NITISINON NOBEL caps 10 mg (ec 07/26)

Principi attivi

Nitisinonum

Sostanze ausiliarie

Capsule rigide:

Contenuto della capsula rigida: Amylum pregelificatum.

Involucro della capsula rigida di 5 mg: Brilliant Blue FCF (E133), Erythrosinum (E127), Titanii dioxidum (E171), Sunset Yellow FCF (E110, 0.008 mg), Gelatinum.

Involucro della capsula rigida di 10 mg: Indigocarmine (E132), Titanii dioxidum (E171), Aqua, Gelatinum.

Involucro della capsula rigida di 20 mg: Titanii dioxidum (E171), Gelatinum.

Sospensione:

Hypromellosum (E464), Glycerolum (E422) (500 mg/ml), Polysorbatum 80 (E433), Natrii benzoas (E211) (1 mg/ml), Acidum tartaricum (E334), Aromatica (Fragole) cum Propylenglycolum (E1520), Aqua purificata.

1 ml di sospensione contiene 0.1595 mg di sodio.

Capsule rigide di 5, 10 e 20 mg di nitisinone.

Sospensione orale di 4mg/ml nitisinone.

Sospensione opaca biance, leggermente viscosa, al gusto di fragola.

Nitisinone NOBEL si usa nei bambini, negli adolescenti e negli adulti con tirosinemia ereditaria di tipo 1 (HT-1) in aggiunta a un regime dietetico appropriato, inclusa una restrizione dell'apporto di tirosina e fenilalanina.

Il trattamento con nitisinone deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da HT-1.

Per aumentare la sopravvivenza complessiva ed evitare complicanze come insufficienza epatica, cancro del fegato e patologie renali, il trattamento di tutti i genotipi della malattia deve essere iniziato il prima possibile.

Come misura coadiuvante al trattamento con nitisinone è necessaria un'alimentazione a basso contenuto di fenilalanina e tirosina, da monitorare mediante controlli regolari degli aminoacidi plasmatici (vedere rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). In particolare, per i pazienti pediatrici, si raccomanda anche una consulenza dietetica con relativo accompagnamento da parte di specialisti adeguatamente formati ed esperti.

Dosaggio

La dose giornaliera iniziale raccomandata nella popolazione pediatrica e adulta è di 1 mg/kg peso corporeo, somministrata per via orale. La dose di nitisinone deve essere aggiustata caso per caso. Si raccomanda di somministrare la dose una volta al giorno. I dati nei pazienti con peso corporeo <20 kg sono limitati, pertanto, in questa popolazione di pazienti si raccomanda di dividere la dose totale giornaliera in due somministrazioni giornaliere.

Adeguamento della dose/titolazione

Durante il monitoraggio regolare, è opportuno tenere sotto controllo i livelli di succinilacetone urinario, i valori dei test di funzionalità epatica ed i livelli di alfa-fetoproteina (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se dopo un mese dall'inizio del trattamento con nitisinone il succinilacetone è ancora rilevabile nell'urina, la dose di nitisinone deve essere aumentata a 1,5 mg/kg peso corporeo/die. In base alla valutazione di tutti i parametri biochimici, potrebbe essere necessaria una dose di 2 mg/kg peso corporeo/die. Tale quantità rappresenta la dose massima per tutti i pazienti.

Se la risposta biochimica è soddisfacente, la dose deve essere corretta esclusivamente in base all'aumento del peso corporeo.

In ogni caso, in aggiunta ai suddetti test, può anche essere necessario un più stretto controllo di ulteriori parametri biochimici disponibili (soprattutto del livello plasmatico del succinilacetone, del livello urinario dell'acido 5-aminolevulinico (ALA) e dell'attività della porfobilinogeno (PBG)-sintasi eritrocitaria), ad esempio durante l'avvio della terapia, dopo il passaggio dalla somministrazione due volte al giorno a una volta al giorno o in caso di peggioramento.

