esemplificativo: esantema grave o esantema accompagnato da febbre, vescicole, coinvolgimento delle mucose, congiuntivite, edema della faccia, angioedema, epatite o eosinofilia. Lo stato clinico e i valori di laboratorio devono essere monitorati e deve essere istituita una terapia appropriata.

Infezioni opportunistiche

Nei pazienti che ricevono rilpivirina o un altro regime antiretrovirale possono subentrare inoltre infezioni opportunistiche o altre complicanze dell'infezione da HIV. I pazienti dovrebbero perciò essere sottoposti a uno stretto follow-up clinico da parte di medici con esperienza nel trattamento di questo tipo di malattie associate all'HIV.

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

È stata segnalata sindrome infiammatoria da immunoricostituzione in pazienti che erano sottoposti a terapia antiretrovirale combinata, come ad esempio rilpivirina orale. Nella fase iniziale di una terapia antiretrovirale combinata, i pazienti il cui sistema immunitario risponde alla terapia possono sviluppare una reazione infiammatoria alle infezioni residue da agenti patogeni indolenti o opportunistici (ad es. complesso di Mycobacterium avium, citomegalovirus, polmonite da Pneumocystis jiroveci e tubercolosi), il che può rendere necessari ulteriori accertamenti e trattamenti. Vi sono anche segnalazioni di malattie autoimmuni (come ad es. morbo di Basedow ed epatite autoimmune) verificatesi nell'ambito della sindrome infiammatoria da immunoricostituzione. Il momento in cui questi eventi si presentano è comunque variabile, ed essi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere rubrica «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità

In un numero limitato di pazienti con o senza patologie epatiche preesistenti note è stata constatata tossicità epatica sotto rilpivirina e cabotegravir (vedere rubrica «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda il monitoraggio degli indici di funzionalità epatica. Se si sospetta tossicità epatica si deve sospendere la rilpivirina (vedere sezione «Proprietà a lungo termine di un'iniezione di rilpivirina»).

Rischio di sviluppo di resistenza in seguito all'interruzione del trattamento

Per minimizzare il rischio di resistenza del virus, è indispensabile adottare un regime antiretrovirale alternativo totalmente soppressivo non oltre 1 mese dopo l'ultima iniezione di REKAMBYS o 2 mesi dopo l'ultima somministrazione di REKAMBYS, se effettuata bimestralmente. Se vi è il sospetto di fallimento virologico si deve iniziare appena possibile un regime alternativo.

Somministrazione endovenosa accidentale/reazioni dopo l'iniezione

Occasionalmente, nell'ambito di studi clinici sono subentrate nel giro di pochi minuti dall'iniezione di rilpivirina reazioni gravi, con sintomi tra cui dispnea, broncospasmo, irrequietezza, crampi addominali, eruzione cutanea/orticaria, capogiro, flushing, sudorazione, intorpidimento a livello della bocca, variazioni della pressione arteriosa e della frequenza del battito cardiaco e dolore (ad es. alla schiena e al torace). Questi sintomi si sono manifestati in < 1% dei pazienti e hanno iniziato a regredire nel giro di minuti dopo l'iniezione, ma la loro remissione completa si è fatta attendere talvolta fino al giorno successivo. Alcuni pazienti hanno ricevuto un trattamento di supporto. Possono essere messi in relazione con una somministrazione endovenosa accidentale durante l'iniezione intramuscolare che porta a un transitorio innalzamento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.

Nel preparare e nel somministrare REKAMBYS bisogna seguire attentamente le istruzioni per l'uso. Prima della somministrazione il flaconcino di REKAMBYS va portato a temperatura ambiente. La sospensione deve essere iniettata lentamente, facendo attenzione a evitare una somministrazione endovenosa accidentale. I pazienti vanno tenuti sotto osservazione per un breve periodo di tempo (ca. 10 minuti) dopo l'iniezione. Se in un paziente subentra una reazione dopo l'iniezione, questa va monitorata e trattata in accordo con la rispettiva indicazione clinica (vedere rubrica «Sovradosaggio»).

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità posologica, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati condotti studi per esaminare le interazioni farmacologiche conseguenti la somministrazione di REKAMBYS. I dati e le raccomandazioni seguenti si basano su studi relativi alla somministrazione orale di rilpivirina o a considerazioni di ordine teorico.

Effetti di altri medicamenti sulla rilpivirina

Induttori e inibitori del CYP3A

La rilpivirina è metabolizzata principalmente attraverso il citocromo P450 3A (CYP3A). I medicamenti che inducono o inibiscono il CYP3A possono quindi influenzare la clearance della rilpivirina (vedere rubrica «Farmacocinetica»). In caso di utilizzo concomitante di REKAMBYS e medicamenti che inducono il CYP3A, si è registrato un abbassamento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, in ragione del quale l'efficacia terapeutica di REKAMBYS potrebbe risultare ridotta. La somministrazione concomitante di REKAMBYS e induttori moderati e potenti del CYP3A è quindi controindicata.

In caso di utilizzo concomitante di REKAMBYS e medicamenti che inibiscono il CYP3A si è registrato un innalzamento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.

Medicamenti che prolungano l'intervallo QT

Esistono solo informazioni limitate sulla possibilità di un'interazione farmacodinamica tra la rilpivirina e i medicamenti che prolungano l'intervallo QTc dell'elettrocardiogramma. In uno studio su soggetti sani, dosi di rilpivirina orale superiori a quelle terapeutiche (75 mg 1 volta al giorno e 300 mg 1 volta al giorno) hanno prolungato l'intervallo QTc dell'elettrocardiogramma. Le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina dopo le iniezioni di REKAMBYS sono paragonabili a quelle successive all'assunzione di una dose da 25 mg 1 volta al giorno di Edurant (vedere rubrica «Farmacodinamica»). L'utilizzo concomitante di REKAMBYS e di un medicamento noto per il rischio di torsioni di punta richiede prudenza.

Effetto della rilpivirina su altri medicamenti

Substrati del CYP

È improbabile che la rilpivirina possa avere effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a medicamenti metabolizzati dagli enzimi CYP.

Altri medicamenti antiretrovirali

REKAMBYS, in associazione con cabotegravir iniettabile, è indicato come regime completo per il trattamento delle infezioni da HIV-1 e non va utilizzato unitamente ad altri medicamenti antiretrovirali per il trattamento dell'HIV-1.

Nella tabella 7 sono elencate le interazioni farmacologiche con altri medicamenti antiretrovirali per l'HIV, per facilitare la scelta di un regime antiretrovirale alternativo in seguito alla sospensione di REKAMBYS (vedere sezione «Rischio di sviluppo di resistenza in seguito all'interruzione del trattamento»). Per quanto riguarda le interazioni farmacologiche, in seguito all'interruzione di REKAMBYS, possono essere impiegati tutti i medicamenti antiretrovirali per l'HIV elencati nella tabella 7. In ragione del rilascio prolungato della rilpivirina dopo la sospensione delle iniezioni di REKAMBYS, sono possibili alcune interazioni con medicamenti antiretrovirali per l'HIV. La rilpivirina non ha probabilmente alcun impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di altri medicamenti antiretrovirali per l'HIV. Inibitori potenziati dell'integrasi e inibitori potenziati o meno della proteasi possono portare a un aumento delle quantità residue di rilpivirina nel plasma. Gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa efavirenz, etravirina e nevirapina possono invece portare a una riduzione delle quantità residue di rilpivirina nel plasma. Queste interazioni farmacologiche dopo la sospensione di REKAMBYS sono considerate clinicamente non rilevanti e non modificano la lunga durata del rilascio di rilpivirina dal sito d'iniezione.

Nelle tabelle 6 e 7 sono elencate selezionate interazioni note e teoriche della rilpivirina con medicamenti utilizzati unitamente ad essa e dei medicamenti antiretrovirali per l'HIV che devono essere usati dopo l'interruzione di REKAMBYS. Dati da studi di interazione farmacologica mostrano i rapporti delle medie geometriche (geometric mean ratio, GMR) per i parametri farmacocinetici in caso di somministrazione con/senza medicamento concomitante con un intervallo di confidenza (IC) al 90%.

