IBU Sandoz Plus cpr pell 200 mg/500 mg (hc 10/25)

Principi attivi

Ibuprofenum, Paracetamolum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: maydis amylum, crospovidonum, silica colloidalis anhydrica, povidonum K30, maydis amylum pregelificatum, talcum, acidum stearicum;

Film di rivestimento: alcohol polyvinylicus, talcum, macrogolum 3350; titanii dioxidum.

Compresse rivestite con film da 200 mg di ibuprofene e 500 mg di paracetamolo.

Per il trattamento sintomatico a breve termine del dolore da lieve a moderato.

Ibu Sandoz Plus viene usato negli adulti a partire da 18 anni.

Solo per l'uso a breve termine (vale a dire per non più di 3 giorni).

Il paziente deve consultare un medico se i sintomi persistono o peggiorano, o se il medicamento è necessario per più di 3 giorni. Questo medicamento è indicato per l'uso a breve termine. Se ne sconsiglia l'uso per più di 3 giorni.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l'uso della dose minima efficace per il più breve tempo possibile necessario per ottenere il controllo dei sintomi.

Ibu Sandoz Plus deve essere assunto preferibilmente solo se non è possibile ottenere un sufficiente sollievo dal dolore usando soltanto ibuprofene o paracetamolo.

Adulti:

La dose raccomandata è di 1 compressa rivestita con film fino a 3 volte al giorno. Rispettare un intervallo di almeno sei ore tra una singola somministrazione e l'altra.

Se 1 compressa non è sufficiente per ottenere un controllo efficace dei sintomi, è possibile assumere un massimo di 2 compresse fino a tre volte al giorno. Rispettare un intervallo di almeno sei ore tra una singola somministrazione e l'altra.

La dose massima nelle 24 ore è di 6 compresse (3 000 mg di paracetamolo, 1 200 mg di ibuprofene).

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose specifici.

Nei pazienti anziani vi è un più alto rischio di gravi conseguenze dovute agli effetti indesiderati. Se si ritiene necessario l'uso di un FANS, si deve utilizzare la dose minima efficace per il più breve tempo possibile. In corso di terapia con i FANS, il paziente deve essere sottoposto a controlli periodici per accertare eventuali emorragie gastrointestinali.

Pazienti con disturbo della funzionalità epatica

Nei pazienti con malattia epatica cronica o compensata in fase attiva, in particolare in presenza di insufficienza epatocellulare da lieve a moderata, alcolismo cronico, malnutrizione cronica (ridotta riserva di glutatione epatico) o disidratazione, la dose giornaliera per adulti non deve superare 2 g di paracetamolo (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ibu Sandoz Plus compresse rivestite con film è controindicato nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbo della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati non è necessario alcun aggiustamento.

La somministrazione di Ibu Sandoz Plus compresse rivestite con film è controindicata nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale (eGFR < 30 ml/min; cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Bambini e adolescenti

Ibu Sandoz Plus non deve essere usato in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Modo di somministrazione

Per via orale.

Si consiglia di assumere le compresse con un bicchiere d'acqua. Le compresse devono essere deglutite intere e non devono essere masticate, divise, frantumate o succhiate per evitare disturbi alla bocca e irritazioni alla gola.

Per ridurre al minimo gli effetti indesiderati, si raccomanda di assumere Ibu Sandoz Plus durante i pasti.

• Ipersensibilità ai principi attivi e a sostanze strutturalmente affini (ad es. propacetamolo) o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
• Alcolismo in fase attiva, poiché un consumo cronico eccessivo di alcol può predisporre il paziente all'epatotossicità (per via della componente paracetamolo).
• Storia di note reazioni di ipersensibilità (ad es. broncospasmo, angioedema, asma, rinite o orticaria) associate all'acido acetilsalicilico o ad altri antinfiammatori non steroidei (FANS).
• Ulcere peptiche o emorragie ricorrenti pregresse o in fase attiva (almeno due episodi distinti di ulcera o emorragia accertata).
• Emorragie o perforazione a livello gastrointestinale relative a una precedente terapia con FANS.
• Emorragie cerebrovascolari o altre emorragie in fase attiva, nonché aumentata tendenza al sanguinamento e alterazioni nella produzione delle cellule del sangue.
• Gravi disturbi della funzionalità epatica, grave insufficienza renale (eGFR < 30), grave insufficienza cardiaca (classe NYHA III-IV).
• Grave disidratazione (causata da vomito, diarrea o insufficiente assunzione di liquidi).
• Terzo trimestre di gravidanza (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).
• Bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.
• in caso di somministrazione concomitante di altri FANS o medicamenti a base di paracetamolo.
• Iperbilirubinemia costituzionale ereditaria (morbo di Gilbert-Meulengracht).
• Trattamento del dolore postoperatorio in seguito a intervento di bypass coronarico (o a impiego di una macchina cuore-polmone).

Avvertenza generale per l'uso di medicamenti antinfiammatori sistemici non steroidei

Ulcerazioni, emorragie o perforazioni gastrointestinali possono verificarsi o meno durante il trattamento con FANS, inibitori selettivi della COX-2, in qualsiasi momento e senza sintomi premonitori né indicazioni basate sui dati anamnestici. Per ridurre questo rischio, somministrare la dose minima efficace per il più breve tempo possibile.

Per alcuni inibitori selettivi della COX-2, studi controllati con placebo hanno dimostrato un aumento del rischio di complicazioni trombotiche cardiovascolari e cerebrovascolari. Non è ancora noto se questo rischio sia direttamente correlato alla selettività per la COX-1/COX-2 dei singoli FANS. Non essendo attualmente disponibili per ibuprofene dati prodotti da studi clinici comparabili con terapia a lungo termine e al dosaggio massimo, non si può escludere un rischio altrettanto elevato. Fino a quando non saranno disponibili dati corrispondenti, in presenza di cardiopatie coronariche clinicamente confermate, malattie cerebrovascolari, arteriopatie occlusive periferiche o in pazienti con fattori di rischio significativi (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo), ibuprofene deve essere utilizzato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Anche per via di tale rischio, occorre somministrare la dose minima efficace per il più breve tempo possibile.

Gli effetti dei FANS a livello renale includono ritenzione di liquidi con edemi e/o ipertensione arteriosa. Pertanto, nei pazienti con disturbi della funzionalità cardiaca e altre condizioni che predispongono alla ritenzione di liquidi, ibuprofene deve essere usato con cautela. Cautela si richiede anche nei pazienti in trattamento concomitante con diuretici o ACE-inibitori e nei pazienti con elevato rischio di ipovolemia.

Il contemporaneo consumo di alcolici in corso di terapia con FANS può potenziare gli effetti indesiderati causati dal principio attivo, in particolare quelli a carico del tratto gastrointestinale o del sistema nervoso centrale.