Istruzioni posologiche speciali

Non vi sono raccomandazioni specifiche per il dosaggio in pazienti anziani o in pazienti con compromissione della funzione renale o epatica.

Bambini e adolescenti

La dose raccomandata in mg/kg peso corporeo è uguale per bambini e adulti.

I dati nei pazienti con peso corporeo <20 kg sono limitati, pertanto in questa popolazione di pazienti si raccomanda di dividere la dose totale giornaliera in due somministrazioni giornaliere.

Modo di somministrazione

Capsule rigide:

È possibile aprire la capsula rigida e sospendere il contenuto in una piccola quantità di acqua o di liquido dietetico immediatamente prima dell'assunzione. Nitisinone NOBEL è disponibile anche sotto forma di sospensione orale da 4 mg/ml per i pazienti (bambini e adolescenti) che hanno difficoltà a deglutire le capsule rigide.

Se il trattamento con nitisinone è iniziato a stomaco pieno, si raccomanda di proseguire con questa modalità di somministrazione, vedere rubrica «Interazioni».

Sospensione:

La sospensione viene somministrata nella bocca del paziente con una siringa per uso orale, senza diluizione. Le siringhe da 1 ml, 3 ml e 5 ml per uso orale sono incluse nella confezione e servono a misurare la dose in ml secondo la posologia prescritta. Le siringhe per uso orale sono graduate rispettivamente con incrementi di 0.05 ml (siringa da 1 ml) o 0.1 ml (siringa da 3 ml e 5 ml). La tabella in basso mostra la conversione della dose (mg/ml) per i tre tipi di siringhe per uso orale.

Informazioni importanti sulle istruzioni per l'uso:

Prima di ogni uso è necessaria la risospensione, agitando energicamente. Prima della risospensione, il medicinale può presentarsi sotto forma di agglomerato solido con un surnatante leggermente opalescente. La dose deve essere prelevata e somministrata immediatamente dopo la risospensione. Al fine di garantire una corretta somministrazione, è importante attenersi scrupolosamente alle istruzioni riportate nella rubrica «Altre indicazioni» per la preparazione e la somministrazione della dose. Il medico o il personale medico specializzato dovrebbe mostrare al paziente o a chi lo assiste come utilizzare le siringhe per uso orale affinché venga somministrata la quantità corretta e assicurarsi che la prescrizione sia in ml.

Si raccomanda di assumere la sospensione orale insieme al cibo, vedere rubrica «Interazioni».

Precauzioni che devono essere prese prima/durante la manipolazione o somministrazione del medicinale

Alla siringa per uso orale non devono essere collegati aghi, cateteri endovenosi o qualsiasi altro dispositivo di somministrazione per via parenterale. Nitisinone NOBEL è esclusivamente per uso orale.

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie elencate alla rubrica «Composizione».

Le donne che assumono il nitisinone non devono allattare al seno (vedere rubrica «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

Aumento della concentrazione plasmatica di tirosina, disturbi oculari, ritardo nello sviluppo e placche ipercheratosiche

Il nitisinone è un inibitore della 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi, un enzima del metabolismo della tirosina. Il trattamento con nitisinone può quindi determinare un aumento della concentrazione plasmatica di tirosina nei pazienti affetti da HT-1. Pertanto, durante il trattamento con nitisinone, occorre fare attenzione a mantenere la concomitante riduzione dell'apporto dietetico di tirosina e fenilalanina da parte del paziente.

Non è consigliabile regolare la concentrazione plasmatica di tirosina riducendo la dose di nitisinone, perché ciò potrebbe portare a un peggioramento delle condizioni di salute.

Il livello plasmatico di tirosina deve essere mantenuto al di sotto di 500 μmol/l.