* L'interazione tra la rilpivirina e il medicamento è stata esaminata nell'ambito di uno studio clinico. Per tutte le altre interazioni farmacologiche indicate si tratta di predizioni.

^Ω GMR e IC al 90% erano basati su studi di interazione farmacologica con rilpivirina orale.

Gravidanza

L'effetto di REKAMBYS sulla gravidanza nell'uomo non è noto. Non sono disponibili studi clinici su donne in gravidanza per quanto concerne l'utilizzo di REKAMBYS.

Studi sugli animali non hanno evidenziato alcuna tossicità diretta o indiretta della rilpivirina né ripercussioni sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale, sullo sviluppo fetale, e sullo sviluppo post-natale (vedere rubrica «Dati preclinici»).

REKAMBYS non va utilizzato in donne in età fertile che pianificano una gravidanza o che non usano metodi contraccettivi affidabili, salvo nel caso in cui il beneficio atteso giustifichi i possibili rischi per il nascituro.

Va consigliato alle pazienti di utilizzare metodi anticoncezionali efficaci. REKAMBYS può essere utilizzato unitamente a contraccettivi a base di estrogeni e/o progestinici senza aggiustamenti della dose (vedere rubrica «Interazioni»).

REKAMBYS non deve essere utilizzato in gravidanza, salvo nel caso in cui il potenziale beneficio giustifichi i possibili rischi per il nascituro. La rilpivirina orale ha mostrato una disponibilità più bassa in gravidanza, la carica virale va dunque monitorata strettamente.

La rilpivirina potrebbe essere presente nella circolazione sistemica di alcuni pazienti fino a 4 anni dopo la sospensione di REKAMBYS. Si deve pertanto prendere in considerazione il potenziale di esposizione del nascituro durante la gravidanza.

Per monitorare l'esito della gravidanza per la madre e per il feto è stato avviato un registro delle gravidanze in pazienti trattate con antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, http://www.apregistry.com). Si tratta di uno studio osservazionale prospettico dell'esposizione, con partecipazione volontaria, volto a raccogliere e valutare i dati relativi all'esito delle gravidanze nel corso delle quali le madri sono state sottoposte a un regime antiretrovirale. Per quanto concerne la rilpivirina, esiste un numero sufficiente di dati relativi al primo trimestre che permette di delineare un aumento di almeno due volte del rischio di difetti congeniti. Sinora non si era constatato un tale aumento.

Allattamento

Non è noto se la rilpivirina passi nel latte materno nell'uomo. In studi sugli animali la rilpivirina è stata secreta nel latte. Tenendo conto del fatto che dopo la sospensione di REKAMBYS, in alcune pazienti rilpivirina potrebbe rimanere nel circolo sistemico anche per 4 anni, potrebbe essere presente in questo stesso periodo anche nel latte materno.

Alle donne va sconsigliato di allattare, sia per il possibile rischio di trasmissione dell'HIV, sia per la possibile comparsa di effetti indesiderati nei lattanti.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti della rilpivirina sulla fertilità. In studi sugli animali, la rilpivirina somministrata per via orale non ha mostrato effetti sulla fertilità (vedere rubrica «Dati preclinici»).

L'effetto di REKAMBYS sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine non è stato studiato.

Elenco degli effetti indesiderati rilevati negli studi clinici negli adulti

Qui di seguito sono riportati gli effetti indesiderati (EI) subentrati nel corso del trattamento con rilpivirina da sola o nell'ambito di una terapia combinata a base di rilpivirina e cabotegravir (somministrazione mensile o somministrazione bimestrale), inclusi quelli che possono essere attribuiti sia alla formulazione orale che a quella iniettabile di rilpivirina più cabotegravir. Dove vi sono state differenze di frequenza tra i diversi studi clinici di fase III, è stata riportata la categoria con la frequenza più alta.

Gli EI segnalati più frequentemente con somministrazione mensile sono stati reazioni nel sito d'iniezione (fino all'84% dei pazienti), cefalea (fino al 12% dei pazienti) e piressia (10% dei pazienti).

Gli EI segnalati più frequentemente nello studio ATLAS-2M con somministrazione bimestrale sono stati reazioni nel sito d'iniezione (76% dei pazienti), cefalea (7% dei pazienti) e piressia (7% dei pazienti).

Gli EI sono elencati secondo la classificazione sistemica organica (SOC) e in ordine di frequenza¹. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10'000).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento di peso.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, stati d'ansia, sogni anomali, insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (12%).

Comune: capogiro.

Non comune: sonnolenza, reazioni vasovagali (all'iniezione).

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, dolori addominali², flatulenza, diarrea, aumento dei livelli di lipasi (grado 3-4).

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento dei livelli delle transaminasi (AST/ALT), epatotossicità (AST/ALT).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione³.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (grado 3-4).

Patologie sistemiche

Molto comune: piressia⁴ (10%).

Comune: spossatezza, astenia, malessere.

Non comune: sindrome successiva all'iniezione (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Condizioni relative alla sede di somministrazione

Reazioni nel sito d'iniezione⁵ (84%).

Molto comune: dolori (79%), noduli (17%), indurimento (12%)

Comune: fastidio, gonfiore, eritema, prurito, ecchimosi, senso di calore, ematoma.

Non comune: cellulite, ascesso, perdita di sensibilità, emorragia, discolorazione.

¹ La frequenza delle reazioni avverse identificate si basa su tutti gli eventi notificati e non è limitata a quelle considerate, a giudizio dello sperimentatore, almeno possibilmente correlate.

² «Dolori addominali» comprende i gruppi di termini preferiti MedDRA seguenti: dolori addominali, dolori dell'addome superiore.

³ «Eruzione» comprende i gruppi di termini preferiti MedDRA seguenti: eruzione, eruzione eritematosa, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione morbilliforme, eruzione papulare, eruzione pruriginosa.

⁴ «Piressia» comprende i gruppi di termini preferiti MedDRA seguenti: sensazione di calore, rialzo della temperatura corporea, piressia. La maggiore parte degli eventi di piressia sono stati segnalati entro una settimana dall'iniezione.

⁵ Le reazioni nel sito dell'iniezione elencate è stata segnalata da almeno 2 partecipanti.

Il profilo generale di sicurezza alle settimane 96 e 124 dello studio FLAIR è risultato coerente con quello osservato alla settimana 48, per cui non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza. Nella fase di estensione dello studio FLAIR, alla settimana 124, l'inizio diretto del trattamento con iniezioni di rilpivirina più cabotegravir senza induzione orale non ha evidenziato nuovi problemi di sicurezza correlati all'omissione della fase di induzione orale.

Il profilo generale di sicurezza alla settimana 152 dello studio ATLAS-2M è risultato coerente con quello osservato alla settimana 48 e 96, per cui non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza.

Effetti indesiderati negli adolescenti (da 12 a < 18 anni)

Sulla base dei dati derivanti dalle analisi dello studio MOCHA alla settimana 16 (coorte 1) e alla settimana 24 (coorte 2), negli adolescenti (di almeno 12 anni di età e con un peso corporeo di almeno 35 kg) non sono emerse nuove preoccupazioni di sicurezza rispetto al profilo di sicurezza osservato negli adulti (cfr. «Studi clinici»).

Per gli effetti indesiderati che sono stati segnalati in concomitanza con l'utilizzo di rilpivirina orale (Edurant), vedere l'Informazione professionale per le compresse di rilpivirina.

Descrizione di una selezione di effetti indesiderati e informazioni supplementari

Effetti indesiderati comuni del medicamento sotto Vocabria/REKAMBYS 1 volta al mese in confronto al regime orale standard 1 volta al giorno (CAR)

¹ «Dolori addominali» comprende i gruppi di termini preferiti MedDRA seguenti: dolori addominali, dolori dell'addome superiore.