L'uso prolungato di antidolorifici può causare cefalea, che non deve essere trattata aumentando le dosi del medicamento.

Inoltre per ibuprofene:

Malattie delle vie respiratorie

Nei pazienti che soffrono, o hanno sofferto, di asma bronchiale, rinite cronica o malattie allergiche, ibuprofene può causare broncospasmo, orticaria o angioedema.

Disturbi della funzionalità cardiaca, renale o epatica

Si raccomanda cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, poiché l'assunzione di FANS può peggiorare la funzionalità renale. Il concomitante uso abituale di altri antidolorifici aumenta ulteriormente questo rischio. In questi pazienti ad alto rischio, si deve scegliere la dose più bassa possibile e attuare un monitoraggio periodico della funzionalità renale, soprattutto in caso di terapia prolungata.

I FANS possono peggiorare l'insufficienza cardiaca e la velocità di filtrazione glomerulare, come anche aumentare la concentrazione plasmatica dei glicosidi cardiaci.

Sicurezza gastrointestinale

L'uso di ibuprofene in combinazione con i FANS, compresi gli inibitori selettivi della COX-2, deve essere evitato a causa di un maggiore rischio di ulcere o emorragie (cfr. «Interazioni»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, gli effetti indesiderati sono più frequenti in corso di terapia con FANS, in particolare emorragie e perforazioni a livello gastrointestinale, anche con esito letale.

Un studio di coorte retrospettivo su un'ampia popolazione ha dimostrato che nei pazienti anziani il rischio di emorragia gastrointestinale sembra essere più elevato con l'uso di una combinazione di FANS e paracetamolo rispetto alla monoterapia con FANS o paracetamolo.

Disturbi della coagulazione

Come altri FANS, l'ibuprofene può inibire l'aggregazione piastrinica. È stato dimostrato su volontari sani che l'ibuprofene prolunga il tempo di sanguinamento (ma entro i limiti della norma). Poiché questo prolungamento del tempo di sanguinamento può essere oltre misura in presenza di disturbi dell'emostasi, i medicamenti contenenti ibuprofene devono essere usati con cautela nei pazienti con disturbi endogeni della coagulazione e nei pazienti in terapia anticoagulante.

Emorragie gastrointestinali, ulcere, perforazioni

Emorragie gastrointestinali, ulcere o perforazioni, anche con esito letale, sono state osservate con tutti i FANS. Si sono verificate in qualsiasi momento della terapia, con o senza precedenti sintomi premonitori o anamnesi positiva per eventi gastrointestinali gravi.

Il rischio di emorragie gastrointestinali, ulcere e perforazioni è più elevato quanto più elevata è la dose di FANS, nei pazienti con anamnesi positiva per ulcere, soprattutto con complicazioni quali emorragia o perforazione (cfr. «Controindicazioni»), e nei pazienti anziani. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la dose più bassa disponibile. Per questi pazienti, così come per quelli che richiedono una terapia concomitante con basse dosi di acido acetilsalicilico o altri medicamenti che possono accrescere il rischio di eventi gastrointestinali (cfr. «Interazioni»), si deve prendere in considerazione una terapia di combinazione con medicamenti protettori (ad es. misoprostolo o inibitori della pompa protonica; cfr. «Interazioni»).

I pazienti con anamnesi positiva per tossicità gastrointestinale, soprattutto se anziani, devono segnalare tutti i sintomi addominali insoliti (in particolare emorragie gastrointestinali), soprattutto all'inizio della terapia.

Occorre cautela se i pazienti ricevono medicamenti concomitanti che possono aumentare il rischio di ulcere o emorragie, come, ad esempio, corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o antiaggreganti come l'acido acetilsalicilico (cfr. «Interazioni»).

Il trattamento deve essere interrotto se si manifestano emorragie gastrointestinali o ulcere in pazienti in terapia con Ibu Sandoz Plus compresse rivestite con film.

Ibu Sandoz Plus compresse rivestite con film deve essere somministrato solo su rigorosa indicazione e sotto la supervisione del medico in presenza di disturbi gastrointestinali e disturbi della funzionalità epatica, poiché le condizioni di questi pazienti possono peggiorare (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

I pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca scompensata da lieve a moderata richiedono monitoraggio e valutazione appropriati, poiché in associazione con i FANS sono stati riscontrati ritenzione idrica ed edema.

Studi clinici suggeriscono che l'uso di ibuprofene, soprattutto a dosi elevate (2400 mg/die), può essere associato a un leggero aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad es. infarto e ictus). In generale, gli studi epidemiologici non indicano che l'ibuprofene a basse dosi (ad es. ≤1200 mg/die) è associato a un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi.

I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca (NYHA II), cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ibuprofene solo dopo attenta valutazione e devono essere evitate dosi elevate (2400 mg/die). Analoghe attente considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento prolungato in pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo), soprattutto se sono richieste dosi elevate di ibuprofene (2400 mg/die).

Casi di sindrome di Kounis sono stati riportati in pazienti trattati con ibuprofene. La sindrome di Kounis comprende sintomi cardiovascolari a seguito di una reazione allergica o di ipersensibilità con restringimento delle arterie coronarie e può potenzialmente portare a infarto del miocardio.

Effetti oftalmologici

Con i FANS sono stati osservati effetti indesiderati a livello oftalmologico. Pertanto, i pazienti che evidenziano disturbi della vista durante il trattamento con medicamenti contenenti ibuprofene devono essere sottoposti a visita oculistica.

Gravi reazioni cutanee

Gravi reazioni cutanee, tra cui dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) e pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), che possono essere pericolose per la vita o fatali, sono state riportate in associazione con l'uso di ibuprofene (vedere «Reazioni avverse»). La maggior parte di queste reazioni si è verificata entro il primo mese. Se si verificano segni e sintomi suggestivi di queste reazioni, l'ibuprofene deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo appropriato.

In casi eccezionali, l'infezione da varicella può essere causa di gravi infezioni cutanee e complicazioni a carico dei tessuti molli. Finora non è stato possibile escludere il coinvolgimento dei FANS nell'esacerbazione di queste infezioni. Pertanto, si consiglia di evitare l'uso di Ibu Sandoz Plus compresse rivestite con film in presenza di infezione da varicella.

Effetti renali

I pazienti con grave disidratazione o con variazioni di volume postoperatorie devono essere reidratati prima di iniziare la terapia con ibuprofene e poi sottoposti a rigorosa sorveglianza. Vi è il rischio di disturbi della funzionalità renale, soprattutto in bambini, adolescenti e anziani disidratati.

