BERINERT IV subst sèche 500 UI c solv

Principi attivi

Inibitore della C1 esterasi da plasma umano.

Sostanze ausiliarie

Glicina, cloruro di sodio, citrato di sodio (corrisponde a ≤2,1 mmol o ≤49 mg di sodio).

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili: 10 ml.

Polvere e solvente per soluzione iniettabile, liofilizzato bianco per iniezione endovenosa (e.v.).

Berinert IV 500 contiene 500 unità internazionali di inibitore della C1 esterasi per flaconcino.

Le unità Internazionali (U.I.) si riferiscono agli attuali standard dell'OMS per i prodotti a base di inibitore della C1 esterasi. Berinert IV 500 ricostituito con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili contiene 50 U.I. di inibitore della C1 esterasi per ml di soluzione. Il contenuto totale di proteine della soluzione ricostituita è di 6,5 mg/ml.

Angioedema ereditario

• Terapia degli attacchi acuti
• Profilassi preoperatoria

Posologia abituale

La terapia deve essere avviata e monitorata da un medico esperto nel trattamento del deficit di inibitore della C1 esterasi.

Dose singola

20 unità internazionali/kg di peso corporeo.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di origine biologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Bambini e adolescenti

I bambini e gli adolescenti ricevono la stessa dose degli adulti. L'iniezione può essere ripetuta a seconda del quadro clinico.

Modo di somministrazione

La soluzione viene iniettata lentamente per via endovenosa, p. es. mediante un Infusomat alla velocità di 4 ml/min o in un arco di tempo di 5 - 10 min.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie della composizione.

Capillary Leak Syndrome (CLS).

Misure precauzionali

In pazienti con reazioni allergiche note al preparato devono essere somministrati antistaminici e corticosteroidi in funzione profilattica. In caso di reazioni allergiche-anafilattiche si deve cessare immediatamente la terapia con Berinert IV (p. es. interrompendo l'iniezione) e istituire un trattamento appropriato.

Le misure terapeutiche dipendono dal tipo e dal grado di gravità dell'effetto collaterale. Devono essere osservate le attuali linee guida mediche per il trattamento dello shock.

I pazienti con edema laringeo richiedono un monitoraggio particolarmente attento con la pronta disponibilità di un trattamento di emergenza.

In sperimentazioni terapeutiche con somministrazione di dosi elevate di Berinert IV per la prevenzione o il trattamento della Capillary Leak Syndrome (CLS) prima, durante e dopo interventi di cardiochirurgia con utilizzo di macchina cuore-polmone (indicazione e dosaggio non omologati) è stata segnalata l'insorgenza di trombosi, che in alcuni casi ha avuto esito fatale. Questo utilizzo è pertanto controindicato. Per ulteriori informazioni sul rischio di trombosi (cioè sulla sua frequenza) vedere «Effetti indesiderati».

Berinert IV contiene ≤2,1 mmol (49 mg) di sodio per flaconcino, equivalenti al 2,5% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Trattamento a domicilio e autosomministrazione

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di questo medicamento nel quadro del trattamento a domicilio o dell'autosomministrazione. In caso di trattamento a domicilio è necessario prestare particolare attenzione al rischio di una reazione di ipersensibilità. Il medico curante dovrà decidere caso per caso in merito alla possibilità di un trattamento a domicilio. Il medico deve assicurarsi di fornire le relative istruzioni e di controllare regolarmente il corretto uso.

Sicurezza virale

Berinert IV è prodotto da plasma umano. Le misure standard per prevenire le infezioni dovute all'impiego di medicamenti prodotti a partire da sangue o plasma includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per rilevare eventuali marcatori specifici di infezione, nonché procedure efficaci per l'inattivazione/eliminazione di virus nel processo di produzione. Tuttavia, in caso di medicamenti preparati a partire da sangue o plasma umano non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti patogeni. Ciò vale anche per virus finora sconosciuti o virus e altri agenti patogeni di nuova comparsa. Le misure attuate sono considerate efficaci per i virus capsulati come p. es. il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV), nonché per determinati virus non capsulati come il virus dell'epatite A (HAV) e il parvovirus B19.

Per i pazienti cui vengono somministrati preparati contenenti inibitori della C1 esterasi si raccomanda una protezione vaccinale adeguata contro l'epatite (di tipo A e B).

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

Gravidanza

Berinert IV è un componente fisiologico del plasma umano. Esiste una limitata quantità di dati sulla base dei quali i rischi per fertilità, parto o sviluppo post-natale nell'essere umano in caso di trattamento di donne in gravidanza con Berinert IV non sarebbe aumentato. Berinert IV deve essere usato durante la gravidanza solo se assolutamente indicato.