² «Eruzione» comprende i gruppi di termini preferiti MedDRA seguenti: eruzione, eruzione eritematosa, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione morbilliforme, eruzione papulare, eruzione pruriginosa.

³ «Piressia» comprende i gruppi di termini preferiti MedDRA seguenti: piressia, sensazione di calore, rialzo della temperatura corporea.

CAR = regime antiretrovirale corrente (Current Antiretroviral Regimen).

Bisogna prendere in considerazione che gli studi FLAIR e ATLAS erano studi clinici in aperto con passaggio da un medicamento a un altro (consultare i dettagli anche nella rubrica «Efficacia clinica»). Nel braccio di trattamento con cabotegravir e rilpivirina è stato segnalato un aumento della frequenza degli effetti indesiderati, riconducibile al regime di trattamento o a una distorsione conseguente al design dello studio.

Reazioni locali nel sito dell'iniezione (Injection Site Reactions, ISR)

Somministrazione mensile

Negli studi di fase III e di fase IIIb (ATLAS, FLAIR e ATLAS‑2M), complessivamente l'1% dei pazienti ha interrotto il trattamento con iniezioni di REKAMBYS e cabotegravir a causa di ISR.

Su 30'393 iniezioni sono state segnalate 6815 ISR e le reazioni nel sito dell'iniezione sono state in generale di entità lieve (grado 1, 75% dei pazienti) o moderata (grado 2, 36% dei pazienti). Il 4% dei pazienti ha presentato ISR di grave entità (grado 3) e nessuno dei partecipanti allo studio ha sviluppato ISR di grado 4.

La durata mediana degli eventi di ISR è stata pari a 3 giorni in totale (da 1 giorno a 341 giorni), e l'11% dei partecipanti allo studio ha riferito al momento dell'iniezione successiva che l'ISR non era ancora scomparsa.

La frazione percentuale di pazienti che hanno segnalato ISR è scesa nel corso del tempo da 70% alla settimana 4 a 19% alla settimana 48.

Somministrazione ogni 2 mesi

Nello studio clinico ATLAS-2M meno dell'1% dei partecipanti allo studio ha interrotto il trattamento con REKAMBYS più Vocabria a causa di ISR. Su 8470 iniezioni sono state segnalate 2507 ISR e le reazioni nel sito d'iniezione sono state in generale di entità lieve (grado 1, 71% dei pazienti) o moderata (grado 2, 27% dei pazienti). Il 3% dei pazienti ha presentato ISR di grave entità (grado 3) e nessun paziente ha sviluppato ISR di grado 4.

La durata mediana degli eventi di ISR è stata pari a 3 giorni in totale (da 1 giorno a 424 giorni), e il 5% dei pazienti ha riferito al momento dell'iniezione successiva che l'ISR non era ancora scomparsa.

La frazione percentuale di pazienti che hanno segnalato ISR è scesa nel corso del tempo da 70% alla settimana 4 a 20% alla settimana 48.

Aumento di peso

Al momento dell'analisi alla settimana 48, i pazienti che avevano ricevuto rilpivirina i.m. unitamente a cabotegravir i.m. nell'ambito degli studi clinici di fase III FLAIR e ATLAS avevano un aumento di peso mediano di 1,5 kg; i pazienti del gruppo di confronto, nei quali era stato portato avanti il rispettivo regime terapeutico antiretrovirale standard (CAR) avevano un aumento di peso mediano pari a 1,0 kg (analisi combinata). Negli studi clinici di fase III FLAIR e ATLAS considerati separatamente, i pazienti nei bracci di trattamento con rilpivirina i.m. più cabotegravir i.m. hanno subito un aumento di peso mediano di 1,3 e 1,8 kg rispettivamente, contro 1,5 kg e 0,3 kg nei bracci con CAR. Dopo 48 settimane di trattamento l'aumento mediano di peso nello studio clinico ATLAS-2M è stato pari a 1,0 kg sia nel braccio con somministrazione mensile di rilpivirina i.m. più cabotegravir i.m. che nel braccio con somministrazione bimestrale.

Modificazione dei valori di laboratorio

Negli studi clinici con REKAMBYS più cabotegravir sono stati osservati aumenti dei livelli delle lipasi; tra questi, quelli di grado 3 e 4 sono stati più frequenti nel gruppo trattato con REKAMBYS più cabotegravir rispetto al gruppo CAR. Questi aumenti sono stati in genere asintomatici e non hanno costretto a interrompere il trattamento.

Sotto trattamento con rilpivirina i.m. più cabotegravir i.m. sono stati inoltre segnalati casi asintomatici di aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK), specialmente in relazione ad attività fisica.

Epatotossicità

Negli studi clinici sono stati osservati aumenti dei livelli delle transaminasi (ALT/AST) in pazienti che avevano ricevuto rilpivirina unitamente a cabotegravir. Questi aumenti sono stati attribuiti principalmente a epatite virale acuta (epatite A, B, C). Alcuni partecipanti che erano stati trattati con rilpivirina orale unitamente a cabotegravir hanno presentato aumento dei livelli delle transaminasi che è stato attribuito a epatotossicità da farmaci. Queste variazioni sono risultate reversibili con l'interruzione del trattamento (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sotto trattamento con rilpivirina più cabotegravir è stato registrato un aumento lieve e non progressivo dei livelli di bilirubina totale (senza ittero clinico). Queste variazioni sono state reputate non clinicamente rilevanti dal momento che probabilmente rispecchiano la competizione tra cabotegravir e bilirubina non coniugata per una via comune di clearance (UGT1A1).

Maggiori informazioni e gruppi di pazienti speciali

Impiego nei bambini e negli adolescenti

Non sono state ancora dimostrate la sicurezza e l'efficacia di REKAMBYS in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati associati a cabotegravir si deve prendere in considerazione l'informazione del medicamento pertinente.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di REKAMBYS. Le esperienze con sovradosaggio di rilpivirina nell'uomo sono limitate. Possono verificarsi casi di sovradosaggio anche in relazione a somministrazione accidentale per via endovenosa (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento in caso di sovradosaggio di REKAMBYS consiste in misure generali di sostegno, tra cui il monitoraggio dei segni vitali e dell'ECG (intervallo QT; vedere rubrica «Interazioni»/«Medicamenti che prolungano l'intervallo QT») e l'osservazione dello stato clinico del paziente. Si consiglia di contattare il centro d'informazione tossicologica per le raccomandazioni aggiornate sul trattamento del sovradosaggio. La rilpivirina è associata in larga misura a proteine del plasma ed è quindi improbabile ottenere un'eliminazione del principio attivo di entità rilevante mediante dialisi.

Codice ATC

J05AG05

Meccanismo d'azione

La rilpivirina è un NNRTI diarilpirimidinico dell'HIV‑1. L'attività della rilpivirina è mediata dall'inibizione non competitiva della trascrittasi inversa, o retrotrascrittasi (RT), dell'HIV‑1. La rilpivirina non inibisce la DNA polimerasi cellulare α, β e γ nell'uomo.

Farmacodinamica

Microbiologia

Attività antivirale in vitro

La rilpivirina si è dimostrata efficace contro ceppi di laboratorio dell'HIV‑1 wild type in linee di linfociti T con infezione acuta e con un valore mediano di EC₅₀ per HIV-1/IIIB di 0,73 nM (0,27 ng/ml). Benché la rilpivirina abbia dimostrato di possedere una limitata attività contro il virus dell'HIV‑2 in vitro, con valori di EC₅₀ compresi fra 2510 e 10'830 nM (da 920 a 3970 ng/ml), in assenza di dati clinici il trattamento dell'infezione da HIV‑2 con REKAMBYS è sconsigliato.

La rilpivirina ha anche dimostrato di possedere un'attività antivirale contro un ampio spettro di isolati primari del gruppo M dell'HIV‑1 (sottotipi A, B, C, D, F, G, H), con valori di EC₅₀ compresi fra 0,07 e 1,01 nM (da 0,03 a 0,37 ng/ml) e del gruppo O con valori di EC₅₀ compresi fra 2,88 e 8,45 nM (da 1,06 a 3,10 ng/ml).

