SAPROPTERIN Dipharma cpr disp 100 mg

Principi attivi

Sapropterina dicloridrato.

Sostanze ausiliarie

Mannitolo (E421), crospovidone, copovidone, sodio stearil fumarato (corrisp. 0.53 mg di sodio), silice colloidale anidra, acido ascorbico (E300), riboflavina (E101).

Compressa solubile di colore da bianco a biancastro con «11» impresso su un lato e una linea d'incisione sull'altro lato.

Una compressa solubile contiene 100 mg di sapropterina dicloridrato (equivalenti a 77 mg di sapropterina).

Trattamento dell'iperfenilalaninemia (HPA) in pazienti adulti e pediatrici affetti da fenilchetonuria (PKU), che hanno mostrato una risposta a tale trattamento.

Trattamento dell'iperfenilalaninemia (HPA) in pazienti adulti e pediatrici di qualsiasi età con carenza di tetraidrobiopterina (BH4), che hanno mostrato una risposta al trattamento. La carenza di BH4 può essere associata alla carenza di PTPS, DHPR, GCH1 o PCD.

La terapia con Sapropterin Dipharma deve essere avviata e gestita sotto la supervisione di un medico che abbia esperienza nel trattamento della PKU e della carenza di BH4.

Allo scopo di garantire un controllo adeguato dei livelli di fenilalanina nel sangue e del bilancio nutrizionale è necessario un controllo attivo della fenilalanina nel regime alimentare e dell'assunzione complessiva di proteine durante il trattamento con Sapropterin Dipharma.

Essendo l'HPA, sia causata da PKU che da carenza di BH4, una condizione cronica, una volta dimostrata la risposta al trattamento, l'utilizzo di Sapropterin Dipharma è inteso a lungo termine.

I pazienti devono essere regolarmente controllati, per adeguare la posologia alla tolleranza alla fenilalanina.

Sapropterin Dipharma è disponibile in forma di compresse da 100 mg. La dose giornaliera calcolata in base al peso corporeo deve essere arrotondata al multiplo di 100 più vicino. Ad esempio, una dose calcolata compresa tra 401 mg e 450 mg deve essere arrotondata per difetto a 400 mg, corrispondente a 4 compresse. Una dose calcolata compresa tra 451 mg e 499 mg deve essere arrotondata per eccesso a 500 mg, corrispondente a 5 compresse.

Adeguamento della dose/titolazione

Il trattamento con Sapropterin Dipharma può portare a una diminuzione dei livelli di fenilalanina nel sangue al di sotto del livello terapeutico desiderato. Può essere necessario regolare la dose di Sapropterin Dipharma o modificare l'assunzione di fenilalanina mediante il regime alimentare allo scopo di raggiungere e mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue entro i limiti terapeutici desiderati.

Qualora durante il trattamento con Sapropterin Dipharma si verificasse un controllo insufficiente dei livelli di fenilalanina nel sangue, deve essere rivalutata l'aderenza del paziente al trattamento e al regime alimentare prescritti prima di prendere in considerazione una variazione della dose di Sapropterin Dipharma.

L'interruzione del trattamento con Sapropterin Dipharma deve avvenire solo sotto la supervisione del medico. Può essere necessario un monitoraggio più frequente, poiché i livelli di fenilalanina nel sangue possono aumentare. Può essere opportuno modificare il regime alimentare allo scopo di mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue entro i limiti terapeutici desiderati.

Avvio della terapia

Determinazione della risposta al trattamento

È di primaria importanza iniziare il trattamento con Sapropterin Dipharma il prima possibile per evitare la comparsa di manifestazioni cliniche irreversibili quali disordini neurologici nei pazienti pediatrici nonché disturbi cognitivi e disordini psichiatrici negli adulti causati dalla crescita costante del livello di fenilalanina nel sangue.

La risposta al trattamento con Sapropterin Dipharma è determinata da una diminuzione della fenilalanina nel sangue.

I livelli di fenilalanina nel sangue devono essere verificati prima di iniziare il trattamento e dopo una settimana di utilizzo di Sapropterin Dipharma alla dose iniziale raccomandata. Qualora si osservi una riduzione insoddisfacente del livello di fenilalanina nel sangue, la dose di Sapropterin Dipharma può essere aumentata fino a un massimo di 20 mg/kg/giorno con un monitoraggio continuo a cadenza settimanale, dei livelli di fenilalanina nel sangue per un periodo di un mese. L'assunzione di fenilalanina attraverso il regime alimentare deve essere mantenuta ad un livello costante durante questo periodo.

