TAVNEOS caps 10 mg

Principi attivi

Avacopan

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula rigida

Macrogolglicerolo idrossistearato (245 mg/capsula rigida)

Macrogol (4000)

Involucro della capsula rigida

Gelatina

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

Biossido di titanio (E171)

Polisorbato 80

Capsula rigida

Aspetto

Capsule rigide costituite da un cappuccio arancione chiaro e da un corpo giallo, ogni capsula rigida reca la scritta «CCX168» in inchiostro nero.

Le capsule rigide sono lunghe 22 mm e hanno un diametro di 8 mm.

Quantità di principio attivo per unità

Ogni capsula rigida contiene 10 mg di avacopan.

Tavneos, come terapia aggiuntiva a una terapia immunosoppressiva standard che includa rituximab o ciclofosfamide e glucocorticoidi, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da vasculite attiva grave associata ad autoanticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) (granulomatosi con poliangioite (GPA) e poliangioite microscopica (MPA)).

Il trattamento con Tavneos deve essere iniziato e monitorato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento delle vasculiti ANCA-associate (GPA e MPA).

La dose raccomandata di Tavneos è di 30 mg (3 capsule rigide da 10 mg ciascuna) da assumere per via orale due volte al giorno, al mattino e alla sera, con del cibo.

Rituximab o ciclofosfamide con glucocorticoidi devono essere somministrati come segue:

• rituximab a 4 dosi settimanali per via endovenosa o
• ciclofosfamide per via endovenosa o orale per 13 o 14 settimane, seguita da azatioprina o micofenolato mofetile per via orale e
• glucocorticoidi, come clinicamente indicato.

Esami prima di iniziare il trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Tavneos, devono essere eseguiti i seguenti esami per valutare la funzionalità epatica di base: determinazione dell'alanina aminotransferasi (ALT), dell'aspartato aminotransferasi (AST), della fosfatasi alcalina (ALP), della bilirubina totale e prove sierologiche del virus dell'epatite B (HBV) (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Un medico esperto nella gestione dell'epatite B deve essere consultato per i pazienti che presentano segni di infezione da HBV precedente o attuale, per valutare la necessità di un trattamento dell'infezione da HBV prima o durante il trattamento con Tavneos.

L'uso di Tavneos non è raccomandato nei pazienti con malattia epatica non trattata e/o non controllata e cirrosi, in particolare in quelli con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh) (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Esami durante il trattamento

Durante il trattamento con Tavneos è indicato controllare i valori epatici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni»)

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

L'interruzione definitiva del trattamento deve avvenire in una delle seguenti situazioni:

• Livello di ALT o AST è > 3 volte il valore normale (limite superiore della norma, LSN),
• ALP ≥2 x LSN (ULN), se la causa dell'aumento dei livelli di ALP è il fegato,
• Livello di bilirubina totale ≥2 x LSN (ULN),
• Presenza di sintomi clinici suggestivi di una sindrome da evanescenza dei dotti biliari (VBDS, Vanishing Bile Duct Syndrome), quali ittero o prurito,
• Esiste una relazione probabile o accertata tra l'assunzione di Tavneos e una compromissione della funzionalità epatica,
• Il paziente sviluppa leucopenia (conta dei globuli bianchi < 2 × 10⁹/l), neutropenia (neutrofili < 1 × 10⁹/l) o linfopenia (linfociti < 0,2 × 10⁹/l),
• Il paziente è affetto da un'infezione attiva e grave.

In caso di sospetta VBDS, interrompere immediatamente e definitivamente Tavneos.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (come indicato dal metodo di Child-Pugh), tuttavia, si raccomanda cautela. L'uso di Tavneos non è raccomandato nei pazienti con malattia epatica non trattata e/o non controllata e cirrosi (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Tavneos non è stato studiato in pazienti affetti da insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh) e pertanto il suo utilizzo non è raccomandato in questa popolazione di pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della posologia nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave.

Tavneos non è stato studiato nei pazienti affetti da vasculite ANCA-associata che sono in dialisi.

Pazienti anziani

Degli 86 pazienti geriatrici che hanno ricevuto Tavneos nello studio clinico randomizzato di fase III sulla vasculite ANCA-associata, 62 avevano un'età compresa tra 65 e 74 anni e 24 avevano non meno di 75 anni. Non è stata osservata alcuna differenza complessiva in termini di tolleranza o efficacia tra i pazienti geriatrici e quelli più giovani.

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della posologia.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Tavneos nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono ancora state stabilite. I dati sugli adolescenti (da 12 a 17 anni) sono limitati. Non sono disponibili dati per i bambini di età inferiore ai 12 anni. Sulla base di questi dati limitati, non è possibile formulare alcuna raccomandazione definitiva sulla posologia per i bambini di età compresa tra 12 e 17 anni.

Somministrazione ritardata della dose

Se un paziente dimentica una dose, la dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile, a meno che non manchino meno di tre ore alla dose successiva prevista. Entro le tre ore dalla successiva dose programmata, la dose dimenticata non deve essere assunta e la dose successiva deve essere assunta normalmente. Informare il paziente di non raddoppiare la dose successiva.

