BIMATOPROST Mepha Plus gtt opht (hc 08/25)

Principi attivi

Bimatoprostum, timololi maleas.

Sostanze ausiliarie

Acidum citricum monohydricum, dinatrii hydrogenophosphas heptahydricum, natrii chloridum, natrii hydroxidum aut acidum hydrochloridum, aqua purificata, conserv.: benzalkonii chloridum.

Collirio, soluzione.

1 ml contiene:

0,3 mg di bimatoprost,

5 mg di timololo (come 6,8 mg di timololo maleato).

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o con ipertensione oculare, che non rispondono adeguatamente ai beta-bloccanti o agli analoghi delle prostaglandine per uso topico.

Adulti e pazienti anziani

Posologia abituale

La dose raccomandata è 1 goccia di Bimatoprost-Mepha Plus nell'occhio affetto, una volta al giorno, somministrata al mattino o alla sera. Bimatoprost-Mepha Plus deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora.

I dati di letteratura disponibili su colliri a base di bimatoprost e timololo suggeriscono che la somministrazione serale possa essere più efficace rispetto alla somministrazione mattutina nella riduzione della pressione intraoculare. Tuttavia, è necessario prendere in considerazione la compliance del paziente nel decidere per la somministrazione mattutina o serale (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Se viene dimenticata una dose, il trattamento deve essere continuato con la dose successiva, secondo lo schema. La dose non deve superare quella di 1 goccia al giorno nell'occhio affetto.

Qualora fosse necessario l'impiego di più di un medicamento oftalmico per uso topico, instillare ciascun medicamento con un intervallo di almeno 5 minuti l'uno dall'altro.

Anche con un'occlusione nasolacrimale o se si chiudono le palpebre per 2 minuti, l'assorbimento sistemico è ridotto. Ciò può implicare una riduzione degli effetti indesiderati sistemici e un aumento dell'attività locale.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Bimatoprost-Mepha Plus non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Per cui è necessario procedere con cautela nel trattamento di questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Bimatoprost-Mepha Plus non è stato esaminato in pazienti con disturbi della funzionalità renale. Per cui è necessario procedere con cautela nel trattamento di questi pazienti.

Nei pazienti con anamnesi positiva di epatopatia lieve o con livelli iniziali anomali di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e/o bilirubina, il bimatoprost non ha causato effetti indesiderati relativi alla funzione epatica per oltre 24 mesi.

Non sono conosciuto effetti indesiderati causati dal timololo per via oftalmica sulla funzione epatica.

Bambini e adolescenti

Bimatoprost-Mepha Plus è solo stato esaminato in adulti. Per questo l'utilizzazione di Bimatoprost-Mepha Plus in bambini e adolescenti non è raccomandato.

• Patologie delle vie aeree di tipo reattivo, comprese l'asma bronchiale in atto o pregressa e la broncopneumopatia cronica ostruttiva severa.
• Bradicardia sinusale, sindrome del nodo del seno, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, non controllato da pace-maker. Scompenso cardiaco manifesto, shock cardiogeno.
• Ipersensibilità ai principi attivi o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Come altri medicamenti oftalmici per uso topico, i principi attivi (timololo/bimatoprost) presenti in Bimatoprost-Mepha Plus possono essere assorbiti a livello sistemico. Con utilizzazione combinata non è stato osservato alcun incremento dell'assorbimento sistemico dei singoli principi attivi in comparazione di loro somministrazione come monoterapia.

A causa della componente beta-adrenergica, il timololo, potrebbe verificarsi lo stesso tipo di effetti indesiderati cardiovascolari, polmonari e altre effetti indesiderati di quelle che si verificano con i beta-bloccanti sistemici. L'incidenza di effetti indesiderati sistemichi dopo la somministrazione di medicamenti oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di effetti indesiderati conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico vedere «Posologia/impiego».

Patologie cardiache

I pazienti con patologie cardiovascolari (per es. coronaropatie, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e in terapia ipotensiva con beta-bloccanti devono essere valutati criticamente e deve essere considerata la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per segni di peggioramento delle patologie ed effetti indesiderati.

