QUETIAPINE Spirig HC cpr pell 25 mg

Principi attivi

Quetiapinum ut Quetiapini fumaras.

Sostanze ausiliarie

Calcio fosfato dibasico, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A), povidone K30, magnesio stearato.

Film di rivestimento: ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 400, ossido di ferro giallo (E172) (solo Quetiapina Spirig HC 25 mg e 100 mg), ossido di ferro rosso (E172) (solo Quetiapina Spirig HC 25 mg).

Ogni compressa rivestita con film di Quetiapina Spirig HC 25 mg contiene 1 mg di lattosio monoidrato e un massimo di 0,116 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film di Quetiapina Spirig HC 100 mg contiene 4 mg di lattosio monoidrato e un massimo di 0,462 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film di Quetiapina Spirig HC 200 mg contiene 8 mg di lattosio monoidrato e un massimo di 0,924 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film di Quetiapina Spirig HC 300 mg contiene 12 mg di lattosio monoidrato e un massimo di 1,386 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 25 mg, 100 mg (divisibili), 200 mg o 300 mg (divisibili) di quetiapina.

Adulti

Quetiapina Spirig HC è indicato per il trattamento:

• della schizofrenia.
• degli episodi maniacali nei disturbi bipolari come monoterapia per 12 settimane o in combinazione con litio o valproato per 3-6 settimane.
• degli episodi depressivi nei disturbi bipolari.

Quetiapina Spirig HC è indicato per la profilassi delle recidive in pazienti con disturbi bipolari che hanno risposto bene a quetiapina durante episodi depressivi acuti o maniacali acuti (con controllo regolare del rapporto rischio-beneficio).

In particolare nel trattamento di episodi depressivi nei disturbi bipolari, la terapia dovrebbe essere impostata e verificata da un medico con esperienza clinica nella diagnosi e nel trattamento dei disturbi affettivi.

Adolescenti (età 13-17 anni)

Quetiapina Spirig HC è indicato per il trattamento della schizofrenia.

Bambini e adolescenti (età 10-17 anni)

Quetiapina Spirig HC è indicato come monoterapia per 3 settimane per il trattamento in acuto di episodi maniacali nei disturbi bipolari.

Posologia abituale

L'assunzione può avvenire indipendentemente dai pasti. Durante la terapia con Quetiapina Spirig HC non si deve assumere succo di pompelmo.

Adulti

Schizofrenia

Generalmente la terapia con il preparato viene impostata in condizioni stazionarie. Quetiapina Spirig HC deve essere assunto due volte al giorno. La posologia iniziale raccomandata per gli adulti durante i primi 4 giorni di trattamento è la seguente:

1° giorno: 50 mg/die (1 compressa rivestita con film da 25 mg al mattino e 1 compressa rivestita con film da 25 mg alla sera).

2° giorno: 100 mg/die (2 compresse rivestite con film da 25 mg al mattino e 2 compresse rivestite con film da 25 mg alla sera).

3° giorno: 200 mg/die (1 compressa rivestita con film da 100 mg al mattino e 1 compressa rivestita con film da 100 mg alla sera).

4° giorno: 300 mg/die (1 compressa rivestita con film da 100 mg al mattino e 1 compressa rivestita con film da 200 mg alla sera).

A partire dal 5° giorno, la dose giornaliera raccomandata è di 300-450 mg. Può tuttavia variare tra 150 mg e 750 mg al giorno, a seconda della risposta individuale del paziente.

Episodi maniacali nei disturbi bipolari

Quetiapina Spirig HC deve essere assunto due volte al giorno. La dose giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 100 mg (giorno 1), 200 mg (giorno 2), 300 mg (giorno 3) e 400 mg (giorno 4). Ulteriori aumenti della dose fino a una dose giornaliera di 800 mg al giorno 6 dovrebbero essere effettuati in incrementi di massimo 200 mg al giorno.

La dose può essere aumentata fino a 800 mg in base alla risposta clinica del singolo paziente e alla tollerabilità. La dose efficace è perlopiù compresa tra 400 e 800 mg al giorno.

In pazienti che non rispondono al trattamento, questo deve essere interrotto al più tardi dopo 3 settimane.

Episodi depressivi nei disturbi bipolari

Quetiapina Spirig HC deve essere assunto una volta al giorno prima di coricarsi secondo il seguente schema di titolazione: 50 mg (giorno 1), 100 mg (giorno 2), 200 mg (giorno 3) e 300 mg (giorno 4). L'effetto antidepressivo è stato esaminato nell'ambito di studi con 300 mg e con 600 mg di Quetiapina Spirig HC. Per la posologia più alta, in tutti gli studi condotti finora sulla depressione bipolare (durata del trattamento fino a 8 settimane) non è stato riscontrato alcun beneficio aggiuntivo.

Profilassi delle recidive nei disturbi bipolari

I pazienti che nella fase acuta di disturbi bipolari hanno risposto a Quetiapina Spirig HC devono proseguire la terapia con Quetiapina Spirig HC alla stessa dose. La dose di Quetiapina Spirig HC può essere aggiustata, in funzione della risposta clinica del singolo paziente e della tollerabilità, entro l'intervallo posologico di 300-800 mg al giorno. È importante utilizzare la più bassa dose efficace per la profilassi delle recidive.

Bambini e adolescenti

Trattamento della schizofrenia (adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni)

Agli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni, Quetiapina Spirig HC deve essere somministrato due volte al giorno. Tuttavia, a seconda della risposta clinica e della tollerabilità, può essere assunto anche 3 volte al giorno. L'assunzione può avvenire indipendentemente dai pasti. La dose giornaliera per i primi 5 giorni di terapia è 50 mg (giorno 1), 100 mg (giorno 2), 200 mg (giorno 3), 300 mg (giorno 4) e 400 mg (giorno 5). Dopo il 5° giorno di terapia, la dose può essere aggiustata, in funzione della risposta clinica del singolo paziente e della tollerabilità, entro l'intervallo di dose efficace di 400-800 mg. Gli aggiustamenti della dose dovrebbero essere effettuati in incrementi di massimo 100 mg al giorno.

La sicurezza e l'efficacia di Quetiapina Spirig HC nei bambini con schizofrenia sotto i 13 anni non sono state dimostrate.

Trattamento di episodi maniacali nei disturbi bipolari (bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni)

Ai bambini e agli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni, Quetiapina Spirig HC deve essere somministrato due volte al giorno. Tuttavia, a seconda della risposta clinica e della tollerabilità, può essere assunto anche 3 volte al giorno. L'assunzione può avvenire indipendentemente dai pasti. La dose giornaliera totale per i primi 5 giorni di terapia è 50 mg (giorno 1), 100 mg (giorno 2), 200 mg (giorno 3), 300 mg (giorno 4) e 400 mg (giorno 5). Dopo il 5° giorno di terapia, la dose può essere aggiustata, in funzione della risposta clinica del singolo paziente e della tollerabilità, entro l'intervallo di dose efficace di 400-600 mg. Gli aggiustamenti della dose dovrebbero essere effettuati in incrementi di massimo 100 mg al giorno.

La sicurezza e l'efficacia di Quetiapina Spirig HC nei bambini con mania bipolare sotto i 10 anni non sono state dimostrate.

L'efficacia e la sicurezza per il trattamento acuto di episodi maniacali nei disturbi bipolari in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni sono state esaminate per un periodo di 3 settimane. Per questo gruppo d'età non sono disponibili dati sul mantenimento dell'efficacia o sulla profilassi delle recidive.

