ALLUZIENCE sol inj 125 U/0.625ml

Principi attivi

Complexus toxini botulinici A et haemagglutinini

Sostanze ausiliarie

Histidinum, saccharum, natrii chloridum, polysorbatum 80, acidum hydrochloricum, aqua ad injectabilia

Contiene 2,156 mg di sodio per flaconcino (= 0,625 ml).

Soluzione limpida, incolore.

125 unità Speywood* per flaconcino (= 0,625 ml di soluzione).

* Un'unità Speywood è definita come dose peritoneale letale mediana nei topi (LD50).

Le unità di tossina botulinica differiscono a seconda dei medicamenti. Le unità Speywood di Alluzience sono specifiche per il medicamento e non sono intercambiabili con quelle di altre preparazioni a base di tossina botulinica.

Alluzience è indicato per il miglioramento temporaneo dell'aspetto delle rughe glabellari (rughe verticali tra le sopracciglia), di grado da moderato a severo, osservabili al massimo corrugamento, in soggetti adulti d'età inferiore a 65 anni, quando la severità di tali rughe ha un importante impatto psicologico per il paziente.

Le unità di tossina botulinica differiscono a seconda dei medicamenti. Le unità Speywood di Alluzience sono specifiche per il medicamento e non sono intercambiabili con quelle di altre preparazioni a base di tossina botulinica.

Alluzience deve essere somministrato solamente da medici appropriatamente qualificati, con comprovata esperienza nel trattamento e muniti delle necessarie attrezzature.

Un flaconcino di Alluzience deve essere utilizzato esclusivamente per trattare un solo paziente durante una singola seduta.

Rimuovere l'eventuale trucco e disinfettare la cute con un antisettico per uso topico.

Le iniezioni intramuscolari devono essere eseguite utilizzando un ago sterile di calibro adeguato.

Dosaggio e intervalli di trattamento dipendono dalla valutazione della risposta individuale del paziente.

Il tempo per la comparsa della risposta, come riportato soggettivamente dai pazienti, è stato di 3 giorni (la maggior parte dei pazienti ha riportato un effetto entro 2 o 3 giorni, con alcuni pazienti che hanno riportato un effetto entro 24 ore). È stato dimostrato un effetto fino a 6 mesi dopo l'iniezione.

L'intervallo tra i trattamenti con Alluzience non deve essere inferiore a 3 mesi.

Di seguito sono riportati i punti di iniezione raccomandati per le rughe glabellari.

Posologia abituale

Adulti: la dose raccomandata è di 50 unità Speywood (0,25 ml di soluzione) di Alluzience suddivise in 5 siti di iniezione, 10 unità Speywood (0,05 ml di soluzione) somministrate per via intramuscolare in ciascuno dei 5 siti: 2 iniezioni in ciascun muscolo corrugatore e una nel muscolo procero, in prossimità dell'angolo nasofrontale, come mostrato sopra. I punti di riferimento anatomici possono essere identificati più facilmente se palpati e osservati al massimo corrugamento da parte del paziente. Prima dell'iniezione, posizionare fermamente il pollice o l'indice sotto il bordo orbitale per evitare lo stravaso al di sotto del bordo orbitale. L'ago deve essere rivolto verso l'alto e medialmente durante l'iniezione. Per ridurre il rischio di ptosi, evitare iniezioni vicino al muscolo elevatore della palpebra superiore, soprattutto in pazienti con complesso del depressore del sopracciglio più ampio (depressor supercilii). Le iniezioni devono essere effettuate nella parte centrale del muscolo corrugatore, almeno 1 cm sopra il bordo orbitale.

Informazioni generali

In caso di fallimento del trattamento o di riduzione dell'effetto a seguito di iniezioni ripetute, devono essere utilizzati metodi di trattamento alternativi. In caso di fallimento del trattamento dopo la prima seduta di trattamento, possono essere presi in considerazione i seguenti approcci:

• analisi delle cause del fallimento, ad es. iniezione in muscoli errati, tecnica di iniezione inappropriata e formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina;
• rivalutazione dell'adeguatezza del trattamento con il complesso tossina botulinica A-emoagglutinina.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati ad ogni trattamento.

