LECIGON gel

Principi attivi

Levodopum, Carbidopum ut Carbidopum monohydricum, Entacaponum.

Sostanze ausiliarie

Carmellosum natricum, Acidum hydrochloridum, Natrii hydroxidum, Aqua purificata.

47 ml (1 cassetta) contengono 152,3 mg di sodio.

Gel per somministrazione intestinale.

Valore pH: 4.5–5.5. Gel viscoso, opaco, di colore giallo o rosso-giallognolo.

1 ml contiene 20 mg di levodopa, 5 mg di carbidopa monoidrato (corrispondenti a 4,6 mg di carbidopa anidra) e 20 mg di entacapone.

47 ml (1 cassetta) contiene 940 mg di levodopa, 235 mg di carbidopa monoidrato e 940 mg di entacapone.

Trattamento della malattia di Parkinson responsiva alla levodopa in stato avanzato con gravi fluttuazioni motorie e ipercinesia o discinesia, nel caso in cui le combinazioni orali disponibili di medicamenti contro il Parkinson non abbiano ottenuto risultati terapeutici soddisfacenti.

Lecigon è un gel per somministrazione intestinale continua (rilascio nel duodeno o nel primo tratto del digiuno).

La risposta clinica al trattamento deve essere testata tramite un sondino nasoduodenale/nasodigiunale provvisorio prima di una gastrostomia endoscopica percutanea permanente con una sonda digiunale (PEG-J).

Per la terapia a lungo termine il gel deve essere somministrato con una pompa portatile direttamente nel duodeno o nel primo tratto del digiuno tramite un sondino permanente attraverso gastrostomia endoscopica percutanea. Nella gastrostomia viene inserita una sonda transaddominale esterna e un sondino intestinale interno. In alternativa, può essere considerata la possibilità di una gastrodigiunostomia radiologica se, per un qualunque motivo, la gastrostomia endoscopica percutanea non fosse indicata. L'intervento chirurgico e l'aggiustamento posologico devono essere effettuati in collaborazione con un neurologo.

Solo la pompa CRONO LECIG (CE 0476) può essere usata per la somministrazione di Lecigon. Le istruzioni per l'uso con indicazioni per la manipolazione della pompa portatile sono allegate alla pompa.

La dose deve essere titolata per una risposta clinica ottimale nel singolo paziente. Ciò significa massimizzare la fase «ON» funzionale durante il giorno, riducendo al minimo il numero e la durata di episodi «OFF» (bradicinesia) e riducendo al minimo la fase «ON» con discinesia invalidante.

La dose giornaliera totale di Lecigon è composta da tre dosi aggiustate individualmente: la dose bolo al mattino, la dose di mantenimento continua e dosi bolo extra. Il trattamento è generalmente limitato alle ore di veglia del paziente. Se giustificato dal punto di vista medico, Lecigon può essere somministrato fino a 24 ore/giorno. La dose massima giornaliera raccomandata è di 100 ml (pari a 2000 mg di levodopa, 500 mg di carbidopa monoidrato e 2000 mg di entacapone - v. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durante la somministrazione della dose di mantenimento il profilo concentrazione plasmatica/tempo della levodopa presenta un andamento un po' diverso, con una concentrazione plasmatica di levodopa gradualmente crescente nel corso della giornata, rispetto all'andamento osservato in precedenza con il gel per somministrazione intestinale contenente unicamente levodopa/carbidopa. Trova un esempio del profilo concentrazione plasmatica/tempo con l'uso di Lecigon nella sezione «Farmacocinetica». In base al fabbisogno individuale, la pompa può essere programmata in modo da somministrare fino a tre dosi di mantenimento al giorno nell'arco delle 24 ore. In caso di discinesie nella seconda metà della giornata, riduzioni del 10–20% della dose a metà giornata possono essere rilevanti. Tutte le dosi di mantenimento dovrebbero essere titolate fino al raggiungimento dell'efficacia clinica desiderata.

La funzione delle dosi di mantenimento multiple può essere utile anche p. es. in pazienti con discinesie persistenti o rigidità con ripetuto bisogno di dosi extra nella seconda metà della giornata, o in pazienti in trattamento 24 ore al giorno, che hanno bisogno di una riduzione della dose di mantenimento durante la notte.

Dose mattutina

La dose mattutina viene somministrata dalla pompa in modo da raggiungere rapidamente la dose terapeutica (entro 30 minuti). La dose viene regolata con incrementi di 0,1 ml (2 mg). La dose mattutina complessiva corrisponde normalmente a 5-10 ml, pari a 100-200 mg di levodopa. La dose mattutina complessiva non dovrebbe superare i 15 ml (300 mg di levodopa).

Dose di mantenimento continua

La dose di mantenimento continua viene somministrata dalla pompa in modo da mantenere il livello di dosaggio terapeutico. La dose di mantenimento viene regolata con incrementi di 2 mg/ora (0,1ml/ora). La dose di mantenimento è normalmente di 0,7-5,0 ml/ora (15-100 mg di levodopa/ora). La dose massima giornaliera raccomandata è di 100 ml (2000 mg di levodopa).

Dosi bolo extra

Ulteriori dosi possono essere somministrate al bisogno, se il paziente nel corso della giornata diventa ipocinetico. La dose extra è normalmente inferiore a 3 ml, ma viene adeguata individualmente. Se la necessità di dosi bolo extra supera le cinque volte al giorno, deve essere aumentata la dose di mantenimento continua.

Adeguamento della dose/titolazione nel passaggio da levodopa/carbidopa a Lecigon

Lecigon contiene entacapone, che potenzia l'efficacia della levodopa. Pertanto può essere necessario ridurre la dose giornaliera di Lecigon in media del 20-35% rispetto alla precedente dose di levodopa e carbidopa senza inibitori della catecol-O-metiltrasferasi (COMT). Poiché l'azione dell'entacapone sulla levodopa è dose-dipendente, nei pazienti trattati ad alto dosaggio si prevede una maggiore riduzione della dose.

La dose iniziale viene calcolata in base alla precedente assunzione giornaliera di levodopa. L'entità della dose mattutina dovrebbe corrispondere alla precedente dose mattutina di levodopa, in modo da ottenere il più velocemente possibile una concentrazione plasmatica terapeutica, maggiorata del volume necessario al riempimento della sonda. La dose di mantenimento continua dovrebbe basarsi sull'assunzione giornaliera di levodopa del paziente (senza la dose mattutina) ed essere inizialmente ridotta al 65% della precedente assunzione giornaliera di levodopa. Le dosi vengono poi gradualmente titolate sulla base dei sintomi clinici fino al raggiungimento dell'efficacia desiderata.

