KLISYRI ong 2.5 mg/250mg

Principi attivi

Tirbanibulinum.

Sostanze ausiliarie

Propylenglycolum 890 mg/g, glyceroli monostearas 40-55.

Unguento con 10 mg/g di tirbanibulina.

1 bustina contiene 2,5 mg di tirbanibulina in 250 mg di unguento.

Klisyri è indicato per la terapia topica delle cheratosi attiniche non ipercheratosiche, non ipertrofiche del viso o del cuoio capelluto negli adulti.

Klisyri può essere usato esclusivamente sotto controllo medico.

Klisyri deve essere applicato una volta al giorno sull'area da trattare del viso o del cuoio capelluto per un ciclo di trattamento di 5 giorni consecutivi. Coprire l'area da trattare (fino a 25 cm²) con uno strato sottile di unguento.

Non si dispone di dati clinici relativi a trattamenti di durata superiore a un singolo ciclo di trattamento di 5 giorni consecutivi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se è stata dimenticata una dose, questa va recuperata il prima possibile e il piano di trattamento va poi proseguito come programmato. L'unguento non va tuttavia applicato più di una volta al giorno.

Se precedentemente è stato effettuato un trattamento con un altro medicamento, o una procedura o un intervento chirurgico, Klisyri può essere utilizzato solo una volta che la pelle sia guarita, e non deve essere applicato su ferite aperte o sulla pelle lesa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'effetto terapeutico ottimale può essere valutato al meglio circa 8 settimane dopo l'inizio del trattamento. Se al momento della visita di follow-up circa 8 settimane dopo l'inizio del ciclo di utilizzo, o oltre questa data, l'area trattata non è completamente guarita, il trattamento va rivalutato e controllato.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Klisyri non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Sulla base della farmacologia clinica e di studi in vitro non sono necessari aggiustamenti posologici (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Klisyri non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità renale. Sulla base della farmacologia clinica e di studi in vitro non sono necessari aggiustamenti posologici (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti immunocompromessi

Non esistono dati clinici relativi al trattamento di pazienti immunocompromessi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Proprietà/effetti»).

Bambini e adolescenti

Non vi è alcun campo di applicazione rilevante per Klisyri nell'indicazione cheratosi attinica nei bambini e negli adolescenti. Non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla sicurezza di Klisyri nei bambini e negli adolescenti.

Modo di somministrazione

Klisyri è solo per uso esterno. Klisyri non deve venire a contatto né con le mucose né con gli occhi. Per indicazioni sui possibili errori nell'applicazione consultare «Avvertenze e misure precauzionali».

Le bustine sono monouso e devono essere poi smaltite (cfr. «Altre indicazioni»).

Il medicinale è destinato all'auto-medicazione.

Prima di ogni applicazione di Klisyri, lavare con acqua e un sapone delicato l'area da trattare e poi asciugarla. Spremere dalla bustina monouso un po' di unguento sulla punta di un dito e applicare in strato sottile sull'intera area da trattare (fino a un massimo di 25 cm²). Lavare le mani con acqua e sapone prima e subito dopo l'applicazione dell'unguento.

L'area trattata non va coperta con bendaggi né in alcun altro modo. Per circa 8 ore dopo l'applicazione di Klisyri, l'area trattata non va lavata o toccata. Trascorso questo periodo di tempo, l'area trattata può essere lavata con acqua ed eventualmente con un sapone delicato. L'unguento va applicato ogni giorno circa alla stessa ora.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

Errori di applicazione

Il preparato non deve entrare in contatto con gli occhi. L'unguento alla tirbanibulina può causare irritazione agli occhi. In caso di contatto accidentale con gli occhi, occorre sciacquarli abbondantemente con acqua e il paziente deve rivolgersi il prima possibile a un medico.

Klisyri non deve essere ingerito. Se il preparato viene ingerito accidentalmente, il paziente deve bere un'abbondante quantità di acqua e quindi consultare un medico.

Klisyri non va applicato all'interno delle narici, nelle orecchie o sulle labbra.

Si raccomanda di applicare Klisyri solo una volta che la pelle sia guarita in seguito a precedenti trattamenti con medicamenti, procedure o interventi chirurgici. Il preparato non va applicato su ferite aperte o sulla pelle lesa, dove la barriera di protezione della pelle è danneggiata (cfr. «Posologia/impiego»).