Modo di somministrazione

Tavneos è destinato all'uso per via orale.

Le capsule rigide devono essere ingoiate intere con acqua durante un pasto e non devono essere schiacciate, masticate o aperte.

Il pompelmo e il succo di pompelmo devono essere evitati nei pazienti trattati con Tavneos.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Tossicità epatica

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per individuare eventuali effetti collaterali epatici indesiderati, poiché sono stati osservati casi gravi di danno epatico in pazienti che assumevano Tavneos. Gli studi clinici hanno riportato un'aumentata incidenza di aumenti dei livelli di transaminasi e di eventi epatobiliari, compresi decorsi gravi e pericolosi per la vita, nei pazienti trattati con Tavneos (vedere «Effetti indesiderati»). Sono stati segnalati casi di danno epatico indotto da medicamenti e di sindrome del dotto biliare evanescente (VBDS, Vanishing Bile Duct Syndrome), che in più della metà dei casi confermati istologicamente ha avuto esito fatale. Gli episodi di VBDS si sono verificati prevalentemente in Giappone in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. In linea di principio, tuttavia, la VBDS può colpire pazienti di qualsiasi età e di qualsiasi etnia che assumono Tavneos (vedere «Effetti indesiderati»).

Devono essere eseguiti test di funzionalità epatica (ALT, AST, ALP e bilirubina totale) (vedere «Posologia/Impiego»)

• prima di iniziare il trattamento con Tavneos,
• durante i primi 3 mesi di trattamento: almeno ogni 2 settimane
• dal 4° al 6° mese di trattamento incluso: almeno ogni 4 settimane
• dopo il 6° mese di trattamento: ogniqualvolta le condizioni cliniche lo richiedano

Per i pazienti di origine giapponese, potrebbe essere necessario effettuare esami di laboratorio più frequenti e approfonditi per un periodo di tempo più lungo.

Il trattamento con Tavneos deve essere evitato in presenza di segni di malattia epatica, quali ad es. sintomi clinici e/o un aumento di AST o ALT, > 3 volte il LSN e/o un aumento di ALP e/o della bilirubina totale > 2 volte il LSN (vedere anche «Posologia/Impiego»).

In caso di comparsa di segni e sintomi di danno epatico durante il trattamento con Tavneos, adottare immediatamente misure terapeutiche adeguate ed effettuare ulteriori controlli dei valori di laboratorio, a seconda del quadro clinico.

Prima di somministrare il medicamento a un paziente con una malattia epatica, valutare attentamente i benefici e i rischi del medicamento. L'impiego di Tavneos non è raccomandato nei pazienti con malattia epatica cronica, attiva, non trattata e/o non controllata (ad es. epatite B cronica attiva, epatite C non trattata, epatite autoimmune non controllata) e cirrosi (vedere anche «Posologia/Impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Angioedema

Tavneos può causare angioedema (vedere Effetti indesiderati). Durante gli studi clinici sono stati segnalati due casi di angioedema, di cui uno grave che ha richiesto l'ospedalizzazione del paziente. Se si verifica un angioedema, Tavneos deve essere interrotto immediatamente, deve essere prestata un'assistenza adeguata e il paziente deve essere monitorato per verificare un'eventuale compromissione delle vie aeree. Il trattamento con Tavneos non deve essere ripreso a meno che non sia stata stabilita un'altra causa. I pazienti devono essere istruiti a riconoscere i segni e i sintomi di una reazione di ipersensibilità e, se necessario, devono rivolgersi immediatamente a un medico.

Sangue e sistema immunitario

La conta dei globuli bianchi deve essere eseguita prima dell'inizio della terapia e i pazienti devono essere monitorati secondo le indicazioni cliniche, nell'ambito del controllo di routine delle condizioni di base.

Il trattamento con Tavneos non deve essere iniziato se la conta dei globuli bianchi è <3,5 × 10⁹/L, la conta dei neutrofili è <1,5 × 10⁹/L o la conta dei linfociti è <0,5 × 10⁹/L.

I pazienti che ricevono Tavneos devono segnalare immediatamente qualsiasi segno di infezione, ecchimosi inattese, emorragie o altre manifestazioni di mielosoppressione.

Infezioni gravi

In pazienti trattati con Tavneos sono state segnalate infezioni gravi, anche fatali. Le infezioni gravi più frequentemente riportate nel gruppo Tavneos sono state la polmonite (4,8%) e le infezioni delle vie urinarie (1,8%).

Tavneos non deve essere somministrato a pazienti che presentano infezioni attive e gravi, comprese le infezioni localizzate. Prima di iniziare il trattamento con Tavneos devono essere considerati i rischi e i benefici nei pazienti:

• affetti da un'infezione cronica o ricorrente,
• con anamnesi di tubercolosi,
• con anamnesi di infezione grave o opportunistica,
• che hanno soggiornato o viaggiato in aree endemiche per la tubercolosi o micosi, oppure
• con condizioni di base che possono predisporre alle infezioni.