Allattamento

Non è noto se Berinert IV sia escreto nel latte materno, ma a causa del suo elevato peso molecolare il passaggio di Berinert IV nel latte materno appare improbabile. La somministrazione di Berinert IV durante l'allattamento deve essere basata su una valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Fertilità

L'inibitore della C1 esterasi è un componente fisiologico del plasma umano. Non sono stati effettuati studi sperimentali sugli animali riguardanti la fertilità in caso di somministrazione di Berinert IV.

Non sono stati effettuati studi riguardanti gli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati (EI) menzionati di seguito si basano su analisi dei dati post-marketing e sulla letteratura scientifica. Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e secondo la frequenza in base alla seguente convenzione:

molto comune: ≥1/10;

comune: ≥1/100 e <1/10;

non comune: ≥1/1000 e <1/100;

raro: ≥1/10'000 e <1/1000;

molto raro: <1/10'000;

non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario:

Raro: reazioni allergiche-anafilattiche (come tachicardia, iper- o ipotensione arteriosa, vampate, orticaria, dispnea, cefalea, capogiro, nausea)

Molto raro: shock

Patologie vascolari:

Raro: insorgenza di trombosi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Raro: aumento della temperatura e/o reazioni al sito di iniezione

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Codice ATC

B06AC01

Berinert IV è ottenuto da un pool di plasma umano di donatori sani. Le informazioni riguardanti i test sulle donazioni di sangue e sui pool di plasma sono riportate nel capitolo «Avvertenze e misure precauzionali». Il processo di produzione di Berinert IV prevede varie procedure che contribuiscono all'eliminazione/inattivazione dei virus. Per l'inattivazione dei virus è stato introdotto il trattamento termico del preparato in soluzione acquosa a 60 °C per 10 ore.

Per informazioni sul rischio di infezione, vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Meccanismo d'azione

L'inibitore della C1 esterasi è una glicoproteina plasmatica con un peso molecolare di 105 kD e una percentuale di carboidrati del 40%. La sua concentrazione nel plasma umano è di circa 240 mg/l. Oltre al plasma umano, anche placenta, cellule epatiche, monociti e trombociti contengono l'inibitore della C1 esterasi. L'effetto terapeutico di Berinert IV nell'angioedema ereditario è basato sulla sostituzione dell'attività deficitaria dell'inibitore della C1 esterasi.

Farmacodinamica

L'inibitore della C1 esterasi fa parte del sistema di inibitori delle serin-proteasi (serpine) del plasma umano, come p. es. anche le proteine antitrombina III, alfa-2-antiplasmina, alfa-1-antitripsina e altre.

In condizioni fisiologiche, l'inibitore della C1 esterasi blocca la via classica dell'attivazione del sistema del complemento inattivando i componenti enzimaticamente attivi C1s e C1r. Gli enzimi attivi costituiscono un complesso con l'inibitore in un rapporto 1:1. Inoltre, l'inibitore della C1 esterasi è il più importante inibitore dell'attivazione per contatto, in quanto inibisce il fattore XIIa e i suoi frammenti ed è, oltre all'alfa-2-macroglobulina, il più importante inibitore della callicreina plasmatica.

Efficacia clinica

L'efficacia clinica di Berinert IV è stata valutata in due studi.

La sicurezza e l'efficacia di Berinert IV nel trattamento degli attacchi acuti di angioedema ereditario addominale e facciale sono state dimostrate in uno studio clinico a gruppi paralleli per la determinazione della dose, controllato con placebo, in doppio cieco, prospettico, multinazionale, randomizzato e a tre bracci, condotto su pazienti adulti e pediatrici con deficit dell'inibitore della C1 esterasi (studio CE1145_3001). È indicato di seguito come studio RCT (randomized control trial, studio controllato randomizzato). I pazienti avevano un'età compresa tra 6 e 72 anni e sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una dose singola di Berinert IV di 10 U.I./kg di peso corporeo (39 pazienti), una dose singola di Berinert IV di 20 U.I./kg di peso corporeo (43 pazienti) o una dose singola di placebo (42 pazienti) mediante infusione endovenosa lenta somministrata entro 5 ore dopo un attacco di angioedema ereditario. I pazienti trattati con Berinert IV alla dose di 20 U.I./kg di peso corporeo hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa del tempo fino all'insorgenza dell'attenuazione dei sintomi valutato dal paziente dopo un attacco di angioedema ereditario rispetto al placebo (mediana da 1,5 a 0,5 ore). La dose di Berinert IV di 10 U.I./kg di peso corporeo non è stata ulteriormente valutata a causa della mancanza di efficacia significativa nei confronti del placebo.