È possibile definire soddisfacente una risposta in caso di riduzione ≥30 per cento del livello di fenilalanina nel sangue oppure in caso di conseguimento degli obiettivi terapeutici definiti per un singolo paziente dal medico curante relativamente al livello di fenilalanina nel sangue. I pazienti che non raggiungono questi livelli di risposta entro il periodo di prova di un mese precedentemente citato devono essere considerati non responsivi, quindi non devono essere trattati con Sapropterin Dipharma interrompendone la somministrazione.

Posologia abituale

Il numero prescritto di compresse deve essere disciolto in 120-240 ml di acqua e mescolato fino alla dissoluzione.

PKU

La dose iniziale di Sapropterin Dipharma in pazienti adulti e pediatrici affetti da PKU è di 10 mg per ogni kg di peso corporeo una volta al giorno. Il dosaggio viene modificato, di norma tra 5 e 20 mg al giorno per ogni kg di peso corporeo allo scopo di raggiungere e conservare adeguati livelli di fenilalanina nel sangue come definiti dal medico.

Carenza di BH4

La dose iniziale di Sapropterin Dipharma in pazienti adulti e pediatrici affetti da carenza di BH4 è compresa tra 2 e 5 mg per ogni kg di peso corporeo come dose totale giornaliera. Il dosaggio può essere modificato fino a un totale di 20 mg al giorno per ogni kg di peso corporeo.

In caso di carenza di BH4 occorre considerare in modo particolare che, siccome solo una minima parte della sapropterina somministrata penetra la barriera emato-encefalica, la carenza di BH4 può dare origine a danni neurologici, se il paziente viene trattato solo con sapropterina.

Una volta accertata la risposta al trattamento con Sapropterin Dipharma, la dose può essere regolata entro un limite compreso tra 5 e 20 mg/kg/giorno a seconda del grado di risposta alla terapia.

Si raccomanda di verificare i livelli di fenilalanina e tirosina nel sangue una o due settimane dopo ciascuna variazione del dosaggio e di eseguire anche in seguito un costante monitoraggio di tali valori.

I pazienti trattati con Sapropterin Dipharma devono seguire un regime alimentare a livelli ridotti di fenilalanina e sottoporsi regolarmente a controlli clinici (ad es. livelli plasmatici di fenilalanina e tirosina, nutrienti assunti, sviluppo psicomotorio).

Istruzioni posologiche speciali

Gli studi clinici con Sapropterin Dipharma in pazienti affetti da fenilchetonuria (PKU) includono bambini di qualsiasi età e adulti. La dose massima giornaliera trattata in questi studi clinici è pari a 20 mg per kilogrammo di peso corporeo.

La posologia per kilogrammo di peso corporeo è la stessa per adulti e bambini.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia in pazienti affetti da insufficienza epatica non sono state dimostrate.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia in pazienti affetti da insufficienza renale non sono state dimostrate.

Bambini e adolescenti

Bambini con peso corporeo superiore a 20 kg e adolescenti

Il numero prescritto di compresse deve essere disciolto in un massimo di 120 ml di acqua e mescolato fino alla dissoluzione.

Neonati, infanti e bambini con peso corporeo fino a 20 kg

A seconda della dose (espressa in mg/kg/ giorno), sciogliere il numero prescritto di compresse nel volume d'acqua riportato nelle Tabelle 1-4; il volume di soluzione da somministrare è calcolato in base alla dose giornaliera totale prescritta.

Un adeguato recipiente graduato (come per esempio un misurino o una siringa dosatrice) con la corrispondente graduazione dovrebbe essere usato per la misurazione della corretta quantità di acqua necessaria per sciogliere le compresse. Il numero prescritto di compresse deve essere trasferito in un bicchiere o una tazza insieme alla quantità d'acqua indicata nelle Tabelle 1-4 e mescolato fino alla dissoluzione delle stesse.

Se deve essere somministrata solo una parte di questa soluzione, utilizzare una siringa dosatrice per somministrazione orale per prelevare il volume di soluzione da somministrare. La soluzione può quindi essere trasferita in un altro bicchiere per la somministrazione del medicamento. Per gli infanti, che non sono ancora in grado di bere dal bicchiere o dalla tazza, utilizzare una siringa dosatrice per somministrare per via orale la dose giornaliera prescritta.

Dopo la somministrazione, gettare la soluzione rimasta poiché essa non può più essere riutilizzata trascorsi 20 minuti dalla preparazione.

La Tabella 1 contiene le indicazioni di dosaggio per i neonati, gli infanti e i bambini con peso corporeo fino a 20 kg per una dose giornaliera di 2 mg/kg; la Tabella 2 contiene le indicazioni di dosaggio per una dose giornaliera di 5 mg/kg; la Tabella 3 contiene le indicazioni di dosaggio per una dose giornaliera di 10 mg/kg e la Tabella 4 contiene le indicazioni di dosaggio per una dose giornaliera di 20 mg/kg.