Durante e dopo il trattamento con Tavneos, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali segni o sintomi di infezione.

Tavneos deve essere interrotto in caso di infezioni gravi o opportunistiche. Eseguire un test diagnostico completo e rapido, adeguato all'immunosoppressione, se un paziente sviluppa una nuova infezione durante il trattamento con Tavneos. È necessario istituire una terapia antimicrobica appropriata e monitorare attentamente il paziente. Tavneos deve essere interrotto se il paziente non risponde a questo trattamento. Il trattamento con Tavneos può essere ripreso solo quando l'infezione è sotto controllo.

Trattamento profilattico della polmonite da Pneumocystis jirovecii

La somministrazione di un trattamento profilattico della polmonite da Pneumocystis jirovecii è raccomandata durante il trattamento con Tavneos nei pazienti adulti affetti da GPA o MPA, in conformità alle linee guida delle pratiche cliniche locali.

Riattivazione del virus dell'epatite B

Nel programma clinico è stata osservata una riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), compresa un'epatite B pericolosa per la vita.

La riattivazione dell'HBV è definita come un brusco aumento della replicazione dell'HBV, manifestato da un aumento dei livelli sierici di DNA dell'HBV o dal rilevamento dell'HBsAg, in una persona che in precedenza era HBsAg negativa e anti-HBc positiva. La riattivazione della replicazione dell'HBV è spesso seguita da un'epatite, cioè da un aumento dei livelli di transaminasi. Nei casi più gravi, possono verificarsi aumento dei livelli di bilirubina, insufficienza epatica e morte.

Prima di iniziare il trattamento con Tavneos, è necessario verificare la presenza di un'infezione da HBV nei pazienti mediante la misurazione dell'HBsAg e degli anticorpi anti-HBc.

I pazienti che mostrano segni di infezione passata o in corso da virus dell'epatite B (HBV) devono essere seguiti da un medico specializzato nella gestione dell'epatite B che possa monitorare l'insorgenza di un'infezione da HBV ed eventualmente trattarli, prima e/o durante il trattamento con Tavneos.

I pazienti con segni di infezione da HBV attuale o pregressa, sulla base di esami clinici e di laboratorio che possono indicare segni di epatite o riattivazione dell'HBV, devono essere monitorati per sei mesi dopo il trattamento con Tavneos.

Nei pazienti che sviluppano una riattivazione dell'HBV con Tavneos, interrompere immediatamente Tavneos e qualsiasi terapia concomitante associata alla riattivazione dell'HBV e iniziare un trattamento appropriato. Non esistono dati sufficienti sulla sicurezza della ripresa della terapia con Tavneos nei pazienti che hanno sviluppato una riattivazione dell'HBV.

La ripresa della terapia con Tavneos nei pazienti con riattivazione dell'HBV risolta deve essere discussa con specialisti nella gestione dell'infezione da HBV.

Disturbi cardiaci

I pazienti affetti da GPA o MPA sono a rischio di disturbi cardiaci quali infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e vasculite cardiaca.

In alcuni pazienti trattati con Tavneos sono stati segnalati eventi cardiaci come eventi indesiderati gravi (SAE). Alcuni schemi terapeutici possono aumentare il rischio di eventi cardiaci (ad es. un regime di associazione con ciclofosfamide seguita da azatioprina può comportare un aumento del rischio di disturbi cardiaci rispetto a un'associazione con rituximab).

Immunizzazione

La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini vivi dopo l'assunzione di Tavneos non è stata studiata. I vaccini devono essere somministrati preferibilmente prima dell'inizio del trattamento con Tavneos o durante la fase di remissione della malattia.

Tumore maligno

I medicamenti immunomodulatori possono aumentare il rischio di tumori maligni. I dati clinici sono attualmente limitati.

Interazione con potenti induttori di CYP3A4

In concomitanza con Tavneos, è opportuno evitare l'uso di potenti induttori dell'enzima CYP3A4 (ad es. carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e iperico) (vedere rubrica Interazioni).

I pazienti per cui è necessaria la somministrazione a lungo termine di questi medicamenti non devono essere trattati con Tavneos.

Se la somministrazione concomitante a breve termine non può essere evitata in un paziente che sta già utilizzando Tavneos, il paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare la ricomparsa dell'attività di malattia.

Macrogolglicerolo idrossistearato

Tavneos contiene come sostanza ausiliaria il macrogolglicerolo idrossistearato, che può provocare disturbi gastrici e diarrea.

Avacopan è un substrato del CYP3A4. La somministrazione concomitante di induttori o inibitori di questo enzima può influenzare la farmacocinetica di avacopan.

