MIDAZOLAM Accord sol inj 5 mg/5ml ser prê

Principi attivi

Midazolam come midazolam cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Cloruro di sodio, Acido cloridrico (E507) (per la solubilizzazione e l'aggiustamento del pH), Idrossido di sodio (E524) (per l'aggiustamento del pH), Acqua per preparazioni iniettabili.

Ogni ml di soluzione contiene un massimo di 3,66 mg di sodio.

Soluzione iniettabile in una siringa preriempita graduata da 0,1 ml per applicazione iv e im.

1 siringa preriempita da 5 ml contiene 5 mg di midazolam (concentrazione: 1 mg/ml).

Soluzione limpida, da incolore a giallo chiaro con pH compreso tra 2,9 e 3,7 e osmolalità da 270 a 330 mOsm/kg.

Adulti

•Sedazione di base mantenendo lo stato di coscienza prima degli interventi diagnostici o chirurgici con o senza anestesia locale (somministrazione iv).

•Premedicazione prima dell'induzione dell'anestesia (somministrazione im).

•Induzione e mantenimento dell'anestesia. Come agente di induzione in caso di anestesie per inalazione o come componente sedativo in caso di anestesie combinate, compresa l'anestesia totalmente endovenosa (iniezione iv, infusione iv).

•Sedazione a lungo termine in terapia intensiva (iniezione iv in bolo o infusione continua).

Pediatria

Bambini a partire dall'età di 12 anni

•Sedazione di base mantenendo lo stato di coscienza prima degli interventi diagnostici o chirurgici con o senza anestesia locale (somministrazione iv e im).

•Premedicazione prima dell'induzione dell'anestesia (somministrazione im).

•Ataranalgesia in associazione con ketamina nei bambini (somministrazione im).

•Sedazione a lungo termine in terapia intensiva (iniezione iv in bolo o infusione continua).

Raccomandazioni posologiche per specifiche fasce di età, si veda «Posologia/impiego».

Posologia abituale

L'uso di Midazolam Accord nella siringa preriempita è riservato a personale specializzato. Midazolam è un sedativo potente, che richiede una lenta somministrazione e una posologia personalizzata.

La dose dovrebbe essere regolata in modo individuale. La titolazione della dose è fortemente consigliata affinché sia possibile raggiungere il livello desiderato di sedazione in modo sicuro e tenendo conto dei requisiti clinici, della condizione generale, dell'età e della medicazione concomitante.

Nei pazienti oltre i 60 anni, nei pazienti che sono in condizioni critiche, o appartengono a un gruppo a rischio, così come nei pazienti pediatrici la posologia deve essere messa a punto con cautela e tenendo in considerazione soprattutto le circostanze speciali di ciascun paziente.

Nell'uso endovenoso, l'iniezione deve avvenire lentamente (circa 2,5 mg in dieci secondi per l'induzione dell'anestesia e 1 mg in 30 secondi per la sedazione di base). L'effetto subentra circa due minuti dopo l'inizio dell'iniezione. L'effetto massimo viene raggiunto dopo circa 5-10 minuti.

Le posologie standard sono riportate nella tabella qui sotto. Ulteriori dettagli sono inclusi nel testo sotto la tabella.

Tabella 1: Posologia standard

Se il volume da iniettare deve essere aggiustato in base al peso corporeo del paziente, scartare l'eccesso prima di un'iniezione in bolo iv o im.

Sedazione mantenendo lo stato di coscienza

Per la sedazione di base mantenendo lo stato di coscienza, prima di interventi diagnostici o chirurgici, midazolam viene somministrato iv. La dose deve essere adattata personalmente e regolata per titolazione; il preparato non dovrebbe essere somministrato tramite iniezione rapida o tramite un unico bolo. L'inizio della sedazione può variare individualmente, a seconda della condizione generale del paziente e delle condizioni precise di somministrazione (per esempio, velocità di somministrazione, entità della dose). Se necessario, ulteriori dosi possono essere somministrate in base alle esigenze individuali.

È necessaria particolare cautela per l'indicazione «Sedazione mantenendo lo stato di coscienza» nei pazienti con disturbi alle vie respiratorie; si veda «Avvertenze e misure precauzionali».

Adulti

L'iniezione iv di midazolam dovrebbe avvenire lentamente – ad una velocità di circa 1 mg nell'arco di 30 secondi.

Per gli adulti al di sotto dei 60 anni, la dose iniziale è di 2-2,5 mg; questa viene somministrata 5-10 minuti prima dell'inizio dell'intervento. Se necessario, possono essere somministrate ulteriori dosi da 1 mg. In generale, vengono somministrate dosi complessive medie di 3,5-7,5 mg. Solitamente, non è necessaria una dose complessiva maggiore di 5,0 mg.

Negli adulti oltre i 60 anni, nei pazienti in condizioni critiche e nei pazienti a rischio, la dose iniziale deve essere ridotta a 0,5-1,0 mg e somministrata 5-10 minuti prima dell'inizio dell'intervento. Se necessario, possono essere somministrate ulteriori dosi da 0,5-1 mg. Dal momento che in questi pazienti il massimo effetto può essere raggiunto meno rapidamente, ulteriori somministrazioni di midazolam dovrebbero essere titolate molto lentamente e con cura.

Solitamente, non è necessaria una dose complessiva maggiore di 3,5 mg.

Pediatria

Bambini di età compresa tra 12 e 16 anni:

Somministrazione iv

Midazolam Accord nella siringa preriempita è indicato per l'uso nei bambini a partire dai 12 anni. Midazolam dovrebbe essere somministrato tramite lenta titolazione della dose, finché non sia raggiunto l'effetto clinico desiderato. La dose iniziale di midazolam dovrebbe essere somministrata nell'arco di 2-3 minuti. Si raccomanda di attendere poi ulteriori 2-5 minuti, per valutare con precisione l'effetto sedativo prima di iniziare l'intervento o di somministrare un'altra dose. Se si rende necessaria un'ulteriore sedazione, continuare la titolazione della dose a piccoli incrementi fino a stabilire il livello di sedazione desiderato.

•Bambini di 12 anni: dose iniziale: 0,025-0,05 mg/kg. Può essere necessaria una dose complessiva fino a 0,4 mg/kg (al massimo: 10 mg). Con la somministrazione di dosi più elevate, possono subentrare una sedazione prolungata ed il rischio di ipoventilazione (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

•Adolescenti di età compresa tra 13 e 16 anni: Stessa posologia degli adulti.