La terapia prolungata, come con altri FANS, può portare a necrosi papillare renale ed altre alterazioni patologiche renali. Una tossicità renale è stata osservata anche in pazienti in cui le prostaglandine renali svolgono una funzione di supporto nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, la somministrazione di FANS può causare una riduzione dose-dipendente della formazione delle prostaglandine nei reni e del flusso sanguigno renale, determinando in tal modo uno scompenso renale manifesto. Queste reazioni si verificano soprattutto nei pazienti con insufficienza renale, cardiaca o epatica, nei pazienti in terapia concomitante con diuretici o ACE-inibitori e nei pazienti anziani.

Effetti ematologici

Come altri FANS, ibuprofene riduce l'aggregazione piastrinica e prolunga il tempo di sanguinamento.

Come altri FANS, ibuprofene può mascherare i segni di infezione.

Meningite asettica

In singoli casi, in pazienti in trattamento con ibuprofene sono stati osservati i sintomi di una meningite asettica. Sebbene i pazienti con lupus eritematoso e malattia mista del tessuto connettivo sembrino essere predisposti, è stata osservata anche in pazienti che non soffrivano di queste malattie croniche.

Inoltre per il paracetamolo:

Nei seguenti casi è necessario consultare un medico prima di iniziare il trattamento:

• Insufficienza renale limitata (cfr. anche la rubrica «Controindicazioni»)
• Insufficienza epatica da lieve a moderata (cfr. anche la rubrica «Controindicazioni»)
• Carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (può portare ad anemia emolitica)
• Uso concomitante di medicamenti potenzialmente epatotossici o di induttori degli enzimi epatici
• Anoressia, bulimia, cachessia, malnutrizione cronica, inedia, sepsi (ridotta riserva di glutatione epatico). Sono stati osservati casi di disturbi della funzionalità epatica/insufficienza epatica in pazienti con ridotta riserva di glutatione.
• Disidratazione, ipovolemia.

Dosi superiori a quelle raccomandate comportano il rischio di danni epatici molto gravi. Sono stati riferiti casi di pancreatite acuta, di solito accompagnati da disfunzione epatica ed epatotossicità.

I sintomi clinici del danno epatico si manifestano di solito dopo 1 o 2 giorni di posologia eccessiva di paracetamolo. Il danno epatico massimo si può osservare di solito dopo 3 o 4 giorni. Il trattamento con un antidoto deve essere iniziato il prima possibile (cfr. «Posologia eccessiva»).

In casi molto rari, il paracetamolo può causare gravi reazioni cutanee (ad es. sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN)), che possono essere fatali. I pazienti o i genitori di bambini devono essere informati sui sintomi di reazioni cutanee gravi e avvertiti di interrompere l'uso del medicamento alla prima comparsa di reazioni cutanee o di altri segni di ipersensibilità.

Si consiglia cautela in caso di consumo eccessivo di alcol. L'alcol può accrescere l'epatotossicità del paracetamolo, soprattutto in presenza di contemporanea inedia. In questi casi, anche una dose terapeutica di paracetamolo può causare danno epatico.

Al paziente o ai genitori di bambini deve essere fatto presente di non assumere regolarmente antidolorifici per un periodo prolungato senza prescrizione medica e di consultare tempestivamente un medico in caso di febbre alta o peggioramento dei sintomi nei bambini. Un dolore persistente richiede l'intervento del medico.

Il paziente deve essere avvertito che, in caso di assunzione cronica di analgesici, possono manifestarsi cefalee (cosiddette cefalee da abuso di analgesici).

L'uso prolungato di analgesici, soprattutto in caso di combinazione di più antidolorifici, può causare danno renale permanente con il rischio di insufficienza renale (nefropatia da analgesici).

Nei pazienti con stato di glutatione impoverito, come ad esempio in caso di sepsi, l'uso di paracetamolo può aumentare il rischio di acidosi metabolica.

Potenziale interferenza con i risultati delle analisi di laboratorio

Il paracetamolo non interferisce con i risultati delle analisi di laboratorio se effettuate con i sistemi attualmente disponibili. Tuttavia, come descritto di seguito, vi sono alcune analisi che possono risentire di tale interferenza:

Analisi delle urine

Il paracetamolo in dosi terapeutiche può interferire con la determinazione dell'acido 5-idrossiindoleacetico (5HIAA), producendo risultati falsi positivi. La possibilità di errori si può eliminare sospendendo l'assunzione di paracetamolo alcune ore prima e durante la raccolta del campione di urine.

Questo medicamento non deve essere usato con medicamenti contenenti paracetamolo, ibuprofene, acido acetilsalicilico e salicilato o con altri antinfiammatori (FANS), a meno che non sia stato prescritto dal medico (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Negli studi clinici non sono state osservate interazioni tra i due componenti di quest'associazione fissa di principi attivi dopo dosi singole e multiple.

Interferenza con i risultati delle analisi di laboratorio

Il paracetamolo può interferire con la determinazione dell'acido urico nel siero mediante acido fosfotungstico e del glucosio nel sangue mediante glucosio ossidasi-perossidasi.

Questo medicamento (come altri medicamenti contenenti paracetamolo) deve essere usato con cautela in combinazione con i seguenti medicamenti:

• Induttori enzimatici come fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, idrazide dell'acido isonicotinico (isoniazide, INH) e rifampicina: potenziano l'epatotossicità del paracetamolo
• Alcol (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
• Medicamenti che rallentano lo svuotamento gastrico (ad es. propantelina): riducono la velocità di assorbimento
• Medicamenti che accelerano lo svuotamento gastrico (ad es. metoclopramide): aumentano la velocità di assorbimento
• Cloramfenicolo: l'emivita di eliminazione del cloramfenicolo è quintuplicata dal paracetamolo
• Clorzoxazone: la somministrazione concomitante di paracetamolo e clorzoxazone potenzia l'epatotossicità di entrambe le sostanze
• Zidovudina: la somministrazione concomitante di zidovudina e paracetamolo aumenta la tendenza alla neutropenia
• Salicilamide: prolunga l'emivita di eliminazione del paracetamolo e aumenta la quantità di metaboliti epatotossici
• Probenecid: inibisce la coniugazione del paracetamolo con l'acido glucuronico, con conseguente riduzione della clearance del paracetamolo. La dose di paracetamolo deve essere ridotta in caso di terapia concomitante
• Colestiramina: riduce l'assorbimento del paracetamolo
• L'effetto anticoagulante di warfarin e di altre cumarine può essere potenziato dall'uso quotidiano prolungato di paracetamolo, con conseguente aumento del rischio di emorragie. L'assunzione occasionale non ha effetti significativi
• Nei pazienti in terapia con isoniazide da sola o in combinazione con altri medicamenti per il trattamento della tubercolosi è stata riscontrata grave epatotossicità a dosi terapeutiche o in caso di moderata posologia eccessiva di paracetamolo