Tabella 1: tabella per la somministrazione di 2 mg/kg al giorno in neonati, infanti e bambini con peso corporeo fino a 20 kg

* Corrisponde al volume della dose giornaliera totale.

Assumere la soluzione ottenuta dalla dissoluzione delle compresse entro 20 minuti. Trascorso tale periodo, la soluzione non può più essere utilizzata e deve quindi essere gettata.

Tabella 2: tabella per la somministrazione di 5 mg/kg al giorno in neonati, infanti e bambini con peso corporeo fino a 20 kg

* Corrisponde al volume della dose giornaliera totale.

Assumere la soluzione ottenuta dalla dissoluzione delle compresse entro 20 minuti. Trascorso tale periodo, la soluzione non può più essere utilizzata e deve quindi essere gettata.

Tabella 3: tabella per la somministrazione di 10 mg/kg al giorno in neonati, infanti e bambini con peso corporeo fino a 20 kg

* Corrisponde al volume della dose giornaliera totale.

Assumere la soluzione ottenuta dalla dissoluzione delle compresse entro 20 minuti. Trascorso tale periodo, la soluzione non può più essere utilizzata e deve quindi essere gettata.

Tabella 4: tabella per la somministrazione di 20 mg/kg al giorno in neonati, infanti e bambini con peso corporeo fino a 20 kg

* Corrisponde al volume della dose giornaliera totale.

Assumere la soluzione ottenuta dalla dissoluzione delle compresse entro 20 minuti. Trascorso tale periodo, la soluzione non può più essere utilizzata e deve quindi essere gettata.

Modo di somministrazione

Le compresse di Sapropterin Dipharma devono essere assunte in corrispondenza dei pasti, per aumentarne l'assorbimento.

Per i pazienti affetti da PKU, le compresse disciolte devono essere somministrate come dose singola giornaliera durante un pasto e ogni giorno alla stessa ora (preferibilmente al mattino).

Per i pazienti affetti da carenza di BH4, dividere la dose giornaliera totale in 2 o 3 somministrazioni, distribuite nell'arco della giornata.

Possono essere visibili alcune piccole particelle all'interno della soluzione ma esse non influiranno sull'efficacia del medicamento. La soluzione deve essere assunta per via orale entro 15 - 20 minuti dalla sua preparazione.

Ipersensibilità alla sapropterina o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

I pazienti trattati con Sapropterin Dipharma devono mantenere un regime alimentare con livelli ridotti di fenilalanina e sottoporsi regolarmente a controlli clinici.

Disfunzioni croniche o ricorrenti nella via metabolica della fenilalanina-tirosina-diidrossi-L-fenilalanina (DOPA) possono risultare in carenze nella sintesi dei neurotrasmettitori e delle proteine corporee. L'esposizione prolungata a bassi livelli di fenilalanina e tirosina durante l'infanzia è stata associata ad alterazioni dello sviluppo neurologico.

Tali disturbi possono comparire anche quando i livelli di fenilalanina nel sangue non sono monitorati in modo adeguato, nonostante la terapia con Sapropterin Dipharma. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine per determinare le conseguenze neurocognitive in pazienti sottoposti a terapia con Sapropterin Dipharma. Livelli troppo alti nel sangue di fenilalanina per periodi prolungati possono causare catabolismo e proteolisi.

È necessario controllare attivamente l'introduzione di fenilalanina e delle proteine assunte con il regime alimentare mentre si assume Sapropterin Dipharma per assicurare un controllo adeguato dei livelli plasmatici difenilalanina e tirosina nonché del bilancio nutrizionale.

In caso di malattia si raccomanda di consultare il medico poiché è possibile un aumento del livello di fenilalanina nel sangue.

Non tutti i pazienti affetti da iperfenilalaninemia, PKU o carenza di BH4 rispondono positivamente alla terapia con Sapropterin Dipharma. Negli studi clinici, una percentuale dal 20 al 56% circa dei pazienti risponde al trattamento con Sapropterin Dipharma. La risposta alla terapia può essere determinata solo da un tentativo di trattamento con Sapropterin Dipharma (vedi paragrafo «Posologia/Impiego»).

In pazienti con predisposizione alle convulsioni, sono state osservate convulsioni e peggioramento delle stesse: si raccomanda perciò cautela nell'utilizzo di sapropterina in tali pazienti.

In studi clinici su pazienti con carenza di BH4 sottoposti a trattamento con sapropterina sono state osservate convulsioni e un peggioramento delle stesse (vedi paragrafo «Interazioni»).

La sapropterina va usata con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente levodopa (vedi paragrafo «Interazioni»).