Un'insufficiente restrizione dell'assunzione di tirosina e fenilalanina può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tirosina; livelli superiori a 500 µmol/l possono avere i seguenti effetti:

• Nei pazienti trattati con nitisinone sono stati segnalate malattie/disturbi oculari come ulcere corneali, opacità corneali, cheratite, congiuntivite, dolore oculare e fotofobia (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). In uno studio clinico in una popolazione non HT-1 senza restrizioni dietetiche e con livelli plasmatici di tirosina superiori a 500 µmol/l, sono state osservate cheratopatie sia sintomatiche che asintomatiche. Per questo motivo, prima di iniziare il trattamento con Nitisinone NOBEL, è necessario eseguire un esame oftalmologico di base che comprenda un esame con lampada a fessura. Questo esame deve essere ripetuto a intervalli regolari. I pazienti che sviluppano fotofobia, dolore oculare o segni di infiammazione come arrossamento, gonfiore o bruciore agli occhi, o il cui livello plasmatico di tirosina supera i 500 µmol/l durante il trattamento, devono sottoporsi nuovamente ad un esame con lampada a fessura e alla misurazione immediata del livello plasmatico di tirosina.
• Gradi diversi di disabilità intellettiva e ritardo nello sviluppo. Non è chiaro in che misura i casi osservati siano dovuti alla malattia stessa, al trattamento con nitisinone o ad altri fattori. I pazienti trattati con Nitisinone NOBEL che presentano un brusco cambiamento dello stato neurologico devono essere sottoposti a un esame clinico di laboratorio, compresi i livelli plasmatici di tirosina.
• Placche ipercheratosiche dolorose sulle piante dei piedi e sui palmi delle mani.

I pazienti sottoposti a restrizioni dietetiche e trattati con Nitisinone NOBEL che sviluppano di conseguenza elevati livelli plasmatici di tirosina devono essere sottoposti a monitoraggio dell'assunzione di tirosina e fenilalanina con la dieta.

Leucopenia e trombocitopenia grave

Negli studi clinici, i pazienti trattati con nitisinone e tenuti a rispettare le misure dietetiche hanno sviluppato leucopenia transitoria (3%), trombocitopenia (3%) o entrambe (1,5%) (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Nessun paziente ha sviluppato infezioni o emorragie a causa degli episodi di leucopenia o trombocitopenia. È indicato il monitoraggio delle piastrine e dei globuli bianchi durante il trattamento con nitisinone.

Monitoraggio della funzionalità epatica

La funzionalità epatica deve essere monitorata regolarmente mediante test di funzionalità epatica ed esami di imaging appropriati. Si raccomanda inoltre di monitorare il livello sierico di alfa-fetoproteina. Un aumento della concentrazione sierica di alfa-fetoproteina potrebbe essere indicativo di un trattamento non adeguato. I pazienti che mostrano un aumento dell'alfa-fetoproteina o evidenze di alterazioni nodulari del parenchima epatico devono sempre essere visitati per l'eventuale presenza di malattie epatiche maligne.

Il monitoraggio della terapia deve essere effettuato ogni 6 mesi; se si manifestano eventi indesiderati, si raccomandano intervalli più brevi.

Uso concomitante con altri medicinali

Il nitisinone è un inibitore moderato del CYP 2C9. Il trattamento con nitisinone può quindi determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali somministrati in concomitanza e metabolizzati principalmente attraverso il CYP 2C9. I pazienti trattati con il nitisinone che sono trattati contemporaneamente con medicinali aventi una finestra terapeutica stretta e che sono metabolizzati attraverso il CYP 2C9, come warfarin e fenitoina, devono essere monitorati attentamente. Può essere necessario correggere la dose di tali medicinali somministrati in concomitanza (vedere la rubrica «Interazioni»).

Altri componenti con effetti noti:

Glicerolo

1 ml di sospensione di Nitisinone NOBEL contiene 500 mg di glicerolo. Una dose pari o superiore a 20 ml di sospensione orale (10 g di glicerolo) può causare mal di testa, disturbi gastrici e diarrea.

Sodio

Questo medicamento (Nitisinone NOBEL sospensione) contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose massima giornaliera, cioè essenzialmente «senza sodio».