Fine della terapia

Dopo una brusca interruzione di antipsicotici, inclusa la quetiapina, sono stati descritti sintomi acuti da astinenza, come ad es. insonnia, nausea e vomito (vedere «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose fino a completa interruzione nell'arco di un periodo di almeno una-due settimane.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Quetiapina Spirig HC non è omologato per il trattamento di sintomi psicotici o disturbi del comportamento in pazienti anziani affetti da demenza (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Non sono disponibili dati per l'utilizzo in pazienti di età superiore a 65 anni con episodio depressivo in un disturbo bipolare (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Come altri antipsicotici, anche Quetiapina Spirig HC dovrebbe essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani, in particolare all'inizio della terapia. A seconda della risposta individuale del paziente e della tollerabilità, può essere necessario effettuare l'aggiustamento della dose più lentamente e scegliere una dose terapeutica giornaliera inferiore rispetto ai pazienti più giovani. Nelle persone anziane la clearance plasmatica media della quetiapina è risultata del 30-50% più bassa rispetto ai pazienti più giovani (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini

La sicurezza e l'efficacia di Quetiapina Spirig HC nei bambini e negli adolescenti con schizofrenia sotto i 13 anni e nei bambini con mania bipolare sotto i 10 anni non sono state dimostrate. Quetiapina Spirig HC non deve essere utilizzato al di sotto di questo limite d'età.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La quetiapina è ampiamente metabolizzata a livello epatico. Pertanto Quetiapina Spirig HC dovrebbe essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza epatica nota, soprattutto a inizio terapia. La dose iniziale per i pazienti con insufficienza epatica è di 25 mg per il primo giorno. Questa dose può essere aumentata, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità, con incrementi giornalieri di 25-50 mg/die fino a raggiungere la dose efficace.

Quetiapina Spirig HC è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli ingredienti e durante l'allattamento.

L'utilizzo concomitante di inibitori del CYP3A4, come inibitori della proteasi dell'HIV, antimicotici azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone, è controindicato (vedere «Interazioni»).

Sistema cardiovascolare

La quetiapina dovrebbe essere utilizzata con cautela in pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari note o con altri disturbi che predispongono all'ipotensione. La quetiapina può provocare ipotensione ortostatica soprattutto durante la fase iniziale di titolazione della dose. Pertanto, in questi casi si dovrebbe valutare una riduzione della dose o un più lento aggiustamento della dose. In pazienti con malattia cardiovascolare nota è possibile considerare un più lento schema di titolazione verso l'alto. Si consiglia cautela in pazienti con predisposizione a prolungamenti del QT_c.

Disturbi della deglutizione e aspirazione

Durante la terapia con quetiapina sono stati segnalati disturbi della deglutizione (vedere «Effetti indesiderati») e dell'aspirazione. In pazienti con un rischio di polmonite da aspirazione la quetiapina dovrebbe essere usata con cautela.

Stitichezza e ostruzione intestinale

La stitichezza è un fattore di rischio per l'ostruzione intestinale. Durante il trattamento con quetiapina sono state riportate stitichezza e ostruzione intestinale (vedere «Effetti indesiderati»), comprese segnalazioni con esito fatale in pazienti ad alto rischio di ostruzione intestinale, inclusi pazienti in trattamento con politerapie che riducono la motilità intestinale e/o in pazienti che non segnalano eventualmente sintomi di stitichezza.

Prolungamento del QT

Quetiapina non è risultato associato a un prolungamento persistente dell'intervallo QT assoluto né negli studi clinici né nell'utilizzo conforme all'Informazione professionale. In caso di sovradosaggio è stato tuttavia osservato un prolungamento del QT. Tuttavia, come con tutti i neurolettici, è richiesta cautela nella prescrizione di Quetiapina Spirig HC a pazienti con malattie cardiovascolari o con prolungamento del QT presente nell'anamnesi familiare. È richiesta cautela anche nella somministrazione di Quetiapina Spirig HC con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc. Ciò vale anche per la somministrazione concomitante di altri neurolettici e in particolare in pazienti anziani, in pazienti con sindrome congenita del QT, insufficienza cardiaca grave, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesemia (vedere rubrica «Interazioni»).

Cardiomiopatia e miocardite

Nell'ambito di studi clinici e in seguito all'introduzione sul mercato sono state segnalate cardiomiopatia e miocardite; non è stato possibile escludere un nesso causale con quetiapina. In pazienti con sospetta cardiomiopatia o miocardite, il trattamento con quetiapina dovrebbe essere riesaminato.

Reazioni cutanee gravi

Durante l'utilizzo di quetiapina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) potenzialmente fatali, incluse la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), l'eritema multiforme (EM) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Le SCAR si manifestano perlopiù in maniera ritardata dopo la prima assunzione di quetiapina e si manifestano di frequente con uno o più dei seguenti sintomi: eruzione cutanea estesa (che può essere pruriginosa o associata a pustole), dermatite esfoliativa (con interessamento delle mucose nella SJS e nella TEN), eosinofilia o neutrofilia, febbre, linfadenopatia e, in caso di sindrome DRESS, eventualmente una o più complicanze sistemiche come epatite, nefrite, polmonite, miocardite e pericardite. Se si manifestano queste reazioni, la quetiapina deve essere interrotta immediatamente.

Crisi convulsive

In studi clinici controllati non sono emerse differenze nell'insorgenza di crisi convulsive in pazienti trattati con quetiapina o con placebo. Come altri antipsicotici, la quetiapina dovrebbe essere utilizzata con cautela in pazienti con crisi convulsive in anamnesi o in pazienti con malattie che abbassano la soglia convulsiva (ad es. Alzheimer) (vedere «Effetti indesiderati»).

Sonnolenza

Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e a sintomi correlati come la sedazione (vedere «Effetti indesiderati»). In studi clinici sul trattamento di pazienti con depressioni bipolari, i sintomi si sono manifestati normalmente entro i primi 3 giorni di trattamento e sono risultati di intensità da lieve a moderata. I pazienti con depressione bipolare che soffrono di sonnolenza di intensità grave dovrebbero essere sottoposti a controlli più frequenti, quantomeno nelle prime 2 settimane successive alla comparsa di sonnolenza o fino al miglioramento dei sintomi ovvero finché non viene presa in considerazione un'interruzione del trattamento.

Apnea del sonno

La quetiapina dovrebbe essere usata con cautela in pazienti che contemporaneamente assumono medicamenti con effetto depressivo sul sistema nervoso centrale e che presentano un'anamnesi di apnea notturna o sono a rischio di apnea notturna.

Discinesie tardive e sintomi extrapiramidali (EPS)

Le discinesie tardive sono movimenti discinetici involontari, in parte irreversibili, che possono svilupparsi in pazienti trattati con neurolettici, inclusa la quetiapina. Possono insorgere anche già dopo un trattamento di breve durata (pochi mesi) con un neurolettico. Se dovessero manifestarsi segni o sintomi di discinesia tardiva, occorre prendere in considerazione una riduzione della dose o un'interruzione della terapia. I sintomi di una discinesia tardiva possono peggiorare dopo la fine della terapia o addirittura comparire solo allora (vedere «Effetti indesiderati»). In studi a breve termine controllati con placebo in adulti con depressione bipolare, l'incidenza di EPS è risultata superiore nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (quetiapina 8,9% e placebo 3,8%). L'incidenza dei singoli EPS (ad es. acatisia, disturbi extrapiramidali, tremore, discinesia, distonia, contrazioni muscolari involontarie, irrequietezza e rigidità muscolare) è stata generalmente bassa e in nessun gruppo di trattamento ha superato il 4%. In studi a breve termine controllati con placebo in adulti con schizofrenia e con mania bipolare, l'incidenza globale di EPS con quetiapina per l'intero intervallo posologico terapeutico è risultata simile a quella osservata con placebo (schizofrenia: quetiapina 7,8% e placebo 8,0%; mania bipolare: quetiapina 11,2% e placebo 11,4%). In studi a lungo termine controllati con placebo in adulti con schizofrenia e con disturbi bipolari, gli EPS insorti durante il trattamento si sono manifestati con un'incidenza globale aggiustata in rapporto alla posologia risultata simile per quetiapina e per placebo.