Nei pazienti affetti da gastrite ed esofagite con episodi cronici o recidivanti di emesi, sono state osservate gravi reazioni avverse. Occorre monitorare i segni e i sintomi in tali pazienti.

La sicurezza e l'efficacia di Sapropterin Dipharma in pazienti di età superiore a 65 anni non sono state dimostrate.

La sicurezza e l'efficacia di Sapropterin Dipharma in pazienti con insufficienza renale o epatica non sono state dimostrate.

Contenuto in sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

L'assorbimento della sapropterina è più elevato dopo un pasto ricco di grassi e calorie rispetto alla condizione di digiuno con una concentrazione massima media nel sangue del 40 - 85% più alta raggiunta tra le 4 e le 5 ore dopo la somministrazione.

Effetto di Sapropterin Dipharma su altri medicamenti

La BH4 è un cofattore per l'ossido nitrico sintetasi. Si raccomanda cautela nel periodo di utilizzo combinato di Sapropterin Dipharma con tutti i medicamenti che provocano vasodilatazione (inclusi quelli a somministrazione topica) operando sul metabolismo o sull'azione dell'ossido nitrico (NO) inclusi i classici donatori di NO (ad esempiotrinitrato glicerico (GTN), isosorbide di nitrato (ISDN), nitroprussiato sodico (SNP), molsidomin), inibitori della fosfodiesterasi tipo 5 (PDE-5) e minoxidil.

È necessario usare cautela nel prescrivere Sapropterin Dipharma a pazienti sottoposti a trattamento con levodopa. Casi di convulsioni, di peggioramento delle convulsioni e di incremento dell'eccitabilità e dell'irritabilità sono stati osservati durante la somministrazione concomitante di levodopa e sapropterina in pazienti con carenza di BH4.

Effetto di altri medicamenti su Sapropterin Dipharma

Sebbene la somministrazione concomitante di inibitori di diidrofolato reduttasi (ad esempio metotressato, trimetoprim) non sia stata oggetto di studio, detti medicamenti possono interferire con il metabolismo della molecola BH4. Si raccomanda cautela nell'utilizzo di tali medicamenti durante il periodo di assunzione di Sapropterin Dipharma.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di Sapropterin Dipharma in donne in gravidanza sono finora limitati. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale.

I dati disponibili sul rischio materno e/o embrio-fetale associato alla malattia, ottenuti dal Maternal Phenylketonuria Collaborative Study (Studio in collaborazione sulla fenilchetonuria materna) condotto su un moderato numero di gravidanze e nati vivi (tra 300 e 1.000) in donne affette da PKU, hanno dimostrato che livelli non controllati di fenilalanina superiori a 600 μmol/l sono associati a un'incidenza molto elevata di anomalie neurologiche, cardiache e della crescita, nonché di dismorfismi facciali.

Pertanto, i livelli di fenilalanina nel sangue materno devono essere rigorosamente controllati prima e durante la gravidanza. Se i livelli di fenilalanina nel sangue materno non sono rigorosamente controllati prima e durante la gravidanza, possono essere dannosi per la madre ed il feto. In questo gruppo di pazienti la prima scelta terapeutica è la limitazione della fenilalanina assunta mediante il regime alimentare, da eseguirsi sotto la supervisione del medico prima e durante la gravidanza.

L'utilizzo di Sapropterin Dipharma deve essere preso in considerazione solo nel caso in cui la gestione rigorosa del regime alimentare non conduca ad un'adeguata riduzione del livello di fenilalanina nel sangue.

Per l'utilizzo in gravidanza si raccomanda cautela.

Allattamento

È stata dimostrata la presenza di tetraidrobiopterina endogena nel latte materno di donne sane.

Non sono note informazioni circa la presenza di sapropterina o dei suoi metaboliti nel latte materno.

Sapropterin Dipharma non deve essere somministrato durante l'allattamento al seno. Il trattamento può essere prescritto al termine del periodo di allattamento.

Fertilità

Gli studi preclinici non evidenziano alcun effetto nocivo diretto o indiretto della sapropterina sulla fertilità maschile e femminile (vedi paragrafo «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

Circa il 35% dei 579 pazienti di età pari o superiore ai 4 anni che hanno ricevuto il trattamento con sapropterina dicloridrato (da 5 a 20 mg/kg/ giorno) in studi clinici con Sapropterin Dipharma ha sperimentato reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono cefalea e rinorrea.

In un altro studio clinico, circa il 30% dei 27 bambini di età inferiore ai 4 anni che hanno ricevuto il trattamento con sapropterina dicloridrato (10 o 20 mg/kg/giorno) ha sperimentato reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono la riduzione dell'aminoacido (ipofenilalaninemia), emesi e rinite.