Durata della terapia

La sicurezza e l'efficacia di iniezioni ripetute di Alluzience sono state valutate per un massimo di 12 mesi e 5 cicli di trattamento ripetuti.

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di Alluzience in persone di età superiore ai 65 anni non sono dimostrate. L'utilizzo di Alluzience in persone di età superiore a 65 anni è sconsigliato.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Alluzience in persone di età inferiore ai 18 anni non sono dimostrate. L'utilizzo di Alluzience in persone di età inferiore a 18 anni è sconsigliato.

Alluzience non deve essere utilizzato in caso di:

• ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione;
• infezione nei siti di iniezione proposti;
• miastenia gravis, sindrome di Eaton Lambert o sclerosi laterale amiotrofica.

È necessario prestare attenzione per evitare che Alluzience venga iniettato in un vaso sanguigno.

Diffusione degli effetti della tossina localmente e in zone distanti dal sito di iniezione

L'iniezione di Alluzience non è raccomandata in pazienti con anamnesi di disfagia e di aspirazione.

Con la tossina botulinica sono state segnalate molto raramente reazioni avverse possibilmente correlate alla diffusione dell'effetto della tossina lontano dal sito di somministrazione. Nei pazienti trattati con dosi terapeutiche può insorgere un'eccessiva debolezza muscolare.

A seguito del trattamento con tossina botulinica A o B sono stati segnalati casi molto rari di morte, occasionalmente nel contesto di disfagia, pneumopatia (inclusi tra l'altro, ma non esclusivamente, dispnea, insufficienza respiratoria, arresto respiratorio) e/o in pazienti con astenia significativa. I pazienti devono essere informati della necessità di richiedere immediata assistenza medica nel caso di comparsa di difficoltà nella deglutizione, nella parola o nella respirazione.

Disturbi neuromuscolari preesistenti

Alluzience deve essere usato con cautela nei pazienti con rischio o evidenza clinica di una marcata alterazione della trasmissione neuromuscolare. Questi pazienti possono manifestare un'aumentata sensibilità ad agenti come la tossina botulinica e il trattamento può essere seguito da un'eccessiva debolezza muscolare.

Prima di somministrare Alluzience è necessario studiare l'anatomia del volto del paziente. Devono essere prese in considerazione eventuali asimmetrie del volto, ptosi, dermatocalasi eccessiva, presenza di cicatrici ed altre eventuali alterazioni anatomiche causate da interventi chirurgici pregressi.

Secchezza oculare è stata segnalata con l'uso di Alluzience nel trattamento delle rughe glabellari, (vedere «Effetti indesiderati»). Con l'uso di tossine botuliniche, incluso Alluzience, possono verificarsi ridotta produzione di lacrime, ridotto frequenza del battito di ciglia e disturbi della cornea.

La dose e la frequenza di somministrazione raccomandate per Alluzience non devono essere superate.

I pazienti trattati con la dose raccomandata possono manifestare un'eccessiva debolezza muscolare.

È necessario prestare cautela quando Alluzience viene utilizzato in presenza di infiammazione a carico del/dei sito/-i d'inoculo prescelto/-i o quando il/i muscolo/-i che si intende iniettare mostra/-ano eccessiva debolezza o atrofia.

Come per tutte le iniezioni intramuscolari, l'uso di Alluzience non è raccomandato nei pazienti che hanno un tempo di sanguinamento prolungato.

Ciascun flaconcino di Alluzience deve essere utilizzato per il trattamento di un singolo paziente durante una singola seduta. Qualsiasi eccesso di prodotto non utilizzato deve essere smaltito come specificato nella rubrica «Altre indicazioni». È necessario adottare precauzioni specifiche per l'inattivazione e lo smaltimento di qualsiasi soluzione non utilizzata (cfr. la rubrica «Altre indicazioni»).