Sodio benzoato

1 ml di Nitisinone NOBEL sospensione contiene 1 mg di sodio benzoato. Un aumento della bilirubina dovuto alla scissione del suo legame con l'albumina, indotto dall'acido benzoico e dai suoi sali, può aumentare l'ittero nei neonati itterici pretermine e a termine, e determinare ittero nucleare (deposito di bilirubina non coniugata nel tessuto cerebrale). Uno stretto monitoraggio dei livelli plasmatici di bilirubina nei pazienti neonati è quindi di notevole importanza. I livelli di bilirubina devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento: in caso di livelli plasmatici di bilirubina marcatamente elevati, in particolare nei pazienti prematuri con fattori di rischio come acidosi e bassi livelli di albumina, deve essere preso in considerazione il trattamento con una porzione accuratamente pesata di Nitisinone NOBEL capsule invece che con la sospensione orale, fino alla normalizzazione dei livelli plasmatici di bilirubina non coniugata.

Coloranti azoici

La capsula rigida da 5 mg contiene il colorante azoico Sunset Yellow FCF (E110). Il Sunset Yellow FCF (E110) può provocare reazioni allergiche.

Interazioni farmacocinetiche

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica del nitisione

Poiché il nitisinone viene metabolizzato in vitro dal CYP 3A4, potrebbe essere necessario correggere la dose in caso di somministrazione concomitante con inibitori o induttori di tale enzima.

Influsso del nitisinone sulla farmacocinetica di altre sostanze

Sulla base dei dati di uno studio clinico di interazione con 80 mg di nitisinone allo stato stazionario, il nitisinone è risultato essere un inibitore moderato del CYP 2C9 (incremento di 2.3 volte dell'AUC della tolbutamide), per cui il trattamento con nitisinone può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali somministrati in concomitanza e metabolizzati principalmente attraverso il CYP 2C9 (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). Il nitisinone è un induttore debole del CYP 2E1 (riduzione del 30% dell'AUC del clorzoxazone) e un inibitore debole di OAT1 e OAT3 (incremento di 1.7 volte dell'AUC della furosemide), mentre non inibisce il CYP 2D6 (vedere rubrica «Farmacocinetica»).

Capsule rigide

Non sono stati effettuati studi formali di interazione con il cibo con Nitisinone NOBEL capsule rigide. Tuttavia il nitisinone è stato somministrato a stomaco pieno durante la generazione dei dati sull'efficacia e sulla sicurezza. Pertanto, se il nitisinone, in forma di Nitisinone NOBEL capsule rigide, viene somministrato inizialmente a stomaco pieno, si raccomanda di proseguire con questa modalità di somministrazione, vedere rubrica «Posologia/impiego».

Sospensione

Il cibo non influisce sulla biodisponibilità del nitisinone sotto forma di sospensione orale, ma l'assunzione con il cibo rallenta la velocità di assorbimento e quindi riduce le fluttuazioni delle concentrazioni sieriche in un intervallo di dosaggio. Si raccomanda quindi di assumere la sospensione orale con un pasto, vedere rubrica «Posologia/impiego».

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso del nitisinone in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Nitisinone NOBEL non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con nitisinone.

Allattamento

Non è noto se il nitisinone sia escreto nel latte materno. Studi sugli animali hanno dimostrato effetti postnatali nocivi attraverso l'esposizione del latte materno al nitisinone. Pertanto le donne che assumono il nitisinone non devono allattare con latte materno, in quanto non si può escludere un danno al lattante (vedere rubriche «Controindicazioni» e «Dati preclinici»).

Fertilità

Non ci sono dati sull'influenza esercitata dal nitisinone sulla fertilità.

Il nitisinone ha poco influsso sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Le reazioni avverse a carico degli occhi (vedere rubrica «Effetti indesiderati») possono compromettere la vista. Se la vista è compromessa, il paziente non deve guidare veicoli né impiegare macchinari fino a quando tale compromissione sussiste.