A causa dell'effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

Patologie vascolari

I pazienti con disturbi/disordini circolatori periferici severi (cioè forme avanzate del fenomeno di Raynaud o della sindrome di Raynaud) vanno trattati con cautela.

Patologie respiratorie

In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state segnalate reazioni respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti asmatici.

Bimatoprost-Mepha Plus deve essere usato con cautela, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva lieve/moderata (BPCO) e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio.

Patologie endocrine

I medicinali che inducono un blocco beta-adrenergico devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete instabile, dal momento che i betabloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia acuta.

I beta-bloccanti possono inoltre mascherare i segni di ipertiroidismo.

Patologie corneali

I beta-bloccanti oftalmici potrebbero indurre secchezza degli occhi. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela.

Altri agenti beta-bloccanti

L'effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti sistemici noti dei beta-bloccanti possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti già in trattamento con un beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L'uso di due agenti topici beta-bloccanti adrenergici non è raccomandato (cfr. «Interazioni»).

Reazioni anafilattiche

Durante il trattamento con i beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi positiva di atopia o di reazioni anafilattiche severe causate da allergeni di varia natura, possono essere più responsivi allo stimolo ripetuto con tali allergeni e non rispondere alla dose di adrenalina impiegata abitualmente per il trattamento delle reazioni anafilattiche.

Distacco della coroide

Il distacco della coroide è stato riportato con la somministrazione di terapie inibenti la produzione dell'acqueo (es. timololo, acetazolamide) dopo procedure di filtrazione.

Anestesia chirurgica

Le preparazioni oftalmiche a base di beta-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei betaagonisti, per esempio dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato se il paziente assume timololo.

Alterazioni oculari

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati della possibilità di allungamento delle ciglia e della iperpigmentazione della cute periorbitale poiché tali reazioni sono state osservate durante il trattamento con bimatoprost e collirio a base di bimatoprost e timololo. Durante il trattamento con collirio a base di bimatoprost e timololo è stato inoltre osservato un aumento della pigmentazione marrone dell'iride. L'aumento della pigmentazione iridea potrebbe essere permanente e potrebbe – quando è solo un occhio ad essere sottoposto a trattamento – causare differenze di aspetto tra i due. Dopo la sospensione del trattamento con collirio a base di bimatoprost e timololo la pigmentazione dell'iride può essere permanente. Dopo 12 mesi di trattamento con collirio a base di bimatoprost e timololo, l'incidenza della pigmentazione dell'iride è risultata pari allo 0,2%. Dopo 12 mesi di trattamento con un collirio contenente il solo bimatoprost, l'incidenza è stata dell'1,5% e non è aumentata dopo 3 anni di trattamento. Il cambiamento nella pigmentazione dipende dall'aumento del contenuto di melanina nei melanociti piuttosto che dall'aumento del numero di melanociti (cfr. «Dati preclinici»). Gli effetti a lungo termine della maggiore pigmentazione iridea non sono noti. Le variazioni di colore dell'iride rilevate con la somministrazione oftalmica di bimatoprost potrebbero non essere osservabili per diversi mesi o anni. Né i nevi né le macchie iridee sembrano essere interessate dal trattamento. Per alcuni pazienti è stata riportata la reversibilità della pigmentazione dei tessuti periorbitali.

Casi di edema maculare, compreso edema maculare cistoide, sono stati riportati con colliri a base di bimatoprost e timololo. Bimatoprost-Mepha Plus deve quindi essere impiegato con cautela nei pazienti afachici, nei pazienti pseudofachici con rottura della capsula posteriore del cristallino o nei pazienti con fattori di rischio noti per l'edema maculare (ad esempio, intervento chirurgico intraoculare, occlusioni venose retiniche, malattia infiammatoria oculare e retinopatia diabetica).

Bimatoprost-Mepha Plus deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da infiammazione intraoculare attiva (ad esempio uveite) poiché l'infiammazione potrebbe essere esacerbata.