•Bambini di età inferiore ai 12 anni: Midazolam Accord in siringa preriempita non deve essere somministrato a bambini di età inferiore ai 12 anni poiché la graduazione della siringa preriempita non permette il dosaggio esatto del medicamento per i bambini di questa classe di età. Tuttavia, per la classe di età inferiore ai 12 anni, sono disponibili altre forme farmaceutiche per l'uso di midazolam.

Somministrazione im (bambini di 12-15 anni)

Il range posologico raccomandato è compreso tra 0,05 e 0,15 mg/kg, e la somministrazione deve avvenire 5-10 minuti prima dell'inizio dell'intervento. Solitamente, non è necessaria una dose complessiva maggiore di 10,0 mg. Questa via di somministrazione deve essere utilizzata solo in casi eccezionali. La somministrazione rettale è preferibile, perché le iniezioni im possono essere dolorose. Altre forme farmaceutiche di midazolam sono disponibili per uso rettale.

Bambini di età inferiore ai 12 anni:

Midazolam Accord in siringa preriempita non deve essere somministrato a bambini di età inferiore ai 12 anni poiché la graduazione della siringa preriempita non permette il dosaggio esatto del medicamento per i bambini di questa classe di età. Tuttavia, per la classe di età inferiore ai 12 anni, sono disponibili altre forme farmaceutiche per l'uso di midazolam.

Premedicazione prima dell'induzione dell'anestesia

Una premedicazione con midazolam somministrata poco prima dell'intervento provoca sedazione (con sonnolenza ed effetto ansiolitico) e limita la memoria preoperatoria. Il midazolam può essere somministrato anche in associazione con anticolinergici. Per questa indicazione, il midazolam dovrebbe essere somministrato iv o im (iniezioni in profondità in un'ampia massa muscolare, 20-60 minuti prima dell'induzione dell'anestesia), oppure per via rettale – da preferirsi nei bambini (si veda più avanti). Un'attenta osservazione del paziente è essenziale dopo la somministrazione, dal momento che la risposta varia tra individui e possono insorgere sintomi di sovradosaggio.

Adulti

Per la sedazione preoperatoria e per ridurre la memoria degli eventi preoperatori, la posologia raccomandata per gli adulti al di sotto dei 60 anni con classe ASA I e II è di 1-2 mg iv (se necessario, somministrazione ripetuta), o di 0,07-0,1 mg/kg im.

La dose deve essere ridotta e personalizzata quando midazolam viene somministrato ad adulti oltre i 60 anni nonché ai pazienti in condizioni critiche o ad alto rischio. La dose iniziale iv raccomandata è di 0,5 mg e dovrebbe essere aumentata attraverso lenta titolazione della dose, se necessario. Quindi, attendere 2-3 minuti per poter valutare con precisione l'effetto di ogni aumento della dose. Una dose im di 0,025-0,05 mg/kg è raccomandata se non vengono somministrati narcotici in concomitanza. La dose abituale è di 2-3 mg.

Pediatria

Bambini di età compresa tra 12 e 15 anni

Somministrazione im (bambini di 12-15 anni):

Dal momento che le iniezioni im possono essere dolorose, questa via di somministrazione dovrebbe essere utilizzata solo in casi eccezionali. La somministrazione rettale è preferibile. Altre forme farmaceutiche di midazolam sono disponibili per uso rettale. Tuttavia, le dosi im di midazolam nel range 0,08-0,2 mg/kg hanno dimostrato di essere efficaci e sicure.

Nei bambini di 1-15 anni, sono necessarie dosi più elevate in relazione al peso corporeo rispetto che negli adulti. Si raccomanda di somministrare midazolam 30-60 minuti prima dell'induzione dell'anestesia tramite iniezione profonda in un'ampia massa muscolare.

Bambini di età inferiore ai 12 anni:

Midazolam Accord in siringa preriempita non deve essere somministrato a bambini di età inferiore ai 12 anni poiché la graduazione della siringa preriempita non permette il dosaggio esatto del medicamento per i bambini di questa classe di età. Tuttavia, per la classe di età inferiore ai 12 anni, sono disponibili altre forme farmaceutiche per l'uso di midazolam.

Induzione dell'anestesia

Adulti

Se midazolam viene utilizzato prima della somministrazione di altri anestetici per l'induzione dell'anestesia, la risposta individuale varia. La dose dovrebbe essere aumentata gradualmente mediante titolazione, fino a quando non viene raggiunto l'effetto desiderato, a seconda dell'età e delle condizioni cliniche del paziente. Se per l'induzione dell'anestesia midazolam viene utilizzato prima o in associazione con altri preparati iv o per inalazione, la dose iniziale dei singoli preparati può essere impostata a livelli essenzialmente inferiori (talvolta è sufficiente il 25% della loro dose iniziale abituale).

Il livello desiderato di anestesia si ottiene mediante aumento graduale della dose (titolazione). La dose iniziale iv di midazolam dovrebbe essere somministrata lentamente, aumentandola gradualmente. Il singolo aumento della dose di non più di 5 mg dovrebbe essere iniettato nell'arco di 20-30 secondi. Tra le iniezioni per la titolazione della dose dovrebbe essere inserita una pausa di 2 minuti.

Adulti di età inferiore ai 60 anni

•Una dose di 0,2 mg/kg, somministrata iv nell'arco di 20-30 secondi e seguita da una pausa di 2 minuti per valutarne l'effetto, è generalmente sufficiente.

•Nei pazienti che non ricevono premedicazione, possono essere richieste dosi maggiori (0,3-0,35 mg/kg); queste vengono somministrate iv nell'arco di 20-30 secondi, cui segue una pausa di 2 minuti per valutare l'effetto. Se necessario per completare l'induzione di anestesia, al paziente interessato possono essere applicati incrementi di dose di circa il 25% della dose iniziale. Per completare l'induzione dell'anestesia possono invece essere usati anche anestetici volatili per inalazione in forma liquida. In caso di risposta negativa del paziente, può essere usata una dose complessiva fino a 0,6 mg/kg per l'induzione dell'anestesia; tuttavia, tali dosi più elevate possono ritardare il risveglio.

Adulti oltre i 60 anni e/o pazienti in condizioni critiche o ad alto rischio

•Nei pazienti che non ricevono premedicazione, è raccomandata la dose iniziale più bassa di 0,15-0,2 mg/kg.