Sintomi extrapiramidali in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni

In uno studio in monoterapia a breve termine, controllato con placebo, in adolescenti (età 13-17 anni) con schizofrenia, l'incidenza globale di sintomi extrapiramidali è risultata pari al 12,9% per quetiapina e al 5,3% per placebo; tuttavia, l'incidenza dei singoli EPS (ad es. acatisia, tremore, disturbi extrapiramidali, ipocinesia, agitazione, iperattività psicomotoria, rigidità muscolare, discinesia) è stata generalmente bassa e in nessun gruppo di trattamento ha superato il 4,1%. In uno studio in monoterapia a breve termine controllato con placebo in bambini e adolescenti (età 10-17 anni) con mania bipolare, l'incidenza globale di sintomi extrapiramidali è risultata pari al 3,6% per quetiapina e all'1,1% per placebo. In uno studio in monoterapia a breve termine controllato con placebo in bambini e adolescenti (età 10-17 anni) con depressione bipolare, nel quale non è stato possibile dimostrare l'efficacia, l'incidenza globale di sintomi extrapiramidali è risultata pari all'1,1% per quetiapina e allo 0,0% per placebo.

Sindrome neurolettica maligna

Durante il trattamento con quetiapina sono stati osservati casi di sindromi neurolettiche maligne (vedere «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni cliniche sono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità autonomica e creatinfosfochinasi aumentata. In tal caso la quetiapina dovrebbe essere interrotta e dovrebbe essere instaurato un trattamento medico appropriato.

Sindrome da serotonina

In casi isolati, durante il trattamento con quetiapina può svilupparsi una sindrome da serotonina senza che vi sia necessariamente un nesso causale. Ciò si verifica soprattutto in caso di somministrazione concomitante di sostanze serotoninergiche nonché di altre sostanze con componenti serotoninergici come ad es. MAO-inibitori e sali di litio. Poiché queste sindromi possono provocare condizioni potenzialmente fatali, all'insorgere di tali casi (caratterizzati da una serie di sintomi che si presentano tutti insieme come ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità del sistema nervoso autonomo con possibili rapide variazioni dei parametri vitali, alterazioni dello stato mentale incluse confusione, irritabilità, agitazione estrema fino a delirium e coma) il trattamento con quetiapina dovrebbe essere interrotto e deve essere instaurato un trattamento sintomatico. In alcune circostanze si rende necessario un trattamento in terapia intensiva con misure specifiche.

Inibitori e induttori enzimatici

Possono manifestarsi prolungamenti del QT_c, in particolare in caso di terapia concomitante con inibitori del CYP450 3A4.

In caso di assunzione concomitante di quetiapina e potenti induttori enzimatici epatici come la carbamazepina o la fenitoina, la concentrazione plasmatica di quetiapina viene ridotta notevolmente, e ciò può influenzare l'efficacia del trattamento con quetiapina. In pazienti trattati con medicamenti che stimolano l'attività degli enzimi epatici, il trattamento con quetiapina dovrebbe essere iniziato solo se il medico curante decide che il possibile beneficio di un trattamento con quetiapina è superiore al rischio di interruzione del medicamento induttore degli enzimi epatici. È importante che qualunque modifica del medicamento induttore degli enzimi epatici venga effettuata gradualmente e che questo medicamento venga sostituito, se necessario, da una sostanza che non stimola l'attività degli enzimi epatici (ad es. sodio valproato).

Neutropenia grave e agranulocitosi

Negli studi clinici in monoterapia a breve termine controllati con placebo sono stati occasionalmente riportati casi di neutropenia grave senza infezioni (granulociti neutrofili <0,5 x 10⁹/l). Casi di agranulocitosi (neutropenia grave con insorgenza di infezioni) in pazienti trattati con quetiapina sono stati segnalati sia nel corso di studi clinici (raramente) sia in seguito all'introduzione sul mercato (inclusi casi fatali). La maggior parte dei casi di neutropenia grave si è verificata entro due mesi dall'inizio della terapia con quetiapina, benché vi siano stati anche casi isolati insorti più tardivamente. Non è emersa alcuna dipendenza dalla dose. In osservazioni dell'utilizzo in seguito all'introduzione sul mercato, una volta conclusa la terapia con quetiapina la leucopenia e/o la neutropenia sono regredite. I possibili fattori di rischio per una neutropenia sono una bassa conta leucocitaria preesistente e un'anamnesi di neutropenia iatrogena. Vi sono stati casi di agranulocitosi in pazienti senza fattori di rischio preesistenti. La neutropenia dovrebbe essere tenuta presente in pazienti che presentano infezioni, in particolare in assenza di una predisposizione evidente o in pazienti con febbre inspiegabile. La neutropenia deve essere trattata in modo appropriato dal punto di vista clinico. La quetiapina dovrebbe essere interrotta nei pazienti con conta dei granulociti neutrofili <1,0 x 10⁹/l. I pazienti dovrebbero essere osservati in relazione a segni e sintomi di un'infezione e la conta dei granulociti neutrofili dovrebbe essere monitorata finché non risulta superiore a 1,5 x 10⁹/l (vedere «Effetti indesiderati»).

Peso

In pazienti trattati con quetiapina è stato riferito aumento ponderale, che dovrebbe essere tenuto sotto osservazione e trattato clinicamente secondo le consuete linee guida terapeutiche per le psicosi (vedere «Effetti indesiderati»).

Iperglicemia

Sono stati riportati un'iperglicemia e/o uno sviluppo o un peggioramento di diabete, occasionalmente associati a chetoacidosi o coma, con alcuni casi letali (vedere «Effetti indesiderati»). In alcuni casi è stato riferito un precedente aumento del peso corporeo, che eventualmente può agire da fattore predisponente. È consigliabile un'osservazione clinica appropriata in linea con le consuete linee guida terapeutiche per le psicosi. In pazienti trattati con medicamenti antipsicotici come la quetiapina si dovrebbe prestare attenzione a segni e sintomi di iperglicemia (ad esempio polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza). I pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per il diabete mellito dovrebbero essere esaminati regolarmente per un peggioramento della regolazione glicemica. Il peso corporeo dovrebbe essere controllato regolarmente.

Lipidi

Negli studi clinici con quetiapina sono stati osservati un aumento dei trigliceridi, del colesterolo LDL e totale e una riduzione del colesterolo HDL (vedere «Effetti indesiderati»). In pazienti con alterazioni preesistenti dei lipidi ematici, si dovrebbero effettuare regolarmente dei controlli. Le variazioni dei lipidi dovrebbero essere trattate in maniera appropriata.

Rischio per il metabolismo

A fronte delle variazioni osservate del peso, del glucosio ematico (vedere iperglicemia) e, come riscontrato nell'ambito di studi clinici, dei lipidi, in singoli pazienti è possibile che si verifichino peggioramenti del profilo di rischio metabolico, che dovrebbero essere trattati in modo clinicamente appropriato.

Patologia epatica

È richiesta cautela quando la quetiapina viene utilizzata in pazienti con patologie epatiche preesistenti, in pazienti trattati con medicamenti possibilmente epatotossici o se durante la terapia con quetiapina compaiono segni o sintomi di un disturbo della funzionalità epatica. Molto raramente dall'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di insufficienza epatica, inclusi decessi. Negli studi clinici raramente si è verificata epatite. Dall'introduzione sul mercato, le segnalazioni di epatite (con o senza itterizia) in pazienti con o senza storia pregressa sono state rare. Sempre dall'introduzione sul mercato, molto raramente si sono verificate epatosteatosi e lesioni epatiche colestatiche o miste. Per i pazienti che prima della terapia con quetiapina presentano funzionalità epatica anormale nota o presunta si raccomanda una valutazione clinica standard, inclusa la misurazione delle transaminasi. Per questi pazienti nonché per i pazienti che durante la terapia con quetiapina mostrano segni e sintomi indicativi di una nuova insorgenza di una patologia epatica si raccomanda una rivalutazione clinica periodica tramite determinazione delle transaminasi.