Reazioni cutanee locali

Dopo l'applicazione topica di Klisyri, sulle aree trattate possono svilupparsi reazioni cutanee locali tra cui eritema, esfoliazione cutanea/desquamazione, formazione di croste, gonfiore, erosione/ulcerazione, formazione di vescicole e pustole (cfr. «Effetti indesiderati»). L'effetto del trattamento può essere valutato in modo appropriato solo una volta che siano scomparse le reazioni cutanee locali.

Irradiazione solare

In considerazione della natura della malattia, si deve evitare o ridurre al minimo l'eccessiva esposizione al sole (lampade solari e solarium inclusi).

Pazienti immunocompromessi

Klisyri deve essere usato con prudenza nei pazienti immunocompromessi (cfr. «Posologia/impiego»).

Rischio di progressione verso il cancro della pelle

I cambiamenti nell'aspetto della cheratosi attinica possono indicare la progressione verso il carcinoma invasivo a cellule squamose. Una lesione clinicamente atipica per la cheratosi attinica o un sospetto di malattia maligna devono essere chiariti di conseguenza.

Trattamento delle cheratosi attiniche

Il trattamento topico con tirbanibulina al di là di un singolo ciclo di trattamento di 5 giorni consecutivi non è stato studiato (cfr. «Posologia/impiego»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene 890 mg di glicole propilenico per grammo di unguento.

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici o farmacodinamici in vivo per determinare le interazioni.

In considerazione del modo di applicazione (topico), della breve durata del trattamento (5 giorni), della limitata esposizione sistemica (C_max media subnanomolare) e dei dati in vitro, il potenziale di interazioni con Klisyri all'esposizione clinica massima è ridotto (cfr. «Farmacocinetica/Interazioni in vitro»).

Gravidanza

Non è disponibile un numero sufficiente di dati sull'uso della tirbanibulina nelle donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Le donne incinte e le donne in età fertile che non usano contraccettivi non devono utilizzare Klisyri.

Dal momento che l'assorbimento sistemico della tirbanibulina è basso (cfr. «Farmacocinetica») il rischio associato al trattamento topico con Klisyri viene considerato ridotto. Klisyri non deve tuttavia essere usato durante la gravidanza. Se durante il trattamento si verifica una gravidanza, la paziente deve consultare un medico.

Allattamento

Non è noto se tirbanibulina o i suoi metaboliti passino nel latte materno.

Non si può escludere un rischio per il neonato/il bambino.

Si deve decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con Klisyri, prendendo in considerazione sia il beneficio dell'allattamento per il bambino che il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici relativi agli effetti dell'utilizzo topico di Klisyri sulla fertilità nell'essere umano. Negli studi sugli animali è stata riscontrata tossicità per la riproduzione degli animali di sesso maschile (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio di effetti collaterali sulla fertilità maschile e femminile viene considerato basso, poiché la tirbanibulina utilizzata topicamente viene assorbita in quantità minime (cfr. «Farmacocinetica»). Klisyri è tuttavia sconsigliato alle donne che desiderano una gravidanza o agli uomini che intendono avere un figlio.

Klisyri non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati segnalati con maggiore frequenza negli studi clinici erano reazioni cutanee locali, che erano di entità da lieve a moderata e si sono risolte senza trattamento. Si annoverano tra le reazioni cutanee locali: eritema (91%), esfoliazione cutanea/desquamazione (82%), formazione di croste (46%), gonfiore (39%), erosione/ulcerazione (12%) e formazione di vescicole/pustole (8%) nella sede di applicazione. Sono stati inoltre segnalati prurito (9,1%) e dolori (9,9%) nella sede di applicazione. I casi di prurito e dolori nella sede di applicazione sono stati da lievi a moderati, transitori (sono subentrati perlopiù nei primi 10 giorni dall'inizio del trattamento) e non hanno richiesto di norma alcun trattamento.