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di avacopan

Effetto degli induttori potenti del CYP3A4 su avacopan

La co-somministrazione di avacopan con rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, ha determinato una diminuzione dell'area sotto la curva (ASC) della concentrazione in funzione del tempo e della concentrazione massimale (C_max) di avacopan nel plasma di circa il 93% (rapporto delle medie geometriche (RMG): 7%) e 79% (RMG: 21%), rispettivamente. Poiché questa interazione può comportare una perdita di efficacia di avacopan, l'uso di induttori potenti del CYP3A4 (ad es. carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenobarbital, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni) con avacopan deve essere evitato. I pazienti per i quali è prevista la somministrazione a lungo termine di questi principi attivi non devono essere trattati con avacopan. Se la co-somministrazione a breve termine non può essere evitata in un paziente già in trattamento con avacopan, il paziente deve essere monitorato attentamente per verificare una eventuale ricomparsa dell'attività della malattia.

Effetto degli induttori moderati del CYP3A4 su avacopan

La somministrazione concomitante di induttori moderati (ad es. bosentan, efavirenz, etravirina e modafinil) non è raccomandata. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante in un paziente che già utilizza avacopan, è necessario effettuare un attento monitoraggio per verificare l'eventuale ricomparsa dell'attività della malattia.

Effetto degli inibitori potenti del CYP3A4 su avacopan

La co-somministrazione di avacopan con itraconazolo, un inibitore potente del CYP3A4, ha determinato un aumento dell'ASC e della C_max di avacopan di circa il 119% (RMG: 219%) e 87% (RMG: 187%), rispettivamente. Pertanto, la dose di avacopan deve essere ridotta a 30 mg una volta al giorno in presenza di inibitori potenti del CYP3A4 (ad es. boceprevir, claritromicina, conivaptan, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, mifefradil, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina e voriconazolo) co-somministrati con avacopan.

Il pompelmo e il succo di pompelmo possono aumentare la concentrazione di avacopan; pertanto, il consumo di pompelmo e succo di pompelmo deve essere evitato nei pazienti trattati con avacopan.

Influsso di avacopan sulla farmacocinetica di altre sostanze

Effetto di avacopan sui substrati dei citocromi P450 (CYP) 3A4 e 2C9

Avacopan è un inibitore moderato del CYP3A4, come indicato da un aumento di 2,57 volte dell'ASC del substrato sonda, la simvastatina, quando l'avacopan è stato somministrato con il cibo. Avacopan è un debole inibitore del CYP2C9, come indicato da un aumento di 1,15 volte dell'ASC del substrato sonda, il celecoxib, in presenza di avacopan somministrato a digiuno.

Avacopan può aumentare le esposizioni plasmatiche di medicamenti concomitanti che sono substrati del CYP3A4 o del CYP2C9.

Occorre prestare attenzione quando si somministrano substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto (ad es. alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus e tacrolimus) e avacopan. La somministrazione concomitante di avacopan e simvastatina aumenta l'esposizione sistemica alla simvastatina. I pazienti devono essere gestiti in conformità all'informazione professionale per i medicamenti con indice terapeutico ristretto.

Effetto di avacopan sui substrati di altri citocromi P450 (CYP)

In vitro, avacopan non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, né un induttore di CYP1A2 e CYP2B6. Pertanto, è poco probabile che avacopan somministrato con substrati di questi enzimi CYP influisca significativamente sull'esposizione di sostanze che vengono metabolizzate da questi enzimi CYP.

Effetto di avacopan sui trasportatori

Avacopan ha mostrato un'inibizione da trascurabile a debole di P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 e MATE2-K in vitro.

Effetto del macrogolglicerolo idrossistearato sui substrati sensibili della glicoproteina P (P-gp)

Non può essere escluso un effetto clinicamente rilevante dell'eccipiente macrogolglicerolo idrossistearato su substrati sensibili della P-gp con biodisponibilità relativamente bassa (ad es. dabigatran etexilato). Prestare attenzione quando si utilizzano substrati della P-gp a bassa biodisponibilità in pazienti in trattamento con avacopan.

Gravidanza

Non esistono dati sull'uso di avacopan nelle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere Dati preclinici).

Avacopan non è raccomandato durante la gravidanza o nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccezione.

Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante e fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Allattamento

Negli animali, la presenza di avacopan non è stata misurata nel latte delle femmine in allattamento; tuttavia, avacopan è stato rilevato nel plasma della prole di femmine in allattamento senza effetti apparenti sulla prole. Non esistono dati nelle donne che allattano al seno. Non è noto se avacopan sia escreto nel latte materno.

Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. Si deve decidere se sospendere l'allattamento o interrompere il trattamento con avacopan, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino rispetto al beneficio del trattamento per la paziente.

Fertilità

Non esistono dati sugli effetti di avacopan sulla fertilità umana. I dati sugli animali non hanno indicato alcuna alterazione della fertilità nei maschi o nelle femmine.

Tavneos non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

La tolleranza di Tavneos è stata valutata in due (2) studi clinici di fase II e in uno (1) studio clinico di fase III su un totale di 239 pazienti con vasculite ANCA-associata che hanno ricevuto almeno una dose di Tavneos.

Gli effetti indesiderati sono stati determinati sulla base dei dati del programma di sviluppo clinico di Tavneos e dai dati di farmacovigilanza post-marketing. Le frequenze degli effetti indesiderati da medicamento (EIM) sono quelle riportate nello studio registrativo di fase III (n=330); di questi 330 pazienti, 166 erano nel gruppo Tavneos e 164 nel gruppo prednisone.