Formazione di anticorpi

Iniezioni ad intervalli più frequenti o a dosaggi più elevati possono aumentare il rischio di formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina botulinica. Clinicamente, la formazione di anticorpi neutralizzanti può ridurre l'efficacia del trattamento successivo.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Il trattamento concomitante con Alluzience e aminoglicosidi o altri agenti che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare (ad es. agenti simili al curaro) deve essere effettuato esclusivamente con cautela, poiché l'effetto del complesso tossina botulinica A-emoagglutinina può risultare potenziato.

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Gravidanza

I dati relativi all'uso della tossina botulinica di tipo A in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Alluzience durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se la tossina botulinica sia escreta nel latte materno. Alluzience non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

Non ci sono dati clinici che esaminino l'effetto di Alluzience sulla fertilità. Non c'è evidenza di un effetto diretto di Alluzience sulla fertilità negli studi su animali (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Alluzience ha un effetto limitato o moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Esiste un rischio potenziale di debolezza muscolare localizzata, disturbi della vista, vertigini, astenia generalizzata o stanchezza associati all'uso di questo medicamento, che possono pregiudicare temporaneamente la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere avvisati di questo rischio.

La maggior parte degli effetti indesiderati sono stati di intensità da lieve a moderata e reversibili.

Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati sono stati cefalea e reazioni nel sito di iniezione. L'incidenza delle reazioni correlate al trattamento o alla tecnica di iniezione tendeva a diminuire nei trattamenti successivi.

Dopo l'uso della tossina botulinica sono stati riferiti molto raramente effetti indesiderati correlati alla diffusione dalla sede di somministrazione dell'effetto della tossina (eccessiva debolezza muscolare, disfagia, polmonite da aspirazione con esito in alcuni casi fatale) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, < 1/10),

«non comune» (≥1/1000, < 1/100)

«raro» (≥1/10000, < 1/1000)

«molto raro» (< 1/10'000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Effetti indesiderati osservati in studi clinici con Alluzience

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità (allergia oculare, eruzione cutanea)

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea

Patologie dell'occhio

Comune: ptosi palpebrale, edema della palpebra, ptosi del sopracciglio

Non comune: contrazioni muscolari (contrazioni dei muscoli intorno all'occhio), secchezza oculare, aumentata lacrimazione

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni nella sede di iniezione (ad es. ematoma, ematoma periorbitale, irritazione, dolore, parestesia, eritema, prurito, gonfiore del viso, ecchimosi)

Ulteriori effetti indesiderati osservati solamente negli studi clinici con la formulazione in polvere dello stesso principio attivo

Patologie del sistema nervoso

Comune: debolezza muscolare dei muscoli vicino al sito di iniezione

Non comune: vertigini

Patologie dell'occhio

Comune: astenopia, paresi facciale

Non comune: disturbi visivi, visione offuscata, diplopia

Raro: disturbo del movimento oculare

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea

Raro: orticaria

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni nella sede di iniezione (edema, eruzione cutanea [rash])

Comune: astenia, stanchezza, sintomi simil-influenzali

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità

Patologie del sistema nervoso

Non nota: ipoestesia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non nota: atrofia muscolare

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Dosi eccessive di tossina botulinica possono provocare debolezza neuromuscolare con una varietà di sintomi. Laddove dosi eccessive causino la paralisi dei muscoli respiratori può essere necessario un supporto respiratorio. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato dal punto di vista medico per individuare sintomi di eccessiva debolezza muscolare o paralisi muscolare. Può essere necessario un trattamento sintomatico.

I sintomi di sovradosaggio possono non presentarsi immediatamente dopo l'iniezione.

Nei pazienti con sintomi di sovradosaggio da complessa tossina botulinica A-emoagglutinina (ad es. una combinazione di debolezza muscolare, ptosi, diplopia, disturbi della deglutizione e del linguaggio o paresi dei muscoli respiratori) deve essere preso in considerazione il ricovero in ospedale.

Codice ATC

M03AX01

Meccanismo d'azione

La tossina botulinica di tipo A è un miorilassante che indebolisce temporaneamente l'attività muscolare. La tossina botulinica di tipo A blocca selettivamente la trasmissione nelle terminazioni nervose colinergiche attraverso l'inibizione della liberazione di acetilcolina.