Esempio di regolazione della dose iniziale prima della titolazione:

Precedente dose totale giornaliera di levodopa: 1360 mg

Precedente dose mattutina di levodopa: 100 mg

Precedente assunzione giornaliera di levodopa (senza la dose mattutina): 1260 mg / giorno

Dose mattutina: 100 mg pari a un volume di: 100 mg / 20 mg/ml = 5 ml

Dose mattutina complessiva: 5 ml + 3 ml (volume per il riempimento della sonda) = 8 ml

Dose di mantenimento continua: 1260 mg / giorno

Dose di mantenimento continua ridotta al 65%: 1260 mg/giorno x 0,65 = 819 mg/giorno

Assunzione oraria (calcolata sulla base di 16 ore di somministrazione al giorno): 819 mg/16 ore = 51 mg/ora pari a una velocità di flusso oraria di 51 mg/ora / 20 mg/ml = 2,5-2,6 ml/ora.

Adeguamento della dose/titolazione nel passaggio da levodopa/benserazide a Lecigon

L'entacapone aumenta la biodisponibilità della levodopa in preparati standard di levodopa/benserazide un po' di più (5-10%) rispetto alla levodopa contenuta in preparati standard di levodopa/carbidopa. Il passaggio da levodopa/benserazide a Lecigon non è stato esaminato.

Adeguamento della dose/titolazione nel passaggio da levodopa/carbidopa/entacapone a Lecigon

La dose iniziale viene calcolata in base alla precedente assunzione giornaliera di levodopa. L'entità iniziale della dose mattutina dovrebbe corrispondere alla precedente dose mattutina di levodopa, maggiorata del volume necessario al riempimento della sonda. La dose di mantenimento continua viene convertita 1:1 e dovrebbe basarsi sull'assunzione giornaliera di levodopa del paziente (senza la dose mattutina). Le dosi vengono poi gradualmente titolate sulla base dei sintomi clinici fino al raggiungimento dell'efficacia desiderata.

Il passaggio da una terapia combinata con levodopa/inibitori della DOPA-decarbossilasi (inibitori DDC risp. DDCI)/tolcapone a Lecigon non è stato esaminato.

Passaggio dal trattamento concomitante con levodopa/carbidopa e agonisti della dopamina a Lecigon

Nel passaggio da un trattamento con agonisti della dopamina alla monoterapia con Lecigon si dovrebbe considerare il rischio di sintomi di astinenza, che possono presentarsi per gli agonisti della dopamina e si dovrebbe quindi evitare la sospensione improvvisa del trattamento con gli agonisti della dopamina.

Monitoraggio del trattamento

Dopo l'iniziale titolazione, la dose mattutina e la dose di mantenimento vengono aggiustate nel corso di alcune settimane.

Inizialmente Lecigon viene somministrato come monoterapia. Al bisogno si possono cosomministrare anche altri medicamenti per il trattamento della malattia di Parkinson (per il trattamento associato contro la malattia di Parkinson v. anche «Controindicazioni» e «Interazioni»). Se si interrompe o si modifica il trattamento con altri medicamenti contro la malattia di Parkinson, è possibile che la dose di Lecigon debba essere modificata.

Un improvviso peggioramento della risposta al trattamento, con fluttuazioni motorie ricorrenti, deve far sospettare che il sondino si sia spostato dal duodeno/digiuno allo stomaco. L'ubicazione del sondino deve essere stabilita con radiografia. Se il sondino non risulta posizionato correttamente, la sua estremità dovrà essere riposizionata nel duodeno/nella parte superiore del digiuno.

Trattamento in pazienti con demenza

In caso di demenza sospetta o diagnosticata, con un abbassamento della soglia confusionale (disorientamento), la pompa del paziente deve essere maneggiata solo dal personale sanitario o da un caregiver/parente che si prende cura del paziente.

Uso improprio del medicamento

In caso di sospetto uso improprio del medicamento, esiste una funzione di blocco della pompa utilizzata per la somministrazione di Lecigon (CRONO LECIG). Questa funzione impedisce al paziente di modificare le impostazioni della pompa.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Il dosaggio di Lecigon viene regolato individualmente con titolazione in modo da ottenere l'efficacia ottimale (corrispondente a una esposizione plasmatica individuale ottimale nei confronti di levodopa, carbidopa ed entacapone). Si prenderanno pertanto in considerazione nella titolazione della dose tutti gli effetti di una ridotta funzionalità epatica nei confronti di levodopa, carbidopa ed entacapone. Non ci sono studi farmacocinetici su carbidopa e levodopa in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. In pazienti con compromissione lieve o moderata della funzione epatica l'eliminazione dell'entacapone risulta ridotta. Di conseguenza, in pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati, la titolazione della dose dovrà essere fatta con cautela. La dose dev'essere se possibile ridotta (v. «Farmacocinetica»). In pazienti con grave compromissione della funzione epatica Lecigon non dovrebbe essere impiegato; v. «Controindicazioni».

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il dosaggio di Lecigon viene regolato individualmente con titolazione, in modo da ottenere l'efficacia ottimale (corrispondente a una esposizione plasmatica individuale ottimale nei confronti di levodopa, carbidopa ed entacapone). Si prenderanno pertanto in considerazione nella titolazione della dose tutti gli effetti di una ridotta funzionalità renale nei confronti di levodopa, carbidopa ed entacapone. Una ridotta funzionalità renale non influisce sulla farmacocinetica dell'entacapone. Non sono disponibili studi specifici sulla farmacocinetica della levodopa e della carbidopa in pazienti con ridotta funzionalità renale. In pazienti con grave compromissione della funzione renale la titolazione della dose dovrebbe essere fatta con cautela (v.«Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Esiste una considerevole esperienza nell'uso di levodopa/carbidopa in pazienti anziani. Le dosi per tutti i pazienti, inclusa la popolazione geriatrica, sono aggiustate individualmente mediante la titolazione.

Bambini e adolescenti

Non c'è un uso rilevante di Lecigon nei bambini e negli adolescenti per l'indicazione della malattia di Parkinson in stadio avanzato con gravi fluttuazioni motorie e ipercinesia/discinesia.

Interruzione del trattamento

Il trattamento con Lecigon può essere interrotto in qualsiasi momento, rimuovendo la sonda e consentendo alla ferita di cicatrizzarsi.

I pazienti devono essere posti sotto attenta osservazione in caso sia richiesta un'improvvisa riduzione della dose o se si rende necessario sospendere il trattamento con Lecigon, in particolare nei pazienti in trattamento con antipsicotici, v. «Avvertenze e misure precauzionali».

Se si interrompe il trattamento, il paziente dovrebbe ricevere una terapia alternativa.

