ROSULAG cpr pell 5 mg (nc 08/22)

Principi attivi

Rosuvastatina sotto forma di rosuvastatina calcica.

Sostanze ausiliarie

Rosulag 5 mg compresse filmate: Cellulosa microcristallina, Silice colloidale anidra, Crospovidone, Lattosio monoidrato 101 mg, Magnesio stearato.

Film di rivestimento: Ipromellosa, Titanio diossido (E171), Lattosio monoidrato 1 mg, Triacetina, ossido di ferro giallo (E172), pro compresso obducto.

Ogni compresso filmata da 5 mg contiene 101.86 mg di lattosio monoidrato.

Rosulag 10 mg compresse filmate: Cellulosa microcristallina, Silice colloidale anidra, Crospovidone, Lattosio monoidrato 96 mg, Magnesio stearato.

Film di rivestimento: Ipromellosa, Titanio diossido (E171), Lattosio monoidrato 1.1 mg, Triacetina, ossido di ferro rosso (E172), pro compresso obducto.

Ogni compresso filmata da 10 mg contiene 96.79 mg di lattosio monoidrato.

Rosulag 20 mg compresse filmate: Cellulosa microcristallina, Silice colloidale anidra, Crospovidone, Lattosio monoidrato 191 mg, Magnesio stearato.

Film di rivestimento: Ipromellosa, Titanio diossido (E171), Lattosio monoidrato 2.2 mg, Triacetina, ossido di ferro rosso (E172), pro compresso obducto.

Ogni compresso filmata da 20 mg contiene 193.57 mg di lattosio monoidrato.

Rosulag 40 mg compresse filmate: Cellulosa microcristallina, Silice colloidale anidra, Crospovidone, Lattosio monoidrato 173 mg, Magnesio stearato.

Film di rivestimento: Ipromellosa, Titanio diossido (E171), Lattosio monoidrato 2.2 mg, Triacetina, ossido di ferro giallo (E172), pro compresso obducto.

Ogni compresso filmata da 5 mg contiene 174.98 mg di lattosio monoidrato.

Compresse rivestite con film (non divisibili) da 5 mg, 10 mg, 20 mg e 40 mg

Adulti

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) in aggiunta alla dieta, quando quest'ultima e altri interventi non farmacologici (ad es. esercizio fisico, riduzione ponderale) non sono sufficienti.

In caso di ipercolesterolemia familiare omozigote, quale supporto alla dieta e ad altre misure ipolipemizzanti (ad es. LDL aferesi) o quando tali misure non sono indicate.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Rosulag si usa per la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari gravi in pazienti adulti con livelli di colesterolo LDL nella norma che presentano un aumentato rischio di patologie cardiovascolari aterosclerotiche dovuto a età (uomini ≥50 anni, donne ≥60 anni), hsCRP aumentata (≥2,0 mg/L) e almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare come ipertensione, fumo, C-HDL basso o malattia coronarica precoce nell'anamnesi familiare.

Nei pazienti con ipercolesterolemia è necessario un monitoraggio dei valori dei lipidi nonché il rispetto della raccomandazione posologica sotto indicata. È necessario inoltre trattare altre cause note di mortalità o morbilità cardiovascolare secondo le linee guida in vigore.

Bambini e adolescenti di 10-17 anni

Ragazzi e ragazze (almeno un anno dopo il menarca) con ipercolesterolemia familiare eterozigote in aggiunta alla dieta, quando quest'ultima e altri interventi non farmacologici (ad es. esercizio fisico, riduzione ponderale) non sono sufficienti.

Posologia abituale

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto a una dieta ipocolesterolemizzante standard, che dovrà essere proseguita durante il trattamento. La posologia deve essere adattata individualmente al target terapeutico e alla risposta del paziente.

L'intervallo posologico raccomandato è di 5-20 mg, somministrati una volta al giorno.

La maggior parte dei pazienti può continuare il trattamento con la dose iniziale. Tuttavia, all'occorrenza, la dose può essere adattata a intervalli di 4 settimane (cfr. «Proprietà/effetti»). Una posologia da 40 mg deve essere presa in considerazione solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (soprattutto in presenza di ipercolesterolemia familiare) che con 20 mg non raggiungono l'obiettivo del trattamento e che sono sotto controllo medico regolare. L'uso della posologia da 40 mg deve essere monitorato da uno specialista. Nei pazienti con fattori predisponenti a miopatia, la dose iniziale è di 5 mg (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Rosulag può essere somministrato in qualunque momento della giornata, ai pasti o indipendentemente dai pasti.

Ipercolesterolemia primaria (inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote), forme miste di dislipidemia

La dose iniziale abituale è di 5-10 mg una volta al giorno, sia nei pazienti che iniziano il trattamento sia in quelli che effettuano il passaggio da un'altra statina. Nella scelta della dose iniziale, si devono considerare i livelli di colesterolo del paziente, i suoi rischi cardiovascolari e il suo rischio di possibili effetti indesiderati.