Nel corso degli studi clinici e dell'esperienza post-marketing su Sapropterin Dipharma sono state identificate le seguenti reazioni avverse. La loro frequenza è definita in base alle seguenti convenzioni: «Molto comune» (≥1/10);«comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1000); «molto raro»(<1/10'000).

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, emesi, dolore addominale, dispepsia, nausea.

Non comune: gastrite, esofagite.

Patologie del sistema immunitario

Frequenza sconosciuta: reazioni di ipersensibilità, incluse gravi reazioni allergiche ed eruzioni cutanee.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipofenilalaninemia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (14,9%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: rinorrea (10,8%).

Comune: dolore laringofaringeo, congestione nasale, tosse, dolore orofaringeale.

Non comune: dolore esofageale.

Infezioni e parassitosi

Comune: faringite.

Ulteriori informazioni

È possibile una ricaduta, definita come un aumento dei livelli di fenilalanina nel sangue al di sopra dei livelli precedenti al trattamento, in caso di interruzione del trattamento stesso.

Bambini e adolescenti

La frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse nei bambini sono stati sostanzialmente simili a quelle osservate negli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Gli effetti riscontrati in conseguenza dell'assunzione di sapropterina alla dose massima raccomandata di 20 mg/kg/giorno sono cefalea e vertigini.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico. Un accorciamento dell'intervallo QTc (-8,32 msec) è stato osservato in uno studio con un singolo sovradosaggio di 100 mg/kg (5 volte la dose massima raccomandata)

Codice ATC

A16AX07

Meccanismo d'azione

L'iperfenilalaninemia (HPA) è diagnosticata in conseguenza di un aumento anormale dei livelli difenilalanina nel sangue ed è generalmente causata da mutazioni autosomiche recessive nei geni che codificano per l'enzima fenilalanina idrossilasi (in caso di fenilchetonuria, PKU) o negli enzimi coinvolti nella biosintesi o nella rigenerazione della 6R-tetraidrobiopterina (6R-BH4) (in caso di carenza di BH4). La carenza di BH4 è un insieme di disordini derivanti da mutazioni o delezioni nei geni che codificano per uno dei 5 enzimi coinvolti nella biosintesi o nel riciclo di BH4. In entrambi I casi la fenilalanina non può essere efficacemente trasformata nell'amminoacido tirosina, il che provoca l'aumento del livello di fenilalanina nel sangue.

La sapropterina è una versione sintetica della molecola 6R-BH4 esistente in natura, la quale è un cofattore dell'idrossilasi per fenilalanina, tirosina e triptofano.

Farmacodinamica

La finalità per cui Sapropterin Dipharma viene somministrato, nei pazienti PKU responsivi alla BH4, è aumentare l'attività della fenilalanina idrossilasi difettosa e quindi ristabilire o aumentare il metabolismo ossidativo della fenilalanina in modo tale da ridurre o mantenere il livello di fenilalanina nel sangue, prevenire o ridurre un ulteriore accumulo di fenilalanina e aumentare la tolleranza all'assunzione di fenilalanina nel regime alimentare. La finalità per cui Sapropterin Dipharma viene somministrato a pazienti affetti da carenza di BH4 è quella di ripristinare i normali livelli di BH4, ristabilendo quindi l'attività della fenilalanina idrossilasi.

Efficacia clinica

La Fase III del programma di sviluppo clinico per sapropterina comprendeva due studi randomizzati controllati verso placebo effettuati su pazienti affetti da PKU. I risultati di questi studi hanno dimostrato l'efficacia di sapropterina nel ridurre i livelli di fenilalanina nel sangue e nell'aumentare la tolleranza alla fenilalanina assunta mediante il regime alimentare.

Studio 1

Lo studio 1 è uno studio clinico in aperto, multicentrico, non controllato, eseguito su 489 pazienti affetti da PKU di età compresa tra 8 e 48 anni (età media 22 anni), che possedevano al momento dello screening un livello di fenilalanina nel sangue pari a >450 μmol/l e non seguivano alcun regime alimentare con livelli ridotti di fenilalanina. Duranti i primi 8 giorni tutti i pazienti sono stati inizialmente trattati con sapropterina 10mg/kg/giorno. La risposta al trattamento con sapropterina è stata la seguente: ≥30% riduzione dei livelli difenilalanina nel sangue rispetto ai valori basali. L'ottavo giorno 96 pazienti (20%) sono stati identificati come responsivi.