Cute

Esiste la possibilità che si verifichi crescita di peli nelle aree cutanee che vengono ripetutamente in contatto con Bimatoprost-Mepha Plus. Perciò è importante applicare Bimatoprost-Mepha Plus secondo le istruzioni ed evitare che coli sulla guancia o su altre aree cutanee.

Altre patologie

Bimatoprost-Mepha Plus non è stato studiato in pazienti affetti da malattie infiammatorie oculari, glaucoma neovascolare, infiammatorio, ad angolo chiuso, congenito o ad angolo stretto.

In studi riguardanti la somministrazione di bimatoprost 0,3 mg/l in pazienti affetti da glaucoma o ipertensione oculare, è stato dimostrato che una più frequente esposizione dell'occhio a più di 1 dose giornaliera di bimatoprost potrebbe abbassare l'effetto di riduzione della PIO. I pazienti che utilizzano Bimatoprost-Mepha Plus con altri analoghi delle prostaglandine devono essere sottoposti a monitoraggio delle variazioni della pressione intraoculare.

Sostanze ausiliarie

È noto che il benzalconio cloruro può causare cheratopatia puntata superficiale e/o cheratopatia ulcerativa tossica. È quindi necessario un controllo clinico nei pazienti affetti da secchezza oculare o con cornea compromessa che facciano uso frequente o prolungato di Bimatoprost-Mepha Plus.

Il conservante presente in Bimatoprost-Mepha Plus, il benzalconio cloruro, può causare irritazione agli occhi. Le lenti a contatto devono essere tolte prima dell'applicazione di Bimatoprost-Mepha Plus e devono essere riapplicate solo 15 minuti dopo l'applicazione del collirio. Il benzalconio cloruro può portare al cambiamento del colore delle lenti a contatto morbide. Per cui il contatto con le lenti deve essere evitato.

Non sono stati effettuati studi d'interazione specifici con l'associazione fissa di bimatoprost/timololo.

Esiste la possibilità di ottenere effetti additivi, quali ipotensione e/o bradicardia marcata quando la soluzione di beta-bloccanti oftalmici è somministrata in modo concomitante a preparati orali di calcioantagonisti, guanetidina, agenti bloccanti beta-adrenergici, parasimpaticomimetici, antiaritmici (incluso amiodarone) e glicosidi digitalici.

È stato osservato un potenziamento del beta-blocco sistemico (ad esempio, riduzione della frequenza cardiaca, depressione) durante il trattamento combinato con inibitori di CYP2D6 (es. chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo.

Occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall'uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina).

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati sull'uso dell'associazione fissa di bimatoprost/timololo in donne incinte.

La teratogenicità non è stata osservata negli studi condotti suanimali con bimatoprost e timolol.

Negli studi sui roditori, l'esposizione sistemica al bimatoprost che era da 33 a 97 volte maggiore di quella dopo l'uso oculare nell'uomo ha portato all'aborto in un modo specifico per specie. Bimatoprost-Mepha Plus non deve essere somministrata durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Per informazioni sulla riduzione dell'assorbimento sistemico vedere «Posologia/impiego».

Timololo

Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione, ma hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina durante la somministrazione di beta-bloccanti per via orale. Inoltre, nel neonato, sono stati osservati segni e sintomi di beta-blocco (es. bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti venivano somministrati alla madre fino al parto. Se si somministra Bimatoprost-Mepha Plus fino al parto, il neonato deve essere monitorato accuratamente durante i primi giorni di vita.

Bimatoprost

Non sono disponibili dati clinici adeguate su donne esposte in gravidanze. Gli studi sugli animali con bimatoprost hanno rivelato una tossicità riproduttiva a dosi significativamente superiori a quelle utilizzate nella pratica clinical (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Timololo

I beta-bloccanti vengono escreti nel latte materno. Tuttavia, a dosi terapeutiche di timololo in collirio, è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a produrre sintomi clinici dell'azione beta-bloccante nel neonato. Per ridurre l'assorbimento sistemico, cfr. «Posologia/impiego».