Nei pazienti con ipercolesterolemia grave (inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote), va presa in considerazione una dose iniziale di 10 mg.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, si consiglia una dose iniziale di 10 mg una volta al giorno.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Analogamente alla dose impiegata nello studio per la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, si consigliano 20 mg una volta al giorno.

Pazienti pediatrici

Bambini e adolescenti di 10-17 anni

Per i bambini e gli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la posologia abituale è di 5-20 mg una volta al giorno. La dose deve essere adeguatamente titolata fino al raggiungimento dell'obiettivo terapeutico. La sicurezza e l'efficacia di posologie superiori a 20 mg non sono state esaminate per questa fascia d'età.

Bambini di età inferiore a 10 anni

Le esperienze nei bambini di età inferiore ai 10 anni sono limitate a un numero ridotto di bambini (di 8 anni e oltre) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Pertanto l'utilizzo nei bambini sotto i 10 anni non è consigliato.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (>70 anni) la dose iniziale è di 5 mg.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità renale, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La posologia di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale, l'assunzione di Rosulag è controindicata (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica, non è necessario alcun aggiustamento della dose. I pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh >9) devono iniziare la terapia con Rosulag 5 mg. In questi pazienti è stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina. Per questo motivo occorre valutare attentamente l'uso di Rosulag a posologie superiori a 5 mg (cfr. «Farmacocinetica»).

Appartenenza etnica

Negli asiatici sono stati rilevati aumentati livelli plasmatici di rosuvastatina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). La dose iniziale raccomandata per gli asiatici è 5 mg e la posologia da 40 mg è controindicata.

Genotipo / Polimorfismi genetici

Sono noti tipi specifici di polimorfismi genetici che possono portare a un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (cfr. «Farmacocinetica»). È stato dimostrato che i genotipi SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC e ABCG2 (BCRP) c.421AA sono associati a un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (AUC) rispetto a SLCO1B1 c.521TT e ABCG2 c.421CC. Per i pazienti con genotipo c.521CC o c.421AA noto, la dose massima giornaliera raccomandata è di 20 mg di Rosulag. (vedere anche le sezioni Avvertenze e misure precauzionali, Interazioni e Farmacocinetica).

Terapie concomitanti

La rosuvastatina è un substrato per diverse proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Vari medicamenti che interagiscono con queste proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina, ticagrelor, inibitori della proteasi, comprese le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir), possono aumentare l'esposizione alla rosuvastatina e di conseguenza il rischio di vari effetti collaterali (ad es. miopatia inclusa la rabdomiolisi) (cfr. «Interazioni», Tabella 1).

Quando la somministrazione concomitante di Rosulag con altri medicamenti che aumentano l'esposizione alla rosuvastatina (cfr. «Interazioni», Tabella 1) è necessaria, la posologia di Rosulag va riesaminata ed eventualmente aggiustata.

Rosulag è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (cfr. «Controindicazioni»).

Rosulag è controindicato:

·nei pazienti con ipersensibilità nota alla rosuvastatina o a una delle sostanze ausiliarie;

·nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi un aumento persistente non chiarito delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche a oltre tre volte il limite superiore della norma (ULN);

·nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min);

·nei pazienti con miopatia;

·nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;

·durante la gravidanza e l'allattamento e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive idonee.

La posologia da 40 mg è controindicata nei pazienti asiatici (cfr. «Posologia/impiego») e nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori sono:

·disturbo moderato della funzionalità renale (clearance della creatinina <60 ml/min);

·ipotiroidismo;

·malattie muscolari ereditarie nell'anamnesi personale o familiare;

·complicanze pregresse di tossicità muscolare associate alla somministrazione di un inibitore della HMG-CoA reduttasi o di un fibrato;

·abuso di alcool;

·situazioni che potrebbero causare un aumento dei livelli plasmatici;

·assunzione concomitante di fibrati.

Effetti sulla muscolatura scheletrica

Nei pazienti trattati con Rosulag, sono stati riportati a tutte le dosi degli effetti sulla muscolatura scheletrica, ad esempio mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, soprattutto a dosi superiori a 20 mg di rosuvastatina. In seguito all'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, si sono osservati casi molto rari di rabdomiolisi. Non è possibile escludere un'interazione farmacodinamica (cfr. la sezione «Interazioni»). Pertanto è richiesta cautela nell'uso concomitante.

In pochi casi, è stato riportato che le statine scatenano una miastenia grave o l'aggravamento di una miastenia grave o di una miastenia oculare preesistenti (cfr. «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina deve essere interrotta se i sintomi peggiorano. Sono state riportate delle recidive quando è stata somministrata (di nuovo) la stessa statina o una statina diversa.