Elenco degli effetti indesiderati

Nella Tabella 1 sono elencati gli effetti collaterali segnalati da 353 pazienti affetti da cheratosi attiniche trattati con Klisyri. I pazienti facevano parte di 2 studi di fase 3 controllati con veicolo, che comprendevano complessivamente 702 pazienti. Le indicazioni relative alla frequenza degli effetti indesiderati si basano sulle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Reazioni cutanee locali

La maggior parte delle reazioni cutanee locali è stata transitoria e di entità da lieve a moderata. Dopo l'applicazione di Klisyri le reazioni cutanee locali più frequenti con grado di severità superiore al valore al basale sono state: eritema (91%), esfoliazione della pelle/desquamazione (82%), formazione di croste (46%), gonfiore (39%), erosione/ulcerazione (12%) e formazione di vescicole/pustole (8%). Le reazioni cutanee locali di entità grave sono subentrate con un'incidenza complessiva del 13%. Tra le reazioni cutanee locali di grave entità subentrate con un'incidenza >1% vi sono state: esfoliazione della pelle/desquamazione (9%), eritema (6%) e formazione di croste (2%). Nessuna delle reazioni cutanee locali ha richiesto trattamento.

Le reazioni cutanee locali successive al trattamento con Klisyri hanno raggiunto un picco al Giorno 8, si sono attenuate rapidamente entro il Giorno 15 e sono rientrate al livello basale o al di sotto di esso entro il Giorno 29.

Irradiazione solare

Sono stati condotti studi per valutare gli effetti della luce ultravioletta sulla pelle dopo un solo utilizzo o dopo un utilizzo ripetuto di Klisyri. Klisyri non ha mostrato segni di fotoirritazione o effetti fotoallergici.

Follow-up a lungo termine

Complessivamente, 202 dei 204 pazienti con guarigione completa al Giorno 57 sono stati monitorati per un periodo di altri 12 mesi (173 pazienti trattati con Klisyri e 29 trattati con veicolo). Durante tutto il periodo di follow-up non sono stati osservati effetti indesiderati. I risultati non hanno comportato alcuna modifica del profilo di sicurezza di Klisyri (cfr. «Proprietà/effetti»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Il sovradosaggio nel caso di utilizzo topico di Klisyri può provocare un aumento dell'incidenza e della gravità delle reazioni cutanee locali. Non si prevedono segni sistemici di sovradosaggio conseguenti l'utilizzo topico di Klisyri in ragione del basso assorbimento sistemico della tirbanibulina. In caso di sovradosaggio si devono trattare i sintomi clinici.

Per indicazioni sugli errori di applicazione consultare «Avvertenze e misure precauzionali».

Codice ATC

D06BX03

Meccanismo d'azione

La tirbanibulina ha un forte effetto antiproliferativo e antitumorale in vitro e in vivo. La tirbanibulina distrugge il reticolo cellulare dei microtubuli, legandosi direttamente alla tubulina, il che porta all'arresto del ciclo cellulare e alla morte cellulare per apoptosi ed è associato a un'interruzione della catena di segnale della tirosina chinasi src.

Farmacodinamica

Vedere la rubrica «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

L'efficacia di Klisyri, applicato sul viso o sul cuoio capelluto per un periodo di 5 giorni consecutivi, è stata presa in esame in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con veicolo, di fase III (KX01-AK-003 e KX01-AK-004) su 702 pazienti adulti (353 pazienti trattati con Klisyri e 349 pazienti trattati con veicolo).

I pazienti avevano da 4 a 8 lesioni da cheratosi attinica clinicamente tipiche, visibili, separate, non ipercheratosiche, non ipertrofiche che ricoprivano complessivamente una superficie da trattare pari a 25 cm² nella zona del viso o del cuoio capelluto. Ogni giorno previsto di trattamento, l'unguento è stato applicato sull'intera area da trattare. L'aderenza dei pazienti è stata elevata, più del 99% di essi ha portato a termine questi studi. Nel gruppo con Klisyri l'età media era di 69 anni (fascia di età dai 46 ai 90 anni), il 96% dei pazienti aveva un tipo di pelle I, II o III secondo la classificazione di Fitzpatrick. L'efficacia, misurata in base al tasso di guarigione completa o parziale e alla riduzione percentuale mediana delle lesioni da cheratosi attinica, è stata valutata al Giorno 57.

Al Giorno 57 i pazienti trattati con Klisyri hanno presentato tassi di guarigione completa e parziale più alti in modo statisticamente significativo (p<0,0001) rispetto ai pazienti trattati con veicolo. Anche la riduzione percentuale media delle lesioni da cheratosi attinica è stata più elevata nel gruppo trattato con Klisyri che nel gruppo trattato con veicolo (cfr. Tabella 2). L'efficacia era variabile in base alle singole sedi anatomiche di applicazione (viso o cuoio capelluto). In entrambe le sedi di applicazione il tasso di guarigione completa e parziale è risultato significativamente più alto nel gruppo trattato con Klisyri che nel gruppo trattato con veicolo (cfr. Tabella 3).