Pancreatite

Nell'ambito di studi clinici e nella fase post-marketing è stata riferita pancreatite senza che sia stato possibile dimostrare un nesso causale. Nelle segnalazioni post-marketing molti pazienti presentavano fattori di rischio (ad es. aumentati valori dei trigliceridi [vedere «Lipidi» sopra], calcoli biliari, consumo di alcol) noti per essere associati a pancreatite.

Ipotiroidismo

Durante la terapia con quetiapina, soprattutto nelle prime settimane di trattamento, è stata osservata una riduzione dei livelli degli ormoni tiroidei. In pazienti con ipotiroidismo noto si dovrebbero effettuare regolarmente controlli degli ormoni tiroidei (vedere «Effetti indesiderati»).

Sindrome della secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH)

In casi isolati può subentrare una sindrome della secrezione inappropriata di ormone antidiuretico senza che vi sia necessariamente un nesso causale. Si raccomandano controlli regolari degli elettroliti.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni

Per il gruppo di età dei 10-17 anni si dovrebbero tenere presenti le stesse avvertenze e misure precauzionali valide per gli adulti. Inoltre sono state osservate alterazioni della pressione arteriosa e dei test di funzionalità tiroidea, aumento ponderale e aumento del livello di prolattina; si dovrebbero adottare le misure clinicamente opportune (vedere «Effetti indesiderati»). Per i bambini e gli adolescenti nella fascia d'età 10-17 anni non sono disponibili dati a lungo termine su quetiapina oltre le 26 settimane rispetto a crescita, maturazione e sviluppo del comportamento.

Pazienti anziani (>65 anni) con demenza

La quetiapina non è omologata per il trattamento di sintomi psicotici o disturbi del comportamento in pazienti con demenza e pertanto non se ne raccomanda l'uso in questo gruppo di pazienti.

In studi randomizzati, controllati con placebo, su una popolazione di pazienti con demenza, durante il trattamento con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento del rischio di eventi cerebrovascolari indesiderati di ca. tre volte. Il meccanismo alla base di tale aumento del rischio non è noto. Non è possibile escludere un corrispondente aumento del rischio per altri antipsicotici o per altre popolazioni di pazienti. Si raccomanda pertanto cautela nella somministrazione di quetiapina a pazienti con fattori di rischio per l'ictus.

Da una meta-analisi su antipsicotici atipici è emerso un più alto rischio di morte per i pazienti anziani con psicosi da demenza trattati con questi medicamenti rispetto a pazienti con le stesse caratteristiche trattati con placebo. In due studi con quetiapina, controllati con placebo, della durata di dieci settimane, effettuati con la stessa popolazione di pazienti (n=710; età media 83 [56-99] anni), la mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è risultata tuttavia del 5,5% rispetto al 3,2% dei pazienti del gruppo placebo. Nei pazienti di questi studi le cause di morte erano molto diverse e corrispondevano a quanto previsto per questa popolazione. Questi dati non dimostrano pertanto un nesso causale tra la quetiapina e un'aumentata mortalità in pazienti anziani con demenza.

Suicidio/idee suicide o peggioramento clinico

Le depressioni sono associate a un aumentato rischio di idee suicide, autolesionismo e suicidio (eventi correlati a suicidio). Questo rischio sussiste fino a una remissione importante. Poiché il miglioramento potrebbe non verificarsi nel corso delle prime settimane di trattamento, i pazienti dovrebbero essere monitorati con particolare frequenza fino alla comparsa di un miglioramento. L'esperienza clinica dimostra che all'inizio del recupero il rischio di suicidio può essere maggiore o può ripresentarsi. I pazienti (e chi si prende cura di loro) dovrebbero essere informati della necessità di monitorare un possibile peggioramento delle condizioni (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi) e/o la comparsa di idee suicide, comportamento suicida e intenti autolesionistici e di consultare immediatamente un medico se tali sintomi si manifestano. Il rischio di idee suicide o tentati suicidi è maggiore in pazienti con comportamento suicida o idee suicide in anamnesi. In letteratura viene descritta una serie di ulteriori fattori di rischio, ad es. anche EPS.

Al contempo i medici devono considerare il rischio potenziale di suicidi, idee suicide o autolesionismi in seguito a una brusca interruzione del trattamento con quetiapina.

Anche altri disturbi psichiatrici per i quali Quetiapina Spirig HC viene prescritto possono accompagnarsi a un aumentato rischio di eventi correlati a suicidio. Inoltre questi disturbi possono manifestarsi in associazione con episodi depressivi (episodi di una depressione maggiore). Per questo motivo nel trattamento di altri disturbi psichiatrici si dovrebbero osservare le stesse misure precauzionali adottate nel trattamento di episodi depressivi (episodi di una depressione maggiore).

In studi clinici su pazienti con episodi depressivi maggiori nei disturbi bipolari è stato osservato un aumento del rischio di suicidi, idee suicide o autolesionismi in pazienti giovani (di età inferiore a 25 anni) trattati con quetiapina rispetto a placebo (3,0% vs. 0%). In uno studio effettuato su bambini e adolescenti (età 10-17 anni) con depressione bipolare non è stato possibile dimostrare l'efficacia. L'incidenza di eventi correlati a suicidio è stata dell'1% (1/92) con quetiapina e dello 0% (0/100) con placebo. In questo studio, durante il follow-up (ovvero una volta concluso lo studio effettivo), due ulteriori eventi correlati a suicidio si sono verificati in due pazienti, uno dei quali era in terapia con quetiapina al momento dell'evento.

Una meta-analisi della FDA di studi clinici, controllati con placebo, con antidepressivi in ca. 4400 bambini e adolescenti e in 7700 adulti con disturbi psichiatrici ha evidenziato un aumentato rischio di comportamento suicida con gli antidepressivi rispetto a placebo in bambini, adolescenti e giovani adulti sotto i 25 anni. In questa meta-analisi, la quetiapina non era inclusa (vedere «Caratteristiche/effetti», «Farmacodinamica»).

Effetti anticolinergici (muscarinici)

La norquetiapina, un metabolita attivo della quetiapina, presenta un'affinità da moderata a forte per diversi sottotipi di recettori muscarinici. Ciò concorre all'insorgenza di effetti indesiderati risultanti dagli effetti anticolinergici quando la quetiapina viene usata alle posologie raccomandate o in concomitanza con altri medicamenti con effetti anticolinergici e in caso di sovradosaggio. In pazienti che ricevono medicamenti con effetti anticolinergici (muscarinici), la quetiapina dovrebbe essere usata con cautela. In pazienti con diagnosi corrente o anamnesi di esitazione minzionale, con ipertrofia prostatica clinicamente rilevante, con ostruzione intestinale o condizioni analoghe, con aumentata pressione intraoculare o glaucoma ad angolo stretto, la quetiapina dovrebbe essere utilizzata con cautela (vedere «Interazioni», «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti, Farmacodinamica o Meccanismo d'azione» e «Posologia eccessiva»).

Uso improprio e abuso

Sono stati riferiti casi di uso improprio e abuso. È richiesta cautela nella prescrizione di quetiapina a pazienti con una storia di abuso di alcool o di droga.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita, cioè essenzialmente «senza sodio».

Lattosio

Quetiapina Spirig HC contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

A causa del suo effetto sul sistema nervoso centrale, si dovrebbe usare cautela nella combinazione di quetiapina con altri medicamenti ad attività centrale e va evitata la contemporanea assunzione di alcool.

Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è l'enzima principalmente responsabile del metabolismo dipendente dal citocromo P450 della quetiapina. In uno studio di interazione in volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (25 mg) e ketoconazolo ha determinato un aumento di 5-8 volte dell'AUC di quetiapina. Pertanto la somministrazione concomitante di Quetiapina Spirig HC e di potenti inibitori del CYP3A4 è controindicata. Parimenti, durante la terapia con Quetiapina Spirig HC non si deve assumere succo di pompelmo.

Dopo somministrazione concomitante di cimetidina, un inibitore moderato del CYP2D6 e CYP3A4, i parametri farmacocinetici della quetiapina non sono risultati alterati. La somministrazione concomitante di antidepressivi come imipramina, un inibitore del CYP2D6, o fluoxetina, un inibitore del CYP3A4 e del CYP2D6, non ha alterato in misura significativa il profilo farmacocinetico di quetiapina.

È richiesta cautela nella somministrazione a pazienti trattati con altri medicamenti con effetti anticolinergici (muscarinici) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di terapia concomitante con litio, i livelli di litio dovrebbero essere determinati regolarmente, poiché non è possibile escludere del tutto aumenti dei livelli di litio.

I parametri farmacocinetici di sodio valproato e di quetiapina, quando somministrati in concomitanza, non hanno mostrato alterazioni clinicamente rilevanti.

La somministrazione concomitante degli antipsicotici risperidone o aloperidolo non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica della quetiapina.

In uno studio con somministrazione di dosi multiple è stata esaminata la farmacocinetica di 300 mg di quetiapina prima e durante un trattamento concomitante con 200 mg di carbamazepina (un noto induttore enzimatico microsomiale). La somministrazione concomitante di 200 mg di carbamazepina ha determinato, rispetto alla sola assunzione di quetiapina, un aumento significativo della clearance della quetiapina, che ha ridotto la biodisponibilità della quetiapina (misurazione della AUC) al 13% in media. In alcuni pazienti questo effetto è risultato persino più accentuato. Per via di questa marcata interazione, non si raccomanda il trattamento concomitante con carbamazepina, che inoltre non si è dimostrato superiore alla monoterapia con carbamazepina.

In caso di somministrazione concomitante di quetiapina e fenitoina, la clearance di quetiapina è aumentata di ca. il 450%. In pazienti che ricevono un induttore enzimatico epatico, un trattamento con quetiapina dovrebbe essere effettuato solo se il suo beneficio supera i rischi derivanti dalla rinuncia all'utilizzo dell'induttore enzimatico. Qualunque modifica dell'induttore enzimatico deve essere graduale; se necessario, l'induttore dovrebbe essere sostituito con un non induttore (ad es. sodio valproato).

In pazienti che hanno assunto quetiapina sono stati riportati risultati casi di falso positivo ai test immunoenzimatici per il metadone e gli antidepressivi triciclici. Si raccomanda di confermare i risultati dubbi dei test immunologici con tecniche cromatografiche appropriate.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo in gravidanza. Negli animali, in condizioni di tossicità materna, a dosi elevate sono stati osservati disturbi della fertilità e disturbi dello sviluppo fetale. Pertanto non si deve somministrare la quetiapina durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Se durante la gravidanza si rende necessaria un'interruzione del trattamento, ciò non deve avvenire bruscamente (vedere «Posologia/impiego»).

Terzo trimestre

Effetti non teratogeni: nei neonati le cui madri hanno ricevuto antipsicotici (inclusa quetiapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sussiste il rischio di sintomi extrapiramidali e/o sintomi da astinenza dopo la nascita (vedere «Effetti indesiderati»). Questi sintomi nei neonati possono includere agitazione, tono muscolare insolitamente aumentato o ridotto, tremore, sonnolenza, difficoltà nella respirazione o problemi nella nutrizione. Queste complicanze possono essere di differente gravità. In alcuni casi sono state autolimitanti, in altri casi i neonati hanno avuto bisogno di un monitoraggio in terapia intensiva o di un'ospedalizzazione di maggiore durata.

Allattamento

Da relazioni pubblicate si evince che la quetiapina viene escreta nel latte materno. L'entità dell'escrezione non è stata tuttavia costante. Pertanto durante un trattamento con quetiapina non si dovrebbe allattare al seno.

Per il suo effetto a livello centrale, Quetiapina Spirig HC può compromettere attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto, i pazienti non dovrebbero condurre veicoli o utilizzare macchinari, fino a quando non sia stata accertata la sensibilità individuale.

La frequenza deve essere indicata come segue:

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia (riduzione del normale valore basale a un valore di potenziale rilevanza clinica [definito come <3x10⁹ di globuli bianchi per litro] in qualsiasi momento in tutti gli studi clinici), neutropenia.

Non comune: anemia¹, trombocitopenia.

Raro: agranulocitosi (neutropenia grave (<0,5 x 10⁹/l) con insorgenza di infezioni, la frequenza si riferisce ai dati di tutti gli studi clinici).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Molto raro: shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: aumento ponderale (definito come aumento del peso corporeo >7%) negli adulti: 8-23%; nei bambini e negli adolescenti con schizofrenia o mania bipolare in terapia trattati con Quetiapina Spirig HC: 12% dopo 3 settimane, 21% dopo 6 settimane e 45% dopo 26 settimane. Per tener conto della normale crescita durante le 26 settimane, un aumento di almeno 0,5 della deviazione standard rispetto all'IMC basale è stato classificato come variazione clinicamente significativa; dopo 26 settimane di trattamento, questo criterio era soddisfatto dal 18,3% dei pazienti trattati con Quetiapina Spirig HC. In uno studio in monoterapia a breve termine controllato con placebo in bambini e adolescenti (età 10-17 anni) con depressione bipolare, nel quale non è stato possibile dimostrare l'efficacia, il 12,5% dei bambini e degli adolescenti ha evidenziato un aumento di peso >7% nell'arco di 8 settimane di terapia con quetiapina. Aumenti dei livelli sierici dei trigliceridi (almeno una rilevazione di trigliceridi ≥200 mg/dl in pazienti di età ≥18 anni o ≥150 mg/dl in pazienti di età <18 anni) e del colesterolo totale (prevalentemente del colesterolo LDL-) (almeno una rilevazione di colesterolo totale >240 mg/dl in pazienti di età >18 anni o ≥200 mg/dl in pazienti di età <18 anni). Riduzione del colesterolo HDL (HDL <40 mg/dl negli uomini o <50 mg/dl nelle donne in qualsiasi momento). Aumentato appetito nei bambini e negli adolescenti.

Comune: aumentato appetito.

Non comune: calo ponderale¹.

Molto raro: diabete mellito, disturbi diabetici dell'equilibrio idrico con disidratazione o iperidratazione, quest'ultima anche nell'ambito della SIADH (sindrome della secrezione inappropriata di ormone antidiuretico).

Disturbi psichiatrici

Comune: sogni insoliti e incubi, idee suicide e comportamento suicida. Durante una terapia con quetiapina o poco dopo la sua conclusione sono stati riferiti casi di idee suicide e comportamento suicida (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: sonnambulismo e altre attività analoghe durante il sonno.

Non nota: agitazione².

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza (31,3%), soprattutto nelle prime due settimane di trattamento, capogiri (11,3%). Capogiri e sonnolenza possono provocare cadute. Disturbi extrapiramidali (su base globale).

Comune: disartria, sincope nei bambini e negli adolescenti.

Non comune: crisi convulsive, sindrome delle gambe senza riposo, distonia acuta, discinesia tardiva, sincope (può provocare cadute), stato confusionale.

Molto raro: ipercinesia¹.

Non nota: acatisia².

Patologie dell'occhio

Comune: vista offuscata.

Patologie cardiache

Molto comune: aumentata pressione arteriosa nei bambini e negli adolescenti.