Riassunto del profilo di sicurezza

A causa del suo meccanismo d'azione, tutti i pazienti trattati con nitisinone subiscono un aumento delle concentrazioni di tirosina.

Gli effetti indesiderati che possono verificarsi frequentemente durante il trattamento con nitisinone riguardano l'occhio (come congiuntivite, opacità corneale, cheratite, fotofobia e dolore oculare) e l'emocromo (trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia). Occasionalmente è stata osservata dermatite esfoliativa.

I pazienti con HT-1 sono a maggior rischio di crisi porfiriche, neoplasie epatiche e insufficienza epatica che richiede il trapianto di fegato. Queste complicazioni dell'HT-1 sono state osservate nei pazienti trattati con nitisinone per una mediana di 22 mesi durante lo studio clinico (trapianto di fegato 13%, insufficienza epatica 7%, neoplasie epatiche maligne 5%, neoplasie epatiche benigne 3%, porfiria 1%).

Elenco degli effetti indesiderati

I dati provengono da studi clinici condotti su pazienti e dall'uso post-marketing nell'HT-1.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1'000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1'000)

«molto raro» (<1/10'000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: Trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia

Non comune: Leucocitosi

Patologie dell'occhio

Comune: Congiuntivite, opacità corneale, cheratite, fotofobia, dolore oculare

Non comune: Blefarite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Dermatite esfoliativa, esantema eritematoso, prurito, eruzione cutanea

Esami diagnostici

Molto comune: Livelli di tirosina elevati

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza è basato principalmente sulla popolazione pediatrica in quanto il trattamento con nitisinone deve essere iniziato non appena la diagnosi di tirosinemia ereditaria di tipo 1 (HT-1) sia stata effettuata. Sulla base dei dati emersi da studi clinici e nell'esperienza post-marketing non è possibile concludere che il profilo di sicurezza differisce in diversi sottogruppi della popolazione pediatrica o da quello dei pazienti adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

L'ingestione accidentale di nitisinone da parte di soggetti che seguono un regime alimentare normale, senza restrizioni di tirosina e fenilalanina, provoca l'aumento dei livelli di tirosina. Livelli elevati di tirosina sono stati associati a tossicità a livello degli occhi, della cute e del sistema nervoso. Riducendo la tirosina e la fenilalanina nella dieta si dovrebbe poter limitare la tossicità associata a questo tipo di tirosinemia. Non sono disponibili informazioni relative al trattamento specifico del sovradosaggio.

Codice ATC

A16AX04

Meccanismo d'azione

Il nitisinone è un inibitore competitivo della 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi, il secondo passaggio nel metabolismo della tirosina. Inibendo il normale catabolismo della tirosina nei pazienti affetti da HT-1, il nitisinone impedisce l'accumulo di metaboliti nocivi a valle della 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi.

Il difetto biochimico nell'HT-1 è la carenza della fumarilacetacetato idrolasi, enzima finale del percorso catabolico della tirosina. Il nitisinone impedisce l'accumulo degli intermedi tossici maleilacetacetato e fumarilacetacetato. Tali intermedi si convertono altrimenti nei metaboliti tossici succinilacetone e succinilacetacetato. Il succinilacetone inibisce il percorso di sintesi della porfirina, provocando l'accumulo dell'acido 5-aminolevulinico.

Farmacodinamica

Nei pazienti con HT-1, il trattamento con nitisinone regolarizza il metabolismo della porfirina, normalizzando l'attività della porfobilinogeno-sintasi eritrocitaria e l'acido 5-aminolevulinico nell'urina, diminuendo l'escrezione urinaria di succinilacetone e aumentando la concentrazione plasmatica della tirosina e l'escrezione urinaria degli acidi fenolici. I dati provenienti da uno studio clinico indicano che in più del 90% dei pazienti il livello di succinilacetone nell'urina si normalizzava durante la prima settimana di trattamento. Se la dose di nitisinone è stata adeguatamente titolata, il succinilacetone non deve essere rilevabile nell'urina né nel plasma.