•Nei pazienti che ricevono una premedicazione, è generalmente sufficiente una dose di 0,05-0,15 mg/kg, somministrata iv nell'arco di 20-30 secondi, seguita da una pausa di 2 minuti per valutarne l'effetto.

Pediatria

Bambini

L'uso di midazolam per l'induzione dell'anestesia è limitata agli adulti, perché le esperienze nei bambini sono molto limitate.

Componente sedativo in caso di anestesie combinate

Adulti

Come componente sedativo nelle anestesie combinate, midazolam può essere somministrato sotto forma di ulteriori piccole dosi intermittenti (nel range 0,03-0,1 mg/kg) oppure come infusione endovenosa continua (range: 0,03-0,1 mg/kg/h) – generalmente in associazione con analgesici. La dose e l'intervallo posologico dipendono dalla risposta individuale del paziente.

Negli adulti sopra i 60 anni e nei pazienti in condizioni critiche e/o ad alto rischio, sono necessarie dosi di mantenimento più basse.

Pediatria

Bambini

L'uso di midazolam come componente sedativo nelle anestesie combinate è limitato agli adulti, perché le esperienze nei bambini sono molto limitate.

Sedazione nel reparto di terapia intensiva

Il livello desiderato di sedazione si ottiene aumentando gradualmente la dose di midazolam (titolazione della dose). Successivamente, a seconda della necessità clinica, delle condizioni generali, dell'età e del medicamento concomitante, segue un'infusione continua oppure la somministrazione intermittente di un'iniezione in bolo (si veda «Interazioni»).

Adulti

La dose iv iniziale (0,03-0,3 mg/kg) dovrebbe essere somministrata lentamente, aumentandola gradualmente. Il singolo aumento di dose di 1-2,5 mg dovrebbe essere iniettato in un arco di tempo di 20-30 secondi. Tra le iniezioni per la titolazione della dose dovrebbe essere inserita una pausa di 2 minuti.

Ai pazienti che presentano ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia dovrebbe essere somministrata una dose iniziale ridotta oppure non dovrebbe essere somministrata alcuna dose iniziale.

Se midazolam viene associato ad analgesici altamente efficaci, questi dovrebbero essere somministrati per primi, in modo che risulti evidente in che misura essi abbiano un effetto sedativo. Il livello di sedazione del paziente può essere successivamente aumentato senza alcun rischio, attraverso titolazione della dose di midazolam.Dose iv di mantenimento: La dose iv di mantenimento può rientrare nel range 0,03-0,2 mg/kg/h. Ai pazienti che presentano ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia dovrebbe essere somministrata una dose ridotta di mantenimento. Se le condizioni del paziente lo consentono, il livello di sedazione dovrebbe essere controllato regolarmente. Nell'infusione a lungo termine, potrebbe verificarsi una perdita di efficacia, che può rendere necessario un aumento della dose.

Pediatria

Bambini di età inferiore ai 12 anni

Midazolam Accord in siringa preriempita non deve essere somministrato a bambini di età inferiore ai 12 anni poiché la graduazione della siringa preriempita non permette il dosaggio esatto del medicamento per i bambini di questa classe di età. Tuttavia, per la classe di età inferiore ai 12 anni, sono disponibili altre forme farmaceutiche per l'uso di midazolam.

Bambini a partire dall'età di 12 anni

Nei pazienti intubati e ventilati meccanicamente dovrebbe essere somministrata lentamente una dose iniziale iv da 0,05-0,2 mg/kg nell'arco di almeno 2-3 minuti, per ottenere l'effetto desiderato. Il midazolam non può essere somministrato rapidamente per via endovenosa. Alla dose iniziale, segue un'infusione continua iv di 0,06-0,12 mg/kg/h (1-2 µg/kg/min) di midazolam. La velocità di infusione può essere aumentata o diminuita se necessario (in generale, del 25% della velocità di infusione iniziale o di quella successivamente selezionata); per rafforzare o mantenere l'effetto, possono essere somministrate iv anche ulteriori dosi di midazolam.

Se nei pazienti con disturbi emodinamici viene avviato un trattamento in infusione con midazolam, la dose iniziale abituale dovrebbe essere costituita mediante titolazione della dose, a piccoli passi, monitorando le fluttuazioni emodinamiche del paziente (ad esempio, l'insorgenza di ipotensione). Questi pazienti sono a rischio anche a causa della depressione respiratoria causata da midazolam; per questo motivo, la loro frequenza respiratoria e saturazione di ossigeno devono essere attentamente monitorate.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale, il midazolam può essere accompagnato da una sedazione rafforzata e prolungata, eventualmente compresa una depressione respiratoria e cardiovascolare clinicamente rilevante. In questa popolazione di pazienti, il midazolam dovrebbe pertanto essere dosato con cautela e la dose dovrebbe essere titolata fino ad ottenere l'effetto desiderato. Nei pazienti con insufficienza renale grave, la probabilità di effetti collaterali è maggiore (si veda «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Tabella 2: Tempo di risveglio (min) dopo l'arresto dell'infusione di midazolam *

*Rif.: M.P. Shelly, M.A. Sultan, A. Bodenham and G.R. Park, The intensive care unit, Addenbrooke's Hospital, Cambridge CB2 2QQ, United Kingdom.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In caso di disturbi della funzionalità epatica, l'eliminazione di midazolam somministrato per via endovenosa viene ritardata, causando un aumento dell'emivita terminale. L'effetto clinico può essere per questo potenziato ed esteso. La dose necessaria di midazolam per ottenere l'effetto desiderato può avere bisogno di essere ridotta, e le funzioni vitali dovrebbero essere monitorate con cura (si veda «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il midazolam non può essere somministrato a pazienti con reazioni di ipersensibilità verso le benzodiazepine o una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Le siringhe preriempite di midazolam devono essere somministrate solo se sono disponibili possibilità di rianimazione adeguate all'età e alla corporatura del paziente, dal momento che la somministrazione endovenosa di midazolam può compromettere la contrattilità miocardica e causare apnea. In rari casi, sono stati provocati gravi eventi cardiorespiratori come depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco. La probabilità che si verifichino tali eventi potenzialmente letali aumenta se l'iniezione viene eseguita troppo rapidamente o se viene somministrata una dose troppo elevata.