Bimatoprost

Non è noto se il bimatoprost sia escreto nel latte materno, ma viene escreto nel latte dei ratti. Bimatoprost-Mepha Plus non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Bimatoprost-Mepha Plus ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Come per altri medicamenti oftalmici, nel caso la vision viene temporaneamente offuscata dopo l'applicazione delle gocce, il paziente deve aspettare finché la visione non torna nitida prima di condurre veicoli o utilizzare macchine.

Bimatoprost-Mepha Plus

Gli effetti indesiderati segnalati negli studi clinici che utilizzavano colliri a base di bimatoprost e timololo sono stati limitati a quelli riportati in precedenza per le singole sostanze attive bimatoprost e timololo. Nessun nuovo effetto indesiderato specifico per colliri a base di bimatoprost e timololo è stato osservato durante gli studi clinici.

La maggior parte degli effetti indesiderati riportati ha riguardato gli occhi, gli effetti indesiderati sono stati lievi e nessuno è stato grave. In base ai dati clinici a 12 mesi, l'effetto indesiderato più frequentemente riportato è stata l'iperemia congiuntivale (prevalentemente da in traccia a lieve e ritenuta di natura non infiammatoria) nel 26% circa dei pazienti e ha portato alla sospensione del trattamento nell'1,5% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati seguenti sono stati segnalati durante gli studi clinici con colliri a base di bimatoprost e timololo o dopo l'introduzione sul mercato. La frequenza dei possibili effetti indesiderati elencati qui di seguito è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità inclusi segni o sintomi di dermatite allergica, angioedema, allergia occulare.

Disturbi psichiatrici

Non nota: insonnia, incubo.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiro.

Non nota: disgeusia.

Patologie dell'occhio

Molto comune: iperemia congiutivale.

Comune: cheratite puntata superficiale, erosione corneale, sensazione di bruciore, sensazione di puntura nell'occhio, sensazione di corpo estraneo, occhio secco, eritema della palpebra, dolore all'occhio, fotofobia, secrezione oculare, disturbi visivi, prurito oculare e prurito palpebrale, peggioramento dell'acuità visiva, blefarite, edema palpebrale, irritazione dell'occhio, epifora, crescita delle ciglia.

Non comune: irite, edema congiuntivale, dolore palpebrale, astenopia, trichiasi, iperpigmentazione dell’iride, alterazioni periorbitali e alterazioni palpebrali associate all'atrofia periorbitale del tessuto adiposo e alla tensione cutanea, con conseguente approfondimento del solco palpebrale, ptosi palpebrale, enoftalmo e retrazione palpebrale.

Non nota: edema maculare cistoide, visione offuscata, disagio oculare.

Patologie cardiache

Non nota: bradicardia.

Patologie vascolari

Non nota: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: rinite.

Non nota: asma, dispnea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: pigmentazione delle palpebre, irsutismo, iperpigmentazione della cute (perioculare).

Non nota: alopecia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non nota: fatica.

Addizionali effetti indesiderati che sono stati osservati con uno dei componenti e che possono possibilmente manifestarsi anche con Bimatoprost-Mepha Plus sono:

Bimatoprost

Infezioni ed infestazioni: infezioni (in particolare raffreddori e infezioni delle vie respiratorie superiori).

Patologie dell’occhio: cataratta, oscuramento delle ciglia, blefarospasmo, emorragie della retina, uveite, eritema periorbitale, alterazioni periorbitali e alterazioni palpebrali associate all'atrofia periorbitale del tessuto adiposo e alla tensione cutanea, con conseguente approfondimento del solco palpebrale, ptosi palpebrale, enoftalmo e retrazione palpebrale.

Patologie gastointestinali: nausea.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia, edema periferico.

Esami diagnostici: anomalie degli esami di funzionalità epatica.

Timololo

Come altri medicamenti oftalmici per uso topico, bimatoprost e timololo vengono assorbito nella circolazione sistemica. L'assorbimento del timololo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici. L'incidenza degli effetti indesiderati sistemici dopo la somministrazione di medicamenti oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di effetti indesiderati conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere «Posologia/impiego».