Resistenza

Considerando tutti i dati disponibili da studi sia in vitro che in vivo che sono stati ottenuti in pazienti non precedentemente trattati che hanno ricevuto rilpivirina orale, le sostituzioni aminoacidiche seguenti possono influenzare l'attività della rilpivirina se presenti all'inizio del trattamento: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I e M230L nonché la combinazione di L100I e K103N.

Pazienti in soppressione virologica

Il numero di pazienti che corrispondevano ai criteri di fallimento virologico confermato (CVF, quantità di HIV-1-RNA nel plasma di ≥200 copie/ml per due volte di seguito dopo precedente soppressione a < 200 copie/ml) è risultato basso negli studi combinati di fase III ATLAS e FLAIR (vedere anche rubrica «Efficacia clinica»). All'analisi combinata vi sono stati fino alla settimana 48 7 casi di CVF sotto rilpivirina più cabotegravir (7/591, 1,2%) e 7 CVF sotto CAR (7/591, 1,2%). Un paziente con CVF (FLAIR) non aveva mai ricevuto alcuna dose mediante iniezione e non aveva sviluppato alcuna resistenza. Nel gruppo con rilpivirina più cabotegravir all'analisi combinata è stato registrato sviluppo di resistenza in 5/591 partecipanti (0,8%): 5/591 (0,8%) e 4/591 (0,7%) rispettivamente con mutazioni associate a resistenza a rilpivirina e/o cabotegravir (tabella 9).

Nello studio clinico di fase IIIB ATLAS-2M (vedere anche rubrica «Efficacia clinica») 10/1045 (1,0%) partecipanti soddisfacevano i criteri di CVF entro la settimana 48: 8/522 (1,5%) nel braccio q8w (somministrazione bimestrale della dose) e 2/523 (0,4%) nel braccio q4w (somministrazione mensile). Nel gruppo q8w è stato registrato sviluppo di resistenza in 5/522 (1,0%) pazienti: 4/522 (0,8%) e 5/522 (1,0%) rispettivamente con mutazioni associate a resistenza a rilpivirina e/o cabotegravir. Nel gruppo q4w è stato registrato sviluppo di resistenza in 2/523 (0,4%) pazienti: 1/523 (0,2%) e 2/523 (0,4%) rispettivamente con mutazioni associate a resistenza a rilpivirina e/o cabotegravir (tabella 10).

Fino alla settimana 152, 13 pazienti hanno soddisfatto i criteri di CVF durante la fase di mantenimento e di estensione; 2 pazienti (braccio q8w) hanno soddisfatto i criteri di CVF dall'analisi eseguita alla settimana 96 (vedere Tabella 11). In dieci pazienti (8 pazienti nel braccio q8w e 2 pazienti nel braccio q4w) il CVF si è manifestato prima della settimana 48 e 1 paziente (braccio q8w) è risultato conforme ai criteri di CVF tra la settimana 48 e la settimana 96.

Oltre ai 9 pazienti con CVF del braccio q8w, 2 pazienti hanno raggiunto il CVF tra i punti temporali delle settimane 96 e 152 (vedere Tabella 11). Un paziente proveniente dallo studio ATLAS, dove aveva ricevuto CAB + RPV LA da 1 a 24 settimane, ha soddisfatto i criteri di CVF alla settimana 112. All'inizio dello studio, questo paziente aveva evidenziato il polimorfismo IN L74I. Al punto temporale di sospetto fallimento virologico (SVF) sono state osservate 3 mutazioni dell'NNRTI K103N e mutazioni associate a resistenza a RPV E138A e Y181Y/C. La mutazione associata a resistenza a INI, la Q148R, è stata dimostrata in associazione con il polimorfismo L74I. È stata osservata una ridotta suscettibilità fenotipica per RPV (FC = 3,4) e CAB (FC = 9,5). Il sottotipo di HIV-1 al punto temporale di SVF era A. L'altro paziente ha raggiunto i criteri di CVF alla settimana 120 e al punto temporale del basale non ha rivelato alcuna mutazione associata a resistenza. Al punto temporale di SVF sono state identificate le mutazioni associate a resistenza a RPV E138A e M230M/L nonché la mutazione associata a resistenza a INI. L'analisi del fenotipo ha dimostrato una ridotta sensibilità verso RPV (FC = 16) e CAB (FC = 3,3). Al momento dell'SVF il paziente era portatore di sottotipi B/C di HIV-1. Nel braccio q4w non vi sono stati altri pazienti con CVF.

Resistenza crociata

Virus con mutazioni indirizzate al sito di legame dell'NNRTI

In un pannello di 67 ceppi di laboratorio di HIV‑1 ricombinante con sostituzioni aminoacidiche in posizioni della RT associate a resistenza a NNRTI, incluse le sostituzioni incontrate con maggiore frequenza K103N e Y181C, la rilpivirina ha mostrato attività contro 64 di questi ceppi (96%). Le sostituzioni aminoacidiche singole che sono risultate associate con una perdita di sensibilità nei confronti della rilpivirina sono state: K101P, Y181I e Y181V. Mentre la sostituzione K103N non ha portato a una riduzione della sensibilità nei confronti della rilpivirina, dalla combinazione di K103N e L100I è risultato un calo di 7 volte della sensibilità nei confronti della rilpivirina.

Isolati clinici ricombinanti

La rilpivirina ha mantenuto la sua sensibilità (FC ≤ BCO) nei confronti del 62% dei 4786 isolati clinici ricombinanti dell'HIV‑1 con resistenza a efavirenz e/o a nevirapina.

Pazienti adulti in soppressione virologica

Negli studi clinici di fase III FLAIR e ATLAS, in 5/7 pazienti con CVF al momento del fallimento era presente all'analisi alla settimana 48 un fenotipo con resistenza nei confronti della rilpivirina. In questi 5 pazienti si è registrato un fenotipo con resistenza crociata nei confronti di efavirenz (n = 4), etravirina (n = 3) e nevirapina (n = 4).

Effetti sull'intervallo QT/QTc e sull'elettrofisiologia cardiaca

Le concentrazioni di rilpivirina nel plasma dopo le iniezioni di REKAMBYS e dopo l'assunzione di rilpivirina alla dose di 25 mg 1 volta al giorno sono paragonabili. REKAMBYS non è associato ad effetti clinicamente rilevanti sull'intervallo QTc alle dosi raccomandate di 600 mg mensili o 900 mg ogni 2 mesi. L'effetto della rilpivirina orale alla dose raccomandata di 25 mg 1 volta al giorno sull'intervallo QTcF è stato esaminato in uno studio clinico in crossover randomizzato, controllato con placebo e controllo attivo (400 mg di moxifloxacina 1 volta al giorno) su 60 soggetti adulti sani con 13 rilevazioni nell'arco di 24 ore allo stato stazionario. La rilpivirina orale non è associata a effetti clinicamente rilevanti sull'intervallo QTc alla dose raccomandata di 25 mg 1 volta al giorno.

Nello studio di dosi di rilpivirina orale superiori a quelle terapeutiche (75 mg 1 volta al giorno e 300 mg 1 volta al giorno) su soggetti adulti sani, le differenze medie massime, a tempi coincidenti (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95%), per quanto concerne l'intervallo QTcF rispetto al placebo, dopo correzione sul basale, sono state pari rispettivamente a 10,7 (15,3) e 23,3 (28,4) ms. L'assunzione di rilpivirina alle dosi di 75 mg 1 volta al giorno e 300 mg 1 volta al giorno ha prodotto una C_max media rispettivamente di 4,4 e 11,6 volte più alta della C_max media allo stato stazionario alla dose mensile raccomandata di 600 mg di REKAMBYS. La somministrazione orale di 75 mg o 300 mg di rilpivirina 1 volta al giorno allo stato stazionario ha portato a una C_max media rispettivamente di circa 4,1 e 10,7 volte più alta della C_max media allo stato stazionario che viene registrata alla dose bimestrale raccomandata di 900 mg di REKAMBYS.