Cambio della cassetta

Quando si deve utilizzare una cassetta nuova, questa va applicata alla pompa portatile e il sistema va collegato al sondino per la somministrazione, secondo le istruzioni impartite.

Le cassette del medicinale sono monouso e non devono essere utilizzate per più di 24 ore.

La pompa dosatrice con inserita la cassetta può essere indossata a contatto con il corpo per un periodo fino a 16 ore. Durante il trattamento notturno la pompa non va indossata direttamente a contatto con il corpo, ma va tenuta, per esempio, sul comodino.

Una volta aperta, una cassetta può essere utilizzata fino al giorno successivo, ossia fino a 24 ore dopo la prima apertura. La cassetta viene estratta dalla pompa dopo 24 ore di utilizzo o se non contiene più medicamento, a seconda di quale circostanza si verifichi per prima.

All'avvicinarsi della scadenza, il gel può assumere una colorazione giallo chiara/rossastra. Ciò non influenza la concentrazione del medicinale o l'efficacia del trattamento.

• Ipersensibilità nei confronti di levodopa, carbidopa, entacapone o una delle sostanze ausiliarie
• Glaucoma ad angolo stretto
• Grave insufficienza cardiaca
• Gravi disturbi del ritmo cardiaco
• Ictus acuto
• Grave compromissione della funzione epatica
• Gli inibitori non selettivi delle MAO e gli inibitori selettivi delle MAO di tipo A non devono essere somministrati contestualmente a Lecigon. Questi inibitori deve essere sospesi almeno due settimane prima dell'inizio della terapia con Lecigon. Lecigon può essere somministrato contemporaneamente a una dose raccomandata dal fabbricante di un inibitore delle MAO con selettività per le MAO di tipo B (v. «Interazioni»)
• Patologie in cui i simpaticomimetici (adrenergici) sono controindicati, ad es. feocromocitoma, ipertiroidismo e sindrome di Cushing.
• Pregressa sindrome neurolettica maligna (NMS) e/o rabdomiolisi non traumatica.
• Lesioni cutanee sospette non diagnosticate o anamnesi di melanoma (la levodopa potrebbe attivare un melanoma maligno).

Lecigon non è consigliato per il trattamento di reazioni extrapiramidali indotte da medicamenti.

La terapia con Lecigon deve essere somministrata con cautela nei pazienti con cardiopatia ischemica, gravi malattie cardiocircolatorie o polmonari, asma bronchiale, malattie renali, epatiche o endocrine, o con anamnesi di ulcera peptica o convulsioni.

In pazienti con nota anamnesi di infarto del miocardio, che presentano aritmie residue atriali, del nodo atrioventricolare o ventricolari, è necessario controllare la funzione cardiaca con particolare attenzione durante il periodo di iniziale di aggiustamento del dosaggio.

Tutti i pazienti trattati con Lecigon devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di alterazioni psichiche, depressione con propensione al suicidio e altre gravi alterazioni comportamentali. I pazienti con psicosi, anche pregressa, devono essere trattati con cautela.

La somministrazione concomitante di antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, specialmente gli antagonisti dei recettori D₂, deve essere eseguita con cautela e il paziente deve essere monitorato attentamente per una eventuale perdita dell'effetto antiparkinsoniano o per l'aggravamento dei sintomi parkinsoniani, v. «Interazioni».

I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con Lecigon con cautela, purché la pressione intraoculare sia ben controllata e il paziente sia seguito attentamente per eventuali variazioni della pressione intraoculare.

Lecigon può indurre ipotensione ortostatica. Pertanto Lecigon deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicamenti che possono causare ipotensione ortostatica, v. «Interazioni».

Nei pazienti con malattia di Parkinson i principi attivi di Lecigon sono stati associati a sonnolenza e a episodi di sonno improvviso (attacchi di sonno). Pertanto, è necessaria cautela durante la guida o l'uso di macchinari (v. «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine» e «Effetti indesiderati»).

Dopo interruzione brusca di medicinali per la terapia della malattia di Parkinson, è stata segnalata una sintomatologia che assomiglia alla sindrome neurolettica maligna (NMS) e che comprende rigidità muscolare, innalzamento della temperatura corporea, alterazioni psichiche (p. es. agitazione, confusione, coma) e aumento della creatinfosfochinasi sierica. In pazienti con malattia di Parkinson, si è osservata in casi rari l'insorgenza di rabdomiolisi secondaria a sindrome neurolettica maligna o a gravi discinesie. Dall'introduzione sul mercato dell'entacapone sono stati osservati casi isolati di NMS, in particolare dopo una improvvisa riduzione del dosaggio o sospensione del trattamento con entacapone e altri medicamenti dopaminergici associati. I pazienti dovrebbero essere attentamente monitorati, se si riduce la dose di Lecigon o se il trattamento viene bruscamente interrotto, specie nel caso di pazienti che assumono anche medicamenti antipsicotici/neurolettici.

I pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e i loro caregiver o parenti dovrebbero essere informati che i sintomi comportamentali del disturbo del controllo degli impulsi, incluso gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo o spesa eccessiva, impulso incontrollato ad alimentarsi (binge eating), o alimentazione compulsiva, possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o con altri trattamenti dopaminergici contenenti levodopa incluso Lecigon. Se si sviluppano tali sintomi, si raccomanda una rivalutazione del trattamento.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti con la malattia di Parkinson hanno un rischio più alto, rispetto alla popolazione generale, di sviluppare il melanoma. Non è chiaro se il maggiore rischio osservato sia dovuto alla malattia di Parkinson o ad altri fattori, quali i medicamenti utilizzati per trattare la malattia di Parkinson. Pertanto, si consiglia ai pazienti e al personale sanitario di effettuare un regolare monitoraggio per il rischio di melanoma quando si usa Lecigon. Idealmente, si dovrebbero effettuare controlli periodici della pelle da parte di personale adeguatamente qualificato (p. es. dermatologi).

In caso di necessità di anestesia generale, il trattamento con Lecigon può essere continuato fino a quando il paziente può assumere liquidi e medicinali per bocca. In caso di necessità di sospensione temporanea della terapia, il trattamento con Lecigon può essere ripreso con il medesimo dosaggio non appena al paziente sarà nuovamente consentito di assumere liquidi per bocca.

Può essere necessario aggiustare la dose di Lecigon riducendola, al fine di evitare discinesia indotta da levodopa.

Durante una terapia prolungata con Lecigon, si raccomanda un controllo periodico della funzione epatica e renale, nonché della funzione ematopoietica e cardiovascolare.