Gli effetti indesiderati da medicamento più frequenti nei pazienti con vasculite ANCA-associata che hanno ricevuto Tavneos in combinazione con ciclofosfamide o azatioprina o micofenolato mofetile o rituximab sono stati: cefalea (20,5%), nausea (23,5%) e vomito (15,1%).

Solo un evento indesiderato insorto durante il trattamento (TEAE) di tipo nausea è stato considerato grave. Non sono stati segnalati episodi di vomito e mal di testa considerati gravi. Gli effetti indesiderati gravi riportati più frequentemente nei pazienti trattati con Tavneos rispetto ai gruppi trattati con prednisone sono stati polmonite (4,8% vs. 3,7%), infezione delle vie urinarie (1,8% vs. 1,2%) e anomalie della funzionalità epatica (1,2% vs. 0,0%).

Nello studio registrativo di fase III, 7 pazienti (4,2%) nel gruppo Tavneos e 2 pazienti (1,2%) nel gruppo prednisone hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati epatici, in particolare effetti indesiderati epatobiliari e anomalie degli enzimi epatici. L'effetto indesiderato più frequente che ha portato all'interruzione del medicamento in almeno 1 paziente, e più comunemente nei pazienti trattati con Tavneos, è stato l'anomalia della funzionalità epatica (1,8%).

Nello studio registrativo di fase III, 2 pazienti (1,2%) nel gruppo Tavneos hanno manifestato un TEAE di angioedema. Un paziente è stato ospedalizzato per questo evento. Il trattamento con Tavneos è stato interrotto e l'angioedema non si è ripresentato.

Tabella degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati nello studio registrativo di fase III sulla vasculite ANCA-associata in pazienti trattati con Tavneos e nell'ambito della farmacovigilanza post-marketing sono elencati nella Tabella 1 per classificazione sistemica organica (SOC) e per frequenza. La frequenza degli eventi è definita come molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1000 a < 1/100) e «indeterminato» (la frequenza non può essere stimata a partire dai dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Riassunto degli effetti indesiderati nello studio registrativo di fase III sulla vasculite ANCA-associata e nell'ambito della farmacovigilanza post-marketing.

¹ Vedere la sezione «Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari».

² Aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento della bilirubina totale nel sangue, funzione epatica anormale, aumento della gammaglutamil transferasi, aumento degli enzimi epatici, aumento delle transaminasi, parametri epatici anomali, aspartato aminotransferasi elevata, parametri epatici elevati.

³ Include la leucopenia

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Tossicità epatica e aumento dei test di funzionalità epatica

Nello studio registrativo di fase III, in cui sono stati trattati 330 pazienti, un totale di 19 pazienti (11,6%) nel gruppo prednisone e 22 pazienti (13,3%) nel gruppo Tavneos hanno manifestato effetti indesiderati di origine epatica, in particolare effetti indesiderati epatobiliari e anomalie degli enzimi epatici. Il medicamento in studio è stato interrotto o sospeso definitivamente a causa di anomalie degli enzimi epatici in 5 pazienti (3,0%) nel gruppo prednisone e in 9 pazienti (5,4%) nel gruppo Tavneos. Effetti indesiderati gravi di origine epatica sono stati riportati in 6 pazienti (3,7%) nel gruppo prednisone e in 9 pazienti (5,4%) nel gruppo Tavneos. Negli studi di fase II, è stato riportato un effetto indesiderato grave di origine epatica in un paziente del gruppo Tavneos.

Sono stati segnalati casi di danno epatico indotto da medicamenti e sindrome del dotto biliare evanescente (VBDS), compresi casi fatali, nell'ambito della farmacovigilanza post-marketing (vedere Avvertenze e misure precauzionali, Epatotossicità).

Aumento della creatina fosfochinasi

Nello studio registrativo di fase III, 1 paziente (0,6%) nel gruppo prednisone e 6 pazienti (3,6%) nel gruppo Tavneos hanno manifestato eventi indesiderati di aumento della creatina fosfochinasi (CPK). Un paziente trattato con Tavneos ha interrotto il trattamento a causa di un aumento della creatina fosfochinasi.

Ipersensibilità, compreso l'angioedema

Nello studio registrativo di fase III, 2 pazienti (1,2%) del gruppo Tavneos hanno manifestato un evento indesiderato di angioedema. Un paziente è stato ospedalizzato a seguito di questo evento. Tavneos è stato sospeso ed entrambi gli eventi si sono risolti senza conseguenze. In un paziente è stato ripristinato il Tavneos e l'angioedema non si è ripresentato.