Questo medicamento (come altri medicamenti contenenti ibuprofene e FANS) deve essere usato con cautela in combinazione con i seguenti medicamenti:

• La somministrazione concomitante di più FANS, compresi gli inibitori selettivi della COX-2, può aumentare il rischio di ulcere ed emorragie gastrointestinali per via di un effetto sinergico. Pertanto, l'uso concomitante di ibuprofene con altri FANS deve essere evitato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Acido salicilico: esclude l'ibuprofene dal legame con le proteine plasmatiche
• Glucocorticoidi: potenziano gli effetti indesiderati gastrointestinali, aumentano il rischio di emorragie e ulcere a livello gastrointestinale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
• Alcol: potenzia gli effetti indesiderati gastrointestinali, aumenta il rischio di emorragie gastrointestinali
• FANS: possono ridurre l'efficacia di diuretici, antipertensivi come ACE-inibitori e β-bloccanti. Anche i diuretici possono aumentare il rischio di nefrotossicità dei FANS.
• Probenecid, sulfinpirazone: ritardano l'escrezione di ibuprofene, attenuano l'effetto uricosurico di probenecid e sulfinpirazoneno
• FANS: possono aumentare l'effetto di anticoagulanti come il warfarin (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
• Antiaggreganti e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina: accrescono il rischio di emorragia gastrointestinale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
• FANS: possono ridurre l'escrezione di aminoglicosidi
• Dati sperimentali indicano che l'uso concomitante di ibuprofene può inibire competitivamente l'efficacia dell'acido acetilsalicilico a basse dosi sull'aggregazione piastrinica. Sebbene vi siano incertezze circa il trasferimento di questi dati alla pratica clinica, non si può escludere che il trattamento prolungato con ibuprofene possa ridurre l'effetto cardioprotettore dell'acido acetilsalicilico a basse dosi. Un effetto clinicamente rilevante con l'uso occasionale di ibuprofene è improbabile (cfr. «Proprietà/effetti»)
• L'effetto degli antidiabetici orali (sulfaniluree) può essere potenziato da ibuprofene, come per altri FANS. Sono stati osservati rari casi di ipoglicemia in pazienti trattati con ibuprofene in corso di terapia con una sulfanilurea. È necessario un monitoraggio periodico dei livelli ematici di glucosio ed, eventualmente, un aggiustamento della dose di antidiabetici
• Non è stata stabilita un'interazione clinicamente significativa tra ibuprofene e cimetidina o ranitidina
• È possibile un aumento della concentrazione plasmatica di digossina
• È possibile un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina
• Si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di litio
• Aumento della tossicità del metotrexato. I FANS possono inibire la secrezione tubulare del metotrexato e ridurne la clearance.
• Aumento della tossicità di baclofene
• Chinoloni: potenziamento dell'effetto a livello centrale
• L'uso concomitante di ibuprofene con la colestiramina può ridurre l'assorbimento di ibuprofene nel tratto gastrointestinale. Tuttavia, il significato clinico è sconosciuto
• Ciclosporina: possibile aumento dell'effetto nefrotossico
• Il ginkgo biloba può aumentare il rischio di emorragia associato ai FANS.
• È teoricamente possibile una riduzione dell'efficacia di mifepristone per via delle proprietà antiprostaglandiniche dei FANS. Secondo dati limitati, la co-somministrazione di FANS nel giorno in cui si somministrano le prostaglandine non influisce negativamente sull'effetto di mifepristone o delle prostaglandine sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina, né riduce l'efficacia clinica di un'interruzione della gravidanza
• Studi sugli animali hanno dimostrato che i crampi associati ai chinoloni possono essere scatenati più frequentemente in combinazione con FANS. I pazienti che assumono contemporaneamente chinoloni e FANS possono essere a maggior rischio di convulsioni.
• Il rischio di nefrotossicità può aumentare con l'uso concomitante di tacrolimus e FANS
• L'uso contemporaneo di zidovudina e FANS aumenta il rischio di tossicità ematologica. È stato dimostrato che nei pazienti emofiliaci HIV-positivi l'uso concomitante di zidovudina e FANS aumenta il rischio di emartro e di ematomi
• La somministrazione concomitante di ibuprofene e di inibitori del CYP₂C₉ può aumentare l'esposizione di ibuprofene (substrato del CYP₂C₉). Uno studio con voriconazolo e fluconazolo (inibitori del CYP₂C₉) ha evidenziato che l'esposizione a S(+)-ibuprofene aumenta di circa l'80–100%. Si deve considerare di ridurre la dose di ibuprofene quando si usano in concomitanza forti inibitori del CYP₂C₉, soprattutto quando si somministrano dosi elevate di ibuprofene con voriconazolo o fluconazolo.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di paracetamolo/ibuprofene 500 mg/200 mg compresse rivestite con film in nell'uomo.

A causa del contenuto di ibuprofene:

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrio-fetale. I risultati ottenuti da studi epidemiologici indicano un più alto rischio di aborto spontaneo, di malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Si presume che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali è stato dimostrato che la somministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine induce un aumento della perdita pre- e post-impianto e della mortalità embrio-fetale. Inoltre, una maggiore incidenza di varie malformazioni, incluse quelle di natura cardiovascolare, è stata riscontrata negli animali trattati con inibitori delle sintesi delle prostaglandine durante la fase di organogenesi.

A causa del contenuto di paracetamolo:

Gli studi epidemiologici di neurosviluppo nei bambini esposti al paracetamolo in utero non hanno mostrato risultati evidenti. Il rischio di danni funzionali e d'organo, malformazioni e disturbi dell'adattamento secondari all'assunzione di paracetamolo in gravidanza si considera attualmente basso, se dosato correttamente. Non sono disponibili studi controllati su donne in gravidanza. Studi sperimentali su animali non hanno dimostrato alcuna tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, Ibu Sandoz Plus non deve essere somministrato se non quando è strettamente necessario. Se Ibu Sandoz Plus viene assunto da una donna che intende intraprendere una gravidanza o durante il primo o secondo trimestre di gravidanza, deve essere assunto o utilizzato alla dose efficace più bassa possibile per il minor tempo possibile e con la frequenza più bassa possibile.