Lecigon contiene idrazina (v. «Dati preclinici»), un prodotto di degradazione della carbidopa, che può essere genotossico e forse cancerogeno. La dose giornaliera media raccomandata di Lecigon è di 46 ml (pari a 1,6 mg di idrazina/giorno) e la dose massima giornaliera raccomandata di Lecigon è 100 ml (pari a max. 3,5 mg di idrazina/giorno). La rilevanza clinica di questa esposizione all'idrazina non è nota.

Un precedente intervento chirurgico nella parte superiore dell'addome può rendere difficoltosa l'esecuzione di gastrostomia o digiunostomia.

Le complicanze riportate negli studi clinici ed emerse dopo l'immissione in commercio di levodopa/carbidopa comprendono ascesso, bezoario, ileo, erosione/ulcera nel sito dell'impianto, emorragia intestinale, ischemia intestinale, occlusione intestinale, perforazione intestinale, invaginazione intestinale, pancreatite, peritonite, polmonite (compresa la polmonite da aspirazione), pneumoperitoneo, infezione post-operatoria della ferita e sepsi. I bezoari sono concrezioni di materiale indigesto (come fibre non digeribili di frutta o verdura) nel tratto gastrointestinale. Un bezoario intorno all'apice del sondino digiunale può causare l'occlusione intestinale o la formazione di una invaginazione intestinale. La maggior parte dei bezoari si trova nello stomaco, ma i bezoari possono formarsi anche in altre zone nel tratto gastrointestinale. Il dolore addominale può essere un sintomo delle complicanze sopra elencate. Alcuni eventi possono avere un decorso grave, che può rendere necessario un intervento chirurgico e/o causare la morte. I pazienti devono essere avvisati di comunicare al medico se manifestano uno dei sintomi associati agli eventi di cui sopra.

Una ridotta capacità di maneggiare il sistema (pompa, raccordi dei sondini) può comportare complicazioni. In questi casi i pazienti devono essere assistiti da un caregiver (ad es. operatori sanitari, personale di cura o un parente).

Un improvviso o graduale aggravamento della bradicinesia può indicare un'ostruzione delle sonde, per qualunque causa, e deve essere investigato.

È stata stabilita una correlazione tra i principi attivi di Lecigon e una perdita di peso nel paziente. Pertanto il personale di cura risp. i parenti del paziente devono sapere che si può verificare un calo ponderale. Si raccomanda di monitorare il peso corporeo del paziente, onde evitare un'eccessiva perdita di peso. Questo vale in particolare per i pazienti che presentano diarrea. Nei pazienti con diarrea, si raccomanda un controllo del peso di follow-up per evitare un'eventuale perdita di peso eccessiva. La diarrea prolungata o costante, che si verifica durante l'assunzione dell'entacapone, potrebbe essere un sintomo di colite. In caso di diarrea continua o di lunga durata, il trattamento con il medicamento dovrebbe essere sospeso e si dovrebbe prendere in considerazione un idoneo trattamento medico e una visita.

Se necessario, la sostituzione di Lecigon con levodopa o un inibitore DDC senza entacapone o con un altro trattamento dopaminergico, dovrebbe avvenire lentamente. In questo caso può essere opportuno aumentare la dose di levodopa.

I pazienti, nei quali in un arco di tempo relativamente breve si osserva un peggioramento dell'anoressia, astenia e perdita di peso, dovrebbero essere sottoposti a un'indagine medica completa che includa il controllo della funzione epatica.

Levodopa/carbidopa possono causare falsi positivi sulla presenza di chetoni nelle urine testate con strisce reattive. La bollitura del campione di urina non modifica questa reazione. Se si utilizzano metodi di glucosio ossidasi, si possono avere falsi negativi della glicosuria.

La sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) è un disturbo di dipendenza osservato in alcuni pazienti trattati con levodopa/carbidopa. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti e i loro caregiver devono essere avvertiti del rischio potenziale di sviluppo della DDS (v. anche «Effetti indesiderati»).

In caso di sospetto uso improprio del medicamento è possibile attivare una funzione di blocco della pompa utilizzata per la somministrazione di Lecigon (CRONO LECIG).

È stata segnalata polineuropatia in pazienti trattati con levodopa/carbidopa gel per uso intestinale. Prima di iniziare la terapia con Lecigon^® , i pazienti devono essere esaminati in relazione alla loro storia o ai segni di neuropatia e ai fattori di rischio noti. Eseguire questo esame a intervalli regolari anche dopo l'inizio della terapia.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene 152,3 mg di sodio per cassetta da 47 ml, corrispondenti al 7,6% della quantità massima giornaliera di sodio da assumere con l'alimentazione (2 g) raccomandata dall'OMS per una persona adulta.

La dose massima giornaliera di questo medicamento apporta il 16,2% della quantità massima giornaliera di sodio raccomandata dall'OMS.

Lecigon è considerato ricco di sodio. Questa circostanza dev'essere presa in considerazione nei pazienti che seguono una dieta povera di sodio.

Non sono stati eseguiti studi di interazione con Lecigon. Dalla generica combinazione di levodopa/carbidopa ed entacapone/levodopa/carbidopa sono note le seguenti interazioni.

Occorre procedere con cautela nella somministrazione concomitante di Lecigon con i seguenti medicamenti:

Antipertensivi

Si è verificata ipotensione ortostatica sintomatica, allorché combinazioni di levodopa e un inibitore della decarbossilasi venivano aggiunti al trattamento di pazienti che già ricevevano antipertensivi. Può essere necessario aggiustare il dosaggio dell'antipertensivo.

Antidepressivi

Gli inibitori non selettivi delle MAO e gli inibitori selettivi delle MAO di tipo A non devono essere somministrati contestualmente a Lecigon. Il trattamento con questi inibitori deve essere interrotto almeno due settimane prima dell'inizio della terapia con Lecigon. (v. «Controindicazioni»).

Raramente sono state riportate reazioni avverse, fra cui ipertensione e discinesia, risultanti dalla somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici e preparati di carbidopa/levodopa

Un numero considerevole di pazienti con malattia di Parkinson è stato trattato con la combinazione di levodopa, carbidopa ed entacapone insieme ad antidepressivi triciclici, senza che si osservassero interazioni farmacodinamiche. Si richiede tuttavia cautela in caso di concomitante assunzione di Lecigon e antidepressivi.

Anticolinergici

Gli anticolinergici possono agire sinergicamente con la levodopa e ridurre il tremore. Tuttavia, l'uso combinato può esacerbare i movimenti involontari anomali. Gli anticolinergici possono ridurre l'efficacia della levodopa ritardandone l'assorbimento. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di Lecigon.

Altri medicamenti per il trattamento della malattia di Parkinson.