Popolazione pediatrica

A causa dei dati limitati negli adolescenti (12-17 anni), la sicurezza di impiego e l'efficacia di Tavneos negli adolescenti non sono ancora state stabilite. Non esistono dati nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Popolazioni speciali di pazienti

Pazienti anziani

Negli studi clinici, il profilo di sicurezza è risultato identico nei pazienti di età ≥65 anni e negli adulti di età < 65 anni.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Tavneos è stato studiato in partecipanti a una dose totale massima giornaliera di 200 mg (somministrata sotto forma di dose da 100 mg due volte al giorno) per 7 giorni senza evidenza di tossicità dose-limitante. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per verificare l'eventuale presenza di segni e sintomi di effetti indesiderati e di fornire un adeguato trattamento sintomatico e cure di supporto.

Codice ATC

L04AJ05

Meccanismo d'azione

Avacopan è un antagonista selettivo del recettore del complemento 5a umano (C5aR1 o CD88) che inibisce in modo competitivo l'interazione tra C5aR1 e l'anafilatossina C5a.

Il C5a e il C5aR1 svolgono un ruolo centrale nella patogenesi della vasculite ANCA-associata.

Il blocco specifico e selettivo di C5aR1 da parte di avacopan riduce gli effetti pro-infiammatori di C5a che comprendono l'attivazione e la migrazione dei neutrofili, porta a una diminuzione dell'adesione nei siti di infiammazione nei piccoli vasi sanguigni, alla retrazione delle cellule endoteliali vascolari e a un aumento della permeabilità.

Farmacodinamica

Avacopan blocca l'attivazione indotta da C5a di CD11b (integrina alfa M) sui neutrofili prelevati da soggetti umani che hanno ricevuto avacopan. CD11b agevola l'adesione dei neutrofili alle superfici endoteliali vascolari, una delle fasi del processo di vasculite.

Elettrofisiologia cardiaca

Alla dose raccomandata, avacopan non prolunga l'intervallo QT in modo clinicamente significativo.

Efficacia clinica

Un totale di 330 pazienti di età pari o superiore a 13 anni affetti da granulomatosi con poliangioite (GPA) (54,8%) o da poliangioite microscopica (MPA) (45,2%) sono stati trattati nello studio registrativo di fase III ADVOCATE, randomizzato, a controllo attivo, in doppio cieco, in doppio placebo, multicentrico, della durata di 52 settimane.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 in uno dei due gruppi:

• Gruppo Avacopan (N=166): i pazienti hanno ricevuto 30 mg di avacopan due volte al giorno per 52 settimane e un placebo equivalente al prednisone secondo uno schema di diminuzione progressiva della dose di 20 settimane,
• Gruppo prednisone (N=164): i pazienti hanno ricevuto un placebo corrispondente ad avacopan due volte al giorno per 52 settimane più prednisone (schema di diminuzione progressiva da 60 mg/die a 0 in 20 settimane).

Tutti i pazienti di entrambi i gruppi hanno ricevuto trattamenti immunosoppressivi standard di:

• rituximab alla posologia di 375 mg/m² per 4 dosi endovenose settimanali, oppure
• ciclofosfamide per via endovenosa per 13 settimane (15 mg/kg fino a 1,2 g ogni 2-3 settimane), quindi dalla settimana 15 in poi azatioprina per via orale a 1 mg/kg al giorno, aumentando gradualmente fino a 2 mg/kg al giorno (al posto dell'azatioprina era autorizzato il micofenolato mofetile a 2 g al giorno. Se il micofenolato mofetile non era tollerato o non era disponibile, poteva essere somministrato micofenolato sodico con rivestimento gastroresistente alla dose target di 1440 mg/die), oppure
• ciclofosfamide orale per 14 settimane (2 mg/kg al giorno) seguita da azatioprina orale o micofenolato, mofetile/sodio a partire dalla settimana 15 (stesso schema posologico delle dosi di ciclofosfamide endovenosa).

Riduzioni o aggiustamenti della posologia di ciclofosfamide, azatioprina e micofenolato sono stati autorizzati in conformità alla pratica standard per massimizzare la sicurezza di questi medicamenti.

I glucocorticoidi sono stati autorizzati come premedicazione per il rituximab per ridurre le reazioni di ipersensibilità, per ridurre progressivamente la dose di glucocorticoidi somministrati durante il periodo di selezione, per trattare una vasculite persistente, il peggioramento di una vasculite o ricadute, nonché per motivi non correlati alla vasculite, quali l'insufficienza surrenalica.

I pazienti sono stati stratificati al momento della randomizzazione per ottenere un equilibrio tra i gruppi di trattamento in funzione di 3 fattori:

• vasculite ANCA-associata di nuova diagnosi o recidiva,
• vasculite ANCA-associata positiva alla mieloperossidasi (MPO) o alla proteinasi 3 (PR3),
• trattati con rituximab per via endovenosa o ciclofosfamide per via endovenosa o via orale.

L'obiettivo principale era valutare l'efficacia dei regimi di trattamento descritti sopra nell'indurre e sostenere la remissione nei pazienti con vasculite associata ad ANCA sulla base dei seguenti due endpoint primari:

• la percentuale di pazienti in remissione della malattia definita come il raggiungimento di un punteggio BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) pari a 0 e che non assumevano glucocorticoidi per il trattamento della vasculite associata ad ANCA entro 4 settimane prima della settimana 26;
• la percentuale di pazienti in remissione sostenuta definita come remissione alla settimana 26 senza recidiva alla settimana 52 e BVAS pari a 0 e che non assumevano glucocorticoidi per il trattamento della vasculite associata ad ANCA nelle 4 settimane precedenti alla settimana 52.