Le benzodiazepine non sono raccomandate per il trattamento primario della psicosi.

Se la sedazione con il mantenimento della coscienza deve essere eseguita da un medico non anestesista, si consiglia vivamente di consultare le linee guida attuali.

Premedicazione

Nell'utilizzo di midazolam per la premedicazione, è essenziale un'accurata osservazione del paziente dopo la somministrazione, dal momento che la risposta varia tra individui e possono insorgere i sintomi di sovradosaggio.

Pazienti a rischio

È necessaria particolare cautela quando si somministra midazolam a pazienti che appartengono a un gruppo a maggior rischio:

•pazienti oltre i 60 anni di età

•pazienti in condizioni critiche

•pazienti con disturbi delle funzioni organiche

•pazienti con disturbi delle vie respiratorie

•pazienti con disturbi della funzionalità renale

•pazienti con disturbi della funzionalità epatica (le benzodiazepine possono causare o rafforzare l'encefalopatia epatica)

•pazienti con disfunzioni cardiache

In questi pazienti con rischio più elevato, è necessaria una posologia più bassa (si veda «Posologia/impiego») nonché un costante monitoraggio per individuare in fase precoce eventuali alterazioni delle loro funzioni vitali.

Criteri per la dimissione dei pazienti

I pazienti ai quali è stato somministrato midazolam per via parenterale, dovrebbero essere dimessi non prima di tre ore dopo l'ultima iniezione e affidati ad una persona di accompagnamento. Devono essere resi edotti del fatto che almeno nelle successive dodici ore non potranno guidare alcun veicolo, né utilizzare macchinari.

Tolleranza

Quando si utilizza midazolam come sedativo a lungo termine nei reparti di terapia intensiva, è stata osservata una certa perdita di efficacia.

Sintomi da astinenza

Poiché il rischio di sintomi da astinenza aumenta in caso di brusca interruzione del trattamento – in particolare dopo sedazione a lungo termine di ≥2-3 giorni – si raccomanda una riduzione graduale della dose. Possono insorgere i seguenti sintomi da astinenza: cefalea, diarrea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, disturbi del sonno, agitazione, confusione, irritabilità, sbalzi d'umore, allucinazioni e convulsioni. Nei casi più gravi, possono insorgere i seguenti sintomi: depersonalizzazione, intorpidimento e formicolio alle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico.

Amnesia

Un'amnesia anterograda può insorgere anche con la posologia terapeutica, il rischio aumenta a dosaggi più alti. Un'amnesia prolungata può causare problemi nei pazienti ambulatoriali che dopo l'intervento devono essere dimessi.

Reazioni paradossali

Reazioni paradossali come irrequietezza, agitazione, irritabilità, movimenti involontari (come convulsioni tonico-cloniche e tremori muscolari), iperattività, ostilità, deliri, rabbia, aggressività, ansia, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e altri effetti avversi comportamentali, agitazione parossistica e atti di violenza, sono stati riportati in correlazione a midazolam. Tali reazioni possono insorgere con la somministrazione di dosi più elevate e/o a seguito di iniezione rapida. Una bassa predisposizione a tali reazioni è stata riportata nei bambini e dopo dosi iv più elevate nei pazienti più anziani. Se ciò accadesse, si dovrebbe considerare la sospensione del medicamento.

Eliminazione alterata di midazolam

L'eliminazione di midazolam può essere alterata nei pazienti che ricevono medicamenti che agiscono come inibitori o induttori del CYP3A4. Può essere necessario regolare la dose di midazolam in modo corrispondente (si veda «Interazioni»).

L'eliminazione di midazolam può inoltre essere ritardata nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, gittata cardiaca bassa e nei neonati (si veda «Farmacocinetica», «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Apnea da sonno

Nei pazienti con sindrome da apnea da sonno, la siringa preriempita di midazolam dovrebbe essere usata solo con la massima cautela ed i pazienti dovrebbero essere monitorati regolarmente.

Utilizzo concomitante di alcool/deprimenti del SNC

L'uso concomitante di midazolam con alcool e/o deprimenti del SNC dovrebbe essere evitato perché potrebbero essere causati un rafforzamento degli effetti clinici di midazolam come una eventuale forte sedazione, che può portare al coma o alla morte, così come una depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente significativa (si veda «Interazioni»).

Storia di abuso di alcool, droghe o medicamenti

Il midazolam non dovrebbe essere usato in pazienti con storia di abuso di alcool o medicamenti.

Altro

Come nel caso di tutte le sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale e/o con effetto miorilassante, particolare cura deve essere esercitata quando midazolam viene somministrato a pazienti con miastenia gravis.

Dipendenza

Nell'uso di midazolam per sedazione a lungo termine, può essere provocata una dipendenza fisica da midazolam. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento ed è aumentato anche nei pazienti con precedente storia di abuso di alcool o medicamenti.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche tra medicamenti

Midazolam viene metabolizzato quasi esclusivamente dal citocromo P450 3A (CYP3A4, CYP3A5). Gli inibitori e induttori del CYP3A possono aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche e di conseguenza gli effetti farmacodinamici di midazolam. Oltre alla modulazione dell'attività del CYP3A, non è stato dimostrato alcun altro meccanismo che possa causare interazioni farmacocinetiche tra medicamenti clinicamente rilevanti con midazolam. Non è nota un'alterazione della farmacocinetica di altri medicamenti da parte del midazolam.

In caso di assunzione concomitante di inibitori del CYP3A, l'effetto clinico di midazolam può essere rafforzato ed esteso, in modo da dover usare una dose più bassa. Viceversa, l'effetto di midazolam può essere attenuato e accorciato se l'uso avviene in associazione con un induttore del CYP3A, in modo da rendere necessaria una dose più elevata.

In caso di induzione del CYP3A e di inibizione irreversibile (cosiddetta inibizione basata sul meccanismo), l'effetto sulla farmacocinetica del midazolam dopo la somministrazione del modulatore del CYP3A può persistere per diversi giorni fino a diverse settimane. Tra i medicamenti che possono indurre una inibizione del CYP3A basata sul meccanismo sono compresi preparati antibatterici (quali claritromicina, eritromicina, isoniazide), medicamenti anti-retrovirali (ad esempio inibitori della proteasi dell'HIV come ritonavir, inclusi gli inibitori della proteasi potenziati con ritonavir e la delavirdina), i calcio-antagonisti (ad esempio verapamil, diltiazem), gli inibitori della tirosin chinasi (ad esempio, imatinib, lapatinib, idelalisib) o il raloxifene, modulatore del recettore degli estrogeni, e vari componenti vegetali (ad esempio, la bergamottina). Diversamente dalle altre sostanze che determinano un'inibizione basata sul meccanismo, l'uso di etinilestradiolo in associazione con norgestrel o gestodene, utilizzati per la contraccezione orale, e con succo di pompelmo (200 ml), non ha causato una variazione clinicamente significativa dell'esposizione al midazolam.