Determinazione della creatinfosfochinasi

La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo sforzi fisici intensi o in presenza di altre possibili cause di un aumento della CPK perché ciò rende difficile l'interpretazione dei valori misurati. Se i valori di CPK prima dell'inizio del trattamento risultano notevolmente aumentati (più di 5 volte il limite superiore della norma), entro 5-7 giorni si devono eseguire nuove determinazioni per la conferma dei risultati. Se, anche ripetendo il test, vengono confermati valori di CPK superiori a 5 volte il limite superiore della norma, il trattamento non deve essere iniziato.

Esami prima di iniziare il trattamento

Occorre cautela nella prescrizione di statine nei pazienti che presentano fattori predisponenti alla comparsa di rabdomiolisi. Le misurazioni della creatinfosfochinasi prima di iniziare un trattamento con statine devono essere effettuate solo in presenza delle seguenti situazioni:

·funzionalità renale compromessa;

·ipotiroidismo;

·miopatie ereditarie nell'anamnesi personale o familiare;

·complicanze pregresse di tossicità muscolare associate alla somministrazione di una statina o di un fibrato;

·abuso di alcool;

·pazienti anziani (≥70 anni). In questi pazienti occorre considerare la necessità di una tale misurazione in presenza di ulteriori fattori predisponenti alla comparsa di miopatia/rabdomiolisi.

In tali situazioni è necessaria un'attenta analisi del rapporto rischio-beneficio e si deve eseguire un monitoraggio clinico. Se i valori di CPK prima dell'inizio del trattamento risultano notevolmente aumentati (più di 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto.

Monitoraggio durante la terapia

Se durante il trattamento con statine un paziente soffre di dolori muscolari, debolezza muscolare o crampi muscolari, si deve misurare il livello di CPK. Se i livelli ematici risultano aumentati significativamente (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano quotidianamente disagio, si deve prendere in considerazione un'interruzione del trattamento, anche se i livelli di CPK sono inferiori a cinque volte il limite superiore della norma.

Se i sintomi scompaiono e i livelli di CPK si normalizzano, si può prendere in considerazione un nuovo trattamento con la statina o con una statina alternativa alla posologia minima ed effettuando uno stretto monitoraggio.

Il rischio di rabdomiolisi è maggiore se la rosuvastatina viene somministrata in concomitanza con determinati medicamenti:

un amento dell'incidenza di miosite e miopatia è stato osservato in quei pazienti che avevano ricevuto inibitori della HMG CoA reduttasi insieme a derivati dell'acido fibrico, compresi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antimicotici azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato insieme a determinati inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto la combinazione di Rosulag e gemfibrozil non è consigliata. Il vantaggio di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con la somministrazione combinata di Rosulag e fibrati o niacina deve essere soppesato attentamente rispetto al potenziale rischio che tali combinazioni comportano. Dopo l'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori della HMG CoA reduttasi sono stati osservati casi molto rari di rabdomiolisi. Non è possibile escludere un'interazione farmacodinamica. La somministrazione concomitante richiede pertanto cautela (cfr. «Interazioni» e «Effetti indesiderati»).

Rosulag non deve essere somministrato nei pazienti con una patologia acuta grave indicativa di miopatia o che predispone allo sviluppo di un'insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad es. sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o crisi convulsive non controllate).

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), incl. Rosulag, non devono essere somministrati in concomitanza con preparati sistemici a base di acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che avevano ricevuto preparati sistemici a base di acido fusidico in combinazione con statine (cfr. «Interazioni»). Il trattamento con Rosulag deve essere interrotto durante una terapia sistemica a base di acido fusidico se questa è considerata indispensabile. I pazienti devono essere informati della necessità di rivolgersi immediatamente al medico se notano segni di debolezza muscolare, dolori muscolari o sensibilità muscolare.

La terapia con le statine può essere continuata 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In situazioni eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico, l'uso concomitante di Rosulag e acido fusidico deve essere preso in considerazione solo caso per caso ed effettuando uno stretto monitoraggio medico.

Effetti sul fegato

Come altri inibitori della HMG CoA reduttasi, Rosulag deve essere somministrato con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantità di alcool e/o con una patologia epatica in anamnesi. Si raccomanda di effettuare le prove di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con Rosulag e a tre mesi dall'inizio del trattamento. Se la concentrazione delle transaminasi sieriche aumenta a più di tre volte il limite superiore della norma, Rosulag deve essere interrotto o si deve ridurre la dose.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o da sindrome nefrosica, occorre trattare la patologia sottostante prima di iniziare la terapia con Rosulag.