Altre effetti indesiderati che sono stati osservati con beta-bloccanti oftalmologici e potrebbero quindi manifestarsi anche con Bimatoprost-Mepha Plus sono elencati qui di seguito:

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche sistemiche inclusa anafilassi,

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici: depressione, perdita di memoria, allucinazione.

Patologie del sistema nervoso: sincope, apoplessia, aumento dei sintomi della miastenia grave, parestesia, ischemia cerebrale.

Patologie dell'occhio: ridotta sensibilità corneale, diplopia, ptosi, distacco della coroide in seguito a chirurgia filtrante (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), cheratite.

Patologie cardiache: blocco atrioventricolare, arresto cardiaco, aritmia, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, dolore toracico, palpitazioni, edema.

Patologie vascolari: ipotensione, fenomeno di Raynaud, mani e piedi freddi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: broncospasmo (in particolare in pazienti con preesistene malattia broncospastica), tosse.

Patologie gastointestinali: diarrea, dispepsia, bocca secca, dolore addominale, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi, eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia.

Patologie dell'apparato rirpduttivo e della mammella: disfunzione sessuale, riduzione della libido.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia.

Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associati all'uso di colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea significativamente danneggiata.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Bimatoprost-Mepha Plus e questo non si aspetta con l'uso all'occhio.

Bimatoprost

Nel caso in cui con Bimatoprost-Mepha Plus venga ingerito accidentalmente, può essere utile sapere che: in studi effettuati su ratti e topi della durata di due settimane, si è riscontrato che la somministrazione orale di dosi di bimatoprost fino a 100 mg/kg al giorno non ha determinato alcuna tossicità. Questa dose, espressa in mg/m², è almeno 70 volte superiore alla dose che viene raggiunta se un bambino di 10 kg di peso corporeo prende accidentalmente il contenuto di un flacone di Bimatoprost-Mepha Plus.

Timololo

I sintomi da sovradosaggio del timololo per via sistemica includono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, cefalea, capogiro, respiro corto e arresto cardiaco. Uno studio condotto su alcuni pazienti con insufficienza renale ha dimostrato che il timololo non viene dializzato rapidamente.

In caso di sovradosaggio, è necessario un trattamento sintomatico e di sostegno.

Codice ATC

S01ED51

Meccanismo d'azione

Bimatoprost-Mepha Plus è costituito da due principi attivi: bimatoprost e timololo maleato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (PIO) elevata, grazie ad un meccanismo d'azione complementaro. L'effetto combinato porta una riduzione supplementare della PIO rispetto a quella ottenuta somministrando i principi attivi singolarmente. La differenza nella riduzione media della PIO per timololo è statisticamente significativa. La differenza nella riduzione media della PIO per bimatoprost è statisticamente non asignificativa.

I colliri a base di bimatoprost e timololo presentano un effetto rapido.

Il bimatoprost è un principio attivo ipotensivo oculare potente. È una prostamide sintetica, strutturalmente correlata alla prostaglandina F_2α (PGF_2α), ma che non agisce attraverso alcun recettore prostaglandinico conosciuto. Il bimatoprost imita selettivamente gli effetti di sostanze biosintetiche recentemente scoperte, chiamate prostamidi. Tuttavia, la struttura del recettore dela prostamide non è stata ancora identificata.

Nell'uomo, il bimatoprost causa una diminuzione della pressione intraoculare aumentando il deflusso dell'umore acqueo attraverso la rete trabecolare e aumentando il deflusso uveo-sclerale.

Il timololo è un bloccante non selettivo dei recettori adrenergici β₁ e β₂ che non ha una significativa attività simpaticomimetica intrinseca, non ha un effetto diretto sul miocardio e non ha proprietà anestetiche locali (stabilizzante di membrana). Il timololo abbassa la PIO riducendo la produzione dell'umore acqueo. Il meccanismo d'azione esatto non è stato stabilito chiaramente, ma è probabile che venga inibita l'eccessiva sintesi di AMP ciclico indotta da stimolazione beta-adrenergica endogena.