Efficacia clinica

È stato condotto uno studio non in cieco e non controllato con n=250 pazienti. Nello studio, la frequenza di applicazione è stata di due volte al giorno.

Lo studio ha mostrato una probabilità di sopravvivenza del 93% dopo 2, 4 e 6 anni se il trattamento veniva iniziato ad un età di 6 mesi o prima. Se il paziente aveva più di 6 mesi, la probabilità di sopravvivenza era del 96% (dopo 2 anni) e del 95% dopo 4 e 6 anni; la probabilità media di sopravvivenza era del 94%.

Un controllo storico, in cui sono state misurate le probabilità di sopravvivenza dopo 1 anno e 2 anni, suddivise in base al momento dell'insorgenza dei primi sintomi (< 2 mesi, 2 - 6 mesi e > 6 mesi), ha mostrato una probabilità di sopravvivenza più alta quanto più tardi sono stati diagnosticati i primi sintomi (> 6 mesi: 96%) (van Spronsen et al., 1994). Se i sintomi sono comparsi nei primi due mesi di vita, la probabilità di sopravvivenza era del 38% dopo 1 anno e del 29% dopo 2 anni. D'altra parte, la probabilità di sopravvivenza era del 74% (dopo 1 e 2 anni) se i sintomi erano comparsi tra il secondo e il sesto mese di vita.

È stato inoltre constatato che il trattamento con nitisinone (n=250) riduce il rischio di sviluppo del carcinoma epatocellulare rispetto ai dati storici relativi al trattamento basato esclusivamente sulle restrizioni alimentari. È stato riscontrato che l'inizio tempestivo del trattamento portava ad un'ulteriore riduzione del rischio di sviluppo del carcinoma epatocellulare (HCC).

Se il trattamento con nitisinone è stato iniziato all'età di 24 mesi o meno, la probabilità di assenza di HCC (carcinoma epatocellulare) era del 99% dopo 2, 4 e 6 anni. Se il paziente aveva più di 24 mesi, la probabilità era del 92% dopo 2, 82% dopo 4 e 75% dopo 6 anni.

In un'analisi internazionale di pazienti con HT-1 in trattamento con sola dieta è stato evidenziato che un HCC era stato diagnosticato nel 18% di tutti i pazienti di età pari o superiore a 2 anni.

È stato condotto uno studio in 19 pazienti con HT-1, volto a valutare la farmacocinetica, l'efficacia e la sicurezza della singola somministrazione giornaliera rispetto alla somministrazione due volte al giorno. Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti in termini di eventi avversi (AEs, adverse events) o di altre valutazioni della sicurezza tra la singola somministrazione giornaliera e la somministrazione due volte al giorno. Nessun paziente presentava livelli rilevabili di succinilacetone (SA) al termine del periodo di trattamento con singola somministrazione giornaliera. Lo studio indica che la somministrazione una volta al giorno è sicura ed efficace in pazienti di qualsiasi età. Tuttavia, i dati sono limitati nei pazienti con peso corporeo < 20 kg.

Assorbimento

Finora non sono stati condotti studi sull'assorbimento.

Distribuzione

Finora non sono stati condotti studi sulla distribuzione.

Metabolismo

Finora non sono stati condotti studi sul metabolismo.

Eliminazione

Finora non sono stati condotti studi sull'eliminazione.

In 10 volontari maschi sani, in seguito alla somministrazione di una dose singola di capsule di nitisinone (1 mg/kg peso corporeo), l'emivita terminale (mediana) del nitisinone nel plasma era di 54 ore (in un intervallo compreso tra 39 e 86 ore).

In 23 soggetti sani l'emivita terminale (mediana) del nitisinone nel plasma dopo una singola dose di compresse di nitisinone (10 mg) è risultata di 59 ore (tra 41 e 74 ore).