Efficacia clinica

Studi clinici

Somministrazione mensile

Pazienti con infezione da HIV‑1 in soppressione virologica

L'efficacia delle iniezioni di REKAMBYS più cabotegravir è stata presa in esame in due studi clinici di non inferiorità, randomizzati, multicentrici, con controllo attivo, in aperto, di fase III e con bracci di studio paralleli: FLAIR e ATLAS. L'analisi primaria è stata effettuata dopo che tutti i pazienti avevano ultimato la visita della settimana 48 o erano usciti dallo studio prima di questa visita.

Nello studio FLAIR, 629 pazienti con infezione da HIV-1, non precedentemente trattati con antiretrovirali (ART-naive), hanno ricevuto per un periodo di 20 settimane un trattamento con dolutegravir, un inibitore dell'integrasi-transferasi (INI) (dolutegravir/abacavir/lamivudina o dolutegravir + 2 altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, se i pazienti erano positivi per HLA-B*5701). I pazienti in soppressione virologica (HIV-1-RNA < 50 copie per ml, n = 566) sono stati quindi randomizzati (1: 1) a ricevere un trattamento a base di rilpivirina più cabotegravir o a proseguire con il rispettivo regime antiretrovirale in corso (CAR). Nei pazienti che erano stati randomizzati a ricevere il trattamento con rilpivirina più cabotegravir, la terapia è stata introdotta con un trattamento iniziale di circa 1 mese (minimo 28 giorni, massimo 2 mesi) per via orale con una compressa da 30 mg di cabotegravir più una compressa da 25 mg di rilpivirina. Successivamente, il trattamento è stato proseguito mediante iniezione di cabotegravir (mese 1: iniezione di 600 mg, dal mese 2: iniezione di 400 mg) più rilpivirina iniettabile (mese 1: iniezione di 900 mg, dal mese 2: iniezione di 600 mg) 1 volta al mese fino alla settimana 96.

Nello studio ATLAS, 616 pazienti con infezione da HIV-1, già sottoposti ad ART e in soppressione virologica da almeno 6 mesi (HIV-1-RNA < 50 copie al ml) sono stati randomizzati (1: 1) a ricevere un trattamento a base di rilpivirina più cabotegravir o a proseguire con il rispettivo regime antiretrovirale (CAR) in corso. Nei pazienti che erano stati randomizzati a ricevere il trattamento con rilpivirina più cabotegravir, la terapia è stata introdotta con un trattamento iniziale di circa 1 mese (minimo 28 giorni, massimo 2 mesi) per via orale con una compressa da 30 mg di cabotegravir più una compressa da 25 mg di rilpivirina 1 volta al giorno. Successivamente, il trattamento è stato proseguito mediante iniezione di cabotegravir (mese 1: iniezione di 600 mg, dal mese 2: iniezione di 400 mg) più rilpivirina iniettabile (mese 1: iniezione di 900 mg, dal mese 2: iniezione di 600 mg) 1 volta al mese per altre 44 settimane. All'inizio dello studio ATLAS, prima della randomizzazione, rispettivamente il 50%, il 17% e il 33% dei pazienti era stato trattato con un NNRTI, un PI o un INI come terza classe di agenti terapeutici. La ripartizione dopo la randomizzazione nel braccio di controllo (CAR) era simile.

Dall'analisi combinata degli studi clinici FLAIR e ATLAS è risultato che nel braccio di trattamento con rilpivirina più cabotegravir all'inizio dello studio l'età mediana dei pazienti era di 38 anni, il 27% era di sesso femminile, il 27% non era bianco e il 7% aveva una conta di cellule CD4+ inferiore a 350 cellule per mm³; i bracci di trattamento non presentavano differenze sostanziali per quanto riguarda queste caratteristiche.

In entrambi gli studi l'endpoint primario era la percentuale di pazienti con ≥50 copie/ml di HIV-1 RNA nel plasma alla settimana 48 (algoritmo snapshot per il collettivo ITT-E).

In un'analisi combinata dei due studi clinici di fase III FLAIR e ATLAS, la combinazione di rilpivirina e cabotegravir si è dimostrata non inferiore al CAR per quanto riguarda la percentuale di pazienti con ≥50 copie/ml di HIV-1 RNA nel plasma (rispettivamente 1,9% e 1,7%) alla settimana 48. La differenza aggiustata tra i trattamenti rilpivirina più cabotegravir e CAR (0,2; IC al 95%: -1,4; 1,7) ha soddisfatto il criterio di non inferiorità (limite superiore dell'IC al 95% inferiore al 4%).

I risultati relativi alla non inferiorità negli studi FLAIR e ATLAS hanno dimostrato che la durata della soppressione virologica dell'RNA dell'HIV-1 prima dell'introduzione del trattamento con rilpivirina più cabotegravir (cioè 5 mesi o ≥6 mesi) non aveva alcun influsso sui tassi di risposta complessivi.

Nelle tabelle 12 e 13 sono riportati l'endpoint primario e altri risultati alla settimana 48, compresi i risultati in relazione con le caratteristiche centrali di partenza dei pazienti (fattori «basali») negli studi FLAIR e ATLAS nonché nella totalità dei dati combinati.

Negli studi FLAIR e ATLAS le differenze tra i trattamenti per quanto riguarda le caratteristiche di partenza dei pazienti (fattori «basali») (conta dei CD4+, sesso, età, provenienza etnica, BMI, terza classe di agenti terapeutici del trattamento al basale) non erano clinicamente significative.

Sia nello studio FLAIR che nello studio ATLAS i pazienti erano in soppressione virologica prima del giorno 1 o prima della randomizzazione, e non è stata osservata alcuna variazione rilevante nella conta delle cellule CD4+ rispetto al valore al basale.

I pazienti che hanno ricevuto rilpivirina i.m. più cabotegravir i.m. hanno riferito di essere decisamente più soddisfatti del trattamento rispetto all'utilizzo del regime antiretrovirale orale giornaliero. Dalla valutazione del grado di soddisfazione nei confronti del trattamento per l'HIV mediante completamento di un questionario (HIV-Treatment Satisfaction Questionnaire, HIV-TSQ) è emerso che la differenza in termini di soddisfazione nei confronti del trattamento nell'HIV-TSQc (variazione) alla settimana 48 era pari a + 4,1 (IC al 95%: 2,8; 5,5; p < 0,001) nello studio FLAIR e nell'HIV-TSQs (stato) alla settimana 44 era pari a + 5,7 (IC al 95%: 4,37; 7,0; p < 0,001) nello studio ATLAS.

Settimana 96 dello studio FLAIR

Nello studio FLAIR i risultati di efficacia a 96 settimane si sono mantenuti consistenti con quelli a 48 settimane. La percentuale di pazienti con HIV-1 RNA ≥50 copie/ml nel plasma sotto rilpivirina i.m. più cabotegravir i.m. (n = 283) e CAR (n = 283) è stata rispettivamente di 3,2% e 3,2% (differenza corretta tra il trattamento con rilpivirina i.m. più cabotegravir i.m. e CAR [0,0; IC al 95%: -2,9; 2,9]).

Settimana 124 dello studio FLAIR - Iniezione diretta vs. fase di induzione orale

Nello studio FLAIR, una valutazione della sicurezza e dell'efficacia è stata eseguita alla settimana 124 per i pazienti che avevano deciso di passare alla settimana 100 da abacavir/dolutegravir/lamivudina a rilpivirina più cabotegravir nella fase di estensione con o senza fase di induzione orale. È stato quindi formato un gruppo trattato con induzione orale (gruppo «Oral Lead-in», (OLI) (n = 121) e un altro gruppo trattato con iniezione diretta (gruppo «Direct to Injection», (DTI) (n = 111)).