L'intensità dell'inibizione o induzione del CYP3A da parte di medicamenti varia considerevolmente. L'antimicotico ketoconazolo – un inibitore molto potente del CYP3A – ha provocato un aumento di circa cinque volte delle concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato iv. Il tubercolostatico rifampicina è uno dei più potenti induttori del CYP3A, e in caso di somministrazione concomitante con midazolam la concentrazione plasmatica del midazolam somministrato iv è diminuita di circa il 60%.

La via di somministrazione di midazolam ha anche un impatto sull'entità della variazione della propria farmacocinetica a causa della modulazione del CYP3A:

a.La variazione della concentrazione plasmatica dovrebbe essere inferiore con la somministrazione endovenosa di midazolam rispetto alla somministrazione orale, dal momento che la modulazione del CYP3A non è limitata al fegato, ma si verifica anche nella parete intestinale, influenzando di conseguenza non solo la clearance sistemica, bensì anche la biodisponibilità del midazolam somministrato per via orale.

b.Non ci sono studi sugli effetti della modulazione del CYP3A sulla farmacocinetica di midazolam somministrato per via intramuscolare. Poiché il medicamento dopo iniezione intramuscolare passa direttamente nella circolazione sistemica, si prevede che la modulazione del CYP3A abbia effetti simili a quelli che si manifestano dopo somministrazione endovenosa di midazolam.

c.Conformemente ai principi della farmacocinetica, studi clinici hanno mostrato che dopo la somministrazione di una singola dose iv di midazolam, la variazione dell'effetto clinico massimo a causa della modulazione del CYP3A risulta inferiore, mentre la durata d'azione può essere estesa. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam, in presenza di una inibizione del CYP3A, aumentano sia la portata che la durata dell'effetto.

Le seguenti tabelle forniscono esempi clinici di interazioni farmacocinetiche tra medicamenti con midazolam dopo somministrazione endovenosa. È importante notare che qualsiasi medicamento che abbia un effetto modulante sul CYP3A in vitro o in vivo, può in linea di principio variare la concentrazione plasmatica e quindi l'effetto di midazolam. I valori numerici indicati rappresentano il rapporto tra parametri misurati in presenza ed in assenza (controllo) del principio attivo con cui vi è interazione. Dopo ogni tabella, sono elencati i dati provenienti da studi clinici di interazione tra medicamenti per midazolam somministrato per via orale se non vi sono informazioni equivalenti relative a midazolam somministrato per via endovenosa. Come accennato in precedenza, la variazione della concentrazione plasmatica in caso di midazolam somministrato per via endovenosa dovrebbe risultare inferiore rispetto alla somministrazione orale.

Medicamenti che causano l'inibizione del CYP3A

Tabella 1: Interazioni tra midazolam somministrato per via endovenosa e inibitori del CYP3A

1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: Area sotto la curva concentrazione-tempo; CL: Clearance; C_max: massima concentrazione; iv: endovenoso; mid: midazolam; t_1/2 emivita

^a Rapporto dei valori medi aritmetici (±SD)

^d Rapporto dei valori medi geometrici (GMR; Geometric Mean Ratio) o dei valori medi geometrici minimi quadrati (GLS; Geometric Least Square) (90%-IC)

^c 90%-IC

^d 95%-IC

Maggiori informazioni provenienti dall'uso di midazolam orale

Potenti inibitori del CYP3A

•Antibiotici macrolidici: La telitromicina ha aumentato di 6 volte il livello plasmatico di midazolam somministrato per via orale.

•Il nefazodone ha aumentato di 4,4 volte il livello plasmatico di midazolam somministrato per via orale, con un prolungamento dell'emivita terminale pari a 1,6 volte.

•Per gli inibitori della tirosin chinasi è stato dimostrato che essi inibiscono fortemente il CYP3A4 e le prove sono state ottenute in vitro (imatinib, lapatinib) o in vivo (idelalisib) dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione concomitante di idelalisib, l'esposizione rispetto al midazolam somministrato per via orale è aumentata in media di 5,4 volte.

Inibitori del CYP3A mediamente potenti

•Gli effetti della roxitromicina sulla farmacocinetica di midazolam sono inferiori a quelli di eritromicina e claritromicina. Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica di midazolam è stata aumentata di circa il 50%, rispetto a un aumento di 4,4 volte causato dall'eritromicina e a un aumento di 2,6 volte causato dalla claritromicina. Il modesto prolungamento dell'emivita terminale di midazolam di circa il 30% fa piuttosto prevedere un esiguo effetto della roxitromicina sul midazolam somministrato per via endovenosa.

•Gli antagonisti del recettore NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) hanno aumentano la concentrazione plasmatica di midazolam somministrato per via orale di circa 2,5-3,5 volte in modo dose-dipendente, e prolungato l'emivita terminale di circa 1,5-2 volte.

•Verapamil ha aumentato di 3 volte il livello plasmatico di midazolam somministrato per via orale. L'emivita terminale di midazolam si è prolungata del 41%.

Inibitori deboli del CYP3A

•La fluvoxamina ha determinato un leggero aumento della concentrazione plasmatica di midazolam somministrato per via orale (28%), mentre l'emivita terminale è raddoppiata.

•Per un certo numero di medicamenti e di medicinali di origine vegetale è stata osservata una debole interazione con l'eliminazione di midazolam con concomitante variazione dell'esposizione (variazione dell'AUC inferiore al doppio) (bicalutamide, everolimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina, berberina, che si trova anche nella curcuma). Dopo somministrazione iv è prevista un'ulteriore attenuazione delle interazioni deboli.

•Il clorzoxazone ha diminuito il rapporto del metabolita 1'-idrossimidazolam formato dal CYP3A (noto anche come α-idrossimidazolam) rispetto al midazolam, indicando un effetto inibitore nei confronti del CYP3A.