Oligoidramnios/insufficienza renale neonatale/stenosi del dotto arterioso

L'assunzione di FANS, a partire dalla 20ª settimana di gravidanza, può portare a disturbi della funzionalità renale fetale, che possono causare oligoidramnios e, in alcuni casi, insufficienza renale neonatale. Questi effetti indesiderati si manifestano in media dopo giorni o settimane di trattamento, anche se in casi rari l'oligoidramnios è stato segnalato già 48 ore dopo l'inizio del trattamento con FANS. L'oligoidramnios è spesso, ma non sempre, reversibile con l'interruzione del trattamento. Le complicanze di oligoidramnios prolungato possono, ad esempio, includere contratture degli arti e ritardata maturazione polmonare. Dopo l'immissione in commercio, in alcuni casi di funzionalità renale neonatale compromessa si sono rese necessarie procedure invasive, quali trasfusione di scambio o dialisi. Inoltre, dopo il trattamento nel secondo trimestre è stata osservata una stenosi del dotto arterioso, che nella maggior parte dei casi si è risolta dopo l'interruzione del trattamento. Se il trattamento con Ibu Sandoz Plus dura oltre 48 ore, si deve considerare il monitoraggio ecografico del liquido amniotico e del cuore fetale. Ibu Sandoz Plus deve essere interrotto in caso di oligoidramnios o stenosi del dotto arterioso, attuando quindi un follow-up in linea con la pratica clinica.

Il trattamento con Ibu Sandoz Plus è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza. Tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono

• esporre il feto ai seguenti rischi:
  • tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
  • disturbo della funzionalità renale, che può progredire verso l'insufficienza renale con oligoidramnios;
• esporre la madre e il neonato al termine della gravidanza ai seguenti rischi:
  • possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può verificarsi anche a dosi molto basse.
  • inibizione delle contrazioni uterine, con conseguente ritardato inizio o prolungamento del travaglio.

l'uso di Ibu Sandoz Plus compresse rivestite con film non è raccomandato durante il travaglio e il parto. L'inizio del travaglio può essere ritardato e la sua durata può essere prolungata. Inoltre, è possibile una maggiore tendenza al sanguinamento sia nella madre sia nel bambino.

Allattamento

L'ibuprofene e il paracetamolo passano nel latte materno. La concentrazione di paracetamolo nel latte materno è comparabile a quella registrata al momento nel plasma materno. Sono stati riferiti casi di esantema della cute nei lattanti allattati al seno. Tuttavia, non sono noti effetti negativi sul bambino. Per precauzione, Ibu Sandoz Plus compresse rivestite con film non deve essere assunto dalle donne che allattano. Se il trattamento è indispensabile, si deve passare all'allattamento artificiale.

Fertilità

L'assunzione del medicamento può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandata nelle donne che desiderano intraprendere una gravidanza. Le donne che hanno difficoltà di concepimento o che si sottopongono a esami diagnostici per infertilità devono prendere in considerazione la sospensione del medicamento.

Ibu Sandoz Plus può avere effetto sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Dopo l'assunzione di FANS, sono possibili effetti indesiderati come capogiri, stordimento, stanchezza e disturbi della vista. I pazienti che manifestano tali effetti indesiderati devono essere avvisati di non guidare e di non utilizzare macchine.

Gli studi clinici condotti con ibuprofene/paracetamolo non hanno evidenziato effetti indesiderati diversi da quelli osservati con ibuprofene o paracetamolo in monoterapia.

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati descritti di seguito, occorre tenere presente che sono prevalentemente dose-dipendenti e variano da individuo a individuo.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazioni o emorragie gastrointestinali, talvolta fatali, soprattutto negli anziani. Dopo l'uso sono stati riferiti nausea, vomito, diarrea, flatulenza, stitichezza, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatite ulcerosa, esacerbazione di colite e morbo di Crohn. Meno comune è stata la gastrite. In particolare, il rischio di emorragie gastrointestinali dipende dall'intervallo di somministrazione e dalla durata del trattamento.

In seguito al trattamento con FANS sono stati osservati edemi, ipertensione e insufficienza cardiaca.

Un peggioramento di infiammazioni cutanee di natura infettiva (ad es. sviluppo di fascite necrotizzante) è stato riscontrato in corso di trattamento concomitante con FANS. In casi eccezionali, in corso di infezione da varicella si possono sviluppare gravi infezioni cutanee e complicazioni a carico dei tessuti molli. Pertanto, se vi sono segni di un'infezione o se questa peggiora in corso di trattamento con Ibu Sandoz Plus compresse rivestite con film, il paziente deve consultare immediatamente un medico.

Studi clinici suggeriscono che l'uso di ibuprofene, soprattutto a dosi elevate (2400 mg/die), può essere associato a un leggero aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad es. infarto miocardico o ictus).

Si riportano di seguito gli effetti indesiderati associati all'uso di ibuprofene o paracetamolo in monoterapia, suddivisi secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. Le classi di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Molto raro: esacerbazione di infiammazioni correlate all'infezione (ad es. fascite necrotizzante); in casi eccezionali, durante un'infezione da varicella possono manifestarsi gravi infezioni cutanee e complicazioni a carico dei tessuti molli.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito. Sebbene non sia stato stabilito un nesso di causalità, durante il trattamento con l'associazione sono stati riscontrati episodi di sanguinamento (ad es. epistassi, menorragia).

Molto raro: alterazioni nella produzione delle cellule del sangue (agranulocitosi, anemia, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, neutropenia, pancitopenia e trombocitopenia). I primi segni sono: febbre, mal di gola, ulcere superficiali del cavo orale, sintomi simil-influenzali, profonda stanchezza, emorragie inspiegabili, lividi ed epistassi.

Disturbi del sistema immunitario

Sono state riferite reazioni di ipersensibilità. Tali reazioni hanno incluso: (a) reazioni allergiche aspecifiche e anafilassi, (b) effetti sulle vie respiratorie, ad es. asma, peggioramento dell'asma, broncospasmo o dispnea, o (c) varie reazioni cutanee, ad es. prurito, orticaria, angioedema e, in casi più rari, dermatosi esfoliative e bollose (incluse necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme). Si può trattare di reazioni allergiche aspecifiche e di anafilassi.

Non comune: orticaria e prurito.

Molto raro: gravi reazioni di ipersensibilità I sintomi possono essere: gonfiore del viso, della lingua e della laringe, dispnea, tachicardia, ipotensione (anafilassi, angioedema o grave shock).

Disturbi psichiatrici

Molto raro: confusione, reazioni psicotiche, depressione.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: disturbi del sistema nervoso centrale, come cefalea, capogiri, insonnia, agitazione, irritabilità o stanchezza.

Raro: parestesia, allucinazioni, sogni anormali.

Molto raro: neurite ottica e sonnolenza. Durante il trattamento con ibuprofene, sono stati osservati casi isolati di meningite asettica in pazienti con malattie autoimmuni preesistenti (ad es. lupus eritematoso sistemico e malattia mista del tessuto connettivo) con sintomi quali rigidità del collo, cefalea, nausea, vomito, febbre o annebbiamento della coscienza.