La modalità di azione coinvolge quattro fasi principali. L'azione si traduce nell'arresto della contrazione dei muscoli bersaglio. L'effetto dura fino a quando si ha la ripresa dell'attività muscolare.

Farmacodinamica

L'effetto farmacodinamico primario del complesso tossina botulinica A-emoagglutinina è la denervazione chimica del muscolo trattato, che determina una diminuzione misurabile del potenziale d'azione muscolare composto. Ciò causa una riduzione localizzata o una paralisi dell'attività muscolare.

Efficacia clinica

Un totale di 372 pazienti con rughe glabellari da moderate a severe sono stati trattati in 2 studi di omologazione, 250 alla dose raccomandata di 50 unità Speywood e 122 con placebo.

La maggior parte dei pazienti ha riportato un effetto entro 2–3 giorni, incluso il 23% entro 1 giorno.

Il tasso di risposta al trattamento 1 mese dopo l'iniezione, secondo la valutazione dello sperimentatore, è stato significativamente più alto dal punto di vista statistico nei pazienti trattati con Alluzience rispetto al placebo (endpoint primario), così come a tutti gli altri punti temporali da 8 giorni fino a 6 mesi dopo l'iniezione (tabella 1).

Tabella 1: Valutazione dello sperimentatore in condizioni di massimo corrugamento – Tasso di risposta (%) a diversi punti temporali (dati aggregati dei 2 studi di omologazione)

Nota: la risposta era definita come grado di severità moderato o severo al basale e grado di severità nullo o lieve a un punto temporale successivo.

Il tasso di risposta, endpoint primario di efficacia al giorno 29, è stato significativamente diverso rispetto al placebo (p < 0,0001).

I tassi di risposta agli altri punti temporali sono stati nominalmente diversi rispetto al placebo (valori di p compresi tra ≤0,0001 e 0,0008).

Il tasso di risposta secondo l'autovalutazione del paziente è stato significativamente maggiore nei pazienti trattati con Alluzience rispetto al placebo a tutti i punti temporali da 8 giorni fino a 6 mesi (tabella 2).

Tabella 2: Autovalutazione del paziente – Tasso di risposta (%) a punti temporali diversi (dati aggregati dei 2 studi di omologazione)

Nota: la risposta era definita come grado di severità moderato o severo al basale e grado di severità nullo o lieve a un punto temporale successivo.

I tassi di risposta erano nominalmente diversi rispetto al placebo con p ≤0,0001 a tutti i punti temporali.

Il livello di soddisfazione dei pazienti 1 mese dopo l'iniezione ha mostrato che l'85,2% dei pazienti trattati con Alluzience erano soddisfatti o molto soddisfatti, rispetto al 9% dei pazienti trattati con placebo.

Un miglioramento estetico e psicologico è stato osservato utilizzando la scala Face-Q. Secondo la scala complessiva riguardante l'aspetto del viso (che include valutazioni dei soggetti su equilibrio del viso, aspetto a fine giornata, freschezza del viso, aspetto riposato, aspetto al risveglio e aspetto sotto luci intense) e la scala del benessere psicologico (che include valutazioni dei soggetti su sentirsi a posto, accettazione di sé, essere a proprio agio con se stessi, sentirsi bene, piacersi, sentirsi felici, sentirsi attraenti e avere fiducia in se stessi), i soggetti trattati con Alluzience hanno mostrato, 1 mese dopo l'iniezione, un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio di ciascuna di queste scale rispetto ai soggetti trattati con placebo.

Un totale di 595 pazienti ha ricevuto fino a 5 cicli di trattamento con Alluzience in uno studio di fase III in aperto a lungo termine di 12 mesi. Secondo la valutazione dello sperimentatore, la valutazione del paziente, la soddisfazione del paziente e i questionari FACE-Q, l'efficacia è stata mantenuta per tutto il periodo di 12 mesi.

Il tasso di risposta in condizioni di massimo corrugamento, stabilito dallo sperimentatore 1 mese dopo l'iniezione, è stato mantenuto nell'arco di cicli di iniezione ripetuti (tra l'82,2% e l'87,8%).