Comune: tachicardia, palpitazioni, ipotensione ortostatica (può provocare cadute).

Non comune: vasodilatazione, emicrania, bradicardia, ischemia cerebrale, polso irregolare, onda T anormale, blocco AV, evento cerebrovascolare, trombosi venosa profonda, inversione dell'onda T.

Raro: angina pectoris, fibrillazione atriale, blocco AV di primo grado, insufficienza cardiaca congestizia, innalzamento del tratto ST, tromboflebite, appiattimento dell'onda T, onda ST anomala, prolungamento del QRS, prolungamenti del QT_c.

Non nota: cardiomiopatia, miocardite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: faringite¹, tosse più forte¹, dispnea¹, rinite nei bambini e negli adolescenti.

Non comune: rinite, asma¹, epistassi¹.

Raro: iperventilazione¹, singhiozzo¹.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: bocca secca, vomito nei bambini e negli adolescenti.

Comune: stitichezza, dispepsia, dolori addominali, vomito (soprattutto in pazienti sopra i 65 anni).

Raro: ostruzione intestinale.

Molto raro: disfagia, pancreatite¹.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) sierica, aumentati livelli di γ-GT.

Non comune: aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) sierica.

Raro: epatite (con o senza ittero).

Molto raro: epatosteatosi, lesioni epatiche colestatiche o miste in seguito all'introduzione sul mercato.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Molto raro: angioedema.

Non nota: necrolisi epidermica tossica², sindrome di Stevens-Johnson², pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), eritema multiforme (EM), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) o complicanze (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»), vasculite cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: aumento di CPK.

Molto raro: rabdomiolisi².

Patologie renali e urinarie

Non comune: ritenzione urinaria.

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Non nota: sintomi motori extrapiramidali e/o sintomi da astinenza nel neonato.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: priapismo, galattorrea.

Patologie generali

Molto comune: cefalea, sintomi da astinenza (12%) come ad esempio insonnia, nausea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. Nei relativi studi, i sintomi da astinenza si sono risolti generalmente una settimana dopo la conclusione della terapia.

Comune: astenia, edemi periferici, irritabilità, febbre.

Raro: sindrome neurolettica maligna (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»), ipotermia.

Molto raro: sindrome da serotonina.

Esami diagnostici

Molto comune: aumentata prolattina sierica (livello di prolattina [pazienti <18 anni]: >20 μg/l nei ragazzi; >26 μg/l nelle ragazze, in qualsiasi momento. Meno dell'1% dei pazienti presentava un aumentato livello di prolattina >100 μg/l). Riduzione dell'emoglobina (almeno una rilevazione di una riduzione dell'emoglobina a ≤13 g/dl negli uomini o a ≤12 g/dl nelle donne nell'11% in trattamento con quetiapina nell'ambito di studi clinici inclusa l'estensione in aperto («Open label Extension»). Negli studi a breve termine controllati con placebo, almeno una rilevazione di una riduzione dell'emoglobina a ≤13 g/dl negli uomini o a ≤12 g/dl nelle donne nell'8,3% in trattamento con quetiapina e nel 6,2% con placebo).

Comune: aumento della conta dei granulociti eosinofili (aumento del valore basale normale a un valore di potenziale rilevanza clinica [definito come conta dei granulociti eosinofili >1x10⁹ per litro] in qualsiasi momento in tutti gli studi clinici), zuccheri ematici aumentati fino al livello di iperglicemia (almeno una rilevazione di zuccheri ematici ≥126 mg/dl a digiuno o ≥200 mg/dl non a digiuno) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), aumento della prolattina sierica (livello di prolattina in pazienti di età ≥18 anni: >20 μg/l negli uomini o >30 μg/l nelle donne in qualsiasi momento), variazione dei livelli degli ormoni tiroidei (riduzione del T₄ totale, del T₄ libero e del T₃ totale; aumento di TSH; sulla base delle variazioni dal normale valore iniziale a un valore di potenziale rilevanza clinica in qualsiasi momento in tutti gli studi. Le variazioni del T₄ totale, del T₄ libero, del T₃ totale e del T₃ libero sono state definite come <0,8 x LLN (pmol/l) e le variazioni del TSH come >5 mlU/l in qualsiasi momento).

Non comune: riduzione del T₃ libero.

In alcuni pazienti sono stati osservati aumenti asintomatici (aumento a più di 3 volte il valore superiore della norma in qualsiasi momento) delle transaminasi sieriche (ALT, AST) o dei livelli di γ-GT. Tali aumenti sono risultati normalmente reversibili con la prosecuzione del trattamento.

Raro: aumenti delle creatinfosfochinasi nel sangue. Gli aumenti delle creatinfosfochinasi nel sangue segnalati negli studi clinici non sono risultati associati a una sindrome neurolettica maligna.

Livelli degli ormoni tiroidei

Il trattamento con quetiapina è stato accompagnato da riduzioni dose-dipendenti dei livelli degli ormoni tiroidei. Negli studi a breve termine controllati con placebo, l'incidenza di variazioni dei livelli degli ormoni tiroidei di potenziale rilevanza clinica è risultata essere la seguente: T₄ totale: 3,4% per quetiapina versus 0,6% per placebo; T₄ libero: 0,7% per quetiapina versus 0,1% per placebo; T₃ totale: 0,54% per quetiapina versus 0,0% per placebo; T₃ libero: 0,2% per quetiapina versus 0,0% per placebo. L'incidenza di variazioni di TSH è stata del 3,2% per quetiapina vs il 2,7% per placebo. Negli studi in monoterapia a breve termine controllati con placebo, l'incidenza di variazioni reciproche, di potenziale rilevanza clinica, di T₃ e TSH è risultata pari allo 0,0% sia per quetiapina sia per placebo, l'incidenza di variazioni di T₄ e TSH è risultata dello 0,1% per quetiapina versus lo 0,0% per placebo. Queste variazioni dei livelli degli ormoni tiroidei non sono generalmente associate a ipotiroidismo clinicamente sintomatico. La riduzione del T₄ totale e del T₄libero è stata massima durante le prime sei settimane di trattamento con quetiapina. Con la prosecuzione del trattamento (trattamento di lungo corso) non vi sono state ulteriori riduzioni. In quasi tutti i casi, l'effetto sul T₄ totale e sul T₄ libero è risultato reversibile dopo l'interruzione della terapia, indipendentemente dalla durata del trattamento con quetiapina. In 8 pazienti nei quali è stata determinata la TBG (Thyroxine Binding Globulin) i livelli di TBG sono rimasti invariati.

⁽¹⁾ Nesso causale non chiaro

⁽²⁾ Da segnalazioni post-marketing

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

In uno studio clinico è stato segnalato un decesso in seguito a un sovradosaggio di 13,6 g di quetiapina (monoterapia). Nelle esperienze post-marketing sono noti anche decessi già a dosi di 6 g di quetiapina (monoterapia). Per contro, pazienti inclusi in studi clinici sono sopravvissuti a sovradosaggi acuti fino a 30 g di quetiapina. La maggioranza dei pazienti che aveva assunto una dose eccessiva non ha riferito effetti indesiderati o si è ripresa senza successive conseguenze tardive.

Segni e sintomi

In generale i sintomi osservati erano equiparabili a un potenziamento degli effetti farmacologici noti, ovvero sonnolenza e sedazione, tachicardia, ipotensione ed effetti anticolinergici.

Nell'esperienza post-marketing vi sono state rare segnalazioni di un sovradosaggio di quetiapina in monoterapia con conseguenze quali morte o coma o prolungamenti del QT_c.

Per i pazienti con preesistente malattia cardiovascolare grave gli effetti di un sovradosaggio potrebbero comportare un aumentato rischio.