Appartenenza etnica

Studi farmacocinetici hanno evidenziato un aumento dell'esposizione negli asiatici rispetto ai caucasici (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Intolleranza al lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati segnalati rari casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) associata a statine, in particolare nel corso di terapie a lungo termine (cfr. «Effetti indesiderati»). Le caratteristiche di una ILD possono comprendere sintomi quali dispnea, tosse non produttiva e deterioramento delle condizioni di salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se in un paziente si sospetta una ILD, la terapia con statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Come anche con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in pazienti in trattamento con rosuvastatina è stato osservato un aumento dei valori di HbA_1c e del glucosio sierico. In alcuni pazienti, soprattutto in pazienti con un rischio di base già alto di sviluppare un diabete mellito, è stata necessaria una nuova diagnosi di diabete (cfr. «Effetti indesiderati», «Efficacia clinica»).

Effetti di medicamenti somministrati in concomitanza sulla rosuvastatina

Studi in vitro e in vivo hanno evidenziato che tra la rosuvastatina e il citocromo P450 (come substrato, inibitore o induttore) non intervengono interazioni clinicamente significative. La rosuvastatina è un substrato per determinate proteine di trasporto, tra cui il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di Rosulag con medicamenti che inibiscono queste proteine di trasporto può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche della rosuvastatina e quindi a un aumento del rischio di miopatia. Ai prescrittori si raccomanda di consultare l'informazione professionale se è prevista la somministrazione di tali preparati con Rosulag.

Interazioni che richiedono un aggiustamento della dose di rosuvastatina (cfr. anche Tabella 1):

Quando è necessario somministrare Rosulag in concomitanza con altri medicamenti noti per aumentare l'esposizione alla rosuvastatina, la posologia di Rosulag deve essere aggiustata. Ai prescrittori si raccomanda di consultare l'informazione professionale se è prevista la somministrazione di tali preparati con Rosulag.

Se è noto che il medicamento in questione aumenta l'AUC della rosuvastatina a circa il doppio o più, la dose iniziale di Rosulag non deve superare i 5 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera di Rosulag deve essere aggiustata in modo che l'esposizione attesa alla rosuvastatina non superi quella che si avrebbe con una dose di Rosulag da 40 mg al giorno assunta senza medicamenti interagenti, ad es. una dose da 5 mg di Rosulag con ciclosporina (aumento dell'esposizione di 7,1 volte), una dose da 10 mg di Rosulag con la combinazione di ritonavir/atazanavir (aumento di 3,1 volte) e da 20 mg di Rosulag con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte).

Se è noto che il medicamento in questione aumenta l'AUC della rosuvastatina a meno del doppio, la dose iniziale non deve essere ridotta. Tuttavia è richiesta cautela se la dose di Rosulag viene aumentata a più di 20 mg.

Inibitori della proteasi

Se la rosuvastatina viene usata con determinati inibitori della proteasi o con una combinazione di inibitori della proteasi, l'esposizione alla rosuvastatina (AUC) può aumentare fino a 7 volte (cfr. Tabella 1). A seconda del grado di impatto sull'esposizione alla rosuvastatina, sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

* I dati espressi come variazione di x volte rappresentano un rapporto semplice tra la somministrazione della rosuvastatina in concomitanza e da sola.

I dati sono espressi come variazione percentuale rappresentano la differenza in termini percentuali nel confronto con l'assunzione della sola rosuvastatina.

«↑» indica un aumento, «↓» indica una diminuzione.

AUC = area sotto la curva (Area Under the Curve); QOD = ogni 2 giorni, OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

I medicamenti/Le combinazioni seguenti non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante sull'AUC della rosuvastatina: aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni; fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni; fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni; ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni; rifampicina 450 mg, 7 giorni; silimarina 140 mg TID, 5 giorni.

Effetto di altri medicamenti su Rosulag

Antiacidi

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente idrossido di alluminio e di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica della rosuvastatina di circa il 50%. Tuttavia questo effetto risultava attenuato (all'incirca al 20%) quando l'antiacido veniva somministrato due ore dopo rusuvastatina.

Preparati sistemici a base di acido fusidico

La combinazione di statine, incl. Rosulag, con acido fusidico può portare a rabdomiolisi con decorso potenzialmente letale. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che avevano ricevuto preparati sistemici a base di acido fusidico in combinazione con statine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Il trattamento con Rosulag deve essere interrotto durante una terapia sistemica a base di acido fusidico se questa è considerata indispensabile.

Il trattamento con Rosulag può essere ripreso sette giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose di acido fusidico.

Ticagrelor

Ticagrelor inibisce il trasportatore BCRP, il che provoca un aumento di 2,6 volte dell'AUC della rosuvastatina e può portare a un aumento del rischio di miopatia. Occorre considerare i benefici della prevenzione di eventi cardiovascolari avversi attraverso l'uso di rosuvastatina e i rischi dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche.