Alla Settimana 124, il tasso di pazienti con HIV-1 RNA ≥50 c/ml è stato rispettivamente pari a 1/111 (0,9%) e 1/121 (0,8%) per il gruppo con iniezione diretta e per il gruppo con induzione orale. I tassi di soppressione virologica (HIV-1 RNA < 50 copie/ml) sono risultati simili nel gruppo con iniezione diretta (110/111 [99,1%]) e anche in quello con induzione orale (113/121 [93,4%]).

Somministrazione bimestrale

Pazienti adulti con infezione da HIV-1 in soppressione virologica

L'efficacia delle iniezioni bimestrali di rilpivirina è stata valutata in uno studio clinico di non inferiorità, randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase IIIB in gruppi paralleli: ATLAS-2M. L'analisi primaria è stata condotta 1 volta che tutti i partecipanti hanno ultimato la visita della settimana 48 o sono usciti prematuramente dallo studio.

Nello studio ATLAS-2M, 1045 partecipanti con infezione da HIV-1, precedentemente trattati con ART e in soppressione virologica sono stati randomizzati (1: 1) a ricevere iniezioni di rilpivirina più cabotegravir somministrate bimestralmente o 1 volta al mese. I pazienti che erano già stati trattati con cabotegravir/rilpivirina prima dello studio hanno ricevuto un trattamento iniziale per via orale, che consisteva in una compressa da 25 mg di rilpivirina più una compressa da 30 mg di cabotegravir per un periodo di circa 1 mese (minimo 28 giorni, massimo 2 mesi). I pazienti che ricevevano dopo la randomizzazione iniezioni mensili di rilpivirina (mese 1: iniezione da 900 mg, dal mese 2: iniezione da 600 mg) e iniezioni di cabotegravir (mese 1: iniezione da 600 mg, dal mese 2: iniezione da 400 mg) sono stati trattati per altre 44 settimane. I pazienti che dopo la randomizzazione hanno ricevuto iniezioni bimestrali di rilpivirina (iniezione da 900 mg ai mesi 1, 2 e 4 e in seguito ogni 2 mesi) e iniezioni di cabotegravir (iniezione da 600 mg ai mesi 1, 2 e 4 e in seguito ogni 2 mesi) sono stati trattati per altre 44 settimane.

Prima della randomizzazione rispettivamente il 63%, il 13% e il 24% dei pazienti aveva ricevuto rilpivirina + cabotegravir per 0, 1-24 e > 24 settimane.

L'età mediana dei partecipanti all'inizio dello studio era di 42 anni, il 27% era di sesso femminile, il 27% non era bianco e il 6% aveva una conta di cellule CD4+ pari a meno di 350 cellule per mm³. Queste caratteristiche erano simili nei diversi bracci di trattamento.

L'endpoint primario dello studio ATLAS-2M era la percentuale di pazienti con HIV-1 RNA ≥50 copie/ml nel plasma alla settimana 48 (algoritmo snapshot per il collettivo ITT-E). Nelle Tabelle 14 e 15 sono riportati l'endpoint primario e altri risultati alla settimana 48, compresi i risultati in relazione con le caratteristiche centrali di partenza dei pazienti (caratteristiche «al basale») osservati nello studio ATLAS-2M.

Nello studio ATLAS-2M il trattamento bimestrale con cabotegravir i.m. più rilpivirina i.m. si è dimostrato non inferiore alla somministrazione mensile di cabotegravir i.m. e rilpivirina i.m. per quanto riguarda la percentuale di pazienti con HIV-1 RNA ≥50 copie/ml nel plasma alla settimana 48 (rispettivamente 1,7% e 1,0%). La differenza tra i trattamenti con cabotegravir i.m. + rilpivirina i.m. somministrati ogni 2 mesi o mensilmente (0,8; IC al 95%: -0,6; 2,2) ha soddisfatto il criterio di non inferiorità (limite superiore dell'IC al 95% inferiore a 4%). %). I risultati di efficacia alle settimane 96 e 152 sono in linea con i risultati relativi all'endpoint primario alla settimana 48 (vedere Tabella 14).

Tabella 14: Esiti virologici del trattamento randomizzato nello studio ATLAS-2M a 48, 96 e 152 settimane (analisi snapshot)

Tabella 15: Percentuale di partecipanti con HIV-1 RNA ≥50 copie/ml nel plasma nello studio ATLAS-2M nell'analisi per sottogruppi alla settimana 48 per caratteristica di partenza rilevante dei pazienti (fattori «basali») (esiti snapshot)

BMI = Body Mass Index, CAB = Cabotegravir, RPV = Rilpivirina.

Nello studio ATLAS-2M non vi sono state differenze clinicamente rilevanti tra i trattamenti associate alle caratteristiche di partenza (caratteristiche «basali») (conta linfociti CD4+, sesso, provenienza etnica, BMI, età, trattamento precedente con cabotegravir/rilpivirina) per quanto concerne l'endpoint primario.

Analisi post-hoc

L'analisi multivariata (MVA) degli studi di fase III aggregati (ATLAS di 96 settimane, FLAIR di 124 settimane, ATLAS-2M di 152 settimane), ha preso in esame l'impatto di diversi fattori sul rischio di fallimento virologico (CVF). L'analisi dei fattori basali (Baseline Factors Analysis, BFA) ha considerato le caratteristiche di partenza («basali») del virus e dei partecipanti allo studio, come pure lo schema posologico; l'analisi multivariata (MWA) ha incluso i fattori all'inizio dello studio e ha incorporato le concentrazioni plasmatiche previste del principio attivo dopo l'inizio dello studio nei pazienti con fallimento virologico confermato (CVF) con l'utilizzo di un modello di regressione con procedura di scelta delle covariate.

Su un totale di 4291 anni-persona, il tasso di incidenza non corretto di CVF è stato di 0,54 per 100 anni-persona; sono stati segnalati 23 casi di CVF (1,4% su 1651 soggetti partecipanti a questi studi).

La BFA ha dimostrato che le mutazioni di resistenza a rilpivirina (rapporto tra tassi di incidenza IRR = 21,65; p < 0,0001), il sottotipo A6/A1 dell'HIV-1 (IRR = 12,87; p < 0,0001) e l'indice di massa corporea (BMI; IRR = 1,09 per aumento unitario; p = 0,04; IRR = 3,97 di ≥30 kg/m²; p = 0,01) erano associate a CVF. Altre variabili, inclusa la somministrazione q4w o q8w, il sesso femminile o mutazioni di resistenza a CAB/INSTI non hanno presentato alcuna associazione significativa con CVF. Una combinazione di almeno 2 dei seguenti fattori di partenza al basale è risultata associata a un rischio più alto di CVF: mutazioni associate a resistenza alla rilpivirina, sottotipo A6/A1 dell'HIV-1 o BMI ≥30 kg/m² (tabella 16).

Nei pazienti con almeno due di questi fattori di rischio, la percentuale di pazienti che avevano avuto un CVF è stata superiore a quella osservata nei pazienti con nessuno o un solo fattore di rischio; nello specifico, un CVF è stato identificato in 6 su 24 pazienti [25,0%, IC al 95% (9,8%; 46,7%)] trattati con iniezione ogni due mesi e in 5 su 33 pazienti trattati con iniezione mensile [15,2%, IC al 95% (5,1%; 31,9 %)].

Terapia ponte orale con altre ART

In un'analisi retrospettiva dei dati aggregati di 3 studi clinici (FLAIR, ATLAS-2M e LATTE-2/studio 200056) sono stati inclusi 29 pazienti che hanno ricevuto una terapia ponte orale per un periodo mediano di 59 giorni (25° e 75° percentile 53-135) con un'altra ART diverse da Vocabria più rilpivirina (terapia ponte orale alternativa) in corso di trattamento con iniezioni intramuscolari (IM) di Vocabria più rilpivirina a lento rilascio (LA). L'età mediana dei pazienti era di 32 anni, il 14% era di sesso femminile, il 31% di razza non caucasica, il 97% aveva ricevuto un regime a base di inibitori dell'integrasi (INI) come terapia ponte orale alternativa, il 41% aveva ricevuto un NNRTI nell'ambito di una terapia ponte orale alternativa (inclusa rilpivirina in 11 casi su 12) e il 62% aveva ricevuto un NRTI. Tre pazienti hanno interrotto il trattamento durante o poco dopo la terapia ponte orale per motivi non rilevanti ai fini della sicurezza. La maggior parte dei pazienti (≥96%) sono riusciti a mantenere la soppressione virologica (HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/ml). Nel periodo di bridging con una terapia ponte orale alternativa e nella fase successiva a questa (fino a 2 iniezioni di Vocabria più rilpivirina dopo la terapia ponte orale) non sono stati osservati casi di CVF (HIV-1 RNA plasmatico ≥200 copie/ml).