Efficacia clinica

Collirio a base di bimatoprost e timololo

Due studi clinici comparativi in doppio cieco di 12 mesi sono stati condotti in pazienti con una PIO elevata difficile da trattare. 533 pazienti hanno ricevuto un collirio a base di bimatoprost e timololo una volta al giorno, 265 pazienti hanno ricevuto bimatoprost una volta al giorno e 263 pazienti hanno ricevuto timolol due volte al giorno. Il collirio a base di bimatoprost e timololo ha abbassato la PIO significativamente più del timololo in media; tuttavia rispetto al bimatoprost la riduzione media era simile e statiscamente non superiore.

Le analisi dei rispondenti dai dati aggregati di questi studi mostrano che 68% dei pazienti trattati con collirio a base di bimatoprost e timololo ha mostrato una riduzione della PIO giornaliera superiore al 20% respetto al valore iniziale. In confronto, ciò è avvenuto nel 58% per bimatoprost e 30% per la monoterapia con prostaglandina. Nei pazienti in cui la PIO non era sufficientemente controllata con la monoterapia prostaglandina/prostamide, i valori corrispondenti erano 68%, 49% e 32%. Il collirio a base di bimatoprost e timololo era statisticamente superiore in tutte le analisi (p ≤0,003). Inoltre, un profilo di sicurezza migliore è stato mostrato con il collirio a base di bimatoprost e timololo rispetto al bimatoprost.

I dati di letteratura disponibili su colliri contenenti bimatoprost e timololo suggeriscono che la somministrazione serale possa essere più efficace rispetto alla somministrazione mattutina nella riduzione della PIO. Tuttavia, è necessario prendere in considerazione la compliance del paziente nel decidere per la somministrazione mattutina o serale.

Bimatoprost-Mepha Plus

La determinazione delle concentrazioni plasmatiche di bimatoprost e timololo è stata effettuata in uno studio in crossover su soggetti sani che ha messo a confronto le monoterapie e il trattamento con collirio a base di bimatoprost e timololo. L'assorbimento sistemico di ciascun componente è risultato minimo e non influenzato dalla somministrazione congiunta in una singola formulazione. In due studi della durata di 12 mesi, nei quali è stato valutato l'assorbimento sistemico, non si è osservato alcun accumulo dell'uno o dell'altro componente.

Bimatoprost

Assorbimento e distribuzione

In vitro il bimatoprost penetra bene nella cornea e nella sclera umana. Dopo somministrazione oculare, l'esposizione sistemica al bimatoprost è molto bassa, senza fenomeni di accumulo nel tempo. Dopo somministrazione giornaliera di una goccia di bimatoprost allo 0,03% in entrambi gli occhi, per un periodo di due settimane, la concentrazione ematica raggiungeva il picco entro 10 minuti dopo l'instillazione e scendeva al di sotto del limite più basso di rilevazione (0,025 ng/ml) entro 1,5 ore dopo la somministrazione. I valori medi di C_max e AUC_0-24 sono risultati simili al 7° e al 14° giorno, ed erano rispettivamente di circa 0,08 ng/ml x h/ml e di 0,09 ng x h/ml indicando che si era raggiunta una concentrazione costante di farmaco durante la prima settimana di somministrazione oftalmica.

Il bimatoprost viene distribuito moderatamente nei tessuti corporei e il volume sistemico di distribuzione nell'uomo allo steady-state era 0,67 L/kg. Nel sangue umano, il bimatoprost si trova principalmente nel plasma. Il legame alle proteine plasmatiche del bimatoprost è di circa l'88%.

Metabolismo

Dopo la somministrazione oftalmica, il bimatoprost risulta il maggiore componente circolante nel sangue, una volta raggiunta la circolazione sistemica. Il bimatoprost subisce ossidazione, N-deetilazione e glucuronidazione con formazione di diversi metaboliti.

Eliminazione

Il bimatoprost viene eliminato principalmente tramite escrezione renale. Fino al 67% di una dose endovenosa somministrata in volontari sani è stata escreta per via urinaria e il 25% della dose tramite le feci. L'emivita di eliminazione, determinata dopo somministrazione endovenosa, è stata di circa 45 minuti; la clearance totale del sangue è stata di 1,5 L/h/kg.