In 88 soggetti provenienti dallo studio 1 affetti da PKU scarsamente controllata e che possedevano al momento dello screening elevati livelli di fenilalanina nel sangue, la sapropterina 10mg/kg/giorno ha ridotto significativamente i livelli di fenilalanina nel sangue rispetto ai pazienti trattati con il solo effetto placebo. I livelli basali di fenilalanina nel sangue erano simili per il gruppo sottoposto a trattamento con sapropterina e per il gruppo trattato con il solo placebo, con un livello medio ± DS basale di fenilalanina nel sangue pari rispettivamente a 843 ± 300 μmol/l e 888 ± 323 μmol/l. La diminuzione media ± DS rispetto al livello basale di fenilalanina nel sangue al termine del periodo di studio di 6 settimane è risultata essere di 236 ± 257 μmol/l per il gruppo di pazienti trattati con sapropterina (n=41), a fronte di un aumento di 2,9 ± 240 μmol/l per quanto riguarda il gruppo trattato con placebo (n=47) (p <0,001). Per i pazienti con un livello basale di fenilalanina nel sangue ≥600 μmol/l, il 41,9% (13/31) di quelli trattati con sapropterina e il 13,2% (5/38) di quelli trattati con il placebo presentavano livelli di fenilalanina nel sangue <600 μmol/l al termine del periodo di studio di 6 settimane (p=0,012).

Studio 2

In un altro studio controllato con placebo della durata di 10 settimane, 45 pazienti affetti da PKU di età compresa tra 4 e 12 anni con risposta farmacodinamica alla BH4 e livelli di fenilalanina nel sangue controllati mediante un regime alimentare stabile a basso contenuto di fenilalanina (fenilalanina nel sangue ≤480 μmol/l al momento dell'inserimento nello studio) sono stati randomizzati in base a una proporzione di 3:1 per essere trattati con sapropterina 20 mg/kg/giorno (n=33) o mediante placebo (n=12). Dopo 3 settimane di trattamento con sapropterina 20 mg/kg/giorno, i livelli di fenilalanina nel sangue erano significativamente ridotti; la diminuzione media ± SD del livello di fenilalanina nel sangue rispetto al livello basale all'interno di questo gruppo è risultato essere di 149 ± 134 μmol/l (p <0,001). Dopo 3 settimane, i soggetti di entrambi i gruppi, sia quello trattato con sapropterina che quello trattato con placebo, hanno continuato ad essere sottoposti al proprio regime alimentare a basso contenuto di fenilalanina e l'assunzione di fenilalanina mediante regime alimentare veniva aumentata o diminuita con l'utilizzo di integratori standardizzati di fenilalanina al fine di mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue <360 μmol/l. Si è riscontrata una significativa differenza nella tolleranza alla fenilalanina assunta mediante il regime alimentare tra il gruppo sottoposto a trattamento con sapropterina e quello trattato con placebo. L'aumento medio ± DS della tolleranza alla fenilalanina assunta mediante regime alimentare è risultato essere di 17,5 ± 13,3 mg/kg/giorno per il gruppo trattato con sapropterina 20 mg/kg/giorno, a fronte di 3,3 ± 5,3 mg/kg/giorno per il gruppo trattato con placebo (p = 0,006). Per il gruppo sottoposto a trattamento con sapropterina la tolleranza media ± DS totale alla fenilalanina assunta mediante il regime alimentare è risultata essere di 38,4 ± 21,6 mg/kg/giorno durante il periodo di trattamento con sapropterina 20 mg/kg/giorno rispetto ai 15,7 ± 7,2 mg/kg/die riscontrati prima del trattamento.

Pazienti pediatrici

La sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica popolazione di sapropterina sulla popolazione pediatrica sono state valutate in due studi in aperti su pazienti pediatrici < 7 anni.

Bambini di età inferiore ai 4 anni

Il primo studio è uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato, condotto su bambini di età <4 anni con diagnosi confermata di PKU.

56 pazienti pediatrici affetti da PKU di età <4 anni sono stati randomizzati in base a una proporzione di 1:1 per essere trattati con 10 mg/kg/giorno di sapropterina in associazione a un regime alimentare a bassi livelli di fenilalanina (n=27) oppure unicamente con un regime alimentare a bassi livelli di fenilalanina (n=29) per un periodo di studio di 26 settimane.

Obiettivo dello studio era quello di mantenere i livelli ematici di fenilalanina in un intervallo compreso tra120 e 360 μmol/l in tutti i pazienti, tramite il monitoraggio dell'apporto fornito dal regime alimentare nel periodo di studio di 26 settimane. Se, dopo circa 4 settimane, la tolleranza di un qualsiasi paziente alla fenilalanina non aumentava del >20% rispetto ai valori basali, la dose di sapropterina era aumentata a 20mg/kg/giorno in una sola somministrazione.