Trattamento

Non è noto un antidoto specifico per la quetiapina. Nei casi gravi si dovrebbe considerare il coinvolgimento di diversi medicamenti. Si dovrebbe prendere in considerazione una lavanda gastrica (dopo intubazione, se il paziente non è cosciente) e la somministrazione di compresse di carbone insieme a un lassativo. Si raccomanda un trattamento in terapia intensiva, inclusi il mantenimento della respirazione e il monitoraggio del sistema cardiovascolare. In relazione a sintomi anticolinergici, relazioni pubblicate descrivono l'inversione di gravi effetti a carico del SNC, inclusi coma e delirium, con la somministrazione EV di fisostigmina (1-2 mg), sotto continuo monitoraggio ECG.

In caso di sovradosaggio di quetiapina, per il trattamento di un'ipotensione refrattaria e di un collasso circolatorio si dovrebbero adottare misure appropriate, come ad es. la somministrazione di liquidi per via e.v. e/o di principi attivi simpaticomimetici. L'epinefrina e la dopamina non dovrebbero essere usate poiché una stimolazione dei β-recettori può aggravare un'ipotensione in caso di blocco α indotto da quetiapina.

Il paziente deve essere monitorato attentamente fino al recupero.

Codice ATC

N05AH04

Meccanismo d'azione

La quetiapina è un antipsicotico atipico. La quetiapina e il metabolita attivo presente nel plasma umano norquetiapina (= N-desalchil-quetiapina) interagiscono con un ampio spettro di recettori dei neurotrasmettitori. La quetiapina e la norquetiapina mostrano affinità per i recettori cerebrali della serotonina (5HT₂) e della dopamina D₁ e D₂. Si suppone che la combinazione dell'antagonismo recettoriale (maggiore selettività per il recettore 5HT₂ vs il recettore D₂) sia responsabile delle proprietà antipsicotiche cliniche e dei sintomi extrapiramidali (EPS) di quetiapina, limitati rispetto agli antipsicotici tipici. La quetiapina non presenta alcuna affinità per il trasportatore della noradrenalina (NET) e mostra bassa affinità per il recettore serotoninergico 5HT_1A, mentre la norquetiapina presenta un'alta affinità per entrambi. Si suppone che l'inibizione di NET e l'attività agonista parziale della norquetiapina sul sito di 5HT_1A concorrano all'efficacia terapeutica di quetiapina come antidepressivo. La quetiapina e la norquetiapina presentano un'elevata affinità per i recettori α₁ adrenergici e istaminergici e un'affinità moderata per i recettori α₂ adrenergici. Inoltre la quetiapina presenta bassa o nulla affinità per i recettori muscarinici, mentre la norquetiapina ha un'affinità da moderata ad alta per diversi sottotipi di recettori muscarinici. Ciò potrebbe spiegare gli effetti anticolinergici (muscarinici).

Farmacodinamica

In test per la valutazione dell'attività antipsicotica, come ad es. il test di evitamento condizionato, la quetiapina è efficace. Blocca anche l'effetto degli agonisti dopaminergici, come misurato mediante osservazione comportamentale o metodo elettrofisiologico, e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopamina, un indice neurochimico per un blocco dei recettori D₂.

In test preclinici che consentono di trarre conclusioni sugli EPS, la quetiapina si differenzia dagli antipsicotici standard e presenta un profilo atipico. In seguito a somministrazione cronica, la quetiapina non provoca un'ipersensibilità dei recettori D₂dopaminergici. A dosi che consentono di ottenere un blocco efficace dei recettori D₂dopaminergici, la quetiapina provoca solo una debole catalessia. Dopo utilizzo cronico, la quetiapina mostra selettività per il sistema limbico provocando un blocco della depolarizzazione dei neuroni dopaminergici mesolimbici, ma non nigrostriatali. In scimmie Cebus, con e senza sensibilizzazione all'aloperidolo, la quetiapina dopo somministrazione acuta e cronica mostra un minimo potenziale distonico (vedere «Effetti indesiderati»).

Benché la quetiapina abbia un'emivita di circa 7 h, studi clinici hanno dimostrato l'efficacia di quetiapina in somministrazione due volte al giorno. Ciò è ulteriormente comprovato da uno studio mediante tomografia a emissione di positroni (PET), che documenta un blocco dei recettori 5HT₂ e D₂ fino a 12 h con quetiapina. La sicurezza e l'efficacia di dosi superiori a 800 mg al giorno non sono state esaminate.

Cataratta/opacità del cristallino

Il potenziale catarattogeno di quetiapina versus risperidone è stato valutato in uno studio clinico sul trattamento a lungo termine in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo. Per quanto riguarda il tasso di eventi a 2 anni relativo all'aumento del grado di opacità del cristallino (opacità nucleare, corticale e sottocapsulare posteriore) secondo il sistema LOCS2 (sistema di classificazione dell'opacità del cristallino II), quetiapina a dosi di 200-800 mg/die non è risultato inferiore a rispedirone a dosi di 2-8 mg/die in pazienti in terapia per almeno 21 mesi (vedere a riguardo anche «Dati preclinici»). Monitoraggi effettuati in altri studi clinici non hanno evidenziato nell'uomo opacità corneali causate dal medicamento.

Efficacia clinica

Schizofrenia

Studi clinici hanno dimostrato che quetiapina è efficace per il trattamento dei sintomi sia positivi sia negativi della schizofrenia.

Mania bipolare

Studi clinici hanno dimostrato che quetiapina in monoterapia e in terapia combinata è efficace nel ridurre i sintomi maniacali in pazienti affetti da mania bipolare. La dose media di quetiapina che ha indotto una risposta è stata di circa 600 mg/die. Circa l'85% dei pazienti responder assumeva una dose compresa nell'intervallo di 400-800 mg/die.

Depressione bipolare

Due studi clinici della durata di 8 settimane, che hanno incluso pazienti con disturbo bipolare I, pazienti con disturbo bipolare II e pazienti con o senza cicli rapidi, hanno dimostrato l'efficacia di quetiapina a dosi di 300 mg/die e 600 mg/die in pazienti con depressione bipolare acuta. Tuttavia, nel corso di studi di 8 settimane non sono stati osservati ulteriori benefici con la dose da 600 mg.

In entrambi gli studi quetiapina è risultato migliore di placebo nel ridurre i «punteggi totali MADRS». Un effetto di quetiapina è risultato significativo al giorno 8 (settimana 1) e si mantenuto fino al termine degli studi (settimana 8). Il trattamento con 300 mg o 600 mg di quetiapina alla sera, prima di coricarsi, ha ridotto i sintomi di ansia e depressione nei pazienti con depressione bipolare. Il trattamento con entrambe le dosi di quetiapina ha provocato un minor numero di episodi maniacali rispetto a placebo.

Per il gruppo in trattamento con la dose da 300 mg è stato osservato un miglioramento della qualità di vita globale e della soddisfazione per diversi domini funzionali (misurati mediante Q-LES-Q (SF) rispetto a placebo.

Due studi clinici con quetiapina nella depressione bipolare hanno confermato il mantenimento dell'effetto antidepressivo. In entrambi gli studi è stata dimostrata l'efficacia di un trattamento di lungo corso per pazienti che rispondevano a 300 mg o 600 mg di quetiapina compresse rivestite con film rispetto a placebo per i sintomi depressivi ma non per i sintomi maniacali. Questi studi prevedevano una fase di trattamento acuto, controllata con placebo, della durata di 8 settimane, seguita da una fase di mantenimento controllata con placebo della durata di minimo 26 e massimo 52 settimane. Alla fine della fase acuta i pazienti dovevano essere stabili per poter essere randomizzati alla fase di mantenimento.