Negli studi presi singolarmente, i tassi di guarigione completa e parziale al Giorno 57 (endpoint primario e principale endpoint secondario di questo studio) erano più alti in modo statisticamente significativo nel gruppo trattato con Klisyri che nel gruppo trattato con veicolo (p≤0,0003), sia complessivamente che in base alla sede di applicazione (viso o cuoio capelluto).

Al Giorno 57 è stata registrata una riduzione del numero mediano di lesioni da cheratosi attinica dell'83% e del 100% negli studi KX01-AK-003 e KX01-AK-004 rispettivamente per il gruppo con Klisyri contro il 20% e 25% rispettivamente per il gruppo con veicolo.

Efficacia a lungo termine

Un totale di 204 pazienti ha ottenuto la guarigione completa dalle lesioni da cheratosi attinica nell'area trattata al Giorno 57 (174 pazienti trattati con Klisyri e 30 con veicolo) e hanno quindi presentato i requisiti per un periodo di follow-up di 12 mesi volto a esaminare il tasso di recidive. A un anno, il tasso di incidenza della ricomparsa di lesioni nell'area trattata o di comparsa di nuove lesioni è stato pari al 73% nei pazienti trattati con Klisyri.

Rischio di progressione a carcinoma a cellule squamose (SCC)

Fino al Giorno 57 non sono stati segnalati casi di SCC nell'area trattata né tra i pazienti trattati con Klisyri (0 su 353 pazienti) né tra quelli trattati con veicolo (0 su 349 pazienti). Un caso isolato di SCC nell'area trattata è stato segnalato da un paziente il giorno successivo alla valutazione effettuata il Giorno 57. Il medico investigatore non ha ritenuto questo evento associato al trattamento con Klisyri.

Efficacia nei pazienti anziani

Dei 353 pazienti trattati con Klisyri nei 2 studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con veicolo, 246 pazienti (70%) aveva 65 anni o più. Non sono state osservate differenze per quanto riguarda l'efficacia tra i pazienti anziani e quelli più giovani.

Assorbimento

In seguito a trattamento topico con Klisyri su una superficie delle dimensioni di 25 cm² nella zona del viso o del cuoio capelluto priva di capelli, una volta al giorno per 5 giorni consecutivi, la concentrazione della tirbanibulina raggiungeva lo stato stazionario dopo 72 ore. Al 5° giorno l'esposizione sistemica alla tirbanibulina era bassa, essendo la concentrazione plasmatica massima (C_max) media di 0,34 ± 0,30 ng/mL nei partecipanti che avevano ricevuto il trattamento topico sul viso e 0,18 ± 0,10 ng/mL in quelli trattati nella zona del cuoio capelluto, con un'area sotto la curva della concentrazione plasmatica da 0 a 24 ore (AUC_0-24) di 5,0 ± 3,9 h*ng/mL e 3,2 ± 1,9 h*ng/mL rispettivamente.

Distribuzione

Il legame della tirbanibulina alle proteine plasmatiche umane è pari all'88% circa.

Metabolismo

In vitro la tirbanibulina è metabolizzata principalmente dal CYP3A4 e in misura minore dal CYP2C8. Le principali vie metaboliche consistono in reazioni di N-debenzilazione e idrolisi. I metaboliti più rilevanti sono stati caratterizzati in pazienti con cheratosi attiniche in uno studio farmacocinetico di identificazione della dose massima e hanno mostrato un'esposizione sistemica minima.

Eliminazione

L'eliminazione della tirbanibulina nell'uomo non è stata completamente chiarita.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica e renale

Non sono stati condotti studi con Klisyri in pazienti con disturbi della funzionalità epatica e renale. In ragione della bassa esposizione sistemica raggiunta con l'utilizzo topico di Klisyri una volta al giorno per 5 giorni, la probabilità che un'alterazione della funzionalità epatica o renale abbia ripercussioni sull'eliminazione della tirbanibulina è bassa. Non vengono dunque reputati necessari aggiustamenti della posologia (cfr. «Posologia/impiego»).