Lecigon può essere somministrato contemporaneamente alla dose raccomandata di un inibitore delle MAO con selettività per le MAO di tipo B (p. es. selegilina cloridrato). L'uso concomitante di selegilina e levodopa/carbidopa è stato associato a grave ipotensione ortostatica (sindrome da ipotensione ortostatica). Pertanto, quando si aggiunge un inibitore delle MAO selettivo per le tipo B, può essere necessario ridurre la dose di Lecigon.

L'amantadina e gli agonisti della dopamina come il piribedil svolgono un'azione sinergica con la levodopa e, insieme alla levodopa, possono potenziare gli eventi indesiderati. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di Lecigon.

Altri medicamenti

Gli antagonisti dei recettori della dopamina (alcuni antipsicotici, p. es. le fenotiazine, i butirrofenoni e il risperidone, come pure gli antiemetici, come il metoclopramide), le benzodiazepine, l'isoniazide, la fenitoina e la papaverina possono ridurre l'efficacia terapeutica della levodopa. I pazienti che assumono questi medicamenti contestualmente a Lecigon dovrebbero essere strettamente monitorati per una possibile perdita di risposta terapeutica.

I medicinali simpaticomimetici possono potenziare gli eventi avversi cardiovascolari legati alla levodopa.

La levodopa forma un chelato con il ferro nel tratto gastrointestinale, portando a una riduzione dell'assorbimento di levodopa. Per questo motivo Lecigon e i preparati a base di ferro devono essere assunti con un intervallo di almeno 2-3 ore. Per esempio il preparato a base di ferro può essere assunto prima di coricarsi, dato che il paziente durante la notte non utilizza la pompa.

A causa dell'affinità in vitro tra l'entacapone e P450 2C9 (v. «Farmacocinetica») è possibile che si verifichino interazioni tra Lecigon e medicamenti il cui metabolismo dipende da questo isoenzima, come p. es. la S-warfarina. In uno studio di interazione su volontari sani, tuttavia, l'entacapone non ha modificato il livello plasmatico della S-warfarina, mentre l'area sotto la curva (AUC) della R-warfarina aumentava in media del 18% (intervallo di confidenza dl 90%: 11– 26%). I valori di INR aumentavano in media del 13% (intervallo di confidenza del 90%: 6–19%). Pertanto, nei pazienti in trattamento con warfarina, all'inizio della terapia con Lecigon si consiglia il monitoraggio dei valori di INR.

L'effetto della somministrazione di antiacidi e Lecigon sulla biodisponibilità della levodopa non è stato studiato.

Interazioni con alimenti

Poiché la levodopa compete con alcuni aminoacidi, l'assorbimento di levodopa può essere ridotto
in alcuni pazienti in regime dietetico altamente proteico.

Gravidanza

Non sono disponibili dati o sono disponibili solo dati limitati sull'uso di levodopa/carbidopa/entacapone in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva dei singoli principi attivi (v. «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Si sconsiglia l'impiego di Lecigon durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usino un sistema contraccettivo, a meno che i vantaggi per la madre siano superiori ai possibili rischi per il feto.

Allattamento

La levodopa, e probabilmente i metaboliti della levodopa, sono escreti nel latte materno. Esistono prove che la lattazione viene inibita durante il trattamento con levodopa.

Non è noto se la carbidopa e l'entacapone e/o i loro metaboliti passino al latte materno. Studi su animali hanno evidenziato l'escrezione di carbidopa ed entacapone nel latte materno, ma non è noto se anche nell'uomo queste sostanze passino nel latte materno.

Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di levodopa/carbidopa/entacapone e/o dei loro metaboliti su neonati/lattanti. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Lecigon.

Fertilità

In studi preclinici con la somministrazione di entacapone, levodopa o carbidopa individualmente non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità. Non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali con la combinazione di entacapone, levodopa e carbidopa.

Lecigon può influire molto negativamente sulla capacità di guidare e di utilizzare macchine. La combinazione di levodopa, carbidopa ed entacapone può causare capogiri e sintomi ortostatici (sindrome di ipotensione ortostatica). Si richiede pertanto cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchine.

I pazienti in trattamento con Lecigon che presentino sonnolenza e/o episodi di attacchi di sonno improvviso devono essere avvisati di astenersi dalla guida o dall'intraprendere qualsiasi attività in cui uno stato di attenzione alterato può esporre loro stessi o gli altri a rischio di lesioni gravi o morte (per es. l'uso di macchine), fino a che tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (v. anche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Il profilo di sicurezza previsto per Lecigon si basa sui dati disponibili da studi clinici e dalle esperienze fatte dopo l'immissione in commercio di gel di levodopa/carbidopa per somministrazione intestinale e di levodopa/carbidopa/entacapone per uso orale.

Tra gli effetti indesiderati dipendenti dal medicamento che si verificano frequentemente con il gel di levodopa/carbidopa per somministrazione intestinale e che quindi potrebbero verificarsi anche con Lecigon, ci sono nausea e discinesia. Tra gli effetti indesiderati correlati al sistema di sondini o all'intervento chirurgico e che si verificano frequentemente con il gel di levodopa/carbidopa per somministrazione intestinale e che quindi potrebbero verificarsi anche con Lecigon, ci sono dolori addominali, complicazioni nell'inserimento del sondino, tessuto di granulazione eccedente, eritema nel sito dell'incisione, infezione postoperatoria della ferita, secrezione dopo un intervento, dolori legati all'intervento e reazione nel sito dell'incisione. La maggior parte di queste reazioni avverse è stata riscontrata precocemente negli studi, in seguito alla procedura di gastrostomia endoscopica percutanea e si è verificata nei primi 28 giorni.

Gli effetti collaterali più frequentemente riferiti con la forma di somministrazione orale di levodopa/carbidopa/entacapone sono discinesie (che colpiscono circa il 19% dei pazienti), sintomi gastrointestinali come nausea e diarrea (che colpiscono circa il 15%, rispettivamente il 12% dei pazienti), malattie dei muscoli e del tessuto connettivo (che riguardano circa il 12% dei pazienti) e una innocua colorazione brunastra delle urine (cromaturia) (che interessa circa il 10% dei pazienti). In studi clinici effettuati con la forma di somministrazione orale di levodopa/carbidopa/entacapone o entacapone in combinazione con levodopa/un inibitore della DDC si sono verificati effetti collaterali gravi come emorragia intestinale (raramente) e angioedema (raramente).

Epatite grave con manifestazioni prevalentemente colestatiche, rabdomiolisi e sindrome neurolettica maligna possono verificarsi con la somministrazione orale di levodopa/carbidopa/entacapone, sebbene non sia noto nessun caso da studi clinici.