È stata eseguita un'analisi farmacocinetica della popolazione su un gruppo di 207 pazienti affetti da HT-1. La clearance e l'emivita erano rispettivamente di 0.0956 l/kg peso corporeo/die e di 52.1 ore.

Gli studi in vitro su microsomi di fegato umano ed enzimi P450 espressi dal cDNA hanno dimostrato che il metabolismo mediato dal CYP 3A4 era limitato.

Sulla base dei dati di uno studio clinico di interazione con 80 mg di nitisinone allo stato stazionario, il nitisinone ha causato un incremento di 2.3 volte dell'AUC∞ di tolbutamide, utilizzato come substrato del CYP 2C9, il che indica un'inibizione moderata del CYP 2C9. Il nitisinone ha causato una riduzione del 30% circa dell'AUC∞ del clorzoxazone, il che indica un'induzione debole del CYP 2E1. Il nitisinone non inibisce il CYP 2D6 poiché l'AUC∞ del metoprololo non è stata influenzata dalla somministrazione di nitisinone. L'AUC∞ della furosemide è stata incrementata di 1.7 volte, il che indica un'inibizione debole di OAT1/OAT3 (vedere rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

In base agli studi in vitro, non si prevede che il nitisinone inibisca il metabolismo mediato dal CYP 1A2, 2C19 o 3A4 o che induca il metabolismo mediato dal CYP 1A2, 2B6 o 3A4/5. Non si prevede che il nitisinone inibisca il trasporto mediato da P-gp, BCRP o OCT2. Non si prevede che la concentrazione plasmatica del nitisinone in un contesto clinico inibisca il trasporto mediato da OATP1B1 o OATP1B3.

Farmacologia di sicurezza

A livelli di dose clinicamente significativi il nitisinone ha mostrato tossicità embriofetale nel topo e nel coniglio. Nel coniglio il nitisinone ha indotto un aumento delle malformazioni correlato alla dose (ernia ombelicale e gastroschisi) a partire da un livello di dose 2.5 volte più elevato della dose massima raccomandata nell'uomo (2 mg/kg peso corporeo/die).

Genotossicità

Negli studi in vitro non è stata osservata alcuna attività mutagena, mentre era presente una debole attività clastogenica. Non sono state rilevate prove di genotossicità in vivo (nel test del micronucleo di topo e in quello di sintesi non programmata del DNA nel fegato di topo).

Cancerogenicità

Nitisinone non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno in uno studio di cancerogenesi di 26 settimane condotto su topi transgenici (TgrasH2).

Tossicità per la riproduzione

Uno studio di sviluppo pre e post-natale sui topi ha dimostrato una ridotta sopravvivenza e una ridotta crescita della prole statisticamente significative durante il periodo di svezzamento a livelli di esposizione rispettivamente 125 e 25 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, con una tendenza verso un effetto negativo sulla sopravvivenza della prole a partire dalla dose di 5 mg/kg/die. Nei ratti, l'esposizione attraverso il latte materno ha provocato una diminuzione del peso medio della prole e lesioni corneali.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Incompatibilità

Non applicabile.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Capsule rigide

Conservare in frigorifero (2 – 8 °C), nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Il medicinale può essere conservato una volta per 3 mesi a temperatura ambiente (15 - 25 °C); successivamente, il medicinale deve essere smaltito.

Sospensione

Conservare in frigorifero (2 - 8 °C), ben chiusa, nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Non congelare. Conservare in posizione verticale.

Dopo l'apertura, il medicinale può essere conservato una volta per 2 mesi a temperatura ambiente (15 - 25 °C); poi deve essere smaltito.

Indicazioni per la manipolazione

Sospensione

Prima di ogni uso è necessaria la risospensione, agitando energicamente. Prima della risospensione, il medicinale può presentarsi sotto forma di agglomerato solido con un surnatante leggermente opalescente. La dose deve essere prelevata e somministrata immediatamente dopo la risospensione. Al fine di garantire una corretta somministrazione, è importante attenersi scrupolosamente alle istruzioni di seguito riportate per la preparazione e la somministrazione della dose.