Patologie dell'occhio

Molto raro: disturbi della vista. I pazienti con disturbi oculari devono essere visitati da un oculista.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto raro: perdita dell'udito, tinnito e vertigini.

Patologie cardiache

Comune: edema, ritenzione idrica. La ritenzione idrica in genere risponde immediatamente alla sospensione dell'associazione.

Molto raro: sono state riferite palpitazioni, tachicardia, aritmia e altri disturbi del ritmo cardiaco. Insufficienza cardiaca, infarto miocardico.

Non nota: sindrome di Kounis.

Patologie vascolari

Molto raro: ipertensione, vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: addensamento delle secrezioni respiratorie.

Molto raro: reattività respiratoria, tra cui: asma, esacerbazione dell'asma, broncospasmo e dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: disturbi gastrointestinali, come dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea, flatulenza, stipsi, bruciore di stomaco, vomito e lievi perdite di sangue dal tratto gastrointestinale, che in casi eccezionali possono causare anemia.

Non comune: ulcere gastrointestinali, eventualmente con sanguinamento e rottura o emorragia gastrointestinale, stomatite ulcerosa, esacerbazione di colite e morbo di Crohn, gastrite.

Molto raro: esofagite, pancreatite, formazione di stenosi intestinali diaframma-simili.

Patologie epatobiliari

Molto raro: disturbi della funzionalità epatica, danno epatico, soprattutto in caso di terapia a lungo termine, insufficienza epatica, epatite acuta, ittero. In caso di posologia eccessiva, il paracetamolo può causare insufficienza epatica acuta, disturbi della funzionalità epatica, necrosi epatica e danno epatico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Eruzione cutanea di varia natura.

Molto raro: iperidrosi, porpora e fotosensibilità. Gravi reazioni cutanee (tra cui eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica). Alopecia.

Non nota: reazione da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), eruzione fissa da farmaci (FDE).

Patologie renali e urinarie

Non comune: ritenzione urinaria.

Raro: alterazione del tessuto renale (necrosi papillare).

Molto raro: diverse forme di nefrotossicità, tra cui nefrite interstiziale, sindrome nefrosica, insufficienza renale acuta e insufficienza renale cronica. Gli effetti indesiderati a livello renale sono stati osservati soprattutto in seguito a posologia eccessiva, abuso cronico (spesso di diversi analgesici) o in associazione a epatotossicità da paracetamolo. La necrosi tubulare acuta si manifesta soprattutto in associazione a insufficienza epatica, ma in casi rari è stata osservata anche come reperto singolo.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto raro: spossatezza, malessere.

Esami diagnostici

Comune: Alanina aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata e alterazioni dei valori di funzionalità epatica in corso di terapia con paracetamolo. Creatinina e urea ematiche aumentate.

Non comune: Aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, creatina fosfochinasi ematica aumentata e conta piastrinica aumentata.

Raro: aumento delle concentrazioni ematiche di acido urico.

La notifica di effetti indesiderati sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di posologia eccessiva è necessario consultare immediatamente un medico, anche in assenza di sintomi. Per le informazioni più aggiornate su cosa fare in caso di intossicazione, è necessario rivolgersi immediatamente al centro tossicologico locale.

Paracetamolo

Negli adulti che hanno assunto 10 mg (equivalenti a 20 compresse) o più di paracetamolo è possibile un danno epatico. L'assunzione di 5 g (equivalenti a 10 compresse) o più di paracetamolo può causare un danno epatico se il paziente presenta uno o più dei seguenti fattori di rischio:

a) Trattamento prolungato con carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifampicina, erba di San Giovanni o altri medicamenti che inducono la formazione di enzimi epatici.

b) Consumo regolare di alcolici in quantità superiori a quelle raccomandate.

c) Probabile presenza di una deplezione di glutatione, ad es. a seguito di disturbi alimentari, fibrosi cistica, infezione da HIV, digiuno o cachessia.

Sintomi

I sintomi di una posologia eccessiva di paracetamolo nelle prime 24 ore sono pallore, nausea, vomito, anoressia e dolore addominale.

Il danno epatico può manifestarsi da 12 a 48 ore dopo l'assunzione sotto forma di risultati anomali nelle prove di funzionalità epatica. Possono manifestarsi disturbi del metabolismo del glucosio e acidosi metabolica. In caso di grave avvelenamento, l'insufficienza epatica può evolvere in encefalopatia, emorragia, ipoglicemia ed edema cerebrale, fino alla morte. Insufficienza renale acuta con necrosi tubulare acuta (sintomi inequivocabili: dolore alla regione lombare, ematuria e proteinuria) può svilupparsi anche senza la presenza di un grave danno epatico.

Sono state riferite anche aritmie cardiache e pancreatite.

Trattamento

In caso di posologia eccessiva di paracetamolo, è fondamentale un trattamento immediato. Anche se non sono presenti sintomi precoci caratteristici, i pazienti devono essere inviati urgentemente in ospedale per ricevere assistenza medica immediata. I sintomi possono essere limitati a nausea o vomito e possono non riflettere la gravità della posologia eccessiva o il rischio di danno d'organo. Il trattamento deve essere effettuato secondo le linee guida ufficiali.

Il trattamento con carbone attivo deve essere preso in considerazione se la posologia eccessiva risale a meno di 1 ora prima. La concentrazione plasmatica di paracetamolo deve essere misurata non prima di 4 ore dall'assunzione (i valori precedenti non sono attendibili).

Tuttavia, il trattamento con N-acetilcisteina può essere somministrato fino a 24 ore dopo l'assunzione di paracetamolo. Il massimo effetto protettore si ottiene fino a 8 ore dopo l'assunzione, dopodiché l'efficacia dell'antidoto diminuisce rapidamente.

Se necessario, il paziente deve ricevere N-acetilcisteina per via endovenosa secondo il regime posologico stabilito. In assenza di vomito, la somministrazione orale di metionina può essere una valida alternativa per zone remote distanti dall'ospedale.

I pazienti che presentano un grave disturbo della funzionalità epatica dopo più di 24 ore dall'assunzione devono essere trattati secondo le linee guida ufficiali.

Ibuprofene

Nei bambini, l'assunzione di oltre 400 mg/kg di ibuprofene può causare sintomi. Negli adulti, la relazione dose-risposta è meno chiara.

L'emivita in caso di posologia eccessiva è di 1,5–3 ore.

Sintomi

I sintomi di posologia eccessiva possono includere nausea, vomito, dolore addominale o più raramente diarrea. Sono possibili anche nistagmo, visione annebbiata, tinnito, cefalea ed emorragie gastrointestinali. Nelle intossicazioni più gravi, la tossicità si manifesta a livello centrale con vertigini, capogiri, stordimento, talvolta agitazione e disorientamento o coma. Talvolta i pazienti sviluppano crisi convulsive. In caso di grave avvelenamento può svilupparsi acidosi metabolica.