È stato condotto uno studio di farmacocinetica con Lecigon che ha coinvolto 11 pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata. Sono stati considerati effetti collaterali insorti in relazione con Lecigon cefalea, nausea e capogiro. In questo studio della durata di due giorni non sono stati riferiti effetti collaterali gravi. Con la somministrazione di Lecigon non sono stati rilevati effetti collaterali che potessero essere ricondotti alla pompa.

Effetti collaterali riportati in studi clinici e dall'esperienza post-marketing relativi a un gel con levodopa/carbidopa per somministrazione intestinale e/o a una forma di somministrazione orale di levodopa/carbidopa/entacapone.

Le reazioni avverse al medicamento, alla procedura e al dispositivo, che sono state osservate in studi clinici e nell'uso di un gel contenente levodopa/carbidopa per somministrazione intestinale e di una formulazione orale di levodopa/carbidopa/entacapone dopo l'immissione in commercio, sono state riassunte per sistema di organi e per frequenza.

Per la forma di somministrazione orale di levodopa/carbidopa/entacapone le reazioni avverse elencate sono state raccolte in studi clinici in doppio cieco e dati che sono stati raccolti durante l'impiego di entacapone dopo l'immissione in commercio della terapia combinata con levodopa/inibitore della DDC. La frequenza è stata definita come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro(<1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili).

Reazioni avverse legate al medicamento

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Non comune: leucopenia, trombocitopenia.

Frequenza non nota: agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: perdita di peso.

Comune: elevato livello di amminoacidi (elevato livello di acido metilmalonico), valori elevati ematici di omocisteina, diminuzione dell'appetito, aumento ponderale, carenza di vitamina B6, carenza di vitamina B12.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: Ansia, depressione, insonnia.

Comune: incubi, irrequietezza corporea (agitazione), confusione, allucinazione, disturbo del controllo degli impulsi, disturbi psicotici, attacchi di sonno, disturbo del sonno.

Non comune: suicidio, disorientamento, euforia, timore, aumento della libido (v. «Avvertenze e misure precauzionali»), tentativo di suicidio/comportamento suicida.

Raro: pensieri anomali.

Frequenza non nota: disregolazione edonistica omeostatica (sindrome di disregolazione dopaminergica)^a.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: discinesia, malattia di Parkinson (morbo di Parkinson)/peggioramento dei sintomi della malattia di Parkinson (p.es. bradicinesia).

Comune: capogiro, distonia, cefalea, ipaestesia, fenomeno on-off, parestesia, polineuropatia, sonnolenza, sincope, tremore, ipercinesia.

Non comune: atassia, convulsioni.

Frequenza non nota: sindrome neurolettica maligna, capacità mnemonica limitata, demenza.

Patologie dell'occhio

Comune: visione sfocata.

Non comune: glaucoma ad angolo stretto, blefarospasmo, diplopia, neuropatia ischemica del nervo ottico.

Patologie cardiache:

Comune: frequenza cardiaca irregolare, cardiopatia ischemica, eccetto infarto (p. es. angina pectoris).

Non comune: palpitazioni, infarto miocardico.

Patologie vascolari

Molto comune: sindrome da ipotensione ortostatica.

Comune: ipertensione, ipotensione.

Non comune: flebite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, dolore orofaringeo, polmonite ab ingestis.

Non comune: disfonia.

Raro: modalità respiratoria insolita.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea, stipsi, diarrea.

Comune: addome dilatato, dolore addominale, disturbi addominali, secchezza delle fauci, disgeusia, dispepsia, disfagia, flatulenza, vomito.

Non comune: colite, emorragia gastrointestinale, scialorrea.

Raro: bruxismo, glossodinia, singhiozzo, colorazione della saliva.

Patologie epatiche e biliari

Non comune: anomalie nei test di funzionalità epatica.

Frequenza non nota: epatite con elementi prevalentemente colestatici.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: dermatite da contatto, iperidrosi, prurito, rash cutaneo.

Non comune: alopecia, eritema, orticaria, colorazione di pelle, capelli, unghie e sudore.

Raro: melanoma maligno (v.«Controindicazioni»), angioedema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Molto comune: dolori dei muscoli, dei tessuti e della muscolatura scheletrica.

Comune: artralgia, spasmi muscolari, dolori alla nuca.

Frequenza non nota: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: cromaturia, infezione alle vie urinarie.

Comune: incontinenza urinaria, ritenzione urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: priapismo.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, dolori alla cassa toracica, stanchezza (affaticamento), disturbi della deambulazione, dolori, edema periferico.

Non comune: malessere.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Molto comune: cadute.

Reazioni avverse correlate al dispositivo e alla procedura

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni postoperatorie della ferita.

Comune: cellulite nel sito di incisione, infezione postoperatoria.

Non comune: ascesso postoperatorio.

Frequenza non nota: Sepsi.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolori addominali.

Comune: disturbi addominali, dolori nella parte alta dell'addome, peritonite, pneumoperitoneo.

Non comune: bezoario, colite ischemica, ischemia gastrointestinale, occlusione gastrointestinale, pancreatite, emorragia dell'intestino tenue, ulcera duodenale, perforazione dell'intestino crasso, invaginazione intestinale.

Frequenza non nota: perforazione dello stomaco, perforazione gastrointestinale, ischemia dell'intestino tenue, perforazione dell'intestino tenue.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: tessuto di granulazione in eccesso.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: complicazioni nell'inserimento del sondino.

Comune: dislocazione di un dispositivo medico, otturazione di un dispositivo medico.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Molto comune: eritema nel sito di incisione, secrezione dopo una procedura, dolori durante una procedura, reazione nel sito di indagine.

Comune: complicazione di uno stoma gastrointestinale, dolore nel sito di incisione, ileo postoperatorio, complicazione post-procedura, disturbi post-procedura, sanguinamento post-procedura.

La dislocazione retrograda del sondino intestinale verso lo stomaco o un'ostruzione del sondino porta alla ricomparsa delle fluttuazioni motorie.

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state osservate con levodopa/carbidopa orale e sono state classificate come rare (≥1/10 000, < 1/1000): anemia emolitica, trisma, sindrome di Horner, midriasi, crisi oculogira e porpora di Henoch-Schönlein. Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state classificate come molto rare (< 1/10 000): agranulocitosi

Valori di laboratorio

Sono state segnalate le seguenti anomalie nei valori di laboratorio durante il trattamento con levodopa/carbidopa: valori elevati di azoto ureico, fosfatasi alcaline, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubina, glicemia, creatinina, acido urico e test di Coombs positivo, nonché valori ridotti di emoglobina ed
ematocrito. Sono stati segnalati leucociti, batteri e sangue nelle urine.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

L'introduzione del trattamento con entacapone in pazienti che ricevono già una terapia con levodopa/inibitore della DDC, può causare un iniziale aumento dell'attività dopaminergica (p. es. discinesia, nausea e vomito). Una riduzione della dose di levodopa riduce la gravità e la frequenza di queste reazioni dopaminergiche.