Le caratteristiche demografiche e patologiche iniziali dei pazienti erano bilanciate tra i due gruppi di trattamento. L'età media dei pazienti era di 60,9 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (56,4%), di razza caucasica (84,2%) e aveva ricevuto una nuova diagnosi di malattia (69,4%). I pazienti erano affetti da GPA (54,8%) o MPA (45,2%) e presentavano anticorpi anti-PR3 (43,0%) o anti-MPO (57,0%). Il punteggio BVAS medio iniziale era di 16,2; i pazienti presentavano più spesso manifestazioni renali (81,2%), generali (68,2%), otorinolaringoiatriche (43,6%) e toraciche (43,0%). Circa il 65% dei pazienti riceveva rituximab, il 31% riceveva ciclofosfamide i.v. e il 4% ciclofosfamide orale.

Remissione alla settimana 26 e remissione prolungata alla settimana 52

Il 72,3% dei pazienti nel gruppo TAVNEOS e il 70,1% dei pazienti nel gruppo prednisone hanno raggiunto la remissione alla settimana 26 (differenza tra i trattamenti: 3,4%, 95% CI [-6,0%, 12,8%]). Alla settimana 52, una percentuale significativamente superiore di pazienti ha raggiunto una remissione prolungata nel gruppo TAVNEOS (65,7%) rispetto al gruppo prednisone (54,9%) (differenza tra i trattamenti: 12,5%, 95% CI [2,6%, 22,3%]; P=0,0066).

Glucocorticoidi

L'uso di Tavneos non elimina il ricorso ai glucocorticoidi. Nello studio di fase III, la dose equivalente totale cumulativa di prednisone dal giorno 1 alla fine del trattamento è stata di 3846,9 mg nel gruppo di confronto e di 1675,5 mg nel gruppo avacopan. Nel gruppo di confronto, la maggior parte del ricorso ai glucocorticoidi era dovuta allo schema di somministrazione del prednisone previsto dal protocollo dello studio.

Assorbimento

Quando viene somministrato senza cibo, il picco di concentrazione plasmatica di avacopan (C_max) si verifica a un tempo mediano (t_max) di circa 2 ore. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, le esposizioni plasmatiche medie stimate allo stato stazionario di avacopan e del metabolita M1 sono rispettivamente di 3466 ± 1.921 ng•h/ml e 1283 ± 541 ng•h/ml, per l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica del medicamento a 12 ore (ASC_0-12h) e rispettivamente di 349 ± 169 ng•h/ml e 122 ± 49,4 ng•h/ml, per la concentrazione plasmatica massimale (C_max) nei pazienti affetti da vasculite ANCA-associata che ricevevano avacopan 30 mg due volte al giorno. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di avacopan vengono raggiunte entro 13 settimane e l'accumulo è circa 4 volte più importante.

Avacopan ha mostrato un aumento approssimativo proporzionale alla dose dell'esposizione sistemica nell'intervallo di dosi da 10 a 100 mg. La frazione di assorbimento nell'uomo è almeno del 93% in una formulazione in soluzione.

La co-somministrazione di una capsula rigida da 30 mg e di un pasto ad alto contenuto in grassi e calorie aumenta l'esposizione plasmatica (ASC) di avacopan di circa il 72% (rapporto ASC alimentazione/digiuno = 1,72) e prolunga il t_max di circa 3 ore. Tuttavia, non ha alcun effetto sulla C_max. Non è stato osservato alcun effetto significativo dell'alimentazione sull'ASC del metabolita M1, ma la sua C_max era inferiore del 51% allo stato di alimentazione.

Distribuzione

Il legame reversibile con le proteine plasmatiche (ad es. albumina e alfa-1 glicoproteina acida) di avacopan e del metabolita M1 è superiore al 99,9%. Il volume apparente di distribuzione è elevato (Vz/F 3000–11'000 l), a indicare un'ampia distribuzione tissutale del medicamento.

Metabolismo

Avacopan viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo di fase I. In seguito alla somministrazione orale di avacopan radiomarcato, la maggior parte delle sostanze correlate al medicamento è stata recuperata nelle feci come metaboliti di fase I. Un importante metabolita circolante (M1), un prodotto monoidrossilato di avacopan, era presente in misura pari a ~ il 12% del totale delle sostanze correlate al medicamento nel plasma. Questo metabolita costituisce il 30-50% dell'esposizione al composto progenitore e ha approssimativamente la stessa attività di avacopan sul C5aR1. Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è il principale enzima responsabile della clearance di avacopan e della formazione e clearance del metabolita M1.