I risultati di questo studio hanno dimostrato che la somministrazione giornaliera di 10 o 20 mg/kg/giorno di sapropterina in associazione a un regime alimentare a bassi livelli di fenilalanina ha migliorato in misura statisticamente significativa la tolleranza alla fenilalanina introdotta con il regime alimentare rispetto al solo regime alimentare a bassi livelli di fenilalanina, mantenendo livelli ematici di fenilalanina compresi nell'intervallo target. La tolleranza media alla fenilalanina regolata grazie al regime alimentare è stata di 80,6 mg/kg/giorno nel gruppo trattato con sapropterina in associazione a un regime alimentare a bassi livelli di fenilalanina ed è risultata superiore in misura statisticamente significativa (p<0,001) rispetto alla tolleranza media alla fenilalanina regolata grazie al regime alimentare nel gruppo con solo regime alimentare a bassi livelli di fenilalanina (50,1 mg/kg/giorno). Nel periodo di estensione della sperimentazione clinica, i pazienti hanno mantenuto la tolleranza media alla fenilalanina introdotta con la dieta durante il trattamento con sapropterina in associazione a una dieta povera di fenilalanina, dimostrando un beneficio sostenuto di oltre 3,5 anni.

Bambini di età inferiore ai 7 anni

Il secondo studio era uno studio multicentrico, non controllato, in aperto, il cui disegno prevedeva la valutazione della sicurezza e dell'effetto sulla conservazione della funzione neurocognitiva di sapropterina 20mg/kg/die in associazione a una dieta povera di fenilalanina in bambini con PKU al di sotto dei 7 anni di età al momento dell'inserimento nello studio. Nella Parte 1 dello studio (4 settimane) è stata valutata la risposta dei pazienti alla sapropterina; nella Parte 2 dello studio (fino a 7 anni di follow-up) è stata valutata la funzione neurocognitiva con misure appropriate per l'età ed è stata monitorata la sicurezza a lungo termine nei pazienti che hanno risposto alla sapropterina. I pazienti con compromissione neurocognitiva pre esistente (QI <80) sono stati esclusi dallo studio. Nella Parte 1 sono stati arruolati 95 pazienti e nella Parte 2 ne sono stati arruolati 65, 49 (75%) dei quali hanno portato a termine lo studio; per 27 (42%) pazienti erano disponibili dati relativi al QI completo (test FSIQ, Full-Scale IQ) all'anno 7.

Gli indici medi di controllo dietetico sono stati mantenuti tra 133 μmol/l e 375 μmol/l di fenilalanina nel sangue per tutte le fasce di età a tutti i punti temporali. Al basale, i valori medi dei punteggi Bayley-III (102.3, DS=9,1, n=26), WPPSI-III (98.8 - 100.4, DS=14.0 - 15.4, n=59) e WISC-IV (113, DS=9,8, n=4) erano compresi entro l'intervallo medio per la popolazione normale.

Tra i 62 pazienti con almeno due valutazioni FSIQ, il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% della variazione media in un periodo medio di 2 anni era di -1,6 punti, ovvero era compreso entro la variazione clinicamente attesa di ±5 punti. Non sono state identificate ulteriori reazioni avverse con l'uso a lungo termine di sapropterina per una durata media di 6,5 anni in bambini al di sotto dei 7 anni di età al momento dell'inserimento nello studio.

Studi limitati sono stati condotti in bambini al di sotto dei 4 anni di età affetti da carenza di BH4 usando un'altra formulazione dello stesso principio attivo (sapropterina) o una preparazione non registrata di BH4.

Assorbimento

La sapropterina viene assorbita dopo la somministrazione per via orale della compressa disciolta e la concentrazione massima (Cmax) nel sangue viene raggiunta tra le 3 e le 4 ore dopo l'assunzione in condizione di digiuno. Il tasso e il grado di assorbimento della sapropterina sono influenzati dal cibo. L'assorbimento della sapropterina è più elevato dopo un pasto ricco di grassi e calorie rispetto alla condizione di digiuno con una concentrazione massima media nel sangue del 40 - 85% più alta raggiunta tra le 4 e le 5 ore dopo la somministrazione.

Nei soggetti sani, dosaggi di sapropterina terapeutica causano un aumento dei livelli di BH4 di circa 20 volte il valore basale, in relazione al dosaggio assunto. L'emivita media è di ca. 7 ore.

La biodisponibilità assoluta o la biodisponibilità per gli esseri umani dopo somministrazione orale non è nota.