Disturbo del controllo degli impulsi

Ludopatia/gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, dispendio di denaro o shopping compulsivo, binge eating e la pulsione ad alimentarsi possono verificarsi in pazienti che ricevono un trattamento con agonisti della dopamina e/o altri medicamenti dopaminergici contenenti levodopa, incluso Lecigon (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sonnolenza e attacchi di sonno improvvisi

L'entacapone in combinazione con la levodopa è stato correlato a sonnolenza ed episodi di improvvisi attacchi di sonno in pazienti con malattia di Parkinson. Pertanto, è necessaria cautela durante la guida o l'uso di macchinari (v. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

I principali sintomi clinici di sovradosaggio di levodopa/carbidopa sono distonia e discinesia. Il blefarospasmo può essere un indizio di sovradosaggio. La piridossina non ha alcun effetto nel revertire l'azione di Lecigon. Deve essere instaurato un controllo elettrocardiografico e il paziente deve essere tenuto sotto attenta osservazione per lo sviluppo di disturbi del ritmo cardiaco (aritmie). Se necessario, somministrare una terapia antiaritmica appropriata. Occorre considerare l'eventualità che il paziente possa aver assunto anche altri medicinali oltre a Lecigon. A tutt'oggi non sono state riferite esperienze con la dialisi; pertanto, la sua utilità nel trattamento del sovradosaggio non è nota.

Sono stati riportati casi isolati di sovradosaggio. In questo contesto, le dosi giornaliere più alte menzionate erano pari ad almeno 10 000 mg di levodopa e 40 000 mg di entacapone. Tra i sintomi e i segni acuti rilevati in questi casi vi erano irrequietezza corporea (agitazione), confusione, coma, bradicardia, tachicardia ventricolare, respiro di Cheyne-Stokes, colorazione della pelle, della lingua e della congiuntiva, nonché delle urine.

Codice ATC

N04BA03

Meccanismo d'azione

Lecigon è una combinazione di levodopa e carbidopa monoidrato ed entacapone (rapporto 4:1:4), in un gel per infusione intestinale continua nella malattia di Parkinson di stadio avanzato, con gravi fluttuazioni motorie e iper/discinesia.

Allo stato attuale della conoscenza i sintomi della malattia di Parkinson sono correlati a un deficit di dopamina nel corpus striatum. La dopamina non attraversa la barriera ematoencefalica.

La levodopa, il precursore metabolico della dopamina, attraversa la barriera ematoencefalica e allevia i sintomi della malattia di Parkinson. Poiché la levodopa viene metabolizzata in larga misura nei tessuti periferici, solo una piccola parte della dose somministrata raggiunge il sistema nervoso centrale, se la levodopa non viene utilizzata in combinazione con un inibitore enzimatico.

La carbidopa è un inibitore periferico della DOPA-decarbossilasi (DDCI o inibitore della DDC), che riduce il metabolismo periferico della levodopa in dopamina, in modo che il cervello abbia a disposizione una maggiore quantità di levodopa. Poiché la decarbossilazione della levodopa viene ridotta dalla contestuale somministrazione di un inibitore della DDC, è possibile utilizzare una dose inferiore di levodopa, riducendo così l'incidenza di eventi avversi, come per esempio la nausea.

Con l'inibizione della decarbossilasi da parte di un inibitore della DDC, la catecol-o-metiltransferasi (COMT) diventa la principale via metabolica periferica. L'entacapone è un efficace COMT-inibitore specifico, prevalentemente periferico, dall'azione reversibile, che è stato sviluppato per l'uso in combinazione con la levodopa. L'entacapone riduce la clearance ematica della levodopa, producendo un aumento dell'area sotto la curva (AUC) nel profilo farmacocinetico della levodopa. La conseguenza è il prolungamento della risposta clinica della levodopa.

L'infusione intestinale di dosi individualmente testate di Lecigon mantiene a livello costante la concentrazione plasmatica della levodopa nell'ambito di una finestra terapeutica individuale.

Farmacodinamica

V. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

V. «Meccanismo d'azione».

Assorbimento

Lecigon viene somministrato direttamente nel duodeno o nel digiuno tramite un sondino a permanenza. L'assorbimento di levodopa, carbidopa ed entacapone presenta notevoli oscillazioni intra- ed interindividuali. Sia la levodopa sia l'entacapone vengono rapidamente assorbiti ed eliminati. La carbidopa presenta un assorbimento e una eliminazione un po' più lenti della levodopa. Pasti con una elevata percentuale di grandi aminoacidi neutri possono rallentare e diminuire l'assorbimento della levodopa. L'assorbimento dell'entacapone non viene sostanzialmente modificato dall'assunzione di cibo.

In uno studio clinico aperto (n=11), randomizzato, in cross-over, in cui Duodopa veniva utilizzato come preparato di confronto, la somministrazione intestinale di Lecigon produceva rapidamente livelli plasmatici terapeutici di levodopa. Sia per Lecigon sia per Duodopa, durante l'infusione si mantenevano livelli comparabili di levodopa, tuttavia con il Lecigon si osservava, nel confronto con Duodopa, una concentrazione plasmatica di levodopa gradualmente crescente nel corso della giornata. Lecigon presentava una più elevata biodisponibilità di levodopa statisticamente significativa rispetto a Duodopa, calcolata durante l'infusione, AUC_014h/dose (rapporto: 1.38; 95% intervallo di confidenza [IC]: 1.26–1.51). Al termine dell'infusione i livelli di levodopa diminuivano rapidamente. La variabilità intrasoggettiva delle concentrazioni plasmatiche di levodopa nell'intervallo da 3 a 14 ore dall'inizio dell'infusione di Lecigon era minima (13,8%).

Un esempio del profilo temporale delle concentrazioni plasmatiche attese con una dose di mantenimento costante è rappresentato graficamente in figura 1. Se necessario, è possibile somministrare più dosi di mantenimento al giorno/periodo di 24 ore (come descritto in «Posologia/impiego»).

Dose giornaliera totale 800 mg

Concentrazione plasmatica di levodopa (mg/ml)

Tempo (ora)

Figura 1: Esempio di profilo temporale della concentrazione plasmatica di levodopa per una dose complessiva giornaliera di 800 mg di levodopa con dose mattutina (176 mg) e dose di mantenimento continua (45 mg/h) nel corso della giornata. (Simulazione con un modello PK di popolazione)

Distribuzione

Allo steady state il volume di distribuzione sia della levodopa (0,36–1,6 l/kg) sia dell'entacapone (0,27 l/kg) è relativamente ridotto, mentre per la carbidopa non vi sono dati disponibili.