Effetto di Rosulag su altri medicamenti

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la somministrazione concomitante di Rosulag e warfarin può determinare un aumento dell'INR rispetto a una monoterapia con warfarin. Nei pazienti che assumono antagonisti della vitamina K, si raccomanda un monitoraggio dell'INR sia all'inizio che alla fine del trattamento con Rosulag o dopo un aggiustamento della dose.

Fenofibrati, altri fibrati

Sulla base dei dati ottenuti da studi specifici di interazione, non si prevedono interazioni farmacocinetiche rilevanti con il fenofibrato, ma potrebbe comparire un'interazione farmacodinamica. Quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (≥1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia. La combinazione con gemfibrozil rende inoltre necessario un aggiustamento della posologia di Rosulag (cfr. Tabella 1). Pertanto l'uso combinato con Rosulag richiede cautela.

Ciclosporina

La somministrazione concomitante di Rosulag non ha avuto alcun effetto sulla concentrazione plasmatica della ciclosporina.

Contraccettivi orali/Terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione concomitante di Rosulag e un contraccettivo orale ha portato a un aumento del 26% della AUC dell'etinilestradiolo e del 34% della AUC del norgestrel. Tale aumento della concentrazione deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi del contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e una terapia ormonale sostitutiva, e pertanto non può essere escluso un effetto analogo. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata.

Altri medicamenti

Non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con la digossina, l'ezetimibe o i fenofibrati.

Gravidanza

L'utilizzo di Rosulag durante la gravidanza e l'allattamento è controindicato. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. Siccome il colesterolo e gli altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono necessari per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il beneficio del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno messo in evidenza limitati segni di tossicità per la riproduzione (Dati preclinici). Se una paziente entra in gravidanza durante l'uso di Rosulag, il trattamento va immediatamente interrotto.

Allattamento

L'allattamento al seno durante il trattamento con Rosulag è controindicato. Dati limitati provenienti da rapporti pubblicati indicano che Rosulag passa nel latte materno. A causa del meccanismo d'azione di Rosulag, sussiste un rischio potenziale di effetti indesiderati nei bambini allattati al seno. Non sono disponibili dati sugli effetti del medicamento sul bambino allattato al seno né sugli effetti del medicamento sulla lattazione.

Rosulag può avere un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Non sono stati effettuati studi in merito. Considerate le sue proprietà farmacodinamiche, è tuttavia improbabile che Rosulag abbia effetti su questa capacità. Se si partecipa attivamente al traffico stradale o si utilizzano macchine, si deve considerare che durante il trattamento potrebbero comparire capogiri.

In studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio anzitempo a causa di effetti indesiderati.

In uno studio clinico di 52 settimane su bambini e adolescenti sono stati osservati con maggiore frequenza rispetto agli adulti un aumento del valore di CPK di più 10 volte il limite superiore della norma e la comparsa di sintomi muscolari in seguito ad attività sportiva e ad aumento dell'attività fisica. Per gli altri aspetti, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato paragonabile a quello degli adulti.

Per i bambini e gli adolescenti valgono comunque le stesse avvertenze e misure precauzionali valide per gli adulti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le frequenze vengono indicate come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000); frequenza non nota sulla base dei dati disponibili.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Frequenza non nota: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema.

Frequenza non nota: reazione anafilattica.

Patologie endocrine

Comune: diabete mellito (nello studio JUPITER con rosuvastatina, 2,8% vs 2,3% con placebo). Questo effetto indesiderato è stato osservato in prevalenza nei pazienti con un rischio di base già alto di sviluppare una malattia diabetica.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, cefalea.

Molto raro: polineuropatia, perdita di memoria.

Frequenza non nota: neuropatia periferica, miastenia grave.

Patologie dell'occhio

Frequenza non nota: miastenia oculare grave.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequenza non nota: tosse, dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori addominali, stipsi, nausea.

Raro: pancreatite.

Frequenza non nota: diarrea.

Patologie epatobiliari

Raro: transaminasi epatiche aumentate.

Molto raro: ittero, epatite.

Come con altri inibitori della HMG-CoA-reduttasi, in pochi pazienti che assumevano la rosuvastatina è stato osservato un incremento dose-dipendente delle transaminasi epatiche e dei valori di CPK.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria.

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), esantema lichenoide da medicamento.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia.

Raro: miopatia (incl. miosite), rabdomiolisi, artralgia.

Frequenza non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi, sono stati riportati in pazienti trattati con rosuvastatina a tutte le dosi.

Un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK è stato osservato in pazienti che assumevano la rosuvastatina. I casi erano per la maggior parte lievi, asintomatici e a carattere transitorio. Se i livelli di CPK sono aumentati (>5 x ULN), il trattamento deve essere interrotto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Frequenza non nota: disturbi tendinei in rari casi associati a rottura del tendine.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: ematuria.

In pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata mediante strisce reattive. Passaggi delle proteine urinarie da 0 o tracce a ++ e oltre sono stati riscontrati in meno dell'1% dei pazienti trattati con 10 mg e 20 mg e all'incirca nel 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Uno scarso aumento del passaggio da 0 o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia e non è indice di una malattia renale acuta o progressiva.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Frequenza non nota: ginecomastia.

Patologie generali

Comune: astenia.

Frequenza non nota: edemi.

Altri effetti

Nel quadro di uno studio clinico controllato a lungo termine, è stato dimostrato che rosuvastatina non produce effetti negativi sul cristallino.

I pazienti trattati con rosuvastatina non hanno mostrato alcuna compromissione della funzione corticosurrenale.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in associazione con le statine: depressioni, disturbi del sonno (insonnia e incubi), disfunzioni sessuali, rari casi di malattia polmonare interstiziale, in particolare in caso di terapie a lungo termine.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non esiste un trattamento specifico per l'eventualità di un sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in maniera sintomatica, avviando le necessarie misure di supporto. Si dovranno monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L'emodialisi non è probabilmente utile.

Codice ATC

C10AA07

Meccanismo d'azione

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione da 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo.

La rosuvastatina esercita i suoi effetti lipido-modificanti in due modi: da un lato, aumenta il numero di recettori delle LDL sulla superficie cellulare del fegato, aumentando così l'assorbimento e la degradazione delle LDL e, dall'altro, inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale di particelle VLDL e LDL.

Farmacodinamica

Cfr. anche «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Rosulag riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e dei trigliceridi e aumenta il valore del colesterolo HDL. Riduce anche i livelli di ApoB, non C-HDL, C-VLDL, TG-VLDL e aumenta il valore di ApoA-I (cfr. Tabella 2 e Tabella 3).

Inoltre Rosulag abbassa i valori dei rapporti C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, non C-HDL/C-HDL e ApoB/ApoA-I.

Rosulag presenta un chiaro effetto terapeutico nella prima settimana di trattamento e normalmente dopo due settimane viene raggiunto il 90% dell'effetto massimo. L'effetto massimo si manifesta solitamente dopo circa 4 settimane e poi viene mantenuto.

Tabella 2: Effetto dose-dipendente in pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb) (media corretta in % rispetto al basale)

Tabella 3: Effetto dose-dipendente in pazienti con ipertrigliceridemia primaria (tipo IIb o IV) (media in % rispetto al basale)

I dati contenuti nelle tabelle 2 e 3 sono stati confermati da un programma clinico esteso, in cui oltre 5300 pazienti hanno ricevuto rosuvastatina.

Nello studio JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) l'effetto della rosuvastatina sulla comparsa di eventi cardiovascolari aterosclerotici gravi è stato esaminato in 17'802 uomini (≥50 anni) e donne (≥60 anni) senza malattia cardiovascolare nota. Altri criteri di inclusione erano livelli di C-LDL<3,3 mmol/l (130 mg/dl) e di hsCRP ≥2 mg/l nonché un valore dei trigliceridi <5,6 mmol/L (500 mg/dl). A inizio studio, la popolazione dello studio presentava un rischio di cardiopatia coronarica a 10 anni stimato dell'11,3% in base ai criteri di rischio secondo Framingham e comprendeva un'alta percentuale di pazienti con ipertensione (57%), livelli di C-HDL bassi (23%), abitudine al fumo positiva (16%) o malattia coronarica precoce nell'anamnesi familiare (12%). I partecipanti allo studio sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n= 8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n= 8901) e osservati per una durata mediana di 2 anni.

L'endpoint primario era un endpoint composito e si è mantenuto nel tempo fino alla prima comparsa di uno dei seguenti eventi cardiovascolari: morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, angina pectoris instabile o rivascolarizzazione arteriosa.

La rosuvastatina ha determinato una significativa riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (252 eventi nel gruppo placebo rispetto a 142 eventi nel gruppo rosuvastatina), con una riduzione del rischio relativo statisticamente significativa (p <0,001) del 44% (cfr. Figura 1). Il beneficio è risultato evidente entro i primi 6 mesi di trattamento. La riduzione del rischio è stata coerente nelle varie sottopopolazioni predefinite. Le sottopopolazioni sono state esaminate per età, sesso, etnia, abitudine al fumo, indice di massa corporea e secondo i livelli di C-LDL, C-HDL o hsCRP all'ingresso nello studio. Per l'endpoint combinato di morte per cause cardiovascolari, ictus o infarto miocardico, è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 48% (HR: 0,52, IC 95%: 0,40-0,68, p<0,001), mentre per gli infarti miocardici letali o non letali è stata ottenuta una riduzione del 54% (HR: 0,46, IC 95%: 0,30-0,70) e per gli ictus letali o non letali la riduzione è stata del 48% (HR: 0,52, IC 95%: 0,34-0,79, p=0,002). La mortalità totale nel gruppo rosuvastatina è diminuita del 20% (HR: 0,80, IC 95%: 0,67- 0,97, p=0,02). I livelli di C-LDL sono risultati più bassi del 45% nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo (p <0,001).