Medicamenti che causano un'induzione del CYP3A

Tabella 2: Interazioni tra midazolam somministrato per via endovenosa e medicamenti che inducono il CYP3A

1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: Area sotto la curva concentrazione-tempo; CL: Clearance; C_max: massima concentrazione; iv: endovenoso; mid: midazolam; t_1/2 emivita

^a Rapporto dei valori medi aritmetici (±SD)

^b Media geometrica

^c Rapporto dei valori medi geometrici (GMR; Geometric Mean Ratio) o dei valori medi geometrici minimi quadrati (GLS; Geometric Least Square) (90%-IC)

^d 90%-IC

Maggiori informazioni provenienti dall'uso di midazolam orale

Potenti induttori del CYP3A: AUC di midazolam diminuito di ≥80%

•Carbamazepina / fenitoina: Somministrazioni ripetute di carbamazepina o fenitoina hanno provocato una diminuzione fino al 90% della concentrazione plasmatica di midazolam somministrato per via orale, e un accorciamento dell'emivita terminale di circa il 60%.

•La potentissima induzione del CYP3A4 che si manifesta dopo la somministrazione di mitotano o enzalutamide, nei pazienti con tumore ha provocato una diminuzione pronunciata e duratura del livello di midazolam. L'AUC di midazolam somministrato per via orale è stato ridotto al 5% e al 14% del valore normale.

Induttori deboli del CYP3A: L'AUC di midazolam è diminuita di ≥20% - < 50%.

•Clobazam ed efavirenz sono induttori deboli del metabolismo del midazolam e riducono l'AUC di midazolam di circa il 30%. Ciò comporta un aumento di 4-5 volte del rapporto del metabolita attivo (α-idrossi-midazolam) rispetto alla sostanza di partenza, il cui significato clinico è tuttavia sconosciuto.

•Vemurafenib modula gli isoenzimi CYP e inibisce leggermente il CYP3A4: La somministrazione ripetuta provoca una diminuzione media dell'esposizione al midazolam orale del 39% (fino all'80% in singole persone).

Medicamenti di origine vegetale

•La quercetina (contenuta anche nel gingko biloba) e il Panax ginseng hanno un debole effetto di induzione degli enzimi e riducono del 20-30% l'esposizione al midazolam dopo una sua somministrazione per via orale.

Dislocamento proteico acuto

Acido valproico: non è possibile escludere un aumento della concentrazione di midazolam libero a causa del dislocamento dei siti di legame delle proteine plasmatiche da parte dell'acido valproico, ma non è noto il significato clinico di tale interazione.

Interazioni farmacodinamiche tra medicamenti

Dall'uso concomitante di midazolam con altri sedativi o ipnotici – tra cui l'alcool – si prevede un effetto sedativo e soporifero rafforzato. Esempi di sostanze: Oppiacei/oppioidi (usati come analgesici, sedativi della tosse o per terapia sostitutiva), neurolettici, altre benzodiazepine utilizzate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato, antidepressivi sedativi, antistaminici, nonché antipertensivi ad azione centrale. Midazolam riduce la concentrazione minima alveolare degli anestetici per inalazione.

Possono insorgere effetti collaterali rafforzati, come la sedazione e la depressione cardiorespiratoria, anche in caso di assunzione concomitante di midazolam con antidepressivi ad azione centrale, incluso l'alcool. Pertanto, dovrebbe essere eseguito un adeguato monitoraggio delle funzioni vitali. Dopo la somministrazione di midazolam, si dovrebbe evitare l'alcool (si veda « Posologia eccessiva»).

È stato dimostrato che l'anestesia spinale può rafforzare l'effetto sedativo di midazolam somministrato per via endovenosa. La dose di midazolam deve pertanto essere ridotta in questi casi. In caso di somministrazione intramuscolare di lidocaina o bupivacaina, si riduce la dose di midazolam somministrato per via endovenosa richiesta per la sedazione.

I medicamenti che aumentano l'attenzione e la funzione di memoria, come ad esempio la fisostigmina, hanno soppresso l'effetto soporifero di midazolam. In modo analogo, 250 mg di caffeina hanno provocato una parziale soppressione dell'effetto sedativo di midazolam.

Gravidanza

Vi sono chiare prove di rischi per il feto umano legati alla somministrazione di benzodiazepine durante la gravidanza.

Il midazolam non dovrebbe pertanto essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia assolutamente necessario.

È necessario usare particolare cautela se le benzodiazepine vengono usate verso la fine della gravidanza e durante il parto, in quanto possono essere causate frequenza cardiaca irregolare e ipotensione nel feto e nel neonato eventualmente scarsa suzione, depressione respiratoria, diminuzione dell'attività, riduzione del tono muscolare («floppy infant syndrome») così come sintomi da astinenza e ipotermia.

Oggi, vi è il sospetto di un aumento del rischio di malformazioni congenite correlate all'uso di benzodiazepine durante il primo trimestre di gravidanza.

Allattamento

Midazolam passa in piccole quantità nel latte materno. Alle madri che allattano deve essere consigliato di non allattare al seno nelle 24 ore successive alla somministrazione di midazolam.

Midazolam soluzione iniettabile ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Sedazione, amnesia, carenza di concentrazione e funzione muscolare compromessa hanno un effetto negativo sulla capacità di guidare e usare macchinari. Prima della somministrazione di midazolam, il paziente deve essere avvisato che non potrà guidare veicoli né utilizzare macchinari fino alla completa scomparsa dell'effetto del medicamento, tuttavia per almeno 12 ore dopo l'ultima iniezione. Il medico dovrebbe decidere quando il paziente potrà riprendere tali attività.

Un deficit di sonno o il consumo di alcool possono aumentare la probabilità di una minore vigilanza (si veda «Interazioni»).

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: Reazioni generali di ipersensibilità (reazioni cutanee, reazioni cardiovascolari, broncospasmi), angioedema, shock anafilattico.

Disturbi psichiatrici

Non nota: Confusione, disorientamento, fluttuazioni dell'umore o delle emozioni, riduzione dell'attenzione, affaticamento, alterazioni della libido.

Reazioni paradossali come irrequietezza, agitazione, irritabilità, movimenti involontari (come movimenti tonici/clonici e contrazioni muscolari), iperattività, nervosismo, ostilità, esplosioni di rabbia, aggressività, ansia, incubi, sogni anomali, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e altri effetti negativi del comportamento, eccitazione e attacchi parossistici sono stati particolarmente segnalati nei bambini e negli anziani.