Adolescenti

Studio MOCHA

La sicurezza, l'accettabilità, la tollerabilità e la farmacocinetica di rilpivirina in combinazione con cabotegravir sono state valutate nello studio MOCHA, tuttora in corso, multicentrico, in aperto e non comparativo di fase I/II (IMPAACT 2017, studio 208580).

MOCHA, settimana 16 – coorte 1

Cinquantacinque adolescenti con infezione da HIV-1, virologicamente soppressi, di età compresa tra 12 e <18 anni e con un peso corporeo di almeno 35 kg sono stati assegnati a uno di quattro sottogruppi: 1R (rilpivirina) con somministrazione mensile, 1R con somministrazione ogni 2 mesi, 1C (cabotegravir) con somministrazione mensile o 1C con somministrazione ogni 2 mesi.

Nella coorte 1R, i partecipanti (n = 25) hanno continuato la terapia antiretrovirale combinata cART in corso e hanno ricevuto una compressa orale da 25 mg di rilpivirina una volta al giorno per almeno 4 settimane, seguita da iniezioni mensili di rilpivirina per 3 mesi (mese 1: iniezione da 900 mg; mesi 2 e 3: iniezione da 600 mg) oppure da iniezioni di rilpivirina ogni 2 mesi per 2 mesi (mesi 1 e 2: iniezione da 900 mg). Nella coorte 1C, i partecipanti (n = 30) hanno continuato la cART in corso e hanno ricevuto una compressa orale da 30 mg di cabotegravir una volta al giorno per almeno 4 settimane, seguita da iniezioni mensili di cabotegravir per 3 mesi (mese 1: iniezione da 600 mg; mesi 2 e 3: iniezione da 400 mg) oppure da iniezioni di cabotegravir ogni 2 mesi per 2 mesi (mesi 1 e 2: iniezione da 600 mg).

All'inizio dello studio, l'età mediana dei partecipanti della coorte 1 (sia 1R sia 1C) era di 15.0 anni; il peso corporeo mediano era di 50.0 kg (intervallo 37.4–98.5); il 47.3% era di sesso femminile; il 92.7% non era di etnia bianca; nessun partecipante aveva una conta delle cellule CD4+ inferiore a 350 cellule/mm³.

Gli endpoint primari alla settimana 16, consistenti nella conferma dell'impiego della dose per adulti mediante la valutazione della sicurezza e della farmacocinetica negli adolescenti con HIV virologicamente soppressi, sono stati raggiunti, consentendo il passaggio dei partecipanti alla coorte 2 (vedere «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica», «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

MOCHA, settimana 24 – coorte 2

Nella coorte 2 sono stati inclusi i partecipanti idonei che avevano completato la coorte 1 nonché partecipanti idonei precedentemente non arruolati nello studio. I partecipanti della coorte 2 (n = 144) hanno interrotto la cART precedente e hanno ricevuto una compressa da 25 mg di rilpivirina più una compressa da 30 mg di cabotegravir una volta al giorno per almeno 4 settimane, seguite da iniezioni di rilpivirina ogni 2 mesi (mesi 1 e 2: iniezione da 900 mg; successivamente ogni 2 mesi iniezione da 900 mg) e da iniezioni di cabotegravir (mesi 1 e 2: iniezione da 600 mg; successivamente ogni 2 mesi iniezione da 600 mg).

All'inizio dello studio, l'età mediana dei partecipanti della coorte 2 era di 15.0 anni; il peso corporeo mediano era di 48.5 kg (intervallo 35.2–100.9); il 51.4% era di sesso femminile; il 98.6% non era di etnia bianca; 4 partecipanti presentavano una conta delle cellule CD4+ inferiore a 350 cellule/mm³.

L'endpoint primario alla settimana 24, ovvero la conferma della sicurezza della rilpivirina iniettabile in combinazione con cabotegravir iniettabile in adolescenti con infezione da HIV e virologicamente soppressi, è stato raggiunto (vedere «Effetti indesiderati»). L'efficacia antivirale è stata valutata come endpoint secondario: 139 su 141 partecipanti con dati disponibili sono rimasti virologicamente soppressi alla settimana 24 (HIV-1-RNA plasmatico < 50 copie/ml).

Le proprietà farmacocinetiche di REKAMBYS sono state studiate in soggetti sani e in adulti con infezione da HIV-1.

Assorbimento

REKAMBYS presenta una cinetica (flip-flop) limitata dall'assorbimento, risultante dal lento assorbimento dal muscolo gluteo nella circolazione sanguigna sistemica, e porta a concentrazioni di rilpivirina nel plasma che si mantengono nel tempo.

Dopo una singola somministrazione intramuscolare, le concentrazioni di rilpivirina nel plasma sono rilevabili il primo giorno e raggiungono un valore massimo (valore mediano) dopo 3-4 giorni. È stato possibile rilevare tracce di rilpivirina nel plasma dopo la somministrazione di una singola dose di REKAMBYS per un periodo fino a 52 settimane o più. Dopo la somministrazione mensile o bimestrale di iniezioni per un periodo di 1 anno, l'esposizione alla rilpivirina allo stato stazionario raggiunge circa l'80%.

L'esposizione alla rilpivirina nel plasma dopo una singola iniezione i.m. e iniezioni ripetute di dosi comprese tra i 300 e i 1200 mg aumenta in modo proporzionale o un po' meno che proporzionale alla dose.

Distribuzione

La rilpivirina in vitro è legata per il 99,7% circa alle proteine del plasma, principalmente all'albumina. In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione il tipico volume apparente del compartimento centrale (Vc/F) per la rilpivirina dopo somministrazione i.m. è stato stimato pari a 132 l.

La rilpivirina è presente nel liquido cerebrospinale (CSF). Nei pazienti con infezione da HIV-1 sotto trattamento con rilpivirina i.m. più cabotegravir i.m., il rapporto mediano tra la concentrazione della rilpivirina nel CSF e nel plasma (n = 16) è risultato pari a 1,07-1,32% (intervallo: da non quantificabile a 1,69%).

Metabolismo

Biotrasformazione

Esperimenti in vitro indicano che la rilpivirina sottostà principalmente a metabolismo di tipo ossidativo da parte del sistema del citocromo P450-3A (sistema del CYP3A).

Eliminazione

L'emivita media apparente della rilpivirina, in seguito a somministrazione di REKAMBYS, è limitata dal tasso di assorbimento ed è stata stimata a 13-28 settimane.

La clearance plasmatica apparente (CL/F) della rilpivirina, in seguito a somministrazione di REKAMBYS, è presumibilmente pari a 5,08 l/h.

In seguito alla somministrazione di una dose singola di ¹⁴C-rilpivirina orale, l'85% della radioattività è stata rilevata nelle feci e il 6,1% nelle urine. La frazione di rilpivirina non modificata nelle feci era pari al 25% in media della dose somministrata. Nelle urine sono state rilevate solo tracce di rilpivirina non modificata (< 1% della dose).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La rilpivirina viene metabolizzata ed eliminata principalmente nel fegato. In uno studio in cui 8 pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica (classe A di Child-Pugh) e 8 pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata (classe B di Child-Pugh) sono stati confrontati ciascuno con 8 controlli corrispondenti, la disponibilità della rilpivirina orale in seguito a somministrazione orale ripetuta è risultata del 47% più alta nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica e del 5% più alta nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica. REKAMBYS non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh).