Possono comparire ipotermia e iperkaliemia e il tempo di protrombina/INR può essere prolungato, probabilmente per via dell'interazione con i fattori di coagulazione in circolo. Possono manifestarsi insufficienza renale acuta, danni epatici, ipotensione, depressione respiratoria e cianosi. Negli asmatici è possibile un peggioramento dell'asma.

L'uso prolungato a dosi superiori a quelle raccomandate può causare grave ipokaliemia e acidosi tubulare renale. I sintomi possono includere riduzione della coscienza e debolezza generalizzata.

Trattamento

Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto e comprende il mantenimento della pervietà delle vie aeree e il monitoraggio della funzione cardiaca e dei parametri vitali fino alla stabilizzazione. La somministrazione orale di carbone attivo deve essere presa in considerazione se il paziente afferisce all'attenzione entro 1 ora dopo l'assunzione di una quantità potenzialmente tossica. Crisi convulsive frequenti o prolungate devono essere trattate con diazepam o lorazepam per via endovenosa. In presenza di asma si devono somministrare broncodilatatori.

Codice ATC

N02BE51

Meccanismo d'azione

Gli effetti farmacologici di paracetamolo e ibuprofene differiscono in termini di sede e meccanismo d'azione. Questi meccanismi d'azione complementari sono sinergici e determinano un'antisofisticazione maggiore rispetto a quando i principi attivi sono somministrati in monoterapia.

Ibuprofene:

L'ibuprofene è un medicamento antinfiammatorio non steroideo con un'emivita breve e proprietà analgesiche, antiflogistiche e antipiretiche.

L'ibuprofene inibisce la sintesi delle prostaglandine. È stato dimostrato sperimentalmente che le prostaglandine svolgono un ruolo nell'insorgenza del dolore e dell'infiammazione.

Sullo stesso meccanismo si basano l'inibizione dell'aggregazione piastrinica non utilizzata a scopo terapeutico e l'effetto ulcerogeno, la ritenzione di Na⁺ e acqua, come anche le reazioni broncospastiche come possibili effetti indesiderati si basano sullo stesso meccanismo.

Sebbene l'ibuprofene possa interferire con l'aggregazione piastrinica e il tempo di sanguinamento, di solito nell'ambito del range terapeutico non si verificano variazioni clinicamente rilevanti del tempo di protrombina o del tempo di coagulazione del sangue.

Paracetamolo:

Il paracetamolo è un analgesico e antipiretico con effetti a livello centrale e periferico. il meccanismo d'azione non è del tutto chiaro.

Per quanto riguarda l'attività analgesica, è stato dimostrato che l'inibizione della sintesi delle prostaglandine è più marcata a livello centrale che periferico. L'attività antipiretica si basa sull'inibizione dell'effetto dei pirogeni endogeni sul centro di termoregolazione ipotalamico. Il paracetamolo è privo di proprietà antiflogistiche marcate e non ha effetti sull'emostasi o sulla mucosa gastrica.

Farmacodinamica

Dati sperimentali indicano che l'ibuprofene può inibire l'efficacia dell'acido acetilsalicilico a basse dosi sull'aggregazione piastrinica quando i due medicamenti sono somministrati contemporaneamente. Secondo alcuni studi di farmacodinamica, quando dosi singole di 400 mg di ibuprofene sono state assunte entro 8 ore prima o entro 30 minuti dopo la somministrazione di dosi di acido acetilsalicilico a rilascio rapido (81 mg), ciò ha ridotto l'effetto dell'acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano o sull'aggregazione piastrinica.

Sebbene vi siano incertezze circa il trasferimento di questi dati alla pratica clinica, non si può escludere che un trattamento prolungato periodico con ibuprofene possa ridurre l'effetto cardioprotettore dell'acido acetilsalicilico a basse dosi. È improbabile che l'uso occasionale di ibuprofene abbia un effetto clinicamente rilevante.

Efficacia clinica

Un'analisi Cochrane ha valutato l'efficacia di una singola dose di ibuprofene più paracetamolo per il trattamento del dolore postoperatorio acuto rispetto al placebo o a una singola dose di ibuprofene da solo. Come modello del dolore è stata scelta l'estrazione di molari. L'analisi ha incluso 3 studi randomizzati, in doppio cieco, per un totale di 1 647 partecipanti. La percentuale di partecipanti che hanno evidenziato un effettivo sollievo dal dolore nelle prime 6 ore dopo l'assunzione del medicamento è stata del 69% con ibuprofene 200 mg/paracetamolo 500 mg, del 73% con ibuprofene 400 mg/paracetamolo 1 000 mg e del 7% con il placebo. Per la monoterapia con ibuprofene 400 mg, la percentuale è stata del 52%. Inoltre, l'effetto analgesico si è mantenuto più a lungo con ibuprofene/paracetamolo rispetto al placebo. La percentuale di partecipanti che hanno avuto bisogno di altri analgesici è stata del 34% con ibuprofene 200 mg/paracetamolo 500 mg, del 25% con ibuprofene 400 mg/paracetamolo 1 000 mg e del 79% con il placebo. Per la monoterapia con ibuprofene 400 mg, la percentuale è stata del 48%. L'intervallo fino alla somministrazione di altri analgesici è stato in media (mediana) di 7.6 ore con ibuprofene 200 mg/paracetamolo 500 mg, 8.3 ore con ibuprofene 400 mg/paracetamolo 1 000 mg e 1.7 ore con placebo. I risultati hanno permesso di concludere che la somministrazione combinata di ibuprofene e paracetamolo assicura un'analgesia migliore rispetto a quella di uno dei due medicamenti da solo (alla stessa dose), con una minore probabilità di dover ricorrere ad altri analgesici.

Assorbimento

Ibuprofene

L'ibuprofene viene assorbito rapidamente, in gran parte nell'intestino tenue. Dopo la somministrazione di ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse rivestite con film, ibuprofene può essere rilevato nel plasma nell'arco di 5 minuti; il picco di concentrazione plasmatica (C_max) è raggiunto entro 1-2 ore dopo l'assunzione a stomaco vuoto. Quando ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse rivestite con film è stato assunto con il cibo, i valori della C_max dell'ibuprofene sono stati più bassi e sono stati raggiunti con un ritardo medio (mediano) di 25 minuti, ma l'entità dell'assorbimento non ne ha risentito.