Dipendenza

L'uso di midazolam – anche con posologie terapeutiche – può portare alla dipendenza fisica. Dopo una prolungata somministrazione endovenosa, soprattutto dopo una brusca sospensione del preparato, possono insorgere sintomi da astinenza, tra cui convulsioni da astinenza.

Nel caso di politossicodipendenti, sono stati segnalati casi di abuso.

Patologie del sistema nervoso

Non nota: Sedazione prolungata, diminuzione dell'attenzione, cefalea, vertigini, atassia, sedazione postoperatoria, amnesia anterograda, la cui durata è direttamente dipendente dalla dose somministrata. L'amnesia anterograda può essere ancora presente dopo la fine dell'intervento e in singoli casi è stata riportata un'amnesia di lunga durata.

Patologie cardiache

Non nota: Arresto cardiaco, bradicardia, sindrome di Kounis*.

In rari casi, sono insorti effetti collaterali cardiorespiratori gravi. Tra questi, arresto cardiaco, ipotensione, bradicardia, ed effetti vasodilatatori. La probabilità di eventi potenzialmente letali è aumentata negli adulti di età superiore a 60 anni e nelle persone con insufficienza respiratoria preesistente o funzione cardiaca ridotta, in particolare se l'iniezione viene eseguita troppo rapidamente oppure se viene somministrata una dose elevata (si veda «Avvertenze e misure precauzionali »).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: Effetti collaterali cardiorespiratori gravi sono insorti in rari casi. Questi comprendevano, depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea e laringospasmo. Eventi potenzialmente letali insorgono più negli adulti oltre i 60 anni e nei pazienti con precedenti danni respiratori nonché nei pazienti con insufficienza cardiaca, in particolare se l'iniezione viene eseguita troppo rapidamente oppure se viene somministrata una dose elevata (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»). Singhiozzo.

Patologie gastrointestinali

Non nota: Nausea, vomito, stipsi, secchezza delle fauci.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: Eruzione cutanea, orticaria, prurito.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non nota: Eritema e dolore al sito di iniezione, tromboflebite, trombosi.

Lesioni, intossicazioni e complicazioni durante la somministrazione

Nei pazienti che ricevono benzodiazepine, sono state più frequentemente riportate cadute e fratture. Il rischio aumenta con l'uso concomitante o assunzione di sedativi (comprese le bevande alcoliche) nonché nei pazienti anziani.

* in particolare dopo la somministrazione parenterale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio- beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sintomi

Le benzodiazepine in genere causano stordimento, atassia, disartria e nistagmo. Un'overdose di midazolam rappresenta raramente un pericolo mortale se il medicamento è assunto da solo, ma può eventualmente portare ad areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e in rari casi al coma. Qualora insorgesse il coma, esso dura generalmente poche ore, ma nei pazienti anziani può prolungarsi ed essere ciclico. Gli effetti di depressione respiratoria delle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti con malattie alle vie respiratorie.

Le benzodiazepine rafforzano l'effetto di altre sostanze depressive centrali, incluso l'alcool.

Trattamento

Monitorare le funzioni vitali del paziente e avviare misure di supporto se indicato dalla condizione clinica del paziente. In particolare, i pazienti possono richiedere un trattamento sintomatico di effetti sul sistema nervoso centrale o cardiorespiratori.

In caso di assunzione orale, dovrebbe essere evitato un ulteriore assorbimento utilizzando metodi adeguati, per esempio mediante trattamento con carbone attivo entro 1-2 ore. In caso di utilizzo di carbone attivo, le vie respiratorie dei pazienti con sonnolenza devono essere protette. In caso di intossicazioni miste, la lavanda gastrica è da considerarsi, ma non come misura di routine.

In caso di grave depressione del sistema nervoso centrale, deve essere preso in considerazione l'uso di Anexate^® (principio attivo flumazenil), un antagonista della benzodiazepina. Questo deve essere somministrato solo sotto stretto monitoraggio. Poiché ha una breve emivita (circa 1 ora), i pazienti che ricevono flumazenil devono essere monitorati quando l'effetto svanisce. Il flumazenil deve essere utilizzato con estrema cautela insieme a medicamenti che abbassano la soglia convulsiva (ad esempio, gli antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sul corretto utilizzo di questo medicamento, consultare l'informazione professionale per Anexate^® (flumazenil).

Codice ATC

N05CD08

Meccanismo d'azione/ farmacodinamica

Il midazolam ha effetti ipnotici e sedativi caratterizzati da rapida insorgenza e breve durata. Inoltre, ha un effetto ansiolitico, anticonvulsivante e miorilassante. Il midazolam compromette la funzione psicomotoria dopo dose singola o multipla, ma causa anche lievi alterazioni emodinamiche.

Gli effetti centrali delle benzodiazepine sono mediati attraverso un rinforzo della neurotrasmissione GABAergica alle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine, l'affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore è aumentato da una modulazione allosterica positiva, motivo per cui, a causa dell'aumento del rilascio di GABA, viene causato un aumento del flusso transmembranale postsinaptico di ioni cloruro.

Chimicamente, midazolam è un derivato del gruppo delle imidazo-benzodiazepine. Sebbene la base libera sia una sostanza lipofila con bassa solubilità in acqua, midazolam può formare sali idrosolubili con acidi, grazie all'azoto con azione basica nella posizione 2 del sistema ad anello delle imidazo-benzodiazepine. Questo e la rapida conversione metabolica sono i motivi della rapida insorgenza e della breve durata dell'effetto. A causa della sua bassa tossicità, midazolam ha un vasto ambito terapeutico.

Dopo la somministrazione intramuscolare o endovenosa, insorge un'amnesia anterograda di breve durata (il paziente non ricorda gli eventi che si sono verificati durante l'effetto più intenso del medicamento).

Efficacia clinica

Studi clinici nei pazienti documentano le indicazioni riportate al paragrafo «Indicazioni/possibilità d'impiego», dopo somministrazione endovenosa di midazolam.

Assorbimento

Assorbimento dopo iniezione intramuscolare

L'assorbimento di midazolam dal tessuto muscolare è rapido e completo. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è superiore al 90%.