Gli effetti terapeutici osservati in uno studio di estensione, multicentrico, prospettico, in aperto e non controllato (studio CE1145_3003) dello studio RCT sono stati coerenti con i risultati dello studio RCT.

Le proprietà farmacocinetiche sono state esaminate in 40 pazienti con angioedema ereditario (6 pazienti di età inferiore ai 18 anni). Tra loro c'erano 15 pazienti con attacchi frequenti/gravi che hanno ricevuto un trattamento profilattico, nonché 25 pazienti con attacchi meno frequenti/lievi e trattamento al bisogno. I dati sono stati raccolti in un intervallo senza sintomi o in caso di disturbi lievi.

Assorbimento

Il preparato viene somministrato per via endovenosa ed è immediatamente disponibile nella concentrazione plasmatica corrispondente al dosaggio.

Distribuzione

Il recupero mediano in vivo (IVR) è stato dell'86,7% (intervallo: 54,0 - 254,1%). È stato leggermente superiore nei bambini (98,2%; intervallo: 69,2 - 106,8%) rispetto agli adulti (82,5%, intervallo: 54,0 - 254,1%). I pazienti con attacchi gravi hanno avuto un IVR più elevato (101,4%) rispetto ai pazienti con attacchi lievi (75,8%, intervallo: 57,2 - 195,9%).

L'aumento mediano dell'attività è stato del 2,3%/U.I./kg di peso corporeo (PC) (intervallo: 1,4 - 6,9 %/U.I./kg PC). Non sono state osservate differenze significative tra adulti e bambini. I pazienti con attacchi gravi hanno mostrato un aumento leggermente superiore dell'attività rispetto ai pazienti con attacchi lievi (2,9; intervallo: 1,4 - 6,9 vs. 2,1; intervallo: 1,5 - 5,1%/U.I./kg PC).

La concentrazione plasmatica massima dell'attività della C1 esterasi è stata raggiunta entro 0,8 ore dalla somministrazione di Berinert IV, senza differenze significative tra i gruppi di pazienti.

Metabolismo

Nessun dato disponibile.

Eliminazione

L'emivita mediana è stata di 36,1 ore. È stata leggermente più breve nei bambini rispetto agli adulti (32,9 rispetto a 36,1 ore) e nei pazienti con attacchi gravi rispetto ai pazienti con attacchi lievi (30,9 rispetto a 37,0 ore).

L'inibitore della C1 esterasi, il componente farmacologicamente attivo contenuto in Berinert IV, è stato ottenuto da plasma umano e si comporta come i componenti plasmatici endogeni. Dopo somministrazione di dosi singole di Berinert IV nel ratto e nel topo, nonché di dosi ripetute nel ratto, non è emersa alcuna evidenza di effetti collaterali tossici.

I test di trombogenicità in vivo nel coniglio non hanno mostrato alcun rischio di trombosi dopo somministrazione endovenosa di inibitore della C1 esterasi.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità e tossicità per la riproduzione.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si deve somministrare questo medicamento in concomitanza con altri medicamenti.

Stabilità

Berinert IV non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo ricostituzione

Dopo ricostituzione, la stabilità fisico-chimica è dimostrata per 48 ore a temperatura ambiente (max. 30 °C). Per motivi microbiologici e poiché Berinert IV non contiene alcun conservante, la preparazione pronta per l'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo la ricostituzione. Qualora non sia possibile utilizzare il prodotto immediatamente, non deve essere conservato per più di 8 ore a temperatura ambiente. Il prodotto ricostituito deve essere conservato solo nel flaconcino.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Non congelare. Conservare il flaconcino nella scatola originale chiusa per proteggere il contenuto dalla luce! Stabilità della preparazione pronta per l'uso: vedere «Stabilità dopo ricostituzione». Tenere fuori dalla portata dei bambini!

Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le normative locali.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della soluzione:

Indicazioni generali:

• La soluzione deve apparire incolore e limpida. Dopo filtrazione/aspirazione della soluzione nella siringa (v. sotto) e prima dell'uso controllare visivamente il prodotto ricostituito alla ricerca di eventuali particelle e alterazioni di colore.
• Le soluzioni torbide o con residui (precipitati/particelle) non devono essere utilizzate.
• Preparazione e prelievo della soluzione devono essere eseguiti in condizioni asettiche. A questo scopo usare esclusivamente la siringa acclusa nella confezione.

Preparazione:

Portare il solvente a temperatura ambiente. Rimuovere i cappucci di protezione a scatto dei flaconcini di solvente e di prodotto e trattare i tappi con una soluzione antisettica, attendendo che questa sia asciugata, prima di aprire la confezione del set di trasferimento («Mix2Vial™»).

Aspirazione della soluzione nella siringa

51950 (Swissmedic)

CSL Behring AG, Berna

Marzo 2022