Distribuzione

Secondo studi preclinici la sapropterina è distribuita principalmente ai reni, alle ghiandole surrenali e al fegato come attestano i livelli delle concentrazioni totali e ridotte della biopterina. Nei ratti, in seguito a somministrazione per via endovenosa di sapropterina a marcatura radioattiva, si è notato come la radioattività si fosse distribuita nei feti. La secrezione di biopterina totale nel latte è stata dimostrata nei ratti in seguito a somministrazione per via endovenosa. Non è stato osservato alcun aumento nella concentrazione totale di biopterina sia nei feti che nel latte dopo la somministrazione per via orale di sapropterina 10 mg/kg/giorno.

Metabolismo

La sapropterina viene metabolizzata principalmente nel fegato in diidrobiopterina e biopterina. Poiché la sapropterina è la versione sintetica della molecola 6R-BH4 presente in natura, si può ragionevolmente prevedere che sia sottoposta al medesimo procedimento metabolico, inclusa la rigenerazione di 6R-BH4.

Eliminazione

Nei ratti la sapropterina in seguito a somministrazione per via endovenosa è stata eliminate principalmente nelle urine. Dopo la somministrazione orale viene eliminata principalmente nelle feci con una piccola parte escreta con le urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Farmacocinetica di popolazione / peso corporeo

L'analisi farmacocinetica di popolazione della sapropterina, comprendente pazienti dalla nascita fino ai 49 annidi età, ha mostrato che il peso corporeo è l'unica covariata ad avere un effetto considerevole sulla clearance o sul volume di distribuzione.

Interazioni farmacologiche

Studi in vitro

In vitro, la sapropterina non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oCYP3A4/5, né induce CYP1A2, 2B6 o 3A4/5.

In base a uno studio in vitro, a dosi terapeutiche sapropterina dicloridrato può inibire la glicoproteina-P (P-gp) e la proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP) nell'intestino. È necessaria una maggiore concentrazione intestinale di Saproptetin Dipharma per inibire la BCRP rispetto alla P-gp, poiché la potenza inibitoria nell'intestino per la BCRP (IC50=267 μM) è inferiore alla P-gp (IC50=158 μM).

Studi in vivo

In soggetti volontari sani, la singola somministrazione di Sapropterin Dipharma nel dosaggio terapeutico massimo di20mg/kg non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di una dose singola di digoxin (substrato di P-gp), assunta contemporaneamente. In base ai risultati degli studi in vitro e in vivo, è improbabile che la somministrazione concomitante di Sapropterin Dipharma aumenti l'esposizione sistemica a farmaci che sono substrati per la BCRP.

I dati preclinici relativi alla sicurezza farmacologica, alla tossicità per dosaggio ripetuto e alla tossicità riproduttiva nelle scimmie non evidenziano alcun particolare rischio per gli umani.

È stata osservata emesi sia in studi di sicurezza farmacologica che in studi di tossicità per dosaggio ripetuto. Si ritiene che l'emesi sia collegata al pH della soluzione contenente sapropterina.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Un'aumentata incidenza di alterazioni della morfologia microscopica renale (tubuli basofili) è stata osservata in ratti dopo la somministrazione cronica orale di sapropterina 400 mg/kg/giorno. Tale effetto non è stato osservato in caso di somministrazione minima di 40mg/kg/giorno e somministrazione orale cronica di 320mg/kg/giorno nelle scimmie platirrine.

Genotossicità

La sapropterina si è rivelata lievemente mutagena nelle cellule batteriche ed è stato documentato un aumento delle aberrazioni cromosomiche nei polmoni e nelle cellule ovariche del criceto cinese. Tuttavia la sapropterina non si è rivelata genotossica nei test in vitro con i linfociti umani e nei test del micronucleo condotti in vivo nei topi.

Cancerogenicità

Non è stata osservata alcuna attività cancerogena in uno studio sulla carcinogenicità orale nei ratti e nei topi con dosi fino a 250 mg/kg/giorno (tra 12,5 e 50 volte il dosaggio terapeutico per gli umani). In uno studio di due anni sulla carcinogenicità orale con dosi di 250 mg/kg/giorno, l'incidenza di feocromocitomi benigni delle ghiandole surrenali era superiore in misura statisticamente significativa nei ratti maschi Fischer 344 rispetto alle cavie trattate con veicolo. Tale effetto non è stato osservato in caso di somministrazione minima di 80mg/kg/giorno (tra 4 e 16 volte il dosaggio terapeutico per gli umani).

Tossicità per la riproduzione

Non si sono riscontrate chiare evidenze di attività teratogenica nei ratti con dosi fino a 400 mg/kg/giorno e nei conigli con dosi fino a 600mg/kg/giorno.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con <EXP> sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Dopo l'apertura, consumare entro 2 mesi.

Tenere ben chiuso il contenitore.

Conservare nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Non applicabile.

68224 (Swissmedic).

Dipharma SA, 6830 Chiasso.

Ottobre 2020