Distribuzione

Se midazolam viene iniettato per via endovenosa, la curva concentrazione plasmatica-tempo mostra una o due fasi distinte di distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (steady state) è 0,7-1,2 l/kg. Il midazolam è legato alle proteine plasmatiche per il 96-98%. Il legame avviene per la maggior parte con la proteina albumina. Vi è anche un passaggio lento e trascurabile nel liquor.

Nell'uomo, è stato dimostrato che il midazolam attraversa lentamente la barriera placentare ed entra nella circolazione fetale. Nell'arco di 30-60 minuti dopo la somministrazione di una dose orale di 15 mg, il rapporto tra la concentrazione sierica fetale (sangue del cordone ombelicale) e quella materna è stato 0,6-1,0. Nel neonato, l'emivita di eliminazione del midazolam e dei suoi metaboliti principali è di circa 6,3 ore. Nell'uomo, piccole quantità di midazolam sono state riscontrate anche nel latte materno. Il midazolam non è un substrato per trasportatori di principi attivi.

Metabolismo

Il midazolam viene di fatto interamente eliminato mediante biotrasformazione. Meno dell'1% della dose appare nell'urina come sostanza inalterata. Il midazolam è idrossilato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP3A4 e CYP3A5. Il metabolita principale nell'urina e nel plasma è 1'-idrossimidazolam (anche noto come α-idrossimidazolam). La concentrazione plasmatica di 1'-idrossimidazolam è pari al 12% di quella della sostanza madre. Il tasso di estrazione da parte del fegato è stato stimato al 30-60%. 1'-idrossimidazolam è farmacologicamente attivo, ma contribuisce solo in misura minima (circa il 10%) agli effetti di midazolam somministrato per via endovenosa.

Eliminazione

Nei soggetti sani giovani l'emivita di eliminazione di midazolam è compresa tra 1,5 e 2,5 ore. L'emivita di eliminazione del metabolita è meno di 1 ora. Pertanto, dopo la somministrazione di midazolam le concentrazioni della sostanza madre e del metabolita principale diminuiscono in parallelo. La clearance plasmatica di midazolam rientra nell'intervallo di 300-500 ml/min. Il 60-80% della dose viene glucuronidato ed escreto nell'urina sotto forma di coniugato di 1'-idrossimidazolam. Meno dell'1% della dose somministrata viene rinvenuto come medicamento immodificato nell'urina. Se midazolam viene somministrato per infusione endovenosa, la sua cinetica di eliminazione non differisce da quella di un'iniezione in bolo. La somministrazione ripetuta di midazolam non induce gli enzimi farmaco-degradanti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pediatria

Bambini

L'emivita di eliminazione (t½) dopo somministrazione iv è più breve nei bambini di 3-10 anni rispetto agli adulti (1-1,5 ore). Questa differenza corrisponde ad una maggiore clearance metabolica nei bambini.

Pazienti anziani

Nelle persone di oltre 60 anni, l'emivita di eliminazione può essere fino a quattro volte più lunga.

Pazienti obesi

L'emivita media nei pazienti obesi è più elevata rispetto ai non obesi (8,4 ore rispetto a 2,7). Ciò è dovuto – in base al peso corporeo totale – ad un volume di distribuzione maggiore di circa il 50%. L'eliminazione non è significativamente cambiata nei pazienti obesi rispetto ai non obesi.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La clearance può essere ridotta nei pazienti con cirrosi, e l'emivita di eliminazione può essere prolungata rispetto ai soggetti sani (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica del midazolam non legato non cambia nei pazienti con grave insufficienza renale. Il metabolita principale del midazolam, farmacologicamente poco efficace, 1'-idrossimidazolam-glucuronide, che viene escreto per via renale, si accumula nei pazienti con insufficienza renale grave. A causa di tale accumulo, viene provocata una sedazione più prolungata. Il midazolam dovrebbe pertanto essere somministrato con la dovuta cautela e la dose dovrebbe essere titolata fino al raggiungimento dell'effetto desiderato (si veda «Avvertenze e misure precauzionali» e «Uso nei gruppi a rischio – insufficienza renale»).

Pazienti gravemente malati

Nei pazienti gravemente malati, l'emivita di eliminazione di midazolam è prolungata.

Pazienti con insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'emivita di eliminazione è più lunga rispetto ai volontari sani (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Potenziale mutageno e cancerogeno

In studi a lungo termine su topi e ratti, sono insorti tumori al fegato e alla tiroide. Secondo l'opinione prevalente, non è idonea una trasferibilità all'uomo dei risultati.

I risultati degli studi in vitro e in vivo sulla genotossicità mostrano che non sono previsti effetti mutageni, clastogenici o aneugenici nell'uso di midazolam.

Tossicità per la funzione riproduttiva

Come tutte le benzodiazepine, il midazolam attraversa la placenta.

Teratogenicità

Negli studi su ratti e topi, il midazolam non ha mostrato alcun segno di proprietà teratogene.

Vi sono indicazioni di disturbi comportamentali nella prole di madri esposte alle benzodiazepine.

Incompatibilità

Midazolam precipita in bicarbonato di sodio.

Il medicamento può essere mescolato esclusivamente con i medicamenti elencati al paragrafo «Istruzioni per l'uso e la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo diluizione

La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 25 ± 5 °C o 3 giorni a una temperatura di 2-8 °C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2 - 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Non congelare. Conservare la siringa preriempita nella sua confezione esterna per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori della portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Compatibilità con soluzioni per infusione: la soluzione di midazolam nella siringa preriempita può essere diluita con cloruro di sodio allo 0,9%, glucosio al 5% e al 10%, levulosio al 5%, soluzione di Ringer e soluzione di Hartmann, ovvero in un rapporto di miscelazione di 15 mg di midazolam per 100-1000 ml di soluzione per infusione. Riguardo alla stabilità di queste soluzioni, vedi sopra «Stabilita dopo la diluizione».

La soluzione di midazolam nella siringa preriempita non deve essere diluita con destrano 70 al 6% in destrosio o miscelata con soluzioni alcaline per iniezione.

Le siringhe preriempite di midazolam sono destinate esclusivamente al monouso. I residui non utilizzati devono essere eliminati.

Prima della somministrazione, la soluzione deve essere controllata visivamente. Può essere utilizzata solo una soluzione limpida, senza particelle.

68432 (Swissmedic)

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Aprile 2026.