Figura 1, Tempo alla comparsa di eventi cardiovascolari gravi in JUPITER

Il profilo di sicurezza nei partecipanti trattati con rosuvastatina 20 mg e nei partecipanti trattati con placebo è risultato generalmente paragonabile. L'1,6% dei partecipanti trattati con rosuvastatina e l'1,8% dei partecipanti trattati con placebo hanno interrotto lo studio a causa di un evento avverso, indipendentemente dal nesso causale con il trattamento. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati mialgia (0,3% con rosuvastatina, 0,2% con placebo), dolore addominale (0,03% con rosuvastatina, 0,02% con placebo) ed eruzione cutanea (0,02% con rosuvastatina, 0,03% con placebo). Gli eventi avversi riportati in ≥5% dei pazienti e nel gruppo placebo almeno con la stessa frequenza o con frequenza maggiore comprendevano infezioni urinarie (8,7% rosuvastatina, 8,6% placebo), nasofaringite (7,6% rosuvastatina, 7,2% placebo), lombalgia (7,6% rosuvastatina, 6,9% con placebo), mialgia (7,6% rosuvastatina, 6,6% placebo), bronchite (7,2% rosuvastatina, 7,1% placebo), artrite (5,8% rosuvastatina, 5,6% placebo), tosse (5,3% rosuvastatina, 5,3% placebo) e diarrea (4,7% rosuvastatina, 4,6% placebo).

Nello studio JUPITER è stato riportato un aumento statisticamente significativo del diabete mellito nel 2,8% dei pazienti trattati con rosuvastatina e nel 2,3% dei pazienti trattati con placebo (HR: 1,27, 95% IC: 1,05-1,53, p=0,015). La differenza delle variazioni medie del valore di HbA1c rispetto al basale determinato all'inizio dello studio tra i due bracci di trattamento (rosuvastatina rispetto a placebo) è risultata di circa 0,1%. L'analisi lascia presumere che una nuova diagnosi di diabete è stata necessaria prevalentemente nei pazienti con rischio di base già alto di sviluppare una malattia diabetica. Nell'intera popolazione dello studio (come anche nei pazienti con predisposizione di base al diabete), il beneficio cardiovascolare e in termini di mortalità della terapia con rosuvastatina ha prevalso rispetto al rischio di una nuova diagnosi di diabete (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti avversi»).

Bambini e adolescenti di 10-17 anni

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 176 pazienti in totale (97 maschi, 79 femmine, età 10-17 anni, stadio di Tanner II-V, pazienti di sesso femminile almeno 1 anno dopo il menarca) con ipercolesterolemia eterozigote hanno ricevuto placebo o rosuvastatina 5 mg, 10 mg o 20 mg al giorno per 12 settimane. In seguito, tutti e 173 i pazienti (96 maschi, 77 femmine) hanno ricevuto la rosuvastatina ogni giorno per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30% dei pazienti aveva 10-13 anni e circa il 17%, 18%, 40% e 25% si trovava rispettivamente in stadio di Tanner II, III, IV e V.

Dopo 12 settimane la rosuvastatina ha abbassato il colesterolo LDL (endpoint primario), il colesterolo totale e i valori di ApoB (cfr. Tabella 4).

Tabella 4: Effetto lipido-modificante della rosuvastatina in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (media del minimo quadrato in % alla settimana 12 rispetto al basale)

Alla fine delle 40 settimane (fase in aperto, titolazione della dose al target fino a un massimo di 20 mg al giorno), 70 pazienti su 173 (40,5%) avevano raggiunto il livello target di colesterolo LDL, inferiore a 2,8 mmol/l.

La valutazione della crescita lineare (altezza), del peso, dell'IMC (Indice di massa corporea) e delle caratteristiche secondarie della maturazione sessuale (stadio di Tanner) nei pazienti pediatrici (età 10-17 anni) che hanno assunto la rosuvastatina è limitata a un periodo di un anno. Dopo il trattamento nelle 52 settimane dello studio, non sono stati osservati effetti sulla crescita, sul peso, sull'IMC o sulla maturazione sessuale.

Gli effetti di rosuvastatina sulla morbilità e mortalità cardiovascolari nei bambini e negli adolescenti non sono stati esaminati.