In uno studio a lungo termine (durata del trattamento fino a 2 anni) per la valutazione della profilassi delle recidive in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, il trattamento con quetiapina è risultato superiore a placebo, poiché quetiapina ha prolungato il tempo alla ricomparsa di un episodio acuto (maniacale, misto o depressivo) in pazienti con disturbi bipolari di tipo I. Il numero di pazienti con nuovi episodi è risultato pari a 91 (22,5%) nel gruppo in trattamento con quetiapina, a 208 (51,5%) nel gruppo placebo e a 95 pazienti (26,1%) nel gruppo in trattamento con litio. Nei pazienti che hanno risposto a quetiapina, i risultati hanno evidenziato che un passaggio al trattamento con litio rispetto alla prosecuzione del trattamento con quetiapina non sembra essere associato a un prolungamento del tempo alla ricomparsa di una fluttuazione dell'umore.

In due studi sulla profilassi delle recidive per la valutazione della combinazione di Quetiapina Spirig HC con timolettici in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, la combinazione con Quetiapina Spirig HC è risultata superiore alla sola somministrazione di timolettici in quanto ha prolungato il tempo alla ricomparsa di un episodio acuto (maniacale, misto o depressivo). Quetiapina Spirig HC è stato somministrato due volte al giorno a una dose giornaliera di 400-800 mg in combinazione con litio o valproato.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Schizofrenia

L'efficacia di quetiapina nel trattamento della schizofrenia in adolescenti (età 13-17 anni) è stata dimostrata in uno studio clinico controllato con placebo, in doppio cieco, della durata di 6 settimane. I pazienti che rispondevano ai criteri diagnostici del DSM-IV per la schizofrenia sono stati randomizzati a tre gruppi di trattamento: Quetiapina 400 mg/die (n=73), quetiapina 600 mg/die (n=74) o placebo (n=75). La terapia in studio è stata iniziata con 50 mg/die e al 2° giorno è stata aumentata a 100 mg/die. Successivamente la dose è stata titolata in incrementi di 100 mg/die fino a una dose target di 400 o 800 mg (somministrazione 2 o 3 volte al giorno). La variabile primaria di efficacia era la variazione media del «punteggio totale PANSS» rispetto al basale.

I risultati dello studio hanno evidenziato l'efficacia di quetiapina 400 mg/die e 800 mg/die rispetto a placebo. Non è stato possibile dimostrare un'efficacia superiore della dose da 800 mg rispetto alla dose da 400 mg.

Mania bipolare

L'efficacia di quetiapina nel trattamento degli episodi maniacali in bambini e adolescenti (età 10-17 anni) con disturbo bipolare I è stata dimostrata in uno studio multicentrico, controllato con placebo, in doppio cieco, della durata di 3 settimane. I pazienti che rispondevano ai criteri diagnostici del DSM-IV per gli episodi maniacali sono stati randomizzati a tre gruppi di trattamento: Quetiapina 400 mg/die (n=95), quetiapina 600 mg/die (n=98) o placebo (n=91). La terapia in studio è stata iniziata con 50 mg/die e al 2° giorno è stata aumentata a 100 mg/die. Successivamente la dose è stata titolata in incrementi di 100 mg/die fino a una dose target di 400 o 600 mg (somministrazione 2 o 3 volte al giorno). La variabile primaria di efficacia era la variazione media del «punteggio totale YMRS» rispetto al basale.

I risultati dello studio hanno evidenziato una migliore efficacia di quetiapina 400 mg/die e 600 mg/die rispetto a placebo. Non è stato possibile dimostrare un'efficacia superiore della dose da 600 mg rispetto alla dose da 400 mg.

Assorbimento

La quetiapina viene ben assorbita dopo somministrazione orale. La biodisponibilità non viene influenzata dall'assunzione concomitante di un pasto.

Distribuzione

La quetiapina si lega per ca. l'83% alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è di ca. 10 ± 4 l/kg di peso corporeo. Le concentrazioni molari di picco del metabolita attivo norquetiapina (N-desalchil-quetiapina) allo steady-state corrispondono al 35% di quelle osservate per quetiapina.

Metabolismo

La quetiapina subisce un ampio metabolismo epatico- La farmacocinetica di quetiapina e noradrenalina nell'intervallo posologico approvato è lineare. Meno del 5% della frazione di dose molare media di quetiapina libera e di norquetiapina viene escreto nelle urine. Da studi con quetiapina radiomarcata risulta che meno del 5% della sostanza madre viene escreto immodificato nelle urine e nelle feci. Il 73% circa della radioattività viene escreto con le urine, il 21% con le feci. Studi in vitro hanno mostrato che il principale responsabile del metabolismo dipendente dal citocromo P450 della quetiapina è il CYP3A4. La norquetiapina viene formata ed eliminata principalmente tramite il CYP3A4. La quetiapina e diversi suoi metaboliti (inclusa la norquetiapina) hanno mostrato in vitro una debole inibizione dei citocromi umani P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4; ciò tuttavia solo a concentrazioni da 5 a 50 volte superiori alla dose giornaliera raccomandata di 300-800 mg. Sulla base di questi dati in vitro è improbabile che la somministrazione concomitante di quetiapina con altri medicamenti provochi un'inibizione clinicamente significativa del metabolismo dipendente dal citocromo P450 delle altre sostanze.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione della quetiapina e della norquetiapina è rispettivamente pari a circa 7 h e 12 h. La farmacocinetica della quetiapina è lineare, senza differenze in base al sesso.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani la clearance media della quetiapina è ridotta del 30-50% circa rispetto a quella osservata in adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Bambini e adolescenti

Allo steady-state la farmacocinetica della quetiapina nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni) è risultata simile a quella degli adulti, mentre la AUC del metabolita attivo, la norquetiapina, è risultata più alta del 45% e la C_max più alta del 31% nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. Una volta effettuata la correzione in base al peso, la AUC della quetiapina è risultata più bassa del 41%, la C_max più bassa del 39% e quella del metabolita attivo norquetiapina simili nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (vedere «Posologia/impiego»). I dati nei bambini sotto i 12 anni e con peso corporeo inferiore a 40 kg sono limitati.

Sesso

La cinetica della quetiapina non differisce negli uomini e nelle donne.

Disturbi della funzionalità renale

La clearance plasmatica media della quetiapina in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina >30 ml/min/1,73m²) è risultata ridotta di ca. il 25%, i valori individuali della clearance sono risultati tuttavia entro la norma (vedere «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con insufficienza epatica (cirrosi alcolica stabile), la clearance plasmatica media della quetiapina è risultata ridotta di ca. il 25%. Poiché la quetiapina subisce un ampio metabolismo epatico, nei pazienti con insufficienza epatica i livelli plasmatici possono aumentare, rendendo necessario un aggiustamento della dose in questo gruppo di pazienti (vedere «Posologia/impiego»).

Non sono emerse evidenze di genotossicità in una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo. In studi sugli animali, in seguito a esposizione clinicamente rilevante sono state riscontrate le seguenti alterazioni, ad oggi tuttavia non confermate nell'ambito di studi clinici a lungo termine: nella tiroide di ratti sono stati documentati depositi di pigmento, in scimmie Cynomolgus sono state osservate un'ipertrofia delle cellule tiroidee follicolari, una riduzione dei livelli plasmatici del T₃ e una riduzione della concentrazione di emoglobina e dei valori degli eritrociti e dei leucociti.

Nei cani si sono manifestati opacità del cristallino e cataratta. Le cataratte triangolari posteriori, osservate dopo 6 mesi in cani trattati a dosi di 100 mg/kg/die, sono risultate in linea con l'inibizione della biosintesi del colesterolo nei cristallini. Non sono state osservate cataratte in scimmie Cynomolgus che hanno ricevuto dosi fino a 225 mg/kg/die né nei roditori (per la clinica, vedere «Proprietà/effetti», «Farmacodinamica»).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare ad una temperatura ambiente (15-25 °C) nella confezione originale e tenere fuori dalla portata dei bambini.

68724 (Swissmedic).

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Settembre 2021.