Dati a lungo termine

I pazienti (595 in totale) che hanno ricevuto Alluzience per un periodo superiore a 12 mesi sono stati testati per la formazione di anticorpi. Nessun paziente è risultato positivo per anticorpi neutralizzanti la tossina.

Assorbimento

Non si prevede che Alluzience sia presente nel sangue periferico a livelli misurabili dopo iniezione intramuscolare al dosaggio raccomandato. Pertanto, non sono stati eseguiti studi farmacocinetici con Alluzience.

Distribuzione

Nessun dato.

Metabolismo

Nessun dato.

Eliminazione

Nessun dato.

Tossicità a lungo termine (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In uno studio di tossicità cronica condotto sui ratti non è emersa alcuna indicazione di tossicità sistemica a dosi corrispondenti a 75 volte la dose umana raccomandata (50 unità), divise equamente tra i muscoli glutei destro e sinistro.

Studi su tossicità acuta, tossicità cronica e tollerabilità locale al sito di iniezione non hanno mostrato effetti avversi locali o sistemici insoliti a livelli di dosaggio clinicamente rilevanti.

Tossicità per la riproduzione

In studi sulla riproduzione, effettuati in ratti e conigli, è stata osservata, a dosi elevate, una grave tossicità materna associata a perdite di impianto. A dosi corrispondenti, rispettivamente nei conigli e nei ratti, a 60–100 volte la dose umana raccomandata (50 unità), non è stata osservata tossicità embriofetale. Non sono stati osservati effetti teratogeni in queste specie. Nei ratti la fertilità dei maschi e delle femmine era diminuita a causa del ridotto accoppiamento conseguente a paralisi muscolare a dosaggi elevati.

Incompatibilità

Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Questo preparato non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, la soluzione iniettabile pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8 °C).

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

In confezione integra e protetto dalla luce, Alluzience può essere conservato una sola volta a una temperatura massima di 25°C per 12 ore.

Indicazioni per la manipolazione

Le istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento devono essere seguite rigorosamente.

Dopo aver rimosso il flaconcino dal frigorifero, si consiglia di aspettare che il flaconcino arrivi a temperatura ambiente.

Se il flaconcino è stato conservato per più di 12 ore fuori dal frigorifero, Alluzience deve essere smaltito.

Raccomandazioni per lo smaltimento di materiali contaminati

Immediatamente dopo l'uso, qualsiasi residuo di Alluzience che possa essere presente nel flaconcino o nella siringa deve essere inattivato con 2 ml di una soluzione diluita di ipoclorito di sodio (0,55% o 1%) (candeggina).

I flaconcini, le siringhe o i materiali utilizzati non devono essere svuotati ma gettati in appositi contenitori e smaltiti in conformità alla normativa locale.

Raccomandazioni in caso di incidenti durante la manipolazione della tossina botulinica

• Eventuali fuoriuscite di medicamento devono essere rimosse con materiale asciutto.
• Le superfici contaminate devono essere pulite utilizzando materiale assorbente impregnato con una soluzione di ipoclorito di sodio (candeggina), poi asciugate.
• Se un flaconcino si è rotto, procedere come sopra, raccogliendo con cura i pezzi di vetro e rimuovendo il prodotto, evitando tagli sulla pelle.
• Se il prodotto viene a contatto con la pelle, lavare la zona interessata con una soluzione di ipoclorito di sodio (candeggina), poi risciacquare abbondantemente con acqua.
• Se il prodotto viene a contatto con gli occhi, sciacquare accuratamente con abbondante acqua o con una soluzione oftalmica per lavaggio oculare.
• Se il prodotto entra in contatto con la pelle ferita, tagliata o abrasa, sciacquare accuratamente con abbondante acqua e adottare le misure mediche appropriate in base alla dose iniettata.

68145 (Swissmedic).

IPSEN Pharma Schweiz GmbH, Zug

Ipsen Biopharm Ltd, Wrexham, LL13 9UF, Regno Unito.

Ipsen Manufacturing Ireland Limited, Blanchardstown, Dublin 15, Irlanda

Galderma SA, Zugo

Novembre 2022