Interazioni in vitro

Enzimi del CYP: la tirbanibulina e il metabolita KX2-5036 hanno inibito direttamente o in funzione del tempo CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 con un IC50>17 µM. La tirbanibulina a una concentrazione fino a 1 µM (431,5 ng/mL) e il metabolita KX2-5036 a una concentrazione fino a 3 µM (1024 ng/mL) non hanno indotto CYP 1A2, 2B6 o 3A4. Questi risultati indicano che Klisyri non ha ripercussioni clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di medicamenti che vengono metabolizzati da CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4.

Trasportatori di medicamenti: né la tirbanibulina, né il metabolita KX2-5036 sono risultati substrati di MDR1, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 o OCT2. La tirbanibulina e il metabolita KX2-5036 hanno inibito MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e/o OCT2 con un IC50>1 µM. Questi risultati indicano che Klisyri non ha ripercussioni clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di medicamenti che vengono trasportati da MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 o OCT2.

I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e di tossicità per somministrazione ripetuta non evidenziano rischi particolari per l'essere umano.

Genotossicità

In studi di genotossicità la tirbanibulina è risultata non mutagena (Ames), ma ha indotto danni cromosomici e micronuclei. Test accurati fanno concludere che la tirbanibulina ha un effetto aneugenico e che al di sotto di un determinato valore limite non causa genotossicità. In vivo, in studi farmacocinetici per l'identificazione del dosaggio massimo, a concentrazioni plasmatiche di più di venti volte superiori all'esposizione nell'uomo, la tirbanibulina ha indotto genotossicità.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità della tirbanibulina.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti, la diminuzione del peso dei testicoli correlata a una diminuzione del numero di spermatozoi, una diminuzione della motilità degli spermatozoi, una maggiore incidenza di spermatozoi anormali e una maggiore incidenza di degenerazione dell'epitelio seminifero, considerate indicative di tossicità sulla fertilità maschile, si sono verificate a multipli di 58 volte superiori rispetto all'esposizione umana nello studio farmacocinetico per l'identificazione del dosaggio massimo nell'uomo. Non si sono tuttavia riscontrate variazioni nell'indice di accoppiamento o di fertilità. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su ratti e conigli, la tossicità embrionale e fetale, comprese le malformazioni fetali, si è verificata a multipli di 22 volte e 65 volte l'esposizione umana nello studio farmacocinetico di identificazione del dosaggio massimo nell'uomo.

In uno studio sullo sviluppo pre e postnatale nei ratti, sono state osservate riduzioni della fertilità e un aumento della letalità embrio-fetale nella prole delle femmine trattate. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Altri dati – (tossicità locale, fototossicità)

In studi sull'irritazione cutanea in ratti e conigli, la tirbanibulina ha provocato irritazione cutanea da lieve a moderata conseguente ad applicazione due volte al giorno per 6 e 8 giorni rispettivamente. In studi di tossicità per somministrazione ripetuta in ratti e porcellini d'India, la tirbanibulina ha provocato tossicità cutanea dopo rispettivamente 5 e 28 giorni e 3 mesi di utilizzo (4 cicli di 5 giorni consecutivi di trattamento, intervallati da 23 giorni senza trattamento). La tossicità locale, l'irritazione cutanea e la degenerazione/necrosi dell'epidermide/derma sono risultate reversibili o hanno mostrato una tendenza al recupero dopo la fase di riposo di 2-3 settimane in ognuno degli studi. In studi di sperimentazione animale, la tirbanibulina è risultata un moderato sensibilizzante da contatto; ciò tuttavia non è stato dimostrato nell'uomo.

La tirbanibulina non ha mostrato alcun potenziale di irritazione oculare in vitro al test EpiOcular Eye Irritation. Uno studio sull'irritazione oculare in vivo nei conigli ha tuttavia mostrato che la tirbanibulina causava irritazione oculare dopo una singola applicazione. Dopo una singola applicazione cutanea e irradiazione con raggi ultravioletti di tipo A (UVA), la tirbanibulina non ha presentato fototossicità nel coniglio.

Incompatibilità

Non pertinente.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Le bustine vanno smaltite dopo il primo utilizzo.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Non conservare in frigorifero. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

68322 (Swissmedic)

Almirall AG, 8304 Wallisellen

Novembre 2023