Per la misurazione accurata della dose prescritta vengono fornite tre siringhe per uso orale (1 ml, 3 ml e 5 ml). Il medico o il personale medico specializzato dovrebbe mostrare al paziente o a chi lo assiste come utilizzare le siringhe per uso orale per garantire che venga somministrato il volume corretto.

Come preparare un nuovo flacone di medicinale per il primo utilizzo:

Prima di prendere la prima dose, il flacone deve essere agitato vigorosamente in quanto, durante la conservazione prolungata, le particelle formano un agglomerato solido sul fondo.

Figura A.

Figura B.

Figura C.

1. Togliere il flacone dal frigorifero. Annotare sull'etichetta del flacone la data di rimozione del flacone dal frigorifero.
2. Agitare vigorosamente il flacone per almeno 20 secondi fino alla completa dispersione dell'agglomerato solido sul fondo del flacone (Figura A).
3. Togliere il tappo a vite a prova di bambino premendolo con decisione verso il basso e ruotandolo in senso antiorario (Figura B).
4. Appoggiare il flacone aperto in posizione verticale su un tavolo. Spingere con decisione il più possibile l'adattatore in plastica nel collo (Figura C). Chiudere nuovamente il flacone con il tappo a vite a prova di bambino.

Per il dosaggio successivo attenersi alle istruzioni seguenti «Come preparare una dose di medicinale»

Come preparare una dose di medicinale

Figura D.

Figura E.

Figura F.

1. Agitare il flacone vigorosamente per almeno 5 secondi (Figura D).
2. Immediatamente dopo, aprire il flacone togliendo il tappo a vite a prova di bambino.
3. Premere completamente lo stantuffo all'interno della siringa per uso orale.
4. Posizionare il flacone in posizione verticale su una superficie piana e inserire saldamente la siringa per uso orale attraverso l'apertura dell'adattatore posto sul collo del flacone (Figura E).
5. Capovolgere attentamente il flacone mantenendo la siringa per uso orale in sede (Figura F).
6. Per prelevare la dose prescritta (ml), tirare lentamente lo stantuffo verso il basso finché il bordo superiore dell'anello nero non sia esattamente in linea con il contrassegno della dose (Figura F). Se all'interno della siringa per uso orale riempita si osservano bolle d'aria, spingere nuovamente lo stantuffo verso l'alto fino all'espulsione delle bolle d'aria. Quindi tirare di nuovo lo stantuffo verso il basso fino a quando il bordo superiore dell'anello nero non sia esattamente in linea con il contrassegno della dose.
7. Riportare il flacone in posizione verticale. Staccare la siringa per uso orale facendola ruotare delicatamente ed estraendola dal flacone.
8. La dose deve essere somministrata in bocca immediatamente (senza diluizione) per evitare l'agglomerazione nella siringa per uso orale. La siringa per uso orale deve essere svuotata lentamente per consentire la deglutizione; una somministrazione troppo rapida del medicinale può causarne l'aspirazione.
9. Rimettere il tappo a vite a prova di bambino immediatamente dopo l'uso e chiuderlo bene. Non rimuovere l'adattatore dal flacone.
10. Il flacone può essere conservato a temperatura ambiente (15 - 25 °C) o in frigorifero (2 - 8 °C).

Pulizia

Pulire immediatamente la siringa per uso orale con acqua. Separare il cilindro e lo stantuffo e risciacquare entrambi con acqua. Scuotere l'acqua in eccesso e lasciare asciugare la siringa per uso orale smontata in attesa di riassemblarla per il dosaggio successivo.

68331, 68332 (Swissmedic)

NOBEL Pharma Schweiz AG, Risch.

Medicamento estero di confronto: Ottobre 2020

Con integrazioni rilevanti per la sicurezza da parte di Swissmedic: Giugno 2022