Eliminazione

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance corporea apparente totale (CL/F) di avacopan è di 16,3 l/h (95% CI: 13,1- 21,1 l/h). L'emivita effettiva mediana è di 36,8 ore (1,5 giorni) e l'emivita di eliminazione terminale mediana è di 510 ore (21 giorni) sulla base dell'analisi farmacocinetiche di popolazione. Quando avacopan viene interrotto una volta raggiunto lo stato stazionario, la concentrazione plasmatica residua di avacopan dovrebbe diminuire a ~20%, < 10% e < 5% della concentrazione massimale allo stato stazionario rispettivamente circa 4 settimane, 7 settimane e 10 settimane, dopo l'ultima dose.

Dopo la somministrazione orale di avacopan radiomarcato, circa il 77% e il 10% della radioattività è stata recuperata rispettivamente nelle feci e nelle urine, e sempre rispettivamente con il 7% e meno dello 0,1% della dose radioattiva recuperata come avacopan immutato nelle feci e nelle urine. Questi risultati suggeriscono che la principale via di eliminazione di avacopan è il metabolismo, seguito dall'escrezione biliare dei metaboliti nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Le proprietà farmacocinetiche di avacopan sono state valutate in 16 pazienti affetti da insufficienza epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh). Non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato, l'ASC di avacopan (media geometrica) è aumentata rispettivamente del 12% e del 12% (sano: 1220 ng•h/ml; lieve: 1370 ng•h/ml; moderato: 1360 ng•h/ml), la C_max (media geometrica) è diminuita rispettivamente del 13% e del 17% (sano: 123 ng/ml; lieve: 107 ng/ml; moderato: 102 ng/ml) rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato, l'ASC del metabolita M1 è aumentata rispettivamente dell'11% e del 18% (sano: 799 ng•h/ml; lieve: 885 ng•h/ml; moderato: 943 ng•h/ml), la C_max è diminuita rispettivamente del 5% e del 16% (sano: 48,2 ng/ml; lieve: 46,0 ng/ml; moderato: 40,4 ng/ml) rispetto ai pazienti con funzione epatica normale.

Avacopan non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh).

Disfunzioni renali

Nello studio di fase III, gli intervalli della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) studiati sono stati i seguenti: < 30 ml/min/1,73 m² (52 pazienti), 30–59 ml/min/1,73 m² (56 pazienti), > 59 ml/min/1,73 m² (55 pazienti). Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione, l'esposizione plasmatica di avacopan è simile tra pazienti con insufficienza renale e pazienti con funzionalità renale normale.

Avacopan non è stato studiato in pazienti con vasculite ANCA-associata che sono in dialisi.

Pazienti anziani

Nello studio di fase III, l'età dei pazienti era compresa tra 13 e 83 anni e 46 pazienti (13,9%) avevano oltre 75 anni.

L'analisi farmacocinetica della popolazione non ha rivelato alcun effetto significativo dell'età (negli adulti) sull'esposizione plasmatica ad avacopan; tuttavia, i dati farmacocinetici sono stati limitati nei pazienti di età superiore ai 75 anni negli studi clinici.

Etnia

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle concentrazioni plasmatiche di avacopan e del metabolita M1 in base all'origine etnica (popolazione caucasica, asiatica o nera).

I dati non clinici non indicano alcun rischio particolare per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e di tossicità a dosi ripetute.

Genotossicità

Avacopan non è risultato genotossico in base ai risultati dei test di mutagenicità batterica (test di Ames), di linfoma di topo (TK) e di micronucleo del midollo osseo di ratto in vivo.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno di avacopan è stato valutato in uno studio di 2 anni su ratti e criceti.

Avacopan non è risultato cancerogeno nei ratti e nei criceti a esposizioni da 3,7 a 6 volte superiori alla dose clinica.

Tossicità per la riproduzione

Fertilità e sviluppo embrionale precoce

Avacopan non ha avuto alcun effetto sulle prestazioni riproduttive (fertilità) maschili o femminili né sullo sviluppo precoce nei criceti a dosi orali equivalenti a fino 6,8 volte l'ASC clinica.

Sviluppo embrio-fetale

Avacopan non è risultato teratogeno quando è stato somministrato per via orale a criceti e conigli. Nei criceti, è stata osservata un'aumentata incidenza di variazioni scheletriche (costola soprannumeraria toracolombare corta) a un'esposizione pari a 5,3 volte l'ASC clinica. Nei conigli, avacopan ha causato tossicità materna (segni clinici indesiderati e aborti), ma nessuna tossicità fetale a 0,6 volte l'ASC clinica.

Sviluppo pre e post-natale

Avacopan non ha causato effetti indesiderati nella prole quando è stato somministrato a criceti con esposizioni fino a 6,3 volte l'ASC clinica durante il periodo di gestazione e di allattamento fino allo svezzamento. L'analisi dei livelli plasmatici di avacopan nelle femmine in lattazione e dei livelli plasmatici nei piccoli in allattamento ha rivelato la presenza di avacopan. Questo dato suggerisce che avacopan è probabilmente secreto nel latte materno dei criceti in allattamento.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a 15–30 °C, nella confezione originale, fuori dalla portata dei bambini.

66772 (Swissmedic)

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd., St. Gallen

Luglio 2026