Timololo

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione oculare di un collirio allo 0,5% in soggetti da sottoporre a intervento chirurgico di cataratta, il picco di concentrazione di timololo nell'umore acqueo è stato pari a 898 ng/ml dopo 1 ora dalla somministrazione.

Metabolismo

Parte della dose viene assorbita per via sistemica e quindi metabolizzata principalmente nel fegato. L'emivita plasmatica del timololo è di circa 4-6 ore.

Eliminazione

Il timololo viene in parte metabolizzato dal fegato ed escreto, come tale e sotto forma di metaboliti, dal rene. Il timololo non si lega in modo rilevante alle proteine plasmatiche.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Caratteristiche in pazienti anziani

Dopo due somministrazioni giornaliere di bimatoprost 0,3 mg/ml, il valore medio di AUC_0-24 pari a 0,0634 ng x h/ml di bimatoprost nei pazienti anziani (soggetti di 65 anni o oltre) è risultato significativamente più alto rispetto al valore di 0,0218 ng x h/ml riscontrato in soggetti giovani sani. Questo risultato non è tuttavia rilevante dal punto di vista clinico in quanto l'esposizione sistemica sia nei soggetti anziani che nei giovani è rimasta molto bassa dopo somministrazione oculare. Non è stato riscontrato accumulo di bimatoprost nel sangue con il passare del tempo, mentre il profilo di sicurezza è risultato simile sia nei pazienti anziani che in quelli giovani.

Bimatoprost-Mepha Plus

Studi di tossicità in seguito a somministrazioni ripetute non hanno rivelato rischi particolari per l'uomo. Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è stato definito con chiarezza.

Bimatoprost

Nelle scimmie la somministrazione oculare giornaliera di bimatoprost a concentrazioni ≥0,03% per un anno, ha causato un aumento della pigmentazione iridea ed effetti perioculari reversibili dose dipendenti, caratterizzati da un prominente solco superiore e/o inferiore e da allargamento della fessura palpebrale. L'aumento della pigmentazione iridea sembrerebbe dovuto ad una aumentata stimolazione nella produzione di melanina nei melanociti e non all'aumento del numero di melanociti. Non sono state osservate modificazioni funzionali o microscopiche legate agli effetti perioculari, ed è sconosciuto il meccanismo d'azione relativo ai cambiamenti perioculari riscontrati.

In una serie di studi in vitro e in vivo, il bimatoprost non era né mutageno né cancergeno.

Studi condotti sui roditori hanno causato aborto specie-specifico a livelli di esposizione da 33 a 97 volte quelli raggiunti nell'uomo dopo somministrazione oculare.

Non sono stati evidenziati danni alla fertilità nei ratti trattati con bimatoprost fino a 0,6 mg/kg/giorno (circa 103 volte l'esposizione umana prevista). Negli studi sullo sviluppo embrionale e fetale in topi e ratti, sono stati osservati aborti ma nessun disturbo dello sviluppo a dosi che erano almeno 860 volte e 1700 volte la dose terapeutica umana. Queste dosi hanno comportato un carico sistemico che era almeno 33 volte o 97 volte superiore al carico sistemico sull'occhio quando usato nella terapia umana. Negli studi peri/postnatali su ratti, dosi ≥0,3 mg/kg/giorno (almeno 41 volte l'uso terapeutico nell'uomo) hanno comportato tempi di gestazione più brevi, morte del feto e riduzione del peso corporeo nei giovani animali. Tuttavia, nei giovani animali non sono stati osservati cambiamenti neurologici nel comportamento.

Timololo

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità per la riproduzione.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Bimatoprost-Mepha Plus

Dopo la prima apertura del flacone erogatore il collirio non deve essere utilizzato oltre 28 giorni.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e a temperature non superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

66976 (Swissmedic)

Mepha Pharma AG, Basel.

Gennaio 2023

Numero interno della versione: 6.1