La levodopa si lega solo in misura ridotta alle proteine plasmatiche (ca. il 10-30%). La carbidopa si lega all'incirca per il 36% alle proteine plasmatiche, mentre l'entacapone si lega fortemente (ca. 98%) alle proteine plasmatiche - soprattutto all'albumina sierica. A concentrazioni terapeutiche l'entacapone non si sostituisce ad altre sostanze a forte legame (p. es. warfarina, acido salicilico, fenilbutazone o diazepam), e non viene a sua volta sostituito in misura significativa da uno dei suddetti medicamenti a dosi terapeutiche o a concentrazioni superiori.

Metabolismo

La levodopa viene metabolizzata e trasformata in larga misura in diversi metaboliti, con processi in cui la decarbossilazione da parte della dopadecarbossilasi (DDC) o la o-metilazione tramite la catecol-o-metiltransferasi (COMT) rappresentano le più importanti vie metaboliche.

La carbidopa viene metabolizzata in due metaboliti principali, che vengono escreti con l'urina come glucuronidi e composti non coniugati. La carbidopa immodificata rappresenta circa il 30% dell'escrezione urinaria totale.

L'entacapone viene metabolizzato quasi completamente prima della sua eliminazione attraverso le urine (10-20%) e la bile e le feci (80-90%). La via metabolica principale è la glucuronizzazione dell'entacapone e del suo metabolita attivo, l'isomero cis-, che rappresenta circa il 5% della quantità complessiva nel plasma.

Eliminazione

La clearance totale per la levodopa è compresa in un range di 0,55 -1,38 l/kg/h e per l'entacapone essa si attesta nel range di 0,70 l/kg/h. L'emivita di eliminazione è di 0,6-1,3 ore per la levodopa, 2-3 ore per la carbidopa e 0,4-0,7 ore per l'entacapone, somministrati ciascuno separatamente. L'emivita media stimata per la levodopa durante il trattamento con Lecigon era di 2.0 ore.

Induzione/inibizione enzimatica

Dati da studi in vitro su microsomi epatici umani dimostrano che l'entacapone inibisce il citocromo P450 2C9 (IC₅₀ ~ 4 µM). L'entacapone non ha esercitato nessuna inibizione, o solo una inibizione trascurabile, nei confronti di altri isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Il metabolismo dell'entacapone risulta rallentato in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classi Child-Pugh A e B), il che si traduce in una maggiore concentrazione di entacapone nel plasma nelle fasi sia di assorbimento sia di eliminazione (v. «Posologia / impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Non sono disponibili studi specifici sulla farmacocinetica della levodopa e della carbidopa in pazienti con insufficienza epatica. Si consiglia tuttavia di somministrare con cautela Lecigon a pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato. In pazienti con grave compromissione della funzione epatica Lecigon non dovrebbe essere impiegato; v. «Controindicazioni».

Disfunzioni renali

Una ridotta funzionalità renale non influisce sulla farmacocinetica dell'entacapone. Non sono disponibili studi specifici sulla farmacocinetica della levodopa e della carbidopa in pazienti con ridotta funzionalità renale. La regolazione della dose (titolazione) in pazienti con compromissione grave della funzione renale, compresi quelli in trattamento con dialisi, dovrebbe essere effettuata con cautela (v. «Posologia / impiego»)

Pazienti anziani

Dopo l'impiego di levodopa senza carbidopa ed entacapone, l'assorbimento della levodopa nei pazienti anziani è maggiore e l'eliminazione più lenta che nei pazienti più giovani. Tuttavia, con l'impiego della levodopa in combinazione con la carbidopa, l'assorbimento della levodopa nei pazienti anziani era paragonabile a quello dei pazienti più giovani. Ciononostante l'AUC dei pazienti anziani, a causa della riduzione dell'attività DDC dovuta all'età e della clearance più lenta, rimane da 1 a 5 volte maggiore che nei giovani. Non ci sono differenze significative nell'AUC per la carbidopa e l'entacapone tra pazienti giovani (45-64 anni) e anziani (65-75 anni).

Sesso

Anche con l'impiego dell'entacapone, la biodisponibilità della levodopa è significativamente maggiore nelle donne che negli uomini. Questa differenza è principalmente riconducibile al diverso peso corporeo. Per quanto riguarda la biodisponibilità della carbidopa o dell'entacapone, non c'è differenza tra i sessi.

Sulla base degli studi convenzionali sulla sicurezza farmacologica, la tossicità generale, la genotossicità e la cancerogenicità, i dati preclinici di levodopa, carbidopa ed entacapone, da soli o in combinazione, non indicano rischi particolari per l'uomo.

In studi sulla tossicità generale dell'entacapone per somministrazioni ripetute è stata osservata anemia, che è molto probabilmente riconducibile alla formazione di complessi chelati dell'entacapone con il ferro. In studi di tossicità riproduttiva dell'entacapone, nei conigli sottoposti ad esposizione sistemica nell'intervallo terapeutico si sono osservati diminuzione del peso fetale e un leggero ritardo dello sviluppo osseo.

Sia la levodopa sia associazioni di carbidopa e levodopa hanno provocato malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli.

L'idrazina è un prodotto della degradazione della carbidopa. In studi su animali l'idrazina ha dimostrato una chiara tossicità sistemica, soprattutto per esposizione tramite le vie aeree. Questi studi hanno dimostrato che l'idrazina è epatotossica, che presenta tossicità a livello del SNC (tuttavia non descritta dopo l'assunzione orale) e che è sia genotossica sia cancerogena (v. anche «Avvertenze e misure precauzionali»). Studi su cellule gangliari spinali murine hanno dimostrato che l'idrazina ha un effetto neurotossico anche sul sistema nervoso periferico.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di si riferisce all'ultimo giorno del mese indicato.

Stabilità dopo apertura

Cassetta aperta: utilizzare immediatamente. Dopo essere stato tolto dal frigorifero, il medicamento può essere utilizzato per un periodo fino a 24 ore. La pompa dosatrice con inserita la cassetta può essere indossata a contatto con il corpo per un periodo fino a 16 ore. Durante il trattamento notturno la pompa non va indossata direttamente a contatto con il corpo, ma va tenuta, per esempio, sul comodino. Eliminare la quantità residua di medicamento non utilizzata.

Le cassette sono monouso. Le cassette aperte non possono essere riutilizzate.

Precauzioni particolari per la conservazione

Cassetta chiusa: conservare in frigorifero (2 °C– 8 °C). Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini e conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Le istruzioni per l'uso con indicazioni per la manipolazione della pompa portatile sono allegate alla pompa.

68360 (Swissmedic)

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen

Marzo 2024