Paracetamolo:

Il paracetamolo viene assorbito rapidamente e completamente per via perorale. Dopo la somministrazione di ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse rivestite con film, il paracetamolo può essere rilevato nel plasma nell'arco di 5 minuti; il picco di concentrazione plasmatica (C_max) è raggiunto entro 0,5–0,67 ore dopo l'assunzione a stomaco vuoto. Quando ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse rivestite con film è stato assunto con il cibo, i valori della C_max di paracetamolo sono stati più bassi e sono stati raggiunti con un ritardo medio (mediano) di 55 minuti, ma l'entità dell'assorbimento non ne ha risentito.

Distribuzione

Ibuprofene:

Ibuprofene si lega per il 99% alle proteine plasmatiche. Il legame è reversibile.

Paracetamolo:

Il paracetamolo si distribuisce quasi uniformemente nella maggior parte dei fluidi corporei. A dosi terapeutiche, il legame con le proteine è di circa il 10%, mentre a dosi più elevate raggiunge il 50%. Il volume di distribuzione è di circa 1 l/kg.

Metabolismo

Ibuprofene:

Più del 50–60% di una dose orale di ibuprofene viene metabolizzata nel fegato nei 2 metaboliti inattivi A + B nonché nei loro coniugati. Il metabolismo dell'ibuprofene è simile nei bambini e negli adulti.

Paracetamolo:

Il paracetamolo viene metabolizzato principalmente nel fegato (a livello enzimatico) mediante coniugazione con acido glucuronico (circa 55%) e acido solforico (circa 35%). In piccole quantità si formano per idrossilazione metaboliti tossici come p-aminofenolo e N-acetil-p-benzochinoneimina, che vengono legati ed eliminati da glutatione e cisteina.

Eliminazione

Ibuprofene:

L'emivita plasmatica è di 1,5–2 ore. Questa breve emivita fa sì che, anche in caso di assunzione ripetuta di ibuprofene, non si verifichino fenomeni di accumulo. L'ibuprofene e i suoi metaboliti sono in pratica eliminati completamente 24 ore dopo l'assunzione per via orale. L'ibuprofene viene eliminato per via renale, soprattutto sotto forma di metaboliti inattivi.

Paracetamolo:

L'eliminazione del principio attivo immutato (2–5%) e dei metaboliti avviene per via renale. L'emivita delle dosi terapeutiche di paracetamolo è di 1–3 ore negli adulti. La durata dell'effetto è di 3–4 ore. Fino al 98% della dose di paracetamolo ingerita viene escreta nelle urine entro 24 ore, oltre l'80% in forma coniugata come glucuronide e solfato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Paracetamolo:

L'emivita plasmatica è sostanzialmente invariata nei pazienti con insufficienza epatica lieve. Tuttavia, si prolunga notevolmente nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Negli studi clinici condotti con il paracetamolo somministrato per via orale, l'aumento delle concentrazioni plasmatiche e il prolungamento dell'emivita di eliminazione nei pazienti con malattie epatiche croniche, compresi quelli affetti da cirrosi epatica alcolica, hanno indicato una moderata alterazione del metabolismo del paracetamolo. Tuttavia, non è stato osservato un accumulo significativo di paracetamolo. La più lunga emivita plasmatica del paracetamolo è stata associata a una ridotta capacità di sintesi del fegato. Per questo motivo, il paracetamolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie epatiche e la dose massima giornaliera negli adulti deve essere limitata a 2 g. Il paracetamolo è controindicato in presenza di una malattia epatica scompensata in fase attiva, in particolare di un'epatite causata dal consumo eccessivo di alcol (per via dell'induzione del CYP2E1 che accresce la formazione di metaboliti epatotossici del paracetamolo).

Disfunzioni renali

Paracetamolo:

In presenza di grave insufficienza renale (clearance della creatinina 10–30 ml/min), l'eliminazione del paracetamolo è leggermente rallentata; l'emivita di eliminazione oscilla tra 2 e 5.3 ore. La velocità di eliminazione sotto forma di glucuronidi e solfoconiugati è 3 volte più lenta nei pazienti con grave insufficienza renale rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, in questa popolazione non è necessario un aggiustamento della dose, poiché i glucuronidi e i solfoconiugati non sono tossici. Tuttavia, si raccomanda di prolungare l'intervallo minimo tra le somministrazioni in funzione della dose raccomandata quando il paracetamolo viene utilizzato in pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina ≤50 ml/min) (cfr. «Posologia/impiego»).

Nei pazienti in emodialisi, l'emivita può essere ridotta del 40–50% dopo somministrazione di dosi terapeutiche di paracetamolo.

Pazienti anziani

Paracetamolo:

L'emivita può essere prolungata negli anziani e può essere associata a una diminuzione della clearance del medicamento. Di solito non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Ibuprofene

La tossicità subcronica e cronica dell'ibuprofene si è evidenziata negli studi sugli animali principalmente sotto forma di lesioni e ulcere nel tratto gastrointestinale. Studi in vitro e in vivo non hanno prodotto evidenze clinicamente rilevanti di un potenziale mutageno dell'ibuprofene. In studi sul ratto e sul topo non è stata riscontrata alcuna evidenza di effetti cancerogeni di ibuprofene. L'ibuprofene ha inibito l'ovulazione nel coniglio e disturbi nell'impianto in varie specie animali (coniglio, ratto, topo). Studi sperimentali hanno dimostrato che l'ibuprofene attraversa la barriera placentare. Quando somministrato in dosi tossiche materne, è stato osservato un aumento dell'incidenza di malformazioni (difetti del setto ventricolare).

Paracetamolo

Il paracetamolo si è dimostrato potenzialmente genotossico e cancerogeno (tumori del fegato e della vescica) a dosi epatotossiche nel topo e nel ratto. Tuttavia, si ritiene che quest'attività genotossica e cancerogena sia legata ad alterazioni del metabolismo del paracetamolo causate da dosi/concentrazioni elevate e non rappresenti un rischio per l'uso nella pratica clinica.

Non sono disponibili studi convenzionali in cui siano stati applicati gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

Influenza su metodi diagnostici

Il paracetamolo può interferire con la determinazione dell'acido urico nel siero mediante acido fosfotungstico e del glucosio nel sangue mediante glucosio ossidasi-perossidasi.

Potenziale interferenza con i risultati delle analisi di laboratorio

Il paracetamolo non interferisce con i risultati delle analisi di laboratorio se effettuate con i sistemi attualmente disponibili. Tuttavia, come descritto di seguito, vi sono alcune analisi che possono risentire di tale interferenza:

Analisi delle urine

Il paracetamolo in dosi terapeutiche può interferire con la determinazione dell'acido 5-idrossiindoleacetico (5HIAA), producendo risultati falsi positivi. La possibilità di errori si può eliminare sospendendo l'assunzione di paracetamolo alcune ore prima e durante

la raccolta del campione di urine.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, non a temperature superiori a 25°C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

68670 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicilio: Rotkreuz.

Marzo 2025