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica della rilpivirina non è stata studiata nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. L'eliminazione renale della rilpivirina avviene in quantità trascurabili. Si deve quindi presumere che le ripercussioni di una disfunzione renale sull'eliminazione della rilpivirina siano minime. Poiché la rilpivirina è legata in misura elevata alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga rimossa in quantità significative attraverso l'emodialisi o la dialisi peritoneale.

Pazienti anziani

Non si è potuto constatare alcun effetto rilevante dell'età sulla disponibilità della rilpivirina in seguito a somministrazione per via intramuscolare. I dati sulla farmacocinetica della rilpivirina nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati.

Bambini e adolescenti

Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno rivelato differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione tra i soggetti adolescenti (di almeno 12 anni di età e di peso pari o superiore a 35 kg) e i soggetti adulti con e senza infezione da HIV-1. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose negli adolescenti di peso ≥35 kg.

Sesso

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra uomini e donne per quanto riguarda la disponibilità della rilpivirina dopo somministrazione per via intramuscolare.

Etnia

Non sono state osservate ripercussioni clinicamente rilevanti della provenienza etnica sulla disponibilità della rilpivirina dopo somministrazione per via intramuscolare.

BMI

Non sono state osservate ripercussioni clinicamente rilevanti del BMI sulla disponibilità della rilpivirina dopo somministrazione per via intramuscolare.

Pazienti con infezione da HBV/HVC concomitante

Un'analisi specifica di farmacocinetica di popolazione non ha fornito indicazioni su possibili ripercussioni clinicamente rilevanti di una coinfezione con virus dell'epatite B e/o dell'epatite C sulla disponibilità della rilpivirina in seguito all'assunzione di rilpivirina orale.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Sono stati condotti studi di tossicità in topi, ratti, conigli, cani e scimmie cynomolgus con rilpivirina somministrata per via orale. Gli organi e sistemi bersaglio della tossicità sono stati la corteccia surrenale e la biosintesi degli steroidi che in essa ha luogo (topo, ratto, cane, scimmia cynomolgus), gli organi riproduttivi (animali di sesso femminile nel topo, animali di sesso maschile e femminile nel cane), il fegato (topo, ratto, cane), la tiroide e l'ipofisi (ratto), i reni (topo e cane), il sistema ematopoietico (topo, ratto e cane) e il processo di coagulazione del sangue (ratto).

Cancerogenicità e genotossicità

Il potenziale cancerogeno della rilpivirina è stato valutato nei topi e nei ratti mediante somministrazione orale tramite sonda per un massimo di 104 settimane. Ai topi sono state somministrate dosi da 20, 60 e 160 mg/kg al giorno, i ratti hanno ricevuto dosi da 40, 200, 500 e 1500 mg/kg al giorno. Si è registrato un aumento dell'incidenza di adenomi epatocellulari e di carcinomi in topi e ratti. Nei ratti si è verificato un aumento dell'incidenza di adenomi e/o carcinomi follicolari della tiroide. La somministrazione di rilpivirina non ha portato a un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di altre neoplasie benigne o maligne nei topi o nei ratti. Le modificazioni osservate a livello epatocellulare nei topi e nei ratti sono considerate specifiche per i roditori e associate all'induzione degli enzimi epatici. Nell'uomo non esiste alcun meccanismo analogo. Per questo motivo tali tumori non sono rilevanti per l'uomo. I risultati osservati per le cellule follicolari sono considerati specifici per i ratti e associati a un aumento della clearance della tiroxina, e pertanto non sono di alcuna rilevanza per l'uomo. Alle dosi più basse testate negli studi sulla cancerogenicità, la disponibilità sistemica della rilpivirina (sulla base dei valori dell'AUC) alla dose massima raccomandata (MRHD) di 25 mg di rilpivirina per via orale 1 volta al giorno e dopo iniezioni di rilpivirina i.m di 600 una volta al mese o 900 mg ogni 2 mesi di rilpivirina sotto forma di sospensione iniettabile a rilascio prolungato in pazienti con infezione da HIV-1 è risultata pari a ≥17 volte (topo) e 2 volte (ratto) la disponibilità nell'uomo.

La rilpivirina ha dato esito negativo al test di Ames di mutazione batterica inversa in vitro e al test in vitro del linfoma di topo di clastogenicità in presenza e assenza di un sistema di attivazione metabolica. La rilpivirina non ha prodotto alcun danno cromosomico in seguito a somministrazione orale al test in vivo del micronucleo nei topi.

Tossicità riproduttiva

In uno studio condotto nei ratti con una dose orale di rilpivirina fino a 400 mg/kg/giorno, dose alla quale è stata osservata tossicità nell'animale gravido, non si sono constatate ripercussioni sull'accoppiamento o la fertilità. Questa dose è associata a un'esposizione ≥28 volte circa più alta dell'esposizione nell'uomo alla MRHD di 25 mg 1 volta al giorno o con l'iniezione intramuscolare di una dose da 600 mg o da 900 mg di rilpivirina sotto forma di sospensione iniettabile a rilascio prolungato. Studi sugli animali non hanno mostrato alcun indizio di tossicità rilevante per l'embrione o il feto, né effetti sulla funzione riproduttiva. Nei ratti e nei conigli non si è osservata teratogenicità con la rilpivirina. Le quantità disponibili ai valori di NOAEL embrio‑fetali nei ratti e nei conigli sono risultate rispettivamente ≥12 volte e ≥57 volte più alte delle quantità disponibili nell'uomo alla MRHD di 25 mg 1 volta al giorno o alla somministrazione dell'iniezione intramuscolare alla dose di 600 mg o 900 mg di rilpivirina sotto forma di sospensione iniettabile a rilascio prolungato. Alla valutazione dello sviluppo pre‑natale e post-natale nel ratto, la rilpivirina non è risultata avere alcuna ripercussione sullo sviluppo delle cucciolate né durante il periodo dell'allattamento né dopo lo svezzamento, quando le madri ricevevano dosi fino a 400 mg/kg/giorno.

Tossicità locale

In seguito all'iniezione i.m. di rilpivirina a cani e mini-pig per lunghi periodi di tempo è stato osservato lieve eritema di breve durata e all'autopsia si sono potuti osservare depositi bianchi accompagnati da gonfiore e discolorazione dei linfonodi drenanti. L'esame microscopico ha messo in evidenza infiltrazione di macrofagi e depositi di eosinofili nel sito d'iniezione. Una reazione di infiltrazione di macrofagi è stata osservata anche nei linfonodi drenanti/regionali. Questi ritrovamenti sono stati interpretati più come una reazione ai depositi che come manifestazione di irritazione locale.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve miscelare con altri medicamenti o diluenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Conservare REKAMBYS nella confezione originale fino all'utilizzo. Non congelare.

Prima dell'uso il flaconcino va portato a temperatura ambiente (massimo 25 °C). Il flaconcino può essere mantenuto a temperatura ambiente nella sua scatola per un massimo di 6 ore; non riporre di nuovo in frigorifero. Se non viene utilizzato entro 6 ore, deve essere smaltito.

Una volta che la sospensione è stata aspirata nella siringa, va somministrata appena possibile, può tuttavia essere conservata nella siringa per un massimo di 2 ore. Una volta trascorse le 2 ore, il medicamento, la siringa e l'ago vanno smaltiti.

Dal punto di vista microbiologico, la sospensione va utilizzata immediatamente. Se la sospensione non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

67742 (Swissmedic)

Janssen-Cilag AG, Zugo

Luglio 2025

Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente ai medici o al personale medico sanitario e vanno lette solo dal medico o dal personale medico sanitario in aggiunta all'informazione professionale completa

REKAMBYS 2 mL l'iniezione Istruzioni per l'uso

Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente ai medici o al personale medico sanitario e vanno lette solo dal medico o dal personale medico sanitario in aggiunta all'informazione professionale completa.

REKAMBYS 3 mL l'iniezione Istruzioni per l'uso