Assorbimento

Rosulag viene somministrato per via orale nella forma attiva e raggiunge i livelli plasmatici massimi 5 ore dopo l'assunzione. L'assorbimento aumenta in maniera lineare con la dose entro l'intervallo posologico. La rosuvastatina viene metabolizzata nel fegato, il sito primario della sintesi del colesterolo e della clearance del C-LDL. La biodisponibilità assoluta è del 20%. In seguito a somministrazione ripetuta della dose singola giornaliera, si verifica accumulo minimo.

Distribuzione

La rosuvastatina si lega per circa il 90% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina viene metabolizzata solo al 10% circa, per la maggior parte nel derivato N-demetilato. Il composto originario è responsabile per più del 90% dell'attività di inibizione dell'HMG-CoA reduttasi attiva circolante.

Eliminazione

L'emivita della rosuvastatina è di 19 ore e non aumenta all'aumentare della dose. Il 90% viene escreto in forma immodificata con le feci, la restante parte nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età e sesso

Non è emerso alcun effetto clinicamente rilevante dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica di rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata paragonabile a quella degli adulti sani (cfr. più avanti).

Etnia

Studi di farmacocinetica effettuati in Asia, hanno evidenziato negli asiatici un aumento di circa 2 volte della AUC media, rispetto ai caucasici che vivono in Asia o in Europa. Il ruolo di fattori ambientali e fattori genetici in queste differenze osservate non è stato esaminato. Un'analisi farmacocinetica non ha indicato differenze clinicamente rilevanti tra caucasici, ispanici e neri o persone di origine afro-caraibica.

Bambini e adolescenti

I parametri farmacocinetici nei pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote, di età compresa tra 10 e 17 anni, non sono stati pienamente esaminati. In uno studio di farmacocinetica, 18 pazienti pediatrici (10-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina in compresse. Dopo una singola somministrazione di rosuvastatina a posologia crescente da 10 mg a 40 mg fino a 80 mg, è stato osservato un aumento dell'esposizione sistemica alla rosuvastatina. I risultati indicano che la farmacocinetica della rosuvastatina in questo intervallo di dose nei pazienti pediatrici è lineare e che i parametri farmacocinetici sono paragonabili a quelli osservati negli adulti sani.

Disfunzioni renali

Nel quadro di uno studio comprendente partecipanti con vario grado di compromissione della funzionalità renale, la malattia renale lieve o moderata ha avuto solo uno scarso effetto sulle concentrazioni plasmatiche della rosuvastatina. Tuttavia, in pazienti affetti da un grave disturbo della funzionalità renale (CrCl <30 ml/min) è stato riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica del triplo rispetto alle persone sane. L'utilizzo della rosuvastatina in questo gruppo di pazienti è pertanto controindicato.

Disturbi della funzionalità epatica

Nel quadro di uno studio comprendente partecipanti con vario grado di compromissione della funzionalità epatica, non sono emersi segni di un'aumentata esposizione alla rosuvastatina, tranne che in due persone con patologia epatica molto grave (punteggio Child-Pugh 8 e 9). In questi pazienti è stato riscontrato un aumento dell'esposizione sistemica di almeno il doppio rispetto ai partecipanti con un punteggio Child-Pugh più basso.

Polimorfismi genetici

La disponibilità di inibitori della HMG-CoA reduttasi come la rosuvastatina dipende tra l'altro dalle proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. In pazienti con differente variazione di sequenza del gene SLCO1B1 (OATP1B1) e/o del gene ABCG2 (BCRP) sussiste il rischio di una maggiore esposizione alla rosuvastatina. Le varianti dei genotipi SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associate a un'esposizione alla rosuvastatina (AUC) di circa 1,7 volte e 2,4 volte più alta rispetto alle varianti SLCO1B1 c.521TT e ABCG2 c.421CC.

Sulla base degli studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno, i dati preclinici non mettono in evidenza rischi particolari per l'uomo. Non sono stati valutati studi specifici sull'influenza sull'hERG. I seguenti effetti collaterali non si sono osservati negli studi clinici, ma sono comparsi negli animali dopo esposizione nell'intervallo terapeutico umano: Negli studi di tossicità a dosi multiple, si sono osservate alterazioni istopatologiche del fegato, probabilmente dovute all'azione farmacologica della rosuvastatina, nel topo e nel ratto, in misura minore con effetti sulla cistifellea nel cane, ma non nella scimmia. Inoltre, a dosi più elevate, si è osservata tossicità testicolare nella scimmia e nel cane. Nel ratto, si è osservata una tossicità per la riproduzione, con una riduzione delle dimensioni della cucciolata, del peso dei cuccioli e del loro tasso di sopravvivenza. Questi effetti si sono osservati a dosi tossiche per le madri, alle quali l'esposizione sistemica era diverse volte superiore al livello di esposizione terapeutica.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nell'imballaggio originale e al riparo della luce.

68486 (Swissmedic)

Lagap SA, 6943 